一种穿琥宁雾化剂的纯化工艺的制作方法

1.本发明涉及穿琥宁提纯技术领域，一种穿琥宁雾化剂的纯化工艺。


背景技术：

2.穿琥宁，是14
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脱羟
‑
11,12
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二脱氢穿心莲内酯
‑
3,19
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二琥珀酸半酯单钾盐；广泛用于治疗病毒性肺炎、流感病毒引起的急性上呼吸道感染、急性支气管炎、小儿支气管肺炎，特别对病毒性和细菌性上呼吸道感染及痢疾十分有效，对婴幼儿肺炎效果尤佳，是目前较为理想的重要抗生素。
3.穿琥宁在使用过程中，可注射，可通过呼吸道的雾化吸入治疗，随着环境污染的严重，呼吸道感染越来越易发，因此，穿琥宁用作雾化剂的情况越来越多，但是如果纯度不够，容易引起不良反应。
4.穿琥宁的制备一般是采用穿心莲内酯与琥珀酸钾酐反应所得，而制备穿心莲内酯一般是从穿心莲草中提取，但是由于原料的不纯以及制备过程的控制不佳，导致穿琥宁的纯度不高。
5.另外，穿琥宁的制备工艺中国采用的溶剂大都是吡啶，吡啶有毒性且具有恶臭，同时吡啶难以除去，使产品中吡啶溶剂残留偏高，此外，在除去吡啶时使用大量酸水，会产生大量的吡啶废水或酸水，给环保造成较大压力。
6.因此，如何通过原料、设备和制备方法的改进，来提高穿琥宁的产率和纯度是本领域要解决的技术问题。


