用于通过抑制表观遗传靶标来产生毛细胞的组合物和方法与流程

用于通过抑制表观遗传靶标来产生毛细胞的组合物和方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年2月8日提交的标题为“compositions and methods for generating hair cells by inhibiting lsd1”的美国临时申请号62/803,347；2019年2月8日提交的标题为“compositions and methods for generating hair cells by inhibiting ezh2”的美国临时申请号62/803,351；2019年2月8日提交的标题为“compositions and methods for generating hair cells by inhibiting dot1l”的美国临时申请号62/803,352；以及2019年2月8日提交的标题为“compositions and methods for generating hair cells by inhibiting kdm”的美国临时申请号62/803,353的优先权，这些临时申请的公开内容以引用的方式并入本文中。
发明领域
3.本公开涉及用于增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖、产生耳蜗或前庭细胞(特别是lgr5+细胞)的扩增群体的包含表观遗传剂和wnt激动剂的组合物和方法，以及治疗内耳听力或平衡病症(特别是感觉神经性听力损失)的相关方法。


背景技术：

4.从未分化的细胞群体产生感觉毛细胞可能提供针对由内耳中感觉毛细胞受损和损失产生的若干内耳听力和平衡病症的疗法。可在内耳的受损感觉上皮中原位产生替换毛细胞，或使其在体外生长，然后递送至内耳，并且因此用于在体外和体内产生感觉细胞的策略受到关注。
5.主要归因于感觉毛细胞和其神经连接的损失的感觉神经性听力损失(snhl)为普遍存在的问题。据估计，超过十亿年轻人处于噪声相关感觉神经性听力损失的风险中。snhl解释了所有听力损失的约90％(li等,adv.drug deliv.rev.108,2-12,2017)，并且主导原因包括高龄、耳毒性药物以及噪声曝露(liberman&kujawa,hear.res.349,138-147,2017)。大部分患有snhl的儿童和成人用助听器或耳蜗植入物来应对，因为目前没有恢复受损内耳中的功能的治疗选择(参见例如ramakers等,laryngoscope 125,2584-92,2015；raman等,effectiveness of cochlear implants in adults with sensorineural hearing loss.agency for healthcare research and quality(us),2011；以及roche和hansen,otolaryngol.clin.north am.48,1097-116,2015)。内耳前庭系统中毛细胞的损失或受损可导致平衡病症(例如眩晕和头晕)，其发生率也随年龄增大而增加。像耳蜗一样，目前没有恢复受损前庭上皮中的功能的治疗选择，并且毛细胞的再生也可为平衡病症的有效治疗方法。
6.患有内耳听力损失或平衡病症的患者中的内耳感觉上皮的潜在病理生理变化包括耳蜗和前庭系统的感觉传感器(称为毛细胞)的受损和损失。毛细胞易受损，并且虽然诸如鸟、鱼以及两栖动物等其他物种在生命中可再生这些细胞，但哺乳动物缺乏此能力(fujioka等,trends neurosci.38,139-44,2015)。
7.正在研究若干方法来替换哺乳动物内耳感觉上皮中受损或缺少的毛细胞(在mittal等front mol neurosci.(2017)；10:236中综述)。这些方法包括基于细胞的方法(所述基于细胞的方法旨在将外源性细胞递送至内耳以恢复感觉上皮)和基于基因的方法(所述基于基因的方法旨在将外源性基因递送至感觉上皮并且对内源性细胞进行重新程序化以产生毛细胞)。举例来说，腺病毒介导的atoh1递送能够刺激感觉上皮内的细胞分化成毛细胞(izumikawa等nat med.2005年3月；11(3):271-6.epub 2005年2月13日)。这些方法的一个缺点是要求将细胞或载体递送至患者的内耳，这在复杂的内耳系统中可为具挑战性的。因此，通过外源性剂调节内耳细胞的内源性信号传导路径的分子方法为有吸引力的，因为与基于细胞或基于基因的方法相比此类剂的长时间递送可能更直接。
8.使用分子剂来起始转分化，在转分化中耳蜗的现有支持细胞受刺激分化成替换毛细胞，为一个所关注的领域。然而，单独转分化(即不进行增殖)可能不会提供充足的毛细胞来再生功能性耳蜗或前庭系统，尤其是在支持细胞群体的相关消耗还可能负面地影响耳蜗或前庭器官的功能时。因此，将重点放在了支持细胞中增殖性反应的活化上，以便提供可分化成毛细胞的新细胞群体，由此替换损失或受损的毛细胞。
9.已证实在经由wnt/β-连环蛋白路径进行刺激从而使得表达lgr5的支持细胞的子集增殖并且分化为感觉毛细胞的情况下，这些细胞为内源性毛细胞祖细胞(bramhall等2014stem cell repotrs 2,311-322)。最近，已发现wnt路径激动剂(gsk3β抑制剂)与组蛋白脱乙酰酶复合物(hdac)抑制剂组合的组合刺激内耳中lgr5+支持细胞群体的扩增并且使毛细胞离体再生(mclean等cell rep.2017年2月21日；18(8):1917-1929)。
10.仍需要研发在体内内耳中的有效毛细胞再生策略，这可能包括使内耳感觉上皮的支持细胞的增殖加快至超过先前已实现的程度。


技术实现要素：

11.在各个方面中，本公开提供了用于通过使支持细胞与以下物质接触来增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖的方法：第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为(a)赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂、zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂、类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂或组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂；以及(b)wnt激动剂。在一些实施方案中，(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行。
12.在其他方面中，本公开提供了用于通过使支持细胞与以下物质接触来产生耳蜗或前庭细胞的扩增群体的方法：第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为(a)赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂、zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂、类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂或组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂；以及(b)wnt激动剂。在一些实施方案中，(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行。
13.一个或多个耳蜗支持细胞或一个或多个前庭支持细胞表达含有富含亮氨酸的重复序列的g蛋白偶联受体5(lgr5)。一个或多个耳蜗支持细胞或一个或多个前庭支持细胞为一个或多个成熟细胞。耳蜗或前庭细胞的扩增群体表达含有富含亮氨酸的重复序列的g蛋白偶联受体5(lgr5)。
14.与单独wnt激动剂或wnt激动剂与丙戊酸的组合相比，表观遗传剂与wnt激动剂的组合使耳蜗或前庭细胞的扩增群体的lgr5活性增加至少10％、20％、30％、40％、50％、
75％、100％或200％，其中lgr5活性在干细胞增殖分析中测量。
15.在其他方面中，本公开提供了通过向受试者施用以下物质来治疗患有内耳听力或平衡病症或处于发展内耳听力或平衡病症的风险中的受试者的方法：第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为(a)赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂、zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂、类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂或组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂；以及(b)wnt激动剂。在一些实施方案中，(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行。
16.在一些实施方案中，内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。当通过行为测听术或听觉脑干反应(abr)测试或如本文所定义的任何其他听力损失度量方法进行评估时，所述治疗产生改善的听觉功能。
17.在一些实施方案中，lsd1抑制剂为不可逆的。lsd1抑制剂可为例如gsk-2879552、gsk-lsd1、反苯环丙胺、硫酸苯乙肼、rn-1或ory-1001。在一些实施方案中，lsd1抑制剂选自由gsk-2879552或反苯环丙胺组成的组。
18.在一些实施方案中，gsk2879552的浓度大致介于4nm至30μm之间。
19.在一些实施方案中，gsk-lsd1的浓度大致介于4nm至50μm之间。
20.在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度大致介于0.1μm至20μm之间。
21.在一些实施方案中，硫酸苯乙肼的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
22.在一些实施方案中，rn-1的浓度大致介于1nm至1000nm之间。
23.在一些实施方案中，ory-1001的浓度大致介于1nm至1000nm之间。
24.在一些实施方案中，ezh2抑制剂为酶抑制剂。
25.在一些实施方案中，ezh2抑制剂选自由以下组成的组：cpi-1205、cpi-169、el1、pf-06821497、他泽司他(tazemetostat)、伐米司他(valemetostat)、cpi-360、epz011989、unc 2399以及pf 06726304。
26.在一些实施方案中，cpi-1205的浓度大致介于10nm至1000nm之间。
27.在一些实施方案中，cpi-169的浓度大致介于1μm至10μm之间。
28.在一些实施方案中，el1的浓度大致介于1μm至10μm之间。
29.在一些实施方案中，pf-06821497的浓度大致介于1nm至100nm之间。
30.在一些实施方案中，他泽司他的浓度大致介于0.1μm至1.5μm之间。
31.在一些实施方案中，伐米司他的浓度大致介于10nm至1000nm之间。
32.在一些实施方案中，cpi-360的浓度大致介于100nm至100μm之间。
33.在一些实施方案中，epz011989的浓度大致介于10nm至10μm之间。
34.在一些实施方案中，unc 2399的浓度大致介于1μm至1000μm之间。
35.在一些实施方案中，pf-06726304的浓度大致介于10nm至10μm之间。
36.在一些实施方案中，dot1l抑制剂为s-腺苷甲硫氨酸(sam)竞争性抑制剂。
37.在一些实施方案中，dot1l抑制剂选自由以下组成的组：epz004777、匹诺司他(pinometostat)以及sgc0946。
38.在一些实施方案中，epz004777的浓度大致介于0.5μm至45μm之间。
39.在一些实施方案中，匹诺司他的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
40.在一些实施方案中，sgc0946的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
41.在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351、tc-e 5002或ept 103182。
