多环氨基甲酰基吡啶酮类似物及其制备方法和用途

1.本发明涉及多环氨基甲酰基吡啶酮，具体涉及一种多环氨基甲酰基吡啶酮类似物及其制备方法和用途，属于药物化学技术领域。


背景技术：

2.流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，具有流行面广、传染性强、发病率高的特点，其波及范围之广、造成经济损失之大位于传染性疾病之首位。目前，疫苗接种和药物治疗是应对流感病毒感染的主要措施。然而，疫苗接种很难使老人、儿童等高危人群产生有效免疫，同时不能为机体提供广泛持久的免疫防护；此外，流感病毒株不断进化以及新病毒株的出现，更是大大降低了疫苗的有效性。因此药物治疗仍然是最好的控制流感病毒传播的手段。
3.奥司他韦、扎那米韦、金刚烷胺和金刚乙胺等药物是目前临床上广泛使用的抗流感病毒药物，然而这些药物起效时间慢，患者依从性较差。以奥司他韦为例，需按每日2 次连续服用5d，起效通常要72小时以上。2018年，日本盐野义制药开发的cap依赖型核酸内切酶抑制剂巴洛沙韦酯获得美国fda批准上市，该药作用于流感病毒5
′
帽状结构(cap)依赖型核酸内切酶，从而抑制流感病毒的复制，其对甲型和乙型流感病毒感染均有效。更为重要的是，该药起效快，作用时间久，只需口服用药1次就可以在 24小时内杀死流感病毒。
4.巴洛沙韦酯在fda采用了优先评审程序，是首款也是目前唯一获批用于治疗流感的单剂量口服药物，是美国fda近20年来批准的具有新型作用机制的首款抗流感病毒药物。为了获得更多更好的巴洛沙韦酯类似药物，需要大量的原料来合成相应巴洛沙韦酯类似药物。


技术实现要素：

5.为了解决现有技术中的问题，根据本发明的第一方面，本发明提供一种多环氨基甲酰基吡啶酮类似物，其作为原料或中间体，用以合成巴洛沙韦酯类似药物。
6.除特殊说明外，本发明所属份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
7.为实现上述目的，本发明的技术方案为：
8.一种多环氨基甲酰基吡啶酮类似物，具有如下结构(式ii)：
[0009][0010]
其中，r为各自独立的氢，c1‑
c6的烷基或c1‑
c6的烷氧基，卤素、卤素取代的甲基、苯基、硝基。
[0011]
进一步，r可以独立的为邻位、间位或对位，可以邻位、间位和对位同时取代，也可
以单独取代。
[0012]
根据本发明的第二方面，本发明提供上述多环氨基甲酰基吡啶酮类似物的制备方法。
[0013]
一种多环氨基甲酰基吡啶酮类似物(式ⅱ)的制备方法，其特征在于：邻氨基酰胺衍生物(式ⅰ)与氯乙醛在碱作用下进行关环反应制得。
[0014]
反应路线如下：
[0015][0016]
其中，r为各自独立的氢，c1‑
c6的烷基或c1‑
c6的烷氧基，卤素、卤素取代的甲基、苯基、硝基。
[0017]
上述方法中，所述碱为无机碱或有机碱。进一步，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺中的一种或几种组合，优选碳酸氢钠。
[0018]
上述方法中，邻氨基酰胺衍生物和氯乙醛的摩尔比为1:(1.0～2.0)，优选1:(1.2～1.5)。
[0019]
上述方法中，邻氨基酰胺衍生物和碱的摩尔比为1:(1.0～3.0)，优选1:(1.2～2.0)。
[0020]
本发明多环氨基甲酰基吡啶酮类似物(式ⅱ)的制备方法，其特征在于，采用如下步骤：将邻氨基酰胺衍生物、氯乙醛和有机溶剂加入反应瓶中，控制温度0℃～120℃，反应0.5～10小时后加入碱，继续反应0.5～10小时后终止反应，过滤，浓缩，纯化，烘干后得到本发明多环氨基甲酰基吡啶酮类似物。
[0021]
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,4
‑
二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、2
‑ꢀ
甲基四氢呋喃、丙酮、1,2
‑
二甲基
‑2‑
咪唑酮、乙腈、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、乙酸异丙酯、2
