本发明涉及一种甲氧胺盐酸盐的制备方法、n-甲氧基乙酰胺的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
甲氧胺盐酸盐(分子式为ch3onh2·hcl)是一种重要的化工原料，用于生产头孢呋辛酸(酯)等抗生素药品及苯氧菌胺类杀菌剂；甲氧基胺盐酸盐也是一种药品，常用于外科手术，以维持或恢复动脉压，尤其适用于脊椎麻醉所造成的血压降低。
虽然甲氧胺盐酸盐具有很高的应用价值，但现有文献制备甲氧胺盐酸盐的方法，或制得的甲氧胺盐酸盐的纯度不够高，或者收率不够高，在一定程度上限制了甲氧胺盐酸盐的推广应用。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种甲氧胺盐酸盐的制备方法，不仅能够提高乙酰氧肟酸的转化率，还有助于提高甲氧基盐酸盐的纯度。
本发明还提供了一种n-甲氧基乙酰胺的制备方法。
为了实现以上目的，本发明的甲氧胺盐酸盐的制备方法所采用的技术方案是：
一种甲氧胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将乙酰氧肟酸和硫酸二甲酯在水中进行甲基化反应生成n-甲氧基乙酰胺；甲基化反应过程中采用碳酸氢钠和氢盐化钠控制反应体系的ph为7-9，所述碳酸氢钠和氢氧化钠的摩尔比为0.03-0.09:1；
2)再将n-甲氧基乙酰胺制成甲氧胺盐酸盐。
本发明的甲氧胺盐酸盐的制备方法，甲基化反应过程中采用碳酸氢钠和氢氧化钠复合碱，不仅能够提高乙酰氧肟酸的转化率，还有助于严格控制甲基化过程中的ph为7-9，减少多甲基化杂质(o,n-二甲基羟胺盐酸盐)的生成，提高n-甲氧基乙酰胺的收率，最终提高甲氧胺盐酸盐的收率和产品的纯度。
本发明的甲氧胺盐酸盐的制备方法，不仅方法简单易操作，而且能够提高乙酰氧肟酸的转化率，同时过程可控，能够有效减少副反应的发生，提高甲氧胺盐酸盐的收率和纯度。
优选的，所述甲基化反应的温度为10-30℃。
乙酰氧肟酸和硫酸二甲酯的摩尔比为1:1～1.4。
优选的，所述甲基化反应是将硫酸二甲酯、氢氧化钠和碳酸氢铵加入乙酰氧肟酸水溶液中进行反应。硫酸二甲酯在反应条件下分解速率快，副反应速率与主反应速率相当，为控制副反应的发生，提高原料转化率，优选的，所述甲基化反应是将硫酸二甲酯、氢氧化钠和碳酸氢钠分批次加入乙酰氧肟酸水溶液中进行反应。
优选的，所述乙酰氧肟酸水溶液中乙酰氧肟酸的质量分数为29-40％。
优选的，将硫酸二甲酯、氢氧化钠和碳酸氢钠分三批次加入乙酰氧肟酸水溶液中进行反应；第一批次加入的硫酸二甲酯与乙酰氧肟酸的摩尔比为0.85～1:1，第二批次加入的硫酸二甲酯和乙酰氧肟酸的摩尔比为0.05～0.15:1，第三批次加入的硫酸二甲酯与乙酰氧肟酸的摩尔比为0.10～0.25:1。进一步优选的，第一批次硫酸二甲酯加毕后与乙酰氧肟酸的反应时间为0.5-1h，第二批次硫酸二甲酯加毕后与乙酰氧肟酸的反应时间为0.5-1h，第三批次硫酸二甲酯加毕后与乙酰氧肟酸的反应时间为0.5-2h。
优选的，氢氧化钠和碳酸氢钠是以两者的混合水溶液加入到乙酰氧肟酸水溶液中的。优选的，所述混合水溶液中，氢氧化钠的质量分数为29.7-40.3％，碳酸氢钠的质量分数为2.4-5.4％。进一步优选的，所述混合水溶液是将氢氧化钠和碳酸氢钠的固体加入水中混合得到的。优选的，所述混合水溶液是以滴加的方式加入到乙酰氧肟酸水溶液中。进一步优选的，所述混合溶液中氢氧化钠和碳酸氢钠的摩尔比为1:0.03-0.09。
优选的，甲基化反应过程中，硫酸二甲酯是以滴加的方式加入到乙酰氧肟酸水溶液中。进一步优选的，将硫酸二甲酯、氢氧化钠和碳酸氢钠分三批次加入乙酰氧肟酸的水溶液中进行反应时，第一批次的硫酸二甲酯1～3h滴毕。
