格利雅反应中微量元素的影响的制作方法

格利雅反应中微量元素的影响
1.本发明涉及一种制备2,4
‑
二氯
‑6‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑
1,3,5
‑
三嗪(dicat)的改进方法，包括使4
‑
溴苯甲醚与镁反应并使所得格利雅试剂与氰尿酰氯反应，其中镁包含量基于镁的总重量为小于0.027重量％的作为杂质的额外金属。
2.dicat是制备diopat的中间化合物，diopat代表了制备具有以下化学式的紫外线吸收剂s(也称为2,2
′‑
[6
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4
‑
二基]双{5
‑
[(2
‑
乙基己基)氧基]苯酚}，茴香三嗪(anisotriazine)，双乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪，或双
‑
乙基乙氧苯酚甲氧苯基三嗪(bemotrizinol)；cas号187393
‑
00
‑
6)的起始材料：
[0003][0004]
s是一种宽带紫外线吸收剂，吸收uvb和uva射线。因此，s是一种用于防晒组合物和化妆品应用的重要成分。
[0005]
diopat的一种可能合成路线是通过两个步骤进行的，由4
‑
溴苯甲醚和氰尿酰氯在格利雅条件下开始，而形成中间体dicat。在第二合成步骤中，使dicat与间苯二酚以friedel
‑
crafts反应反应而形成diopat。在下文中，描述了由4
‑
溴苯甲醚和氰尿酰氯开始的diopat的合成路线，其中通常使用参数a)镁；b)氰尿酰氯；和c)间苯二酚，alcl3。
[0006][0007]
为了完成s的合成，进行第三步，用异辛基氯使diopat烷基化。在下文中，描述了获得s的反应，其中通常使用参数a)异辛基氯和碱。
[0008][0009]
就diopat的制备而言，在合成的步骤一中制备dicat的工艺过程造成了困难。特别是需要改进使4
‑
溴苯甲醚在格利雅条件与氰尿酰氯反应的第一步骤。溴苯甲醚化合物在非质子性溶剂中与镁反应而形成所谓的格利雅试剂。
[0010]
格利雅试剂是一种高度反应性的有机镁化合物。由于部分负电荷的碳原子，格利雅试剂是一种多功能工具，其可用于形成新的碳
‑
碳键。在本发明的情况下，格利雅试剂在氰尿酰氯处进行亲核攻击，因此与镁连接的碳原子与杂芳基环形成键，从而取代氯原子。
[0011]
然而，已经观察到副产物的形成且反应的产率对于商业方法而言并非是令人满意的。
[0012]
因此，本发明的一个目的是提供一种在格利雅条件下由4
‑
溴苯甲醚与氰尿酰氯制备dicat的改进方法。
[0013]
本发明的再一目的是提供一种以高产率和较少副产物制备dicat的改进方法。
[0014]
本发明的另一目的是提供一种在安全和环境条件方面改进的方法。
[0015]
令人惊奇地发现通过在格利雅路线制备dicat中使用一定质量的镁可以实现上述目的中的至少一个。
[0016]
因此，本发明涉及一种制备式i化合物的方法：
[0017][0018]
包括以下步骤
[0019]
(i)使4
‑
溴苯甲醚与镁反应以获得格利雅试剂；和
[0020]
(ii)使步骤(i)中获得的格利雅试剂与式(ii)化合物反应，
[0021][0022]
其中步骤(i)的镁包含量基于镁的总重量为小于0.027重量％的作为杂质的额外金属。
[0023]
已经发现如果镁中的额外金属量大于0.027重量％，则格利雅反应的产率会受到负面影响并且副产物的形成会在很大程度上增加。因此，必须确保如上所述的一定质量的格利雅试剂。这对反应和环境的安全性也是有利的，因为可以避免使用与氰尿酰氯(式(ii)化合物)相比过量的格利雅试剂。
[0024]
应理解本发明的方法的反应步骤(i)和(ii)可以分开进行，即在分离中间化合物下进行，或在不分离中间化合物下进行。然而，优选反应步骤(i)和(ii)作为一锅反应进行，即不分离格利雅试剂。
[0025]
通常下文中详细描述的本发明的方法的反应步骤在常用于该类反应的反应容器中进行，其中反应以连续、半连续或分批的方式进行。
[0026]
通常特定反应将在大气压力下进行。然而，反应还可在减压下进行。优选本发明的方法，特别是反应步骤(i)和(ii)在保护性气体气氛中，例如在氮气气氛中进行。
[0027]
反应的温度和持续时间可以在本领域熟练技术人员由类似反应知晓的宽范围内变化。温度通常取决于溶剂的回流温度。其他反应优选在室温下，即在约25℃下，或在冰冷却下，即在约0℃下进行。反应的结束可以通过本领域熟练技术人员已知的方法如薄层色谱或hplc监测。
[0028]