42.在一些实施方案中，as 8351的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
43.在一些实施方案中，tc-e 5002的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
44.在一些实施方案中，ept-103182的浓度为约1nm至100nm。
45.wnt激动剂为例如gsk3抑制剂。gsk3抑制剂为azd1080、ly2090314、取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮、gsk3抑制剂xxii或chir99021。
[0046]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为chir99021。
[0047]
在一些实施方案中，azd1080的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[0048]
在一些实施方案中，ly2090314的浓度大致介于4nm至40nm之间。
[0049]
在一些实施方案中，取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度大致介于5nm至500nm之间。
[0050]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂xxii的浓度大致介于0.1μm至1μm之间。
[0051]
在一些实施方案中，chir99021的浓度大致介于1μm至10μm之间。
[0052]
在各个实施方案中，本发明的方法还包括使一个或多个耳蜗或前庭支持细胞与表观遗传剂接触，或向受试者施用表观遗传剂。在一些实施方案中，第二表观遗传剂为hdac抑制剂、lsd1抑制剂、ezh2抑制剂、dot1l抑制剂或kdm抑制剂。
[0053]
在一些实施方案中，hdac抑制剂为例如丙戊酸(vpa)。vpa的浓度大致介于100μm至4,000μm之间。
[0054]
lsd1抑制剂可为例如gsk-2879552、gsk-lsd1、反苯环丙胺、硫酸苯乙肼、rn-1或ory-1001。
[0055]
gsk2879552的浓度可例如大致介于4nm至30μm之间。
[0056]
gsk-lsd1的浓度可例如大致介于4nm至50μm之间。
[0057]
反苯环丙胺的浓度可例如大致介于0.1μm至20μm之间。
[0058]
硫酸苯乙肼的浓度可例如大致介于0.1μm至10μm之间。
[0059]
在一些实施方案中，rn-1的浓度可例如大致介于1nm至1000nm之间。
[0060]
在一些实施方案中，ory-1001的浓度可例如大致介于1nm至1000nm之间。
[0061]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为酶抑制剂。ezh2抑制剂可为例如cpi-1205、cpi-169、el1、pf-06821497、他泽司他、伐米司他、cpi-360、epz011989或unc 2399。
[0062]
在一些实施方案中，cpi-1205的浓度大致介于10nm至1000nm之间。
[0063]
在一些实施方案中，el1的浓度大致介于1μm至10μm之间。
[0064]
在一些实施方案中，pf-06821497的浓度大致介于1nm至100nm之间。
[0065]
在一些实施方案中，他泽司他的浓度大致介于0.1μm至1.5μm之间。
[0066]
在一些实施方案中，伐米司他的浓度大致介于10nm至1000nm之间。
[0067]
在一些实施方案中，cpi-169的浓度大致介于1μm至10μm之间。
[0068]
在一些实施方案中，cpi-360的浓度大致介于1nm至100μm之间。
[0069]
在一些实施方案中，epz011989的浓度大致介于10nm至10μm之间。
[0070]
在一些实施方案中，unc 2399的浓度大致介于1μm至1000μm之间。
[0071]
在一些实施方案中，pf-06726304的浓度大致介于10nm至10μm之间。
[0072]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为s-腺苷甲硫氨酸(sam)竞争性抑制剂。dot1l抑
制剂为例如epz004777、匹诺司他或sgc0946。
[0073]
在一些实施方案中，epz004777的浓度大致介于0.5μm至45μm之间。
[0074]
在一些实施方案中，匹诺司他的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[0075]
在一些实施方案中，sgc0946的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[0076]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为例如as 8351、ept 103182或tc-e 5002。
[0077]
在一些实施方案中，as 8351的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[0078]
在一些实施方案中，tc-e 5002的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[0079]
在一些实施方案中，ept103182的浓度大致介于1nm至100nm之间。
[0080]
在本公开的方法的一些实施方案中，局部和/或全身施用lsd1抑制剂、ezh2抑制剂、dot1l抑制剂或kdm抑制剂。局部和/或全身施用wnt激动剂。局部和/或全身施用第二表观遗传剂。在一些实施方案中，局部施用是施用至鼓膜、中耳或内耳。在一些实施方案中，全身施用是经口或胃肠外施用。
[0081]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为gsk2879552并且以4nm的剂量局部施用。在一些实施方案中，lsd1抑制剂为反苯环丙胺并且以4μm的剂量局部施用。在一些实施方案中，lsd1抑制剂为gsk2879552并且以1mg的单位剂量全身施用。在一些实施方案中，lsd1抑制剂为反苯环丙胺并且以15mg的单位剂量全身施用。在一些实施方案中，wnt激动剂为chir99021并且以4μm的剂量局部施用。在一些实施方案中，第二表观遗传剂为丙戊酸(vpa)并且以1mm的剂量局部施用。
[0082]
在一些实施方案中，第二表观遗传剂为丙戊酸(vpa)并且以500mg的单位剂量全身施用。
[0083]
在其他方面中，本公开提供了药物组合物，所述药物组合物含有：第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为lsd1抑制剂；wnt激动剂；以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，lsd1抑制剂为不可逆的。在一些实施方案中，lsd1抑制剂选自由以下组成的组：gsk-2879552、gsk-lsd1、反苯环丙胺、硫酸苯乙肼、rn-1或ory-1001。
[0084]
在一些实施方案中，gsk2879552的浓度大致介于4μm至30mm之间。
[0085]
在一些实施方案中，gsk-lsd1的浓度大致介于4μm至50mm之间。
[0086]
在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度大致介于0.1mm至20mm之间。
[0087]
在一些实施方案中，硫酸苯乙肼的浓度大致介于0.1mm至10mm之间。
[0088]
在一些实施方案中，ory-1001的浓度大致介于1μm至1000μm之间。
[0089]
在一些实施方案中，rn-1的浓度大致介于1μm至1000μm之间。
[0090]
在一些实施方案中，其中ezh2抑制剂为cpi-1205并且以约0.01μm至100μm或约1μm的剂量局部施用。
[0091]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169并且以约0.01μm至100μm或约1μm的剂量局部施用。
[0092]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1并且以约0.05μm至500μm或约5μm的剂量局部施用。
[0093]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他并且以约0.003μm至30μm或约0.3μm的剂量局部施用。
[0094]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205并且以约8mg至1200mg或约800mg的单
位剂量全身施用。
[0095]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169并且以约1mg至500mg或约100mg的单位剂量全身施用。
[0096]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1并且以约1mg至500mg或约100mg的单位剂量全身施用。
[0097]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他并且以约1mg至500mg或约100mg的单位剂量全身施用。
[0098]
在一些实施方案中，wnt激动剂为chir99021并且以约0.04μm至400μm或约4μm的剂量局部施用。
[0099]
在一些实施方案中，第二表观遗传剂为丙戊酸(vpa)并且以约0.01mm至100mm或约1mm的剂量局部施用。
[0100]
在一些实施方案中，第二表观遗传剂为丙戊酸(vpa)并且以约5mg至1000mg或约500mg的单位剂量全身施用。
[0101]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777、匹诺司他或sgc0946。
[0102]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777并且以50mg的剂量全身施用。
[0103]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777并且以15μm的剂量局部施用。
[0104]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他并且以60mg的剂量全身施用。
[0105]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他并且以10μm的剂量局部施用。
[0106]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946并且以50mg的剂量全身施用。
[0107]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946并且以1.7μm的剂量局部施用。
[0108]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351并且以2μm的剂量局部施用。
[0109]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002并且以400nm的剂量局部施用。
[0110]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351并且以100mg的单位剂量全身施用。
[0111]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002并且以100mg的单位剂量全身施用。
[0112]
在一些实施方案中，wnt激动剂为gsk3抑制剂。gsk3抑制剂为azd1080、ly2090314、取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮、gsk3抑制剂xxii或chir99021。
[0113]
在一些实施方案中，其中azd1080的浓度大致介于0.5mm至5mm之间。
[0114]
在一些实施方案中，ly2090314的浓度大致介于4μm至40μm之间。
[0115]
在一些实施方案中，取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度大致介于5μm至500μm之间。
[0116]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂xxii的浓度大致介于0.1mm至1mm之间。