由于硫酸二甲酯能够与乙酰氧肟酸反应生成硫酸单甲酯，硫酸单甲酯和碱反应生成硫酸盐和甲醇而消耗碱，中和掉周围的碱使得小范围的ph值降低，导致原料转化率降低。为了减少硫酸二甲酯与碱的反应，提高乙酰氧肟酸的转化率，优选的，甲基化反应过程中，在滴加硫酸二甲酯的同时滴加所述混合水溶液到乙酰氧肟酸水溶液中。
优选的，将n-甲氧基乙酰胺制成甲氧胺盐酸盐包括以下步骤：在步骤1)中甲基化反应后的反应体系中加入酸对n-甲氧基乙酰胺行酸解，然后分离去除乙酸，加入醇溶剂进行分散后，调整体系为碱性后蒸馏，收集甲氧胺馏分，再在馏分中加入盐酸调整ph＜2，然后蒸干得到固体，将固体用甲氧胺盐酸盐的有机良溶剂溶解后，固液分离，干燥，即得。
优选的，所述纯溶剂为乙醇。每90-120g所述乙酰氧肟酸对应采用的醇溶剂的体积为500ml。
所述蒸馏为常压蒸馏。所述收集馏分为收集80-95℃的馏分。优选的，酸解时采用酸为浓硫酸。所述浓硫酸的质量分数为85～98％。
优选的，所述酸解的温度为73-76℃。所述酸解反应的时间为3-8h。
优选的，所述有机良溶剂为异丙醇。优选的，每90-120g所述乙酰氧肟酸对应采用的有机良溶剂的质量为60g。
本发明的n-甲氧基乙酰胺的制备方法所采用的技术方案为：
一种n-甲氧基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：将乙酰氧肟酸和硫酸二甲酯在水中进行甲基化反应生成n-甲氧基乙酰胺；甲基化反应过程中采用碳酸氢钠和氢盐化钠控制反应体系的ph为7-9；所述碳酸氢钠和氢氧化钠的摩尔比为0.03-0.09:1。
本发明的n-甲氧基乙酰胺的制备方法，采用碳酸氢钠和氢氧化钠复合碱，不仅能够提高乙酰氧肟酸的转化率，还有助于严格控制甲基化过程中的ph为7-9，减少多甲基化杂质(o,n-二甲基羟胺盐酸盐)的生成，提高n-甲氧基乙酰胺的收率。
优选的，所述甲基化反应的温度为10-30℃。
优选的，所述甲基化反应是将硫酸二甲酯、氢氧化钠和碳酸氢铵加入乙酰氧肟酸水溶液中进行反应。进一步优选的，所述甲基化反应是将硫酸二甲酯、氢氧化钠和碳酸氢钠分批次加入乙酰氧肟酸水溶液中进行反应。
优选的，将硫酸二甲酯、氢氧化钠和碳酸氢钠分三批次加入乙酰氧肟酸水溶液中进行反应；第一批次加入的硫酸二甲酯与乙酰氧肟酸的摩尔比为0.85～1:1，第二批次加入的硫酸二甲酯和乙酰氧肟酸的摩尔比为0.05～0.15:1，第三批次加入的硫酸二甲酯与乙酰氧肟酸的摩尔比为0.10～0.25:1。进一步优选的，第一批次硫酸二甲酯加毕后与乙酰氧肟酸的反应时间为0.5-1h，第二批次硫酸二甲酯加毕后与乙酰氧肟酸的反应时间为0.5-1h，第三批次硫酸二甲酯加毕后与乙酰氧肟酸的反应时间为0.5-2h。
优选的，氢氧化钠和碳酸氢钠是以两者的混合水溶液加入到乙酰氧肟酸水溶液中的。
优选的，所述混合水溶液中，氢氧化钠的质量分数为29.7-40.3％，碳酸氢钠的质量分数为2.4-5.4％。进一步优选的，所述混合溶液中氢氧化钠和碳酸氢钠的摩尔比为1:0.03-0.09。
优选的，所述混合水溶液是以滴加的方式加入到乙酰氧肟酸水溶液中。所述硫酸二甲酯是以滴加的方式滴加到乙酰氧肟酸水溶液中。在滴加硫酸二甲酯的同时滴加所述混合水溶液到乙酰氧肟酸水溶液中。
进一步优选的，将硫酸二甲酯、氢氧化钠和碳酸氢钠分三批次加入乙酰氧肟酸的水溶液中进行反应时，第一批次的硫酸二甲酯1～3h滴毕。
优选的，所述乙酰氧肟酸水溶液中乙酰氧肟酸的质量分数为29-40％。优选的，所述乙酰氧肟酸和硫酸二甲酯的摩尔比为1:1～1.4。
具体实施方式
以下结合具体实施方式本发明的技术方案作进一步的说明。
以下实施例1-3为甲氧基盐酸盐的制备方法的实施例，实施例4-6为n-甲氧基乙酰胺的制备方法的实施例。
实施例1
本实施例的甲氧胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.10mol碳酸氢钠和3.52mol氢氧化钠加入到200g水中混合均匀，得到复合碱水溶液(即混合水溶液)；