如果没有其他说明，则反应中使用的反应物的摩尔比在0.2:1至1:0.2，优选0.5:1至1:0.5，更优选0.8:1至1:0.8的范围内。优选地，使用等摩尔量。
[0029]
如果没有其他说明，则原则上反应物可以以任何所需顺序相互接触。
[0030]
本领域熟练技术人员知晓当反应物或试剂对水分敏感时，因而应在保护性气体如氮气气氛下进行反应，并应使用干燥的溶剂。在此背景下，本发明的方法，特别是反应步骤(i)和(ii)优选在保护性气体气氛下进行，优选在氮气下进行。
[0031]
本领域熟练技术人员还知晓在反应结束后反应混合物的最佳后处理。
[0032]
在下文中，提供了关于本发明的方法的优选实施方案。应理解上面提及的优选实施方案和下面仍要说明的那些是单独以及相互组合优选的。
[0033]
如上所述，本发明涉及一种制备式i化合物的方法：
[0034][0035]
包括以下步骤
[0036]
(i)使4
‑
溴苯甲醚与镁反应以获得格利雅试剂；和
[0037]
(ii)使步骤(i)中获得的格利雅试剂与式(ii)化合物反应，
[0038][0039]
其中步骤(i)的镁包含量基于镁的总重量为小于0.027重量％的作为杂质的额外金属。
[0040]4‑
溴苯甲醚，也称为对溴苯甲醚或1
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯具有以下结构：
[0041][0042]
在不受理论约束下，在反应的步骤(i)中，通过将镁原子插入4
‑
溴苯甲醚的碳
‑
溴键中而形成格利雅试剂。在格利雅试剂中，以前的碳
‑
溴键的碳原子已经变为亲核的，因此它容易与步骤(ii)中的式(ii)化合物反应，从而形成所需的式(i)化合物。作为副产物，通常会获得镁与溴和/或氯的盐。
[0043]
对于格利雅试剂的形成，似乎非常有利的是镁不含显著量的任何金属杂质。本文所用术语“镁”是指可获得的镁，其如预期地具有一定的镁含量，但通常还包含杂质，例如额外金属。优选杂质的量尽可能地低。
[0044]
如上所述，镁优选包含量基于镁的总重量小于0.027重量％的作为杂质的额外金属。在这方面，如果存在一种以上的额外金属，则小于0.027重量％的量是指额外金属的总量。在一个优选实施方案中，镁包含量基于镁的总重量小于0.02重量％的额外金属。同样地，如果存在一种以上的额外金属，则小于0.02重量％的量是指额外金属的总量。在一个更优选的实施方案中，镁包含量基于镁的总重量小于0.015重量％的额外金属。同样地，如果存在一种以上的额外金属，则小于0.015重量％的量是指额外金属的总量。
[0045]
特别地，优选铝、锰、硅、铁、铜和钙的量应尽可能地低。因此，在一个优选实施方案中，上述作为杂质以总量小于0.027重量％，优选小于0.02重量％，更优选小于0.015％存在于镁中的额外金属优选选自铝、锰、硅、铁、铜和钙。同样地，如果存在一种以上的额外金属，则以重量％计的量是指额外金属的总量。
[0046]
关于单独金属，以下阈值是单独以及组合优选的。
[0047]
在一个优选实施方案中，镁包含量基于镁的总重量小于0.008％的铝作为杂质。
[0048]
在另一优选实施方案中，镁包含量基于镁的总重量小于0.004％的锰作为杂质。
[0049]
在另一优选实施方案中，镁包含量基于镁的总重量小于0.006％的硅作为杂质。
[0050]
在另一优选实施方案中，镁包含量基于镁的总重量小于0.003％的铁作为杂质。
[0051]
在另一优选实施方案中，镁包含量基于镁的总重量小于0.003％的铜作为杂质。
[0052]
在另一优选实施方案中，镁包含量基于镁的总重量小于0.003％的钙作为杂质。
[0053]
本领域熟练技术人员知晓进行材料中金属微量分析的合适方法，包括比色法和原子光谱法。原子光谱法已成为这方面的一个主要工具，其中电感耦合等离子体原子发射光谱法(icp
‑
aes)和原子吸收光谱法(aas)广泛用作方法。它们在测量时观察原子光谱，这些光谱由于原子的外轨道电子在基态和激发态之间的辐射跃迁而在紫外和可见区域产生。光谱是元素特异性的且其信号强度与元素的浓度有关，因此允许选择地定性和定量。通常在原子光谱中可获得的光谱可以分为三类：(a)由较高激发态至较低状态的自发发射；(b)吸收与由较低状态至较高状态的跃迁相应的辐射；和(c)仅在吸收外部独特辐射后，由较高状态至较低状态的诱发共振发射。icp
‑
aes利用(a)类型的光谱，因为在氩icp中产生的5000
‑
6000k的高温使几乎所有原子均处于较高激发状态。aas利用(b)类型的光谱，因为用与空气或氧化亚氮预混合的乙炔和电炉产生的火焰(通常适合作为aas的激发源)可以达到2000
‑
3000k的相对低的温度，仅使它们呈较低状态。
[0054]
