恩他卡朋的生产方法与流程

本发明涉及神经类药物生产
技术领域：
，具体涉及恩他卡朋的生产方法。
背景技术：
：恩他卡朋的化学名称为：(e)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝苯基)-n，n-二乙基-2-丙烯酰胺，分子式：c14h15n3o5，分子量：305.28。属于儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂，它是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的comt抑制剂，与左旋多巴制剂同时使用。临床试验显示，左旋多巴加用本品可延长“开”的时间达16％，缩短"关"的时间达24％。本品主要抑制周围组织中的comt。红细胞内的comt抑制作用与本品的血浆浓度密切相关，而体现了comt抑制作用的可逆性。技术实现要素：本发明提供了一种恩他卡朋的生产方法，包括如下步骤：步骤s1，硝化反应，包括：步骤s11：在反应罐中加入冰乙酸、香兰素，在15-30摄氏度下滴加质量浓度为65％硝酸，20-30摄氏度下反应3-5小时，加入纯化水搅拌1小时；步骤s12：离心甩滤；步骤s13：40-50摄氏度下鼓风干燥12-14小时，得中间体硝基香兰素；步骤s2，脱甲基反应，包括：步骤s21：向反应罐中加入硝基香兰素、二氯甲烷、四丁基溴化铵，0-5摄氏度下加入无水氯化铝，0-10摄氏度下加入吡啶，回流反应23-25小时，加入3n盐酸，搅拌3小时；步骤s22：离心甩滤；步骤s23：40-50摄氏度下鼓风干燥10-13小时，得中间体3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛；步骤s3，缩合反应，包括：步骤s31：反应罐中加入异丙醇、3，4-二羟基-5硝基苯甲醛、n-n-二乙基氰基乙酰胺、哌啶，回流反应22-24小时；步骤s32：减压浓缩后加入冰乙酸及盐酸，20-25摄氏度下搅拌19-21小时，10-15摄氏度下加入纯化水搅拌2小时；步骤s33：离心甩滤；步骤s34：35-45摄氏度下鼓风干燥14-16小时；步骤s35，酸溶：反应罐中加入烘干后的物料、冰乙酸，升温至90摄氏度，加入质量浓度为40％的氢溴酸，搅拌20分钟后过滤至结晶罐中；步骤s36：将料液降温至20-25摄氏度反应20小时，再降温至10-15摄氏度搅拌5小时；步骤s37：离心甩滤；步骤s38：40-50摄氏度下鼓风干燥4-6小时，得恩他卡朋粗品；步骤s4，精制工序，包括：步骤s41：在结晶罐中加入粗品恩他卡朋、甲醇，回流2小时，冷却至5-10摄氏度，析晶5小时；步骤s42：离心甩滤；步骤s43：40-50摄氏度下鼓风干燥9-11小时，得恩他卡朋成品。其中，所述步骤s11中，所添加的各反应物的质量配比如下：香兰素1份、65％硝酸0.8份、冰乙酸1.8-2.2份。其中，所述步骤s12中，使用纯化水洗涤滤饼。其中，所述步骤s21中，所添加的各反应物的质量配比如下：硝基香兰素1份、二氯甲烷3.3-3.5份、四丁基溴化铵0.015-0.017份、无水氯化铝0.90-1.00份及吡啶1.3-1.5份。其中，所述步骤s22中，使用纯化水洗涤滤饼。其中，所述步骤s31中，所添加的各反应物的质量配比如下：异丙醇3.9-4.1份、3，4-二羟基-5硝基苯甲醛0.9-1.1份、n-n-二乙基氰基乙酰胺0.90-0.95份、哌啶0.55-0.57份。其中，所述步骤s37中，依次使用冰乙酸及甲醇洗涤滤饼。其中，所述步骤s42中，使用甲醇洗涤滤饼。本发明提供的恩他卡朋生产方法，收率高、纯度高，质量稳定。附图说明图1：本发明的恩他卡朋生产工艺硝化反应工艺线路图。图2：本发明的恩他卡朋生产工艺脱甲基反应工艺线路图。图3：本发明的恩他卡朋生产工艺缩合反应工艺线路图。图4：本发明的恩他卡朋工艺流程图1。图5：本发明的恩他卡朋工艺流程图2。具体实施方式为了对本发明的技术方案及有益效果有更进一步的了解，下面结合附图详细说明本发明的技术方案及其产生的有益效果。