2)反应瓶中加入108g(1.44mol)乙酰氧肟酸和200g水混匀得到反应液，控制反应液的温度为10℃，滴加181.6g(1.44mol)硫酸二甲酯，同时滴加复合碱水溶液，控制反应体系ph＝7.0-7.5，2小时滴毕，硫酸二甲酯滴加完毕搅拌0.5h。然后滴加27.2g(0.22mol)硫酸二甲酯，同时滴加复合碱水溶液，控制反应体系ph＝7.0-7.5，滴毕搅拌0.5h，然后滴加45.4g(0.36mol)硫酸二甲酯，同时滴加复合碱水溶液，控制反应体系ph＝7.0-7.5，滴毕搅拌0.5h，tlc监测反应完毕，得到反应产液。
3)将上述反应产液升温至60℃，保温1小时(淬灭硫酸二甲酯)，降至室温滴加141g质量分数为98％的浓硫酸(含h2so41.41mol)，在73℃反应3小时，然后在60℃减压蒸出乙酸，再加入500g乙醇对剩余物进行分散，之后再加碱调ph＝10，搅拌0.5h，过滤，将滤液常压蒸馏，收集80-95℃的馏分，然后加入115g质量分数为30％的浓盐酸调ph<2，蒸干，然后加60g异丙醇在室温搅拌半小时，过滤，将得到的固体在50℃烘干得115.5g成品，收率95.3％，气相检测纯度为99.2％。
实施例2
本实施例的甲氧胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.2mol碳酸氢钠和2.3mol氢氧化钠加入到200g水中混合均匀，得到复合碱水溶液(即混合水溶液)；
2)反应瓶中加入乙酰氧肟酸108g(1.44mol)和252g水混匀得到反应液，控制反应液的温度为20℃，滴加163.4g(1.30mol)硫酸二甲酯，同时滴加复合碱水溶液，控制反应体系ph＝7.5-8.0，2小时滴毕，硫酸二甲酯滴加完毕搅拌0.5h。然后继续滴加18.1g(0.14mol)硫酸二甲酯，同时滴加复合碱水溶液，控制反应体系ph＝7.5-8.0，滴毕搅拌0.5h，然后滴加27.2g(0.22mol)硫酸二甲酯，同时滴加复合碱水溶液，控制反应体系ph＝7.5-8.0，滴毕搅拌0.5h，tlc监测反应完毕，得到反应产液。
3)将上述反应产液升温至60℃，保温1小时(淬灭硫酸二甲酯)，降至室温滴加156.8g质量分数为90％的浓硫酸(含h2so41.44mol)，在73℃反应3小时，然后在60℃减压蒸出乙酸，再加入500g乙醇对剩余物进行分散，之后再加碱调ph＝10，搅拌0.5h，过滤，将滤液常压蒸馏，收集80-95℃的馏分，然后加入115g质量分数为30％的浓盐酸调ph<2，蒸干，然后加60g异丙醇在室温搅拌半小时，过滤，将得到的固体在50℃烘干得116.4g成品，收率96.3％，气相检测纯度为99.5％。
实施例3
本实施例的甲氧胺盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
1)将0.15mol碳酸氢钠和3.0mol氢氧化钠加入到200g水中混合均匀，得到复合碱水溶液(即混合水溶液)；
2)反应瓶中加入乙酰氧肟酸108g(1.44mol)和162g水混匀得到反应液，控制反应液的温度为30℃，滴加154.3g(1.22mol)硫酸二甲酯，同时滴加复合碱水溶液，控制反应体系ph＝8-9，2小时滴毕，硫酸二甲酯滴加完毕搅拌0.5h。然后继续滴加9.1g(0.08mol)硫酸二甲酯，同时滴加复合碱水溶液，控制反应体系ph＝8-9，滴毕搅拌0.5h，然后滴加18.1g(0.14mol)硫酸二甲酯，同时滴加复合碱水溶液，控制反应体系ph＝8-9，滴毕搅拌0.5h，tlc监测反应完毕，得到反应产液。