‑
丁酮、n
‑
甲基吡咯烷酮、1,2
‑
二氯乙烷中的一种或几种组合，较佳为1,4
‑
二氧六环。进一步，所述有机溶剂和邻氨基酰胺衍生物的重量比为1～30倍。
[0022]
一种多环氨基甲酰基吡啶酮类似物(式ⅱ)的制备方法，其特征在于，采用如下步骤：将邻氨基酰胺衍生物、氯乙醛和有机溶剂加入反应瓶中，控制温度80℃～100℃，反应2～6小时后加入碱，继续反应2～6小时后终止反应，过滤，浓缩，纯化，烘干后得到本发明多环氨基甲酰基吡啶酮类似物；所述碱为碳酸氢钠；所述溶剂为1,4
‑
二氧六环，所述有机溶剂和邻氨基酰胺衍生物的重量比为1～30倍；邻氨基酰胺衍生物和氯乙醛的摩尔比为1:(1.2～1.5)；邻氨基酰胺衍生物和碱的摩尔比为1:(1.2～2.0)。
[0023]
根据本发明的第三方面，本发明提供上述多环氨基甲酰基吡啶酮类似物在作为原料或中间体合成巴洛沙韦酯类似药物中的用途。
[0024]
根据本发明的第四方面，本发明提供上述多环氨基甲酰基吡啶酮类似物在作为巴洛沙韦酯类似药物的杂质对照品中的用途。
[0025]
有益效果：
[0026]
本发明提供了一种多环氨基甲酰基吡啶酮类似物(式ⅱ化合物)，其作为多环氨基甲酰基吡啶酮类似物，可以作为原料或药物中间体合成新型抗流感病毒药物。本发明方法在没有任何其它催化剂或添加剂的情况下，由邻氨基酰胺衍生物和氯乙醛在碱作用下进行关环反应得到多环氨基甲酰基吡啶酮类似物。本发明合成方法具有良好的官能团耐受性和优异的收率及纯度，工艺经济性高，不需要苛刻的反应条件，方法操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
[0027]
定义
[0028]
本文所用的术语“c1‑
c6烷基”是指具有1
‑
6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
[0029]
本文所用的术语“c1‑
c6的烷氧基”指的是具有1
‑
6个碳原子的饱和直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等。
[0030]
本文所用的术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
[0031]
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
[0032]
实施例1
[0033]
将式ⅰ化合物、氯乙醛和1,4
‑
二氧六环加入干燥洁净的反应瓶中，搅拌升温至100℃反应5h后加入碳酸氢钠继续反应3h，tlc点板监测反应完全，待体系冷却至室温，加水/乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，残余物经纯化得到目标产物。
[0034]
在初始实验中，发明人进行了2
‑
氨基
‑
n
‑
(2
‑
羟乙基)苯甲酰胺与氯乙醛环化合成 3,4,11,11a
‑
四氢
‑
[1,4]恶嗪[3,4
‑
b]喹唑啉
‑
6(1h)
‑
酮的反应条件探索，结果列于表1中。首先尝试的反应条件是nahco3(1.2当量)作催化剂，在1,4
‑
二氧六环为溶剂100℃下反应8h。令人欣慰的是，在这些条件下，反应顺利进行，并以良好的收率得到了预期的产品(表1,条目1)。当使用nao
t
bu，et3n作为催化剂且其他条件不变时(表1,条目 4,5)，该反应可获得中等至良好的收率，当使用na2co3或naoh作为碱时，产物收率较低(表1,条目2，3)。同时，没有催化剂产率较低(表1,条目6)，说明催化剂在该反应体系中起着至关重要的作用，此外，当使用2.0当量催化剂时收率没有明显提高(表 1,条目7)；将反应时间从8h延长到12h后，产物收率没有得到提高(表1,条目8)。在此基础上，考察了反应温度的影响，尝试了从25℃
‑
100℃不同温度下的反应，转化率升高，升高温度有利于反应的进行。具体来说，在25℃没有检测到目标产物，将温度升高至60℃和80℃，可将目标产物收率达到中等至良好(表1,条目7，8)。因此，选择 100℃为反应体系的最适宜温度(表1,条目1)。另外，对反应溶剂的筛选表明1,4
