一种帕布昔利布中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及一种帕布昔利布中间体的制备方法，属于药物合成领域。


背景技术：

2.帕布昔利布(palbociclib)自2015年获得美国fda批准后，相继与2016年和2017年获得欧盟ema和日本pdma认可，帕布昔利布胶囊获批当年销售额为7.32亿美元，2016年销售额为21.35亿美元，2017年销售额为31.26亿美元，预计2020年销售额可达50亿美元以上标志着该药已经得到患者的认可，成为重磅炸弹级新药。帕布昔利布(palbociclib)，化学名为2
‑
[(4
‑
哌啶基)苄基]
‑6‑
乙酰基
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮，由辉瑞公司研制开发，2015年2月在美国率先批准上市，是一种周期蛋白
‑
依赖激酶(cdk)4和6的抑制剂，主要通过调节细胞周期、抑制(cdk)4和6活性来阻止细胞有g1期到s期进而抑制dna的合成；临床主要用于治疗晚期乳腺癌患者。
[0003]
式(1)化合物6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮是合成帕布昔利布的关键中间体，英文名称为6
‑
bromo
‑2‑
chloro
‑8‑
cyclopentyl
‑5‑
methylpyrido[2,3
‑
d]py
‑
rimidin
‑
7(8h)
‑
one，cas号为1016636
‑
76
‑
2，结构式为：
[0004][0005]
文献报道的6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮的合成过程中，b
·
p
·
柴卡尔等人在原研(辉瑞)专利cn105008357a中报道了首先以5
‑
溴
‑
2,4
‑
二氯嘧啶为起始原料，在缚酸剂三乙胺的作用下，以乙醇做溶剂，与环戊胺反应得到5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
n
‑
环戊胺嘧啶
‑
4胺(式(3)化合物，式(3)化合物在n
‑
甲基吡咯烷酮中，以0.03当量的醋酸钯为催化剂，三乙胺为缚酸剂，与巴豆酸进行heck反应，再在乙酸酐的脱水作用下环合得到2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮(式(4)化合物)，式(4)化合物用nbs溴化，通过甲苯、mtbe混合溶剂精制得到式(1)化合物。反应式如下：
[0006][0007]
该合成工艺采用5
‑
溴
‑
2,4
‑
二氯嘧啶为起始原料，廉价易得，但制备式(3)化合物采用乙醇做溶剂，三乙胺做缚酸剂，经加水分离产品后所得的废水因含大量的三乙胺盐酸盐及乙醇，污水量大，成分复杂，不利于污水的处理，给产品的工业化带来一定的困难；制备式(4)化合物，采用0.03当量的醋酸钯，由于醋酸钯价格较高，且不利于回收利用，因此，占式(1)化合物成本比例偏高，约占总成本的60～70％，不利于终产物帕布昔利布的产品普及。
[0008]
wo2016030439a1报道了以二异丙基乙胺为缚酸剂，以双(氰基苯)二氯化钯为催化剂，以三(邻甲基苯基)磷为配体，由式(3)制备式(4)的heck反应路线，但钯催化剂的量仍达到0.02当量。
[0009]
随着中国政府和医药化工企业对环境保护意识的逐年增强，开发一种低成本、高收率、环境友好的6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮的合成方法就成为一种重要的课题。