3)将上述反应产液升温至60℃，保温1小时(淬灭硫酸二甲酯)，降至室温滴加166g质量分数为85％的浓硫酸(含h2so41.44mol)，在73℃反应3小时，然后在60℃减压蒸出乙酸，再加入500g乙醇对剩余物进行分散，之后再加碱调ph＝10，搅拌0.5h，过滤，将滤液常压蒸馏，收集80-95℃的馏分，然后加入115g质量分数为35％的浓盐酸调ph<2，蒸干，然后加60g异丙醇在室温搅拌半小时，过滤，将得到的固体在50℃烘干得113.6g成品，收率93.5％，气相检测纯度为99.0％。
实施例4
本实施例的n-甲氧基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
1)同实施例1的步骤1)；
2)同实施例1的步骤2)；
3)将步骤2)得到的反应产液升温至60℃，保温1小时(淬灭硫酸二甲酯)，降至室温后进行减压蒸馏、除盐后用乙酸乙酯萃取，减压蒸出溶剂，得到n-甲氧基乙酰胺产品，纯度为96％。
采用hplc法(即高效液相色谱法)分析反应终点的反应产液中乙酰氧肟酸、n-甲氧基乙酰胺和多甲基化杂质的含量，经计算可知乙酰氧肟酸的转化率为98.4％，n-甲氧基甲酰胺的收率为96.2％，多甲基化杂质的收率为0.2％。
实施例5
本实施例的n-甲氧基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
1)同实施例2的步骤1)；
2)同实施例2的步骤2)；
3)将步骤2)得到的反应产液升温至60℃，保温1小时(淬灭硫酸二甲酯)，降至室温后进行减压蒸馏、除盐后用乙酸乙酯萃取，减压蒸出溶剂，得到n-甲氧基乙酰胺产品，纯度为95％。
采用hplc法分析反应终点的反应产液中乙酰氧肟酸、n-甲氧基乙酰胺和多甲基化杂质的含量，经计算可知乙酰氧肟酸的转化率为99.0％，n-甲氧基甲酰胺的收率为98.3％，多甲基化杂质的收率为0.3％。
实施例6
本实施例的n-甲氧基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
1)同实施例3的步骤1)；
2)同实施例3的步骤2)；
3)将步骤2)得到的反应产液升温至60℃，保温1小时(淬灭硫酸二甲酯)，降至室温后进行减压蒸馏、除盐后用乙酸乙酯萃取，减压蒸出溶剂，得到n-甲氧基乙酰胺产品，纯度为96％。
采用hplc法分析反应终点的反应产液中乙酰氧肟酸、n-甲氧基乙酰胺和多甲基化杂质的含量，经计算可知乙酰氧肟酸的转化率为97.5％，n-甲氧基甲酰胺的收率为95.8％，多甲基化杂质的收率为0.3％。
对比例
对比例1-11的n-甲氧基乙酰胺的制备方法与实施例5的n-甲氧基乙酰胺的制备方法的区别仅在于对实施例5的步骤1)的复合碱水溶液进行了替换，对比例12-25的n-甲氧基乙酰胺的制备方法与实施例5的n-甲氧基乙酰胺的制备方法的区别仅在于对实施例5的步骤1)的复合碱水溶液和步骤2)配制反应液时采用的溶剂(即水)进行了替换，各对比例中具体采用的碱水溶液和溶剂见表1，采用hplc法分析各对比例的反应终点的反应产液中乙酰氧肟酸、n-甲氧基乙酰胺和多甲基化杂质的含量，计算乙酰氧肟酸的转化率、n-甲氧基乙酰胺的收率和多甲基化杂质的收率见表1。
表1对比例1-26的n-甲氧基乙酰胺的制备方法采用的碱水溶液及溶剂以及乙酰氧肟酸的转化率、n-甲氧基乙酰胺的收率和多甲基化杂质的收率
比较实施例4-6以及对比例1-25可知：
1)甲基化反应过程中有溶剂效应，水为甲基化反应的最优溶剂，丙酮和乙醇做溶剂杂质含量明显高于水作溶剂。
2)甲基化反应过程中存在离子效应，钙碱不反应，钾碱比钠碱原料转化率高产品杂质多。
3)对比例2中添加相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵后，相较于对比例1的乙酰氧肟酸转化率提高，但n-甲氧基乙酰胺的选择性降低，杂质含量升高对反应不利。
4)本发明的n-甲氧基乙酰胺的制备方法中采用碳酸氢钠+氢氧化钠的复合碱溶液，不仅转化率高，而且杂质含量较低。