‑
二氧六环是反应的最佳溶剂，而其他溶剂比如四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈和dmf得到较低至中等收率(表1，条目10
‑
13)。最终确定了反应的最佳条件，在100℃下，以nahco
3 (1.2当量)为催化剂，在1,4
‑
二氧六环中反应8h，反应收率最高，达到94％。反应路线为：
[0035][0036]
表1 反应条件筛选
a
。
[0037][0038][0039]
a
用2
‑
氨基
‑
n
‑
(2
‑
羟乙基)苯甲酰胺(1mmol)、氯乙醛(1.2当量)进行反应。
[0040]
b
分离得到的收率。
[0041]
c
痕量收率。
[0042]
d
没有发生反应。
[0043]
接下来发明人开始研究该反应的普适性。结果总结在表2中，结果显示，该方法对于广泛取代的邻氨基酰胺合成多环氨基甲酰基吡啶酮类似物得到高收率产物是非常普遍的。具体而言，带有给电子和吸电子基团的邻氨基酰胺在该反应中均具有良好的耐受性，并得到了相应的多环氨基甲酰基吡啶酮类似物，收率良好至极佳(82
‑
95％)。苯环上的单取代基和双取代基对反应结果没有明显影响，以良好的收率得到预期产物(表2， 3b
–
3j)。值得注意的是，氟、氯、溴等官能团在此条件下是可耐受的(表2，3f
–
3j)。反应路线为：
[0044][0045]
表2 底物适应性验证
a
。
[0046][0047][0048]
a
用取代邻氨基酰胺1a
‑
1j(2.77mmol)、氯乙醛(1.2当量，3.33mmol；40％w/w水溶液) 和1,4
‑
二氧六环(10ml)，在100℃下反应8h，分离收率。
[0049]
多环氨基甲酰基吡啶酮类似物(3a
‑
3j)的一般合成方法。
[0050]
将邻氨基酰胺1(0.5g，2.77mmol)、40％氯乙醛水溶液(0.65g，3.33mmol)和1,4
‑ꢀ
二氧六环(10ml)加入50ml圆底烧瓶，搅拌，回流5h，再加入nahco3(0.28g，3.33mmol)，继续回流搅拌3h。反应完成后，冷却至室温，加水/乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，纯化得到目标产物。
[0051]
目标产物的核磁数据
[0052]
3,4,11,11a
‑
四氢
‑
[1,4]恶嗪[3,4
‑
b]喹唑啉
‑
6(1h)
‑
酮(3a).黄褐色油状液体(94％)；1h
‑
nmr(600mhz,cdcl3):δ＝7.82(d,j＝7.8hz,1h),7.30(t,j＝7.7hz,1h),6.85(t,j＝7.5hz,1h),6.70(d,j＝8.0hz,1h),5.13(s,1h),4.82(dd,j＝9.7,3.4hz,1h),3.96
–
3.90 (m,1h),3.83
–
3.79(m,2h),3.65(ddd,j＝14.6,11.1,6.6hz,2h),3.37(ddd,j＝14.4,6.4, 4.7hz,1h).
13
c
‑
nmr(151mhz,cdcl3):δ＝163.12,144.42,134.08,128.39,119.76, 115.97,115.47,70.82,61.46,49.25,43.28.
[0053]
10
‑
甲基
‑
3,4,11,11a
‑
四氢
‑
[1,4]恶嗪[3,4
‑
b]喹唑啉
‑
6(1h)
‑
酮(3b).白色固体(87％)；mp: 109
‑
111℃；1h
‑
nmr(600mhz,cdcl3):δ＝7.69(d,j＝7.8hz,1h),7.17(d,j＝7.3hz, 1h),6.77(t,j＝7.6hz,1h),4.98(s,1h),4.90
–
4.84(m,1h),3.95
–
3.88(m,1h),3.83
–
3.77 (m,2h),3.63
–
3.58(m,2h),3.36(ddd,j＝14.3,6.5,4.7hz,1h),2.15(s,3h).