技术实现要素：

7.本发明要解决的技术问题是：现有的穿琥宁由于原料和制备工艺的原因，导致产品纯度不够。
8.本发明可通过下述技术方案实现：
9.一种穿琥宁雾化剂的纯化工艺，包括脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，以乙酸丙酯和乙酸丁酯的混合溶剂作为溶剂，加入催化剂三乙胺或二乙胺，通入氮气或氩气保护，抽真空并加热至100℃
‑
120℃以上，经回流反应，再减压蒸馏得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品。
10.本发明通过将溶剂由吡啶改为乙酸丙酯和乙酸丁酯中的混合溶剂，避免了吡啶的残留，提高了最终穿琥宁的纯度，和生产过程的安全性和样品稳定性。
11.本发明优选一种穿琥宁雾化剂的纯化工艺，还包括如下步骤：对所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品进行纯制得到穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品，再通过所述穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品制备穿琥宁。
12.本发明优选一种穿琥宁雾化剂的纯化工艺，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制中，具体的操作步骤为：将穿心莲内酯和琥珀酸酐混合，加入装有搅拌器、回流冷凝管
和温度计三口烧瓶中，再三口烧瓶内加入乙酸丁酯中，在氮气或氩气的保护下，搅拌升温至回流状态，在回流过程中通入沸腾的乙酸丙酯，控温反应，反应结束后冷却，制得反应液；将反应液进行减压蒸馏，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品。
13.本申请通过改进溶剂的加入方式，回流后，向系统中通入乙酸丙酯，可以加速系统内的混合和物质交换，从而起到加快反应的作用。
14.本发明优选一种穿琥宁雾化剂的纯化工艺，所述乙酸丙酯和乙酸丁酯的质量比为2:1
‑
1:2。
15.进一步地，所述乙酸丙酯和乙酸丁酯的质量比为1:2。
16.本发明优选一种穿琥宁雾化剂的纯化工艺，所述抽真空的真空度为
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0.09mpa，回流反应时间为3
‑
5h。
17.本发明优选一种穿琥宁雾化剂的纯化工艺，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品的纯制采用二氯甲烷进行多次萃取、上柱、薄层色谱检测，收集脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯层析液，将层析液浓缩、真空干燥，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品。
18.本发明优选一种穿琥宁雾化剂的纯化工艺，穿琥宁的制备步骤如下：以有机溶剂将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品溶解成溶液；在脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶液中滴加钾的碱性化合物溶液进行反应，生成穿琥宁。
19.本发明优选一种穿琥宁雾化剂的纯化工艺，在回流过程中从烧瓶的底部通入沸腾的乙酸丙酯。
20.本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
21.1、本发明在制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品过程中，将吡啶替换为乙酸丙酯和乙酸丁酯中的混合溶剂，避免了吡啶的残留，提高了生产过程的安全性和样品稳定性。
22.2、本发明在制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品的过程中，先加入乙酸丙酯，加热至沸腾后回流，再从底部加入沸腾的乙酸丁酯，乙酸丁酯能进一步起到搅拌作用，使得反应更充分。
23.3、本发明的乙酸丙酯和乙酸丁酯中的混合溶剂中，乙酸丙酯和乙酸丁酯的质量比为1:2时，能更好地生成脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品。
24.4、本发明在脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制过程中，经过多次萃取，并且层析纯化效果好；
25.5、本发明的反应温度较高，反应完全，最终制得的穿琥宁的产率高。
具体实施方式
26.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
27.实施例1
28.原料：穿心莲内酯100g，琥珀酸酐220g，乙酸丙酯240g，乙酸丁酯480g，三乙胺120g；
29.(1)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品的步骤：以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，以乙酸丁酯和乙酸丙酯的混合溶液为溶剂，加入三乙胺作为催化剂，通入氮气或氩气保护，
抽真空
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0.09mpa，并加热至120℃，经回流反应5h，再减压蒸馏，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品。
30.其中溶剂的加入方式是：将穿心莲内酯和琥珀酸酐混合，加入装有搅拌器、回流冷凝管和温度计三口烧瓶中，再三口烧瓶内加入乙酸丁酯中，在氮气的保护下，搅拌升温至回流状态，再回流过程中再在三口烧瓶的底部通入沸腾的乙酸丙酯，控温反应，反应结束后冷却，制得反应液；将反应液进行减压蒸馏，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品。
31.为了减少热量损耗，在三口烧瓶外涂覆一层保温材料。
32.(2)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制：将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗制品溶解在二氯甲烷中进行三次萃取、上硅胶柱、薄层色谱检测，硅胶的目数为200目，流动相为二氯甲烷：甲醇：甲酸＝500:15:0.5的混合液，收集脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯层析液，将层析液浓缩、真空干燥，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品；
33.(3)穿琥宁的制备步骤：以乙醇394.5g将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品104g溶解成溶液；在35℃条件下，在脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶液中滴加碳酸氢钾溶液(10g碳酸氢钾溶于50ml水中)进行反应4h后，过滤无水乙醇冲洗，烘干，得到穿琥宁。收率89.5％，纯度99.35％。
34.实施例2
35.本实施例与实施例1的区别在于，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品的制备中，采用的溶剂是乙酸丁酯和乙酸丙酯的混合溶液，但是乙酸丙酯和乙酸丁酯的比例为1:1。
36.实施例3
37.本实施例与实施例1的区别在于，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品的制备中，采用的溶剂是乙酸丁酯和乙酸丙酯的混合溶液，但是乙酸丙酯和乙酸丁酯的比例为2:1。
38.实施例4
39.本实施例与实施例1的区别在于，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品的制备中，采用的溶剂是乙酸丁酯。
40.实施例5
41.本实施例与实施例1的区别在于，所述脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品的制备中，采用的溶剂是乙酸丙酯。
42.实施例6
43.本实施例与实施例1的区别在于，所述乙酸丁酯和乙酸丙酯的混合溶液刚开始就一次性加入，而不是分开加。
44.通过对实施例的产率和纯度进行检测，得到结果如下表1所示：
45.表1.不同实施例的产率和纯度
[0046][0047][0048]
从上表1可以看出，采用乙酸丁酯和乙酸丙酯的混合溶剂作为溶剂时，且乙酸丙酯在回流之后加入，最终得到的穿琥宁的产率最高。
[0049]
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。