图1-图5为本发明的一个完整的恩他卡朋的生产工艺流程图，如图1-图5所示，本发明提供的恩他卡朋的生产工艺，主要包括如下步骤：一、硝化工序请配合参阅图1、图4及表1所示，硝化工序—中间体1(硝基香兰素)的制备工序涉及详细操作步骤及原料配比如下：表1：硝化工序原料配比品名工艺配比备注香兰素1起始物料65％硝酸0.8反应用冰乙酸2±0.2反应用溶剂纯化水6±0.2分散用纯化水2±0.2洗涤用1、反应阶段在反应釜中依次加入香兰素、冰乙酸；搅拌降温至15℃，滴加65％硝酸，保持温度在15～30℃之间。滴加完毕，20～30℃之间保温反应4±1小时，hplc检测原料反应完全后，进行后处理。2、后处理阶段加入纯化水搅拌1小时，离心甩滤，滤饼用纯化水洗涤。湿品于热风循环烘箱中45±5℃鼓风烘干13±1小时，得到第一中间体：硝基香兰素。本步骤所得产物收率：95±5％(以香兰素计)，纯度大于等于94.0％，产物为黄绿色或黄色粉末。二、脱甲基工序请配合参阅图2、图4及表2所示，脱甲基工序—中间体2(3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛)的制备工序涉及详细操作步骤及原料配比如下：表2：脱甲基工序原料配比品名质量配比备注硝基香兰素1——无水三氯化铝0.95反应用吡啶1.4±0.1反应用四丁基溴化铵0.016反应用二氯甲烷3.4±0.1反应用溶剂3n盐酸10.5±0.1析晶用纯化水4.2±0.1洗涤用1、反应阶段在反应釜中加入二氯甲烷、硝基香兰素、四丁基溴化铵，搅拌降温至0～5℃，加入无水三氯化铝，保持温度在0～10℃之间搅拌30分钟。然后保持温度在0～10℃之间滴加吡啶。滴加完毕后，保温反应1小时。加热升温至回流，保温反应24±1小时，hplc检测原料反应完全后，进行后处理。2、后处理阶段降温至10～20℃，搅拌下加入3n盐酸，保持温度在45℃以下。加毕继续搅拌3小时，离心甩滤，滤饼用纯化水洗涤。湿品于热风循环烘箱中45±5℃鼓风烘干11±1小时，得中间体2：3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛。本步骤所得产物收率：75±5％(以硝基香兰素计)，纯度大于等于95.0％，产物为黄绿色或黄色粉末。三、缩合工序请配合参阅图3-图5及表3所示，缩合工序—恩他卡朋粗品的制备工序涉及详细操作步骤及原料配比如下：表3：缩合工序原料配比在反应釜中加入异丙醇，搅拌下依次加入3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛和n,n-二乙基氰乙酰胺，然后加入哌啶，加热升温至回流，保温反应23±1小时，hplc检测原料反应完全后，进行后处理。将反应液冷却降温至50～60℃，减压蒸馏。蒸馏结束后，加入冰乙酸，升温至70℃，搅拌溶解后加入盐酸，降温至20～25℃，保温搅拌反应20±1小时，hplc检测反应完全。反应釜通冰盐水内温降至10～15℃，加入纯化水，搅拌2小时后离心甩滤，用纯化水洗涤滤饼。湿品于干燥箱中40±5℃鼓风干燥15±1小时。在反应釜中加入烘干的固体物料、冰乙酸，搅拌升温至90℃，溶解后加入0.1倍重量40％氢溴酸，保温搅拌20分钟后通过过滤器过滤至洁净区内结晶罐中。将料液缓慢降温至20～25℃，保温搅拌20小时，再降温至10～15℃保温搅拌析晶5小时后离心甩滤，滤饼依次用冰乙酸、甲醇洗涤。湿品于热风循环烘箱中45±5℃鼓风干燥5±1小时，得恩他卡朋粗品。收率：90±10％。四、精制工序请配合参阅图5及表4所示，精制工序—恩他卡朋成品的制备工序涉及详细操作步骤及原料配比如下：表4：精制工序原料配比在反应釜中加入恩他卡朋粗品和甲醇，搅拌升温至回流，保温搅拌2小时。缓慢冷至5～10℃，保温析晶5小时，离心甩滤，用甲醇洗涤滤饼，滤饼转入烘干工序。控制烘干温度为45±5℃，干燥10±1小时。每小时记录一次温度。取样检验，当干燥失重≤0.5％时，停止烘干。最终制得的恩他卡朋成品为黄绿色或黄色粉末，干燥失重小于等于0.5％，炽灼残渣小于等于0.1％，纯度大于等于99.5％。虽然本发明已利用上述较佳实施例进行说明，然其并非用以限定本发明的保护范围，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围之内，相对上述实施例进行各种变动与修改仍属本发明所保护的范围，因此本发明的保护范围以权利要求书所界定的为准。当前第1页12