镁本身，即不考虑上述杂质的纯镁，可以部分以氧化形式存在，即以氧化镁而非金属镁的形式存在。优选金属镁的量尽可能地高，而氧化镁的量尽可能地低。本文所用“金属镁”是指非氧化形式的纯镁。本文所用“氧化镁”是指氧化形式的纯镁。金属镁和氧化镁的量相对于下文中的纯镁，即不含金属杂质的镁的量给出。
[0055]
在一个优选实施方案中，镁包含量基于纯镁的总重量小于0.35重量％的氧化镁。优选镁包含量基于纯镁的总重量小于0.25重量％，更优选小于0.15重量％的氧化镁。
[0056]
通常优选镁的金属镁含量尽可能地高。因此，在一个优选实施方案中，镁包含量基于纯镁的总重量大于99.6重量％的金属镁。特别优选镁包含量基于纯镁的总重量大于99.65重量％的金属镁。
[0057]
镁可以以任何合适的形式提供，其中希望高表面。在一个优选实施方案中，镁以削屑、粉末或片的形式提供。
[0058]
熟练技术人员知晓用于形成格利雅试剂及其后续反应的合适溶剂。由于本发明的方法的反应步骤(i)和(ii)优选作为一锅反应进行，即不分离格利雅试剂，因此两个反应步骤的溶剂优选是相同的。
[0059]
在一个优选实施方案中，步骤(i)和/或步骤(ii)的溶剂是非质子溶剂，优选醚或胺溶剂，其中溶剂特别优选选自由如下组成的组：乙醚、四氢呋喃、三甲胺和1,4
‑
二烷。
[0060]
在一个更优选的实施方案中，溶剂是乙醚或四氢呋喃。
[0061]
对于本发明的方法，优选温和的反应条件。对于反应步骤(ii)，通常要求冷却反应混合物，因为反应是放热的。此外，反应通常在大气压力下进行。
[0062]
在一个优选实施方案中，步骤(i)的反应温度在35℃至80℃的范围内，优选在40℃至75℃的范围。
[0063]
在另一优选实施方案中，步骤(ii)的反应温度在0℃至15℃的范围内，优选在2℃至10℃的范围内。
[0064]
反应时间可以在宽范围内变化。优选的反应时间在1小时至12小时的范围内，优选在3小时至6小时的范围内，例如4或5小时。
[0065]
熟练技术人员知晓反应物的加入顺序以进行本发明的方法的反应。对于格利雅试剂的制备，优选镁在溶剂中提供，然后加入4
‑
溴苯甲醚。对于随后的反应，优选式(ii)化合物在溶剂中提供，然后加入格利雅试剂。
[0066]
在一个优选实施方案中，在步骤(i)中，将4
‑
溴苯甲醚加入镁中，其中镁在如上所定义的溶剂中提供，且在步骤(ii)中，将步骤(i)中获得的格利雅试剂加入式(ii)化合物中，其中式(ii)化合物在如上所定义的溶剂中提供。
[0067]
熟练技术人员知晓可优选的是，一种反应物对另一种反应物的添加可以连续或分步进行，特别是如果反应是放热的，则因而需要控制反应温度。
[0068]
优选反应物不以大过量使用，而是使用等摩尔量。
[0069]
在一个优选实施方案中，在步骤(i)中，使4
‑
溴苯甲醚和镁以1.2:1至1:1.2的摩尔比相互反应，和/或在步骤(ii)中，使步骤(i)中获得的格利雅试剂与式(ii)化合物以1.2:1至1:1.2的摩尔比反应。
[0070]
特别优选反应步骤(i)的摩尔比为1.1:1至1:1.1且反应步骤(ii)的摩尔比为1.1:
1至1:1.1。特别优选反应步骤(i)和反应步骤(ii)的摩尔比均为1:1。
[0071]
根据本发明的方法以高产率提供式i化合物。在一个优选实施方案中，式i化合物以至少95％的产率获得。
[0072]
本发明的方法可包括其他反应步骤，以制备s。
[0073]
在一个优选实施方案中，该方法因此进一步包括使式(i)化合物在alcl3存在下与间苯二酚反应，以获得式(iii)化合物
[0074]
在一个更优选的实施方案中，该方法进一步包括使式(iii)化合物在碱存在下与异辛基氯反应，以获得式(iv)化合物。
[0075][0076]
熟练技术人员知晓获得式(iv)化合物，即s的friedel
‑
craft反应以及烷基化反应的合适反应条件。
[0077]
本发明通过以下实施例进一步说明。
实施例
[0078]
实施例1
[0079]
制备2,4
‑
二氯
‑6‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑
1,3,5
‑
三嗪(dicat)的一般程序：
[0080]
在第一反应容器中，将1.0mol镁加入2.5mol四氢呋喃。将该混合物加热至45℃。然后，在约70℃的温度下加入1.0mol 4
‑
溴苯甲醚。使反应混合物冷却至室温。在第二反应容器中，提供12.7mol四氢呋喃。加入1.0mol氰尿酰氯。在约7℃的温度下，将第一反应容器中获得的格利雅试剂加入第二反应容器的混合物中。反应在2小时后完成。移除溶剂。
[0081]
下表提供了dicat的产率，如果使用镁，则其包含量基于镁的总重量小于0.027重量％的作为杂质的额外金属。
[0082]