[0117]
在一些实施方案中，chir99021的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[0118]
在一些实施方案中，药物组合物还含有第二表观遗传剂。在一些实施方案中，第二表观遗传剂为hdac抑制剂、lsd1抑制剂、ezh2抑制剂、dot1l抑制剂或kdm抑制剂。
[0119]
在一些实施方案中，hdac抑制剂为丙戊酸(vpa)。
[0120]
在一些实施方案中，vpa的浓度大致介于100mm至4,000mm之间。
[0121]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂选自由以下组成的组：gsk-2879552、gsk-lsd1、反
苯环丙胺、硫酸苯乙肼、rn-1或ory-1001。
[0122]
在一些实施方案中，gsk2879552的浓度大致介于4μm至30mm之间。
[0123]
在一些实施方案中，gsk-lsd1的浓度大致介于4μm至50mm之间。
[0124]
在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度大致介于0.1mm至20mm之间。
[0125]
在一些实施方案中，硫酸苯乙肼的浓度大致介于0.1mm至10mm之间。
[0126]
在一些实施方案中，ory-1001的浓度大致介于1μm至1000μm之间。
[0127]
在一些实施方案中，rn-1的浓度大致介于1μm至1000μm之间。
[0128]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为酶抑制剂。在一些实施方案中，ezh2抑制剂为例如cpi-1205、cpi-169、el1、pf-06821497、他泽司他、伐米司他、cpi-360、epz011989、unc 2399或pf-06726304。
[0129]
在一些实施方案中，cpi-1205的浓度大致介于10μm至1000μm之间。
[0130]
在一些实施方案中，cpi-169的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[0131]
在一些实施方案中，el1的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[0132]
在一些实施方案中，pf-06821497的浓度大致介于1μm至100μm之间。
[0133]
在一些实施方案中，他泽司他的浓度大致介于0.1mm至10mm之间。
[0134]
在一些实施方案中，伐米司他的浓度大致介于10μm至1000μm之间。
[0135]
在一些实施方案中，cpi-360的浓度大致介于100μm至1000mm之间。
[0136]
在一些实施方案中，epz011989的浓度大致介于10μm至10mm之间。
[0137]
在一些实施方案中，unc 2399的浓度大致介于1mm至1000mm之间。
[0138]
在一些实施方案中，pf-06726304的浓度大致介于10μm至10mm之间。
[0139]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为s-腺苷甲硫氨酸(sam)竞争性抑制剂。dot1l抑制剂为例如epz004777、匹诺司他以及sgc0946。
[0140]
在一些实施方案中，epz004777的浓度大致介于0.5mm至45mm之间。
[0141]
在一些实施方案中，匹诺司他的浓度大致介于0.1mm至10mm之间。
[0142]
在一些实施方案中，sgc0946的浓度大致介于0.5mm至5mm之间。
[0143]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为例如as 8351、ept103182或tc-e 5002。
[0144]
在一些实施方案中，as 8351的浓度大致介于0.5mm至5mm之间。
[0145]
在一些实施方案中，ept103182的浓度大致介于1μm至100μm之间。
[0146]
在一些实施方案中，tc-e 5002的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[0147]
在一些实施方案中，各个实施方案药物组合物位于生物相容性基质中。
[0148]
在一些实施方案中，生物相容性基质包括透明质酸、透明质酸盐、卵磷脂凝胶、pluronic、聚(乙二醇)、泊洛沙姆(poloxamer)、壳聚糖、木葡聚糖、胶原蛋白、纤维蛋白、聚酯、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸(plga))、蔗糖乙酸异丁酸酯、甘油单油酸酯、聚酸酐、聚己内酯蔗糖、甘油单油酸酯、蚕丝材料或它们的组合。
[0149]
在一些实施方案中，将药物组合物配制成用于局部或全身施用。
[0150]
在一些实施方案中，将药物组合物用于治疗或预防内耳听力或平衡病症中。在一些实施方案中，内耳听力为感觉神经性听力损失。
[0151]
在一些实施方案中，将药物组合物用于治疗或预防内耳听力或用于制造用于治疗或预防内耳听力或平衡病症的药剂中。在一些实施方案中，内耳听力为感觉神经性听力损
失。
[0152]
本发明的实施方案还包括用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症的赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂、zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂、类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂或组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂，其中受试者已施用或将施用wnt激动剂。
[0153]
本发明的实施方案还包括用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症的wnt激动剂，其中受试者已施用或将施用赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂、zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂、类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂或组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂。
[0154]
本发明的实施方案还包括用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症的表观遗传剂，其中受试者已施用或将施用赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂、zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂、类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂或组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂，以及wnt激动剂。
[0155]
在一些实施方案中，内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[0156]
本发明的实施方案还包括包含赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂、zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂、类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂或组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂以及说明书的容器，其中所述说明书描述抑制剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症的用途，其中说明书要求受试者已施用或将施用wnt激动剂。
[0157]
本发明的实施方案还包括包含wnt激动剂和说明书的容器，其中所述说明书描述wnt激动剂在治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症中的用途，其中说明书要求受试者已施用或将施用赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂、zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂、类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂或组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂。
[0158]
本发明的实施方案还包括包含表观遗传剂和说明书的容器，其中所述说明书描述表观遗传剂在治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症中的用途，其中说明书要求受试者已施用或将施用赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂、zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂、类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂或组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂以及wnt激动剂。在一些实施方案中，内耳听力病症为感觉神经性听力损失。
[0159]
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。在本说明书中，除非上下文另外明确指示，否则单数形式也包括复数。虽然与本文所描述的方法和材料类似或等效的方法和材料均可用于实践或测试本发明，但下文描述了适合的方法和材料。在矛盾的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法以及实例仅为说明性的并且不意在具限制性。
[0160]
由以下具体实施方式和权利要求书来看，本发明的其他特征和优点将为显而易见的。
附图说明
[0161]
图1a为展示与在生长因子加上chir99021(chir；efi-c)或chir和vpa(efi-cv)背景下生长的细胞相比，在生长因子背景下，lsd1抑制剂反苯环丙胺未使lgr5 gfp+耳蜗祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示反苯环丙胺的浓度。培养基组分包
括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及0-10μm反苯环丙胺。
[0162]
图1b为展示与在生长因子加上chir(efi-c)或chir和vpa(efi-cv)背景下生长的细胞相比，在生长因子背景下，lsd1抑制剂反苯环丙胺未富集lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞增殖百分比并且x轴展示反苯环丙胺的浓度。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及0-10μm反苯环丙胺。
[0163]
图2a为展示当与chir组合时在生长因子背景下，lsd1抑制剂反苯环丙胺增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示对照条件(背景生长因子加上chir(efi-c)或chir和vpa(efi-cv))相较于chir+反苯环丙胺(efi-c-tranyl)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及2μm反苯环丙胺。
[0164]
图2b为展示当与chir组合时在生长因子背景下，lsd1抑制剂反苯环丙胺增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5gfp(+)细胞增殖百分比并且x轴展示对照条件(efi-c)或(efi-cv)相较于chir+反苯环丙胺(efi-c-tranyl)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及2μm反苯环丙胺。