13
c
‑
nmr (151mhz,cdcl3):δ＝163.37,142.63,134.84,126.23,123.13,119.40,115.86,70.81,61.63, 49.30,43.14,16.24.
[0054]8‑
甲基
‑
3,4,11,11a
‑
四氢
‑
[1,4]恶嗪[3,4
‑
b]喹唑啉
‑
6(1h)
‑
酮(3c).淡黄色油状液体(88％)；1h
‑
nmr(600mhz,cdcl3):δ＝7.61(s,1h),7.10(d,j＝8.1hz,1h),6.61(d,j＝8.1hz, 1h),4.80(dd,j＝9.6,3.4hz,1h),3.96
–
3.90(m,1h),3.84
–
3.78(m,2h),3.70
–
3.57(m,2h), 3.39
–
3.33(m,1h),2.23(s,3h).
13
c
‑
nmr(151mhz,cdcl3):δ＝163.27,141.94,134.97, 129.42,128.28,116.08,115.62,71.08,61.70,49.44,43.12,20.48.
[0055]9‑
甲基
‑
3,4,11,11a
‑
四氢
‑
[1,4]恶嗪[3,4
‑
b]喹唑啉
‑
6(1h)
‑
酮(3d).黄色固体(92％)；mp: 104
‑
106℃；1h
‑
nmr(600mhz,cdcl3):δ＝7.68(d,j＝8.0hz,1h),6.65(d,j＝7.9hz, 1h),6.50(s,1h),4.81(dd,j＝9.7,3.4hz,1h),3.92(dt,j＝8.9,4.2hz,1h),3.83
–
3.80(m, 2h),3.70
–
3.59(m,2h),3.41
–
3.34(m,1h),2.26(s,3h).
13
c
‑
nmr(151mhz,cdcl3):δ＝ 163.28,145.10,144.30,128.41,121.24,115.71,113.64,71.12,61.85,49.46,43.28,21.76.
[0056]9‑
甲氧基
‑
3,4,11,11a
‑
四氢
‑
[1,4]恶嗪[3,4
‑
b]喹唑啉
‑
6(1h)
‑
酮(3e).黄色油状液体(89％)；1h
‑
nmr(600mhz,cdcl3):δ＝7.73
–
7.69(m,1h),6.36(d,j＝2.2hz,1h),6.15(d,j＝2.2 hz,1h),5.34(d,j＝42.6hz,1h),4.81
–
4.76(m,1h),3.90(dt,j＝14.3,4.3hz,1h), 3.80
–
3.75(m,2h),3.74(s,3h),3.69
–
3.57(m,2h),3.31(ddd,j＝18.1,12.0,6.0hz,1h). 13
c
‑
nmr(151mhz,cdcl3):δ＝164.52,163.14,146.25,130.37,109.19,106.95,99.36, 71.02,61.69,55.41,49.22,43.41.
[0057]8‑
氯
‑
3,4,11,11a
‑
四氢
‑
[1,4]恶嗪[3,4
‑
b]喹唑啉
‑
6(1h)
‑
酮(3f).黄色油状液体(94％)；1h
‑
nmr(600mhz,cdcl3):δ＝7.76(s,1h),7.22(d,j＝8.5hz,1h),6.69(d,j＝8.6hz, 1h),5.64(s,1h),4.90(td,j＝6.5,3.0hz,1h),3.97(dt,j＝14.2,4.5hz,1h),3.80(s,2h), 3.65(d,j＝6.5hz,2h),3.33(dd,j＝8.5,6.0hz,1h).
13
c
‑
nmr(151mhz,cdcl3):δ＝ 162.06(d,j＝2.8hz),143.13(d,j＝7.3hz),133.98,127.75(d,j＝4.7hz),124.49(d,j＝ 10.1hz),116.99,116.84(d,j＝5.9hz),70.51,60.99,49.07,43.34.