技术实现要素：

[0010]
本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种帕布昔利布中间体的制备方法，利用2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮为原料，通过草酸和醋酸酐催化通过nbs溴化，降温析晶离心可以获得6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮，同时对制备过程中产生的废液进行充分再利用减少三废产生，提供了一条高质量、低成本、对环境友好、适合工业化生产的制备方法。
[0011]
一种帕布昔利布中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0012]
1)将100
‑
110g的2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮添加到在1000
‑
1100ml的乙腈中，再加入少量草酸和醋酸酐；
[0013]
2)在步骤1)的反应体系加入nbs，nbs的添加量80
‑
90g，升温到50
‑
60℃，反应10
‑
12h；
[0014]
3)反应完成后，降温到0
‑
10℃，保温3
‑
4h，过滤获得反应母液和滤渣a；
[0015]
4)在步骤3)获得的滤渣a中加入乙腈进行洗涤，烘干后即可获得6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮。
[0016]
进一步的，上述制备方法中步骤1)所述的草酸的添加量和2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮添加量的质量比为1:0.01～1:0.05。
[0017]
进一步的，所述醋酸酐添加量为为反应物2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮质量比为0.2～0.5倍。
[0018]
进一步的，上述制备方法中步骤4)中所述的乙腈的使用量为90
‑
100ml。
[0019]
进一步的，上述制备方法中的步骤3)中所述的反应母液的处理方法，包括如下步骤：
[0020]
s1将反应母液常压蒸馏至近干，获得浓缩液体；
[0021]
s2在步骤s1获得的浓缩液体中加入无机碱，常温搅拌1.8
‑
2h，过滤，获得无色滤液和滤渣b；
[0022]
s3将s2获得的无色滤液常压蒸馏得即可获得乙腈。
[0023]
进一步的，上述步骤s2中所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氧化钙、碳酸钠、碳酸钾等无机碱中的一种，其添加量与步骤s1获得的浓缩溶液的质量比为(2
‑
6)：100。
[0024]
进一步的，上述步骤s2中所述的滤渣b的的处理方法，包括如下步骤：在滤渣b中加入水溶解，用氨水调ph值至8，减压蒸馏除水，获得得粘稠状固体，所述粘稠状固体为丁二酰亚胺。
[0025]
进一步的，上述溶解滤渣b的水的使用量为180
‑
200ml。
[0026]
有益效果：
[0027]
(1)本专利通过加入醋酸酐，有效避免了对产物收率影响较高的如下的式(2)杂质的产生，提高6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮制备步骤的反应收率，收率97％左右。
[0028][0029]
(2)对反应废液进行蒸馏，馏出液经碱处理，二次蒸馏得到乙腈，该乙腈满足制备6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮的标准，可以再利用进行6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮的制备，实现了回收利用，减少了三废的排放。
[0030]
(3)将残渣进行处理，同时回收副产物丁二酰亚胺，进一步减少了固废的排放，使该步骤三废的排放大大降低，对环境更加友好。
具体实施方式
[0031]
为了使本技术领域人员更好地理解本申请中的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步说明，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部，本发明不受下述实施例的限制。
[0032]
实施例1 6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮的制备
[0033]
向2000毫升反应瓶中依次加入110克(0.42mol)2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮，1100毫升乙腈，2.7克草酸，55g醋酸酐及89.7克(0.50mol)nbs，升温至60℃反应12小时，反应毕，降温至0～10℃，保温4h，过滤，100ml乙腈洗涤，烘干得白色固体140克，收率98.1％，hplc纯度98.5％。
[0034]
将反应母液常压蒸馏至近干，的紫色液体1150ml，加入50g氢氧化钠固体，常温搅拌2h，过滤，得无色滤液，常压蒸馏得1105ml乙腈，该乙腈的gc检测99.9％，水分(卡氏法)0.2％。
[0035]
剩余物加200ml水溶解，用氨水调ph值至8，减压蒸馏除水，得粘稠状固体。高真空蒸馏(5mmhg)，收集170～20℃馏分，得36g固体，收率72.1％，为丁二酰亚胺，纯度99.7％。
[0036]
实例2：6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮的制备
[0037]
向2000毫升反应瓶中依次加入110克(0.42mol)2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮，1100毫升回收乙腈，2.7克草酸，55g醋酸酐及89.7克(0.50mol)nbs，升温至60℃反应12小时，反应毕，降温至0～10℃，保温4h，过滤，100ml乙腈洗涤，烘干得白色固体139克，收率97.2％，hplc纯度98.6％。
[0038]
将反应母液常压蒸馏至近干，的紫色液体1130ml，加入50g氢氧化钠固体，常温搅拌2h，过滤，得无色滤液，常压蒸馏得1110ml乙腈，gc检测99.9％，水分(卡氏法)0.3％。
[0039]
剩余物加200ml水溶解，用氨水调ph值至8，减压蒸馏除水，得粘稠状固体。高真空蒸馏(5mmhg)，收集170～20℃馏分，得39g固体，收率78.2％，为丁二酰亚胺，纯度99.7％。
[0040]
实例3：6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮的制备
[0041]
向2000升反应釜中依次加入870千克乙腈，110千克2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮，2.7千克草酸，55g醋酸酐及89.7千克nbs，升温至60℃反应12小时，反应毕，降温至0～10℃，保温4h，离心，80kg乙腈洗涤，，烘干得白色固体138.4千克，收率96.9％，hplc纯度98.4％。
[0042]
将反应母液转移至回收釜，常压蒸馏，共计得紫红色液体920kg，将45kg氢氧化钠加入回收乙腈中，常温搅拌4h，压滤，滤液压至二次蒸馏釜，滤渣经水洗涤，排入污水站。经二次常压蒸馏，得到885kg回收乙腈，纯度99.9％(gc)，水分0.3％。
[0043]
向母液蒸馏残渣中，加入200kg纯化水，加入氨水调ph值至8，将料液转移至高真空蒸馏釜，常压蒸除水，再减压蒸馏(≤1000pa)，收集170～200℃馏分，得42kg无色片状晶体，收率84.2％。
[0044]
实例4：6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮的制备
[0045]
向2000升反应釜中依次加入870千克回收乙腈，110千克2
‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8h)
‑
酮，2.7千克草酸，55g醋酸酐及89.7千克nbs，升温至60℃反应12小时，反应毕，降温至0～10℃，保温4h，离心，80kg乙腈洗涤，，烘干得白色固体139.5千克，收率97.6％，hplc纯度98.5％。
[0046]
将反应母液转移至回收釜，常压蒸馏，共计得紫红色液体922kg，将45kg氢氧化钠加入回收乙腈中，常温搅拌4h，压滤，滤液压至二次蒸馏釜，滤渣经水洗涤，排入污水站。经二次常压蒸馏，得到883kg回收乙腈，纯度99.9％(gc)，水分0.3％。
[0047]
向母液蒸馏残渣中，加入200kg纯化水，加入氨水调ph值至8，将料液转移至高真空蒸馏釜，常压蒸除水，再减压蒸馏(≤1000pa)，收集170～200℃馏分，得43kg无色片状晶体，
收率86.2％。