[0165]
图3a为展示当与chir和vpa组合时在生长因子背景下，lsd1抑制剂反苯环丙胺增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示对照条件(efi-cv)相较于chir+vpa+反苯环丙胺(efi-cv-tranyl)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及4μm反苯环丙胺。
[0166]
图3b为展示当与chir和vpa组合时在生长因子背景下，lsd1抑制剂反苯环丙胺增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞增殖百分比并且x轴展示对照条件(efi-cv)相较于chir+vpa+反苯环丙胺(efi-cv-tranyl)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及4μm反苯环丙胺。
[0167]
图4a为展示当与chir和vpa组合时在生长因子背景下，lsd1抑制剂gsk2879552增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5gfp(+)细胞计数并且x轴展示对照条件(efi-c)或(efi-cv)相较于chir+vpa+gsk2879552(efi-cv-gs)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及370nm gsk2879552。
[0168]
图4b为展示当与chir和vpa组合时在生长因子背景下，lsd1抑制剂gsk2879552增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞增殖百分比并且x轴展示对照条件(efi-c)或(efi-cv)相较于chir+vpa+gsk2879552(efi-cv-gs)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及370nm gsk2879552。
[0169]
图5a为展示当与chir和vpa组合时在生长因子背景下，lsd1抑制剂gsk-lsd1增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示对照条件(efi-c)或(efi-cv)相较于chir+vpa+gsk-lsd1(efi-cv-gs)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及4.5nm gsk-lsd1。
[0170]
图5b为展示当与chir和vpa组合时在生长因子背景下，lsd1抑制剂gsk-lsd1增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞增殖百分比并且x轴展示对照
条件(efi-c)或(efi-cv)相较于chir+vpa+gsk-lsd1(efi-cv-gs)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及4.5nm gsk-lsd1。
[0171]
图6a为展示与在生长因子加上chir99021(chir；efi-c)或chir和vpa(efi-cv)背景下生长的细胞相比，在生长因子背景下，lsd1抑制剂ory-1001未使lgr5 gfp+耳蜗祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示ory-1001的浓度。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及0-30μm ory-1001。
[0172]
图6b为展示与在生长因子加上chir(efi-c)或chir和vpa(efi-cv)背景下生长的细胞相比，在生长因子背景下，lsd1抑制剂ory-1001未富集lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示ory-1001的浓度。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及0-30μm ory-1001。
[0173]
图7a为展示与chir+vpa相比，当与chir+vpa组合时在生长因子生长因子背景下，lsd1抑制剂ory-1001进一步增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示培养基组分：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4um chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，t＝tranyl＝7μm反苯环丙胺，ory＝41nm ory-1001。
[0174]
图7b为展示与chir+vpa相比，当与chir+vpa组合时在生长因子生长因子背景下，lsd1抑制剂ory-1001进一步增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示培养基组分：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4um chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，t＝tranyl＝7μm反苯环丙胺，ory＝41nm ory-1001。
[0175]
图8a为展示与在生长因子加上chir99021(efi-c)或chir+vpa(efi-cv)背景下生长的细胞相比，在生长因子背景下，ezh2抑制剂epz6438未使lgr5 gfp+耳蜗祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示epz6438的浓度。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及0-10μm epz6438。
[0176]
图8b为展示与在生长因子加上chir(efi-c)或chir+vpa(efi-cv)背景下生长的细胞相比，在生长因子背景下，ezh2抑制剂epz6438未富集lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞增殖百分比并且x轴展示epz6438的浓度。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及0-10μm epz6438。
[0177]
图9a为展示当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂el1增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示对照条件(背景生长因子加上chir(efi-c)或加上chir+vpa(efi-cv))相较于chir+el1(efi-c-el1)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及5μm el1。
[0178]
图9b为展示当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂el1增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞增殖百分比并且x轴展示对照条件(efi-c)和(efi-cv)相较于chir+el1(efi-c-el1)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021以及5μm el1。
[0179]
图10a为展示当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂epz6438增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示对照条件(efi-c)和
egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，cpi-360＝3.33μm cpi-360。
[0190]
图15b为展示当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂cpi-360增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，cpi-360＝3.33μm cpi-360。
[0191]
图16a为展示当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂cpi-360增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，cpi-360＝3.33μm cpi-360。
[0192]
图16b为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂cpi-360增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，cpi-360＝3.33μm cpi-360。
[0193]
图17a为展示在生长因子背景下ezh2抑制剂cpi-1205未使lgr5 gfp+耳蜗祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示cpi-1205的浓度。培养基组分包括50ng/ml egf、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及0-30μm cpi-1205。
[0194]
图17b为展示在生长因子背景下ezh2抑制剂cpi-1205未富集lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示cpi-1205的浓度。培养基组分包括50ng/ml egf、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及0-30μm cpi-1205。
[0195]
图18a为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂cpi-1205增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，cpi-1205＝3.33μm cpi-1205。
[0196]
图18b为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂cpi-1205增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，cpi-1205＝3.33μm cpi-1205。
[0197]
图19a为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂cpi-1205增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，cpi-1205＝3.33μm cpi-1205。
[0198]
图19b为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂cpi-1205增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，cpi-1205＝3.33μm cpi-1205。
[0199]
图20a为展示在生长因子背景下ezh2抑制剂pf 06726304乙酸盐未使lgr5 gfp+耳
蜗祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示pf 06726304乙酸盐的浓度。培养基组分包括50ng/ml egf、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及0-90μm pf 06726304乙酸盐。
[0200]
图20b为展示在生长因子背景下ezh2抑制剂pf 06726304乙酸盐未富集lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示pf 06726304乙酸盐的浓度。培养基组分包括50ng/ml egf、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及0-90μm pf 06726304乙酸盐。
[0201]
图21a为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂pf 06726304乙酸盐增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，pf0＝370nm pf 06726304乙酸盐。
[0202]
图21b为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂pf 06726304乙酸盐增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，pf0＝370nm pf 06726304乙酸盐。
[0203]
图22a为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂pf 06726304增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，pf0＝370nm pf 06726304乙酸盐。
[0204]
图22b为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂pf 06726304乙酸盐增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，pf0＝370nm pf 06726304乙酸盐。
[0205]
图23为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂pf 06726304增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4um chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，t＝7μm反苯环丙胺，pf0＝333.3nm pf 06726304乙酸盐。
[0206]
图24为展示与chir+vpa相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂pf 06726304增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4um chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，t＝7μm反苯环丙胺，pf0＝333.3nm pf 06726304乙酸盐。
[0207]
图25a为展示在生长因子背景下ezh2抑制剂epz011989未使lgr5 gfp+耳蜗祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示epz011989的浓度。培养基组分包括50ng/ml egf、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及0-10μm epz011989。
[0208]
图25b为展示在生长因子背景下ezh2抑制剂epz011989未富集lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示epz011989的浓度。培养基组分包括
50ng/ml egf、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及0-10μm epz011989。
[0209]
图26a为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂epz011989增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4um chir99021，epz＝123nm epz011989。
[0210]
图26b为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂epz011989增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4um chir99021，epz＝123nm epz011989。
[0211]
图27a为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂epz011989增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4um chir99021，epz＝123nm epz011989。
[0212]
图27b为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂epz011989增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4um chir99021，epz＝123nm epz011989。
[0213]
图28a为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂epz011989增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4um chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，epz＝123nm epz011989。
[0214]
图28b为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂epz011989增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4um chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，epz＝123nm epz011989。
[0215]
图29a为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂epz011989增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4um chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，epz＝123nm epz011989。
[0216]
图29b为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂epz011989增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4um chir99021，v＝vpa＝1mm丙戊酸钠盐，epz＝123nm epz011989。
[0217]
图30a为展示在生长因子背景下ezh2抑制剂unc 2399未使lgr5 gfp+耳蜗祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示unc 2399的浓度。培养基组分包括50ng/ml egf、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及0-10μm unc 2399。
[0218]
图30b为展示在生长因子背景下ezh2抑制剂unc 2399未富集lgr5 gfp+耳蜗祖细
胞的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示unc 2399的浓度。培养基组分包括50ng/ml egf、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa以及0-10μm unc 2399。
[0219]
图31a为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂unc 2399增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，unc＝10μm unc 2399。
[0220]
图31b为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂unc 2399增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，unc＝10μm unc 2399。
[0221]
图32a为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂epz6438增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，epz6438＝370nm epz6438(他泽司他)。
[0222]
图32b为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂epz6438增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，epz6438＝370nm epz6438(他泽司他)。
[0223]
图33a为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂cpi-169增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，cpi＝1.11μm cpi-169。
[0224]
图33b为展示与单独chir相比，当与chir组合时在生长因子背景下，ezh2抑制剂cpi-169增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞面积百分比并且x轴展示培养基条件：e＝50ng/ml egf，f＝50ng/ml bfgf，i＝50ng/ml igr1，c＝chir＝4μm chir99021，cpi＝1.11μm cpi-169。
[0225]
图34a为展示当与chir组合时在生长因子背景下，dot1l抑制剂epz004777增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示对照条件(背景生长因子加上chir(efi-c)或chir+vpa(efi-cv))相较于chir+epz004777(efi-c-epz)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、3μm chir99021、1mm vpa以及15μm epz004777。
[0226]
图34b为展示当与chir组合时在生长因子背景下，dot1l抑制剂epz004777增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞增殖百分比并且x轴展示对照条件(efi-c)或(efi-cv)相较于chir+epz004777(efi-c-epz)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、3μm chir99021、1mm vpa以及15μm epz004777。
[0227]
图35a为展示当与chir组合时在生长因子背景下，dot1l抑制剂sgc0946增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示对照条件(efi-c)或(efi-cv)相较于chir+sgc0946(efi-c-sgc)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、
50ng/ml igr1、3μm chir99021、1mm vpa以及1.7μm sgc0946。
[0228]
图35b为展示当与chir组合时在生长因子背景下，dot1l抑制剂sgc0946增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞增殖百分比并且x轴展示对照条件(efi-c)或(efi-cv)相较于chir+sgc09468(efi-c-sgc)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、3μm chir99021、1mm vpa以及1.7μm sgc0946。
[0229]
图36a为展示当与chir和vpa组合时在生长因子背景下，kdm2/7抑制剂tc-e 5002增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示对照条件(背景生长因子加上chir(efi-c)或chir以及vpa(efi-cv))相较于chir+vpa+tc-e 5002(efi-cv-tce)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、3μm chir99021、1mm vpa以及0.37μm tc-e 5002。
[0230]
图36b为展示当与chir和vpa组合时在生长因子背景下，kdm2/7抑制剂tc-e 5002增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞增殖百分比并且x轴展示对照条件(efi-c)或(efi-cv)相较于chir+vpa+tc-e 5002(efi-cv-tce)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、3μm chir99021、1mm vpa以及0.37μm tc-e 5002。
[0231]
图37a为展示当与chir和vpa组合时在生长因子背景下，kdm5抑制剂as 8351进一步增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示对照条件(背景生长因子加上chir(efi-c)chir和vpa(efi-cv))相较于chir+vpa+as 8351(efi-cv-as)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、3μm chir99021、1mm vpa以及2μm as 8351。
[0232]
图37b为展示当与chir和vpa组合时在生长因子背景下，kdm5抑制剂as 8351进一步增强lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞增殖百分比并且x轴展示对照条件(efi-c)或(efi-cv)相较于chir+vpa+as 8351(efi-cv-tas)。培养基组分包括50ng/ml eg、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、3μm chir99021、1mm vpa以及2μm as 8351。
[0233]
图38a为展示与在生长因子加上chir99021(chir；efi-c)、chir和vpa(efi-cv)或chir、vpa和反苯环丙胺(efi-cvt)背景下生长的细胞相比，在生长因子背景下，lsd1抑制剂rn-1hcl未使lgr5 gfp+耳蜗祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示反苯环丙胺的浓度。培养基组分包括50ng/ml egf、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa、7μm反苯环丙胺以及0-30μm。
[0234]
图38b为展示与在生长因子加上chir99021(chir；efi-c)、chir和vpa(efi-cv)或chir、vpa和反苯环丙胺(efi-cvt)背景下生长的细胞相比，在生长因子背景下，lsd1抑制剂rn-1hcl未富集lgr5 gfp+耳蜗祖细胞的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示反苯环丙胺的浓度。培养基组分包括50ng/ml egf、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa、7μm反苯环丙胺以及0-30μm。
[0235]
图39a为展示当与chir和vpa组合时在生长因子背景下，lsd1抑制剂rn-1hcl进一步增强lgr5 gfp+祖细胞增殖的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示对照条件(背景生长因子加上chir(efi-c)、chir和vpa(efi-cv)以及chir、vpa和反苯环丙胺(efi-cvt))相较于chir+vpa+rn-1hcl(efi-cv-rn1)。培养基组分包括50ng/ml egf、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa、7μm反苯环丙胺以及41nm rn-1。
[0236]
图39b为展示当与chir和vpa组合时在生长因子背景下，lsd1抑制剂rn-1hcl增强lgr5 gfp+祖细胞的富集的图。y轴展示lgr5 gfp(+)细胞计数并且x轴展示对照条件(背景生长因子加上chir(efi-c)、chir和vpa(efi-cv)以及chir、vpa和反苯环丙胺(efi-cvt))相较于chir+vpa+rn-1hcl(efi-cv-rn1)。培养基组分包括50ng/ml egf、50ng/ml bfgf、50ng/ml igr1、4μm chir99021、1mm vpa、7μm反苯环丙胺以及41nm rn-1。
具体实施方式
[0237]
本发明是基于以下发现：施用表观遗传剂与wnt激动剂的组合使得耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖，同时在子细胞中维持分化成耳蜗毛细胞或前庭毛细胞的能力。单独表观遗传调节对耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖没有影响。wnt激动剂先前已用于刺激支持细胞的增殖，并且获得一定的成功。然而，令人惊讶地，在这些情形下表观遗传剂与wnt激动剂的组合产生令人惊讶的细胞增殖水平。实际上，相对于用单独的wnt激动剂或表观遗传抑制进行刺激，表观遗传剂与wnt激动剂的组合增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖。因此，与单独的wnt激动剂或表观遗传调节相比，表观遗传剂与wnt激动剂的组合产生更大的扩增耳蜗细胞或前庭细胞群体。换句话说，与单独的wnt激动剂或表观遗传调节相比，表观遗传调节与wnt激动剂的组合在诱导耳蜗支持细胞和前庭支持细胞的自我更新方面更有效。耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的自我更新意味着诱导耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖，同时在子细胞中维持分化成耳蜗毛细胞的能力，因此提供用于治疗患有内耳听力或平衡病症或处于发展内耳听力或平衡病症的风险中的受试者的疗法。
[0238]
还已经用wnt激动剂与丙戊酸(vpa)的组合对耳蜗细胞进行了处理(mclean等2017)。本发明人已发现，将丙戊酸用额外的表观遗传剂替换为有利的，因为与vpa相比此类表观遗传剂可在更低浓度下有效，从而潜在地使表观遗传剂递送至内耳简化，并且使副作用的风险最小化。此外，与wnt激动剂与vpa的组合相比，替代表观遗传剂与wnt激动剂的组合可产生更大的扩增细胞群体。
[0239]
本文所描述的方法可增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖。典型地，被刺激增殖的耳蜗支持细胞或前庭支持细胞表达lgr5(含有富含亮氨酸的重复序列的g蛋白偶联受体5)。然而，本文所描述的方法还可在几乎没有lgr5表达的情况下刺激支持细胞的增殖。
[0240]
本文中所描述的方法可产生耳蜗或前庭细胞的扩增群体。在一些实施方案中，扩增细胞关于lgr5表达为富集的(即与起始细胞群体相比更大百分比的扩增细胞群体表达lgr5)。
[0241]
lgr5为gpcr a类受体蛋白的成员，它在各种各样的组织中(诸如肌肉、胎盘、脊髓以及脑中)表达，并且特别地在某些组织中作为成人干细胞的生物标记物。lgr5+干细胞为存在于内耳的耳蜗和前庭器官中的感觉毛细胞的前体。因此，增加lgr5+耳蜗或前庭细胞的群体为有益的，因为它使可分化成感觉毛细胞的前体细胞的群体增加。
[0242]
本发明提供了用于通过与wnt激动剂组合降低lsd1、ezh2、dot1l和/或kdm表达或活性来诱导耳蜗支持细胞和前庭支持细胞的自我更新的组合物和方法。
[0243]
因此，在各个方面中，本发明提供了用于通过使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞与lsd1抑制剂ezh2、dot1l和/或kdm以及wnt激动剂接触或向受试者施用lsd1抑制剂ezh2、dot1l和/或kdm以及wnt激动剂来增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖；产生耳蜗或前
庭细胞的扩增群体以及治疗受试者的内耳听力或平衡病症的组合物和方法。
[0244]
在本发明的另一方面中，使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞进一步与第二表观遗传剂接触，或为受试者进一步施用第二表观遗传剂。在一些实施方案中，第二表观遗传剂为hdac抑制剂，例如丙戊酸(vpa)。将第二表观遗传剂添加至第一表观遗传剂和wnt激动剂中为有利的，因为与表观遗传剂和wnt激动剂或wnt激动剂和丙戊酸的组合相比，可增加支持细胞群体的增殖。在一些实施方案中，在用表观遗传剂、wnt激动剂以及第二表观遗传剂处理之后可产生的细胞的扩增群体大于相较于lsd1抑制剂和wnt激动剂或wnt激动剂和丙戊酸的组合可产生的细胞的扩增群体。与单一表观遗传剂和wnt激动剂的组合或wnt激动剂和hdac抑制剂的组合相比，当使用第二表观遗传剂时lgr5+细胞群体可为更富集的。
[0245]
表观遗传剂
[0246]
表观遗传剂为可调节表观遗传修饰剂、介体以及调节剂的活性的剂。表观遗传修饰剂为产物直接通过dna甲基化、染色质的翻译后修饰或染色质结构的改变对表观基因组进行修饰的基因。表观遗传介体常常为表观遗传修饰的靶标，不过它们本身很少突变。表观遗传介体大部分与参与干细胞重新程序化的基因重叠，并且从其重新程序化作用的发现可直接推出其在癌症中作用。表观遗传介体为产物为表观遗传修饰剂的靶标的那些基因。表观遗传调节剂为在信号传导和代谢路径中位于修饰剂和介体上游的基因。
[0247]
在一些实施方案中，具有作为表观遗传剂的活性的剂为hdac抑制剂、ezh2抑制剂、lsd1抑制剂、dot1l抑制剂或kdm抑制剂。
[0248]
lsd1抑制剂
[0249]
介导h3k4脱甲基化的lsd1可产生使基因表达沉默的抑制性染色质环境。lsd1已显示在各种情形下的发育中起作用。lsd1可与人胚胎干细胞中的多能细胞因子相互作用，并且对于使干细胞分化中的增强子停止运作来说为重要的。在胚胎环境以外，lsd1对于造血分化来说也是重要的。lsd1在多种癌症类型中过表达，并且目前的研究表明lsd1的抑制使急性骨髓性白血病(aml)中的全反式视黄酸受体路径再活化。这些研究涉及lsd1作为表观基因组的主要调控因子，从而通过组蛋白的翻译后修饰并且通过其存在于转录复合物中来调节基因表达。
[0250]
因此，“lsd1抑制剂”是指能够降低lsd1的表达或酶活性的剂。举例来说，lsd1抑制剂使得细胞中(例如耳蜗细胞或前庭细胞中)的靶基因的h3k4脱甲基化降低。
[0251]
在某些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，lsd1抑制剂使lsd1的表达或酶活性降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0252]
在某些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，lsd1抑制剂使h3k4脱甲基化降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0253]
在一些情况下，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，lsd1抑制剂使h3k4脱甲基化降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[0254]
在一些情况下，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，lsd1抑制剂将靶基因的表达或活性调节(即增加或降低)至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0255]
在一些情况下，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，lsd1抑制剂将lsd1的表达或酶活性调节(即增加或降低)至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[0256]
在一些情况下，lsd1抑制剂为可逆的。在其他情况下，lsd1抑制剂为不可逆的。
[0257]
下表1中提供了具有作为lsd1抑制剂的活性的示例性剂，包括其药学上可接受的盐。
[0258]
[0259]
[0260]
[0261]
[0262]
[0263]
[0264]
[0265]
2577)、vafidemstat (ory-2001)、cc-90011、img-7289或incb059872。在一些实施方案中，lsd1抑制剂为gsk-2879552、gsk-lsd1、反苯环丙胺、硫酸苯乙肼、rn-1或ory-1001。
[0268][0269]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为gsk-2879552或反苯环丙胺(tcp)。
[0270]
ezh2抑制剂
[0271]
zeste增强子同源物2(ezh2)为由ezh2基因编码的组蛋白-赖氨酸n-甲基转移酶，它参与组蛋白甲基化并且最终参与转录抑制。通过使用辅因子s-腺苷基-l-甲硫氨酸，ezh2催化在赖氨酸27处将甲基添加至组蛋白h3。ezh2的甲基化活性有助于异染色质形成，由此使基因功能沉默。在细胞有丝分裂期间也需要通过ezh2重塑染色体异染色质。
[0272]
ezh2为多梳抑制复合物2(prc2)的功能性酶组分，多梳抑制复合物通过负责调控发育和分化的基因的表观遗传维持负责健康胚胎发育。ezh2负责prc2的甲基化活性，并且复合物还含有最佳功能所需的蛋白质(eed、suz12、jarid2、aebp2、rbap46/48以及pcl)。
[0273]
ezh2抑制剂为抑制由ezh2基因编码的组蛋白-赖氨酸n-甲基转移酶的化合物。
[0274]
因此，“ezh2抑制剂”是指能够降低ezh2的表达或酶活性的剂。举例来说，ezh2抑制剂使得细胞中的靶基因的组蛋白甲基化降低。
[0275]
在某些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，ezh2抑制剂使ezh2的表达或酶活性降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0276]
在某些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，ezh2抑制剂使靶基因的组蛋白甲基化降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0277]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，ezh2抑制剂使靶基因的表达或活性增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0278]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，ezh2抑制剂使ezh2的表达或酶活性降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、
10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[0279]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，ezh2抑制剂使靶基因的组蛋白甲基化降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[0280]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，ezh2抑制剂使靶基因的表达或活性增加至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[0281]
表7中提供了示例性ezh2抑制剂。
[0282]
[0283]
[0284]
[0285]
[0286]
[0287]
[0288][0289]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06821497、pf-06726304、cpi-1205、伐米司他、他泽司他、el1、cpi-360、epz011989或unc2399。
[0290]
dot1l抑制剂
[0291]
类dot1(类端粒沉默干扰体1)组蛋白h3k79甲基转移酶(酿酒酵母)(也称为dot1l)为在人以及其他真核生物中发现的蛋白质。组蛋白h3赖氨酸79(h3k79)由dot1l甲基化为许多真核表观基因组中的保守表观遗传标志，随老化过程逐渐增加。
[0292]
dot1l抑制剂为抑制组蛋白h3k79甲基转移酶的化合物。
[0293]
因此，“dot1l抑制剂”是指能够降低dot1l的表达或酶活性的剂。举例来说，ezh2抑制剂使得细胞中的靶基因的组蛋白甲基化降低。
[0294]
在某些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，dot1l抑制剂使dot1l的表达或酶活性降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0295]
在某些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，dot1l抑制剂使靶基因的组蛋白甲基化降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0296]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，dot1l抑制剂使靶基因的表达或活性增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0297]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，dot1l抑制剂使dot1l的表达或酶活性降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[0298]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，dot1l抑制剂使靶基因的组蛋白甲基化降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[0299]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，dot1l抑制剂使靶基因的表达或活性增加至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[0300]
表8中提供了示例性dot1l抑制剂。
[0301]
表8
[0302]
[0303]
[0304][0305]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777、匹诺司他或sgc0946。
[0306]
kdm抑制剂
[0307]
在人基因组中已将约30种含有jmjc结构域的蛋白质鉴定为赖氨酸脱甲基酶。根据组蛋白赖氨酸位点和脱甲基化状态，将含有jmjc结构域的蛋白质家族分成六个亚家族：kdm2、kdm3、kdm4、kdm5、kdm6以及phf。含有jmjc结构域的蛋白质属于fe(ii)和2-氧戊二酸盐(2-og)依赖性双加氧酶，它们使多种靶标脱甲基，包括组蛋白(h3k4、h3k9、h3k27、h3k36以及h1k26)和非组蛋白蛋白质。不同于lsd家族，含有jmjc-结构域的组蛋白脱甲基酶(jhdm)能够去除所有三种组蛋白赖氨酸-甲基化状态，因为jhdm进行脱甲基化不需要质子化氮。
[0308]
kdm2(又称fbxl)亚家族包括两个成员：kdm2a和kdm2b。经由计算机模拟首次鉴定的kdm4基因家族由六个成员组成，包括kdm4a、kdm4b、kdm4c、kdm4d、kdm4e以及kdm4f。kdm5亚家族含有四种酶：kdm5a、kdm5b、kdm5c以及kdm5d，这些酶特别地从h3k4me2/3移除甲基标记。在人基因组中，kdm6亚家族包含kdm6a、kdm6b以及uty，它们共享完全保守的jmjc组蛋白催化结构域。
[0309]
kdm抑制剂为抑制赖氨酸脱甲基酶的化合物。
[0310]
因此，“kdm抑制剂”是指能够降低kdm的表达或酶活性的剂。举例来说，kdm抑制剂使得细胞中的靶基因的组蛋白脱甲基化降低。
[0311]
在某些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，kdm抑制剂使kdm的表达或酶活性降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0312]
在某些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，kdm抑制剂使靶基因的组蛋白脱甲基化降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0313]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，kdm抑制剂使靶基因的表达或活性增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0314]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，kdm抑制剂使kdm的表达或酶活性降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[0315]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，kdm抑制剂使靶基因的组蛋白脱甲基化降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[0316]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，kdm抑制剂使靶基因的表达或活性增加至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[0317]
表9中提供了示例性kdm抑制剂。
[0318]
[0319]
[0320]
[0321][0322]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351或tc-e 5002。
[0323]
wnt激动剂
[0324]
wnt激动剂是指使细胞(例如耳蜗细胞)中的wnt基因、蛋白质或信号传导路径(例如tcf/lef、卷曲受体家族、wif1、lef1、axin2、β-连环蛋白)的表达、水平和/或活性增加的剂。wnt激动剂包括gsk3抑制剂，诸如gsk3-α或gsk3-β抑制剂。在一些实施方案中，gsk3抑制剂为gsk3-β抑制剂。
[0325]
tcf/lef家族为一组转录因子，它们通过高移动性基团结构域结合至dna，并且参与wnt信号传导路径，在wnt信号传导路径中它们将共活化剂β-连环蛋白招募至靶向基因的增强子元件。卷曲受体家族为在wnt信号传导路径中充当受体的g蛋白偶联受体蛋白的家族。卷曲受体抑制细胞内β-连环蛋白降解并且活化tcf/lef介导的转录。
[0326]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，wnt激动剂使耳蜗或前庭细胞中的wnt信号传导增加约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％或500％或更多(或至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍)或更多。
[0327]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，wnt激动剂使耳蜗或前庭细胞中tcf/lef介导的转录增加例如约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％或500％或更多(或至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍)或更多。
[0328]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，wnt激动剂结合卷曲受体家族成员并且将其活化例如约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％或500％或更多(或至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍)或更多。
[0329]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，wnt激动剂将gsk3抑制例如约或至少约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400或500％或更多(或至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍或更多。
[0330]
在一些实施方案中，wnt激动剂优先上调jag-1、deltex-1或hif-1，超过wnt激动剂上调hes或hey。在一些实施方案中，与wnt激动剂使hes和hey的表达或活性增加相比，wnt激动剂使jag-1、deltex-1和/或hif-1的表达增加10％、25％、50％、75％、100％、125％、150％、175％、200％、250％或更多。
[0331]
下表2和3中提供了具有作为wnt激动剂的活性的示例性剂，包括其药学上可接受的盐。
[0332]
表2
[0333][0334]
表3
[0335]
[0336]
[0337]
[0338]
[0339]
[0340]
[0341]
[0342]
[0343][0344]
在一些实施方案中，具有作为wnt激动剂的活性的剂为gsk3抑制剂。在一些实施方案中，gsk3抑制剂为azd1080、gsk3抑制剂xxii、chir99021或ly2090314。在一个实施方案中，wnt激动剂为chir99021。在其他实施方案中，wnt激动剂和/或gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。(式a.)
[0345][0346][0347]
wnt激动剂可为任何选自wo 2018/125746的wnt激动剂，所述专利以引用的方式并入本文中。在一些实施方案中，wnt激动剂可为如wo 2018/125746的权利要求1中所定义的
化合物。在一些实施方案中，wnt激动剂可为如wo 2018/125746的权利要求12中所定义的化合物。”[0348]
示例性取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮包括：3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(9-乙炔基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氨基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；1-(9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-2-羰基)哌啶-4-甲醛；3-(9-氟-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(苯并[d]异噁唑-3-基)-4-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；n-(7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-9-基)乙酰胺；3-(9-(二氟甲基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-((1r,4r)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,
3-基)-n-甲基-n-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-2(1h)-甲酰胺；9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-n-甲基-n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-2(1h)-甲酰胺；3-(9-氟-2-((1r,4r)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；9-氰基-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-n-甲基-n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-2(1h)-甲酰胺；7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-2-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(8,9-二氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；或3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮(ly20900314)。
[0349]
在一些实施方案中，取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为：3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(9-乙炔基-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(9-(二氟甲基)-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并
[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-9-甲腈；3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(3,3,4,4,5,5-六氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(3,3,5,5-四氟哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4,4-二氟-3-羟基哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(二氟(羟基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基-d10)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基-3,3,4,4-d4)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(9-氟-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基)-9-氟-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；9-氟-7-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-n-甲基-n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-2(1h)-甲酰胺；3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(2-(2,2,6,6-四氟吗啉-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(2-(6,6-二氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；3-(8,9-二氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮；或3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并
[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮(ly2090314)。
[0350]
在一些实施方案中，取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮为3-(9-氟-2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并[6,7,1-hi]吲哚-7-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1h-吡咯-2,5-二酮(ly2090314)。
[0351]
以下表4中示出了取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的结构。
[0352]
表4
[0353]
[0354]
[0355]
[0356]
[0357]
[0358]
[0359]
[0360]
[0361]
[0362]
[0363]
[0364][0365]
在其他实施方案中，wnt激动剂和/或gsk3抑制剂如wo 2018/125746、us 20180214458以及ussn 62/608,663中所描述，所述专利的内容各自以全文引用的方式并入本文中。
[0366]
hdac抑制剂
[0367]
组蛋白脱乙酰酶(hdac)为从组蛋白上的ε-n-乙酰基赖氨酸氨基酸移除乙酰基(o＝c-ch3)从而允许组蛋白更紧密地包裹dna的一类酶。这是重要的，因为dna包裹在组蛋白周围，并且通过乙酰化和脱乙酰化调控dna表达。
[0368]
根据与酵母原始酶的序列同源性以及结构域组织将hdac归类于四个类别中。hdac类别包括hdaci、hdac iia、hdac iib、hdac iii以及hdac iv。
[0369]
组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂(hdaci、hdis)为抑制组蛋白脱乙酰酶的化合物。
[0370]
因此，“hdac抑制剂”是指能够降低hdac的表达或酶活性的剂。举例来说，hdac抑制
剂使得细胞中靶基因的组蛋白脱乙酰基化降低。
[0371]
在某些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，hdac抑制剂使hdac的表达或酶活性降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0372]
在某些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，hdac抑制剂使靶基因的组蛋白脱乙酰基化降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0373]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，hdac抑制剂使靶基因的表达或活性增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
[0374]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，hdac抑制剂使hdac的表达或酶活性降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[0375]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，hdac抑制剂使靶基因的组蛋白脱乙酰基化降低至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[0376]
在一些实施方案中，相对于对照(例如相对于基线活性水平)，hdac抑制剂使靶基因的表达或活性增加至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[0377]
表5
[0378][0379]
在各个实施方案中，本发明的方法和组合物包括使用hdac抑制剂。表6中提供了示例性hdac抑制剂。
[0380]
表6
[0381]
[0382]
[0383]
[0384][0385]
在一些实施方案中，hdac抑制剂为i类hdac抑制剂。在这些实施方案中，i类hdac抑制剂为短链羧酸。在一个实施方案中，hdac抑制剂