[0058]
10
‑
氯
‑
3,4,11,11a
‑
四氢
‑
[1,4]恶嗪[3,4
‑
b]喹唑啉
‑
6(1h)
‑
酮(3g).白色固体(95％)；mp: 139
‑
141℃；1h
‑
nmr(600mhz,dmso
‑
d6):δ＝7.61(dd,j＝7.7,1.0hz,1h),7.44(dd,j＝ 7.8,1.3hz,1h),6.94(d,j＝3.5hz,1h),6.72(t,j＝7.8hz,1h),5.21(dt,j＝6.4,3.8hz, 1h),3.88(dt,j＝13.9,5.1hz,1h),3.81(ddd,j＝17.7,11.5,5.1hz,2h),3.61
–
3.53(m,2h), 3.27(dt,j＝13.6,6.2hz,1h).
13
c
‑
nmr(151mhz,dmso
‑
d6):δ＝161.13,142.38,133.38, 126.96,118.03,117.89,116.94,69.05,59.68,48.03,46.38.
[0059]8‑
溴
‑
3,4,11,11a
‑
四氢
‑
[1,4]恶嗪[3,4
‑
b]喹唑啉
‑
6(1h)
‑
酮(3h).淡黄色固体
(82％)；mp: 101
‑
103℃；1h
‑
nmr(600mhz,cdcl3):δ＝7.94(s,1h),7.38(d,j＝8.5hz,1h),6.62(d,j＝8.5hz,1h),4.85(dd,j＝9.0,4.0hz,1h),3.96
–
3.90(m,1h),3.84(t,j＝4.8hz,2h), 3.70
–
3.62(m,2h),3.43
–
3.36(m,1h).
13
c
‑
nmr(151mhz,cdcl3):δ＝161.83,143.19, 136.75,131.05,117.59,117.22,111.97,70.92,61.68,49.38,43.13.
[0060]8‑
氟
‑
3,4,11,11a
‑
四氢
‑
[1,4]恶嗪[3,4
‑
b]喹唑啉
‑
6(1h)
‑
酮(3i).黄色油状液体(90％)；1h
‑
nmr(600mhz,cdcl3):δ＝7.55
–
7.47(m,1h),7.07
–
7.00(m,1h),6.68(dd,j＝8.6, 4.0hz,1h),5.07(s,1h),4.83(d,j＝9.0hz,1h),3.98
–
3.89(m,1h),3.82(s,2h),3.71
–ꢀ
3.59(m,2h),3.42
–
3.32(m,1h).
13
c
‑
nmr(151mhz,cdcl3):δ＝162.12(d,j＝2.1hz), 157.61,156.03,140.51(d,j＝1.3hz),121.49(d,j＝23.8hz),117.11(dd,j＝19.8,7.2hz), 114.25(d,j＝23.9hz),71.07,61.58,49.33,42.96.
[0061]
8,9
‑
二氟
‑
3,4,11,11a
‑
四氢
‑
[1,4]恶嗪[3,4
‑
b]喹唑啉
‑
6(1h)
‑
酮(3j).淡黄色固体(94％)； mp:127
‑
129℃；1h
‑
nmr(600mhz,dmso
‑
d6):δ＝7.52(dd,j＝10.8,9.0hz,1h),7.42(d, j＝3.2hz,1h),6.77(dd,j＝12.0,6.7hz,1h),5.10(dt,j＝7.0,3.4hz,1h),3.86
–
3.80(m, 2h),3.76(dd,j＝11.3,7.8hz,1h),3.61
–
3.53(m,2h),3.27(ddd,j＝13.9,6.7,5.6hz,1h). 13
c
‑
nmr(151mhz,dmso
‑
d6):δ＝160.43,153.49(dd,j＝249.5,14.2hz),143.86(d,j＝ 10.9hz),142.81(dd,j＝235.8,13.7hz),116.18(d,j＝18.8hz),111.40(d,j＝3.0hz), 103.06(d,j＝20.9hz),69.53,59.67,47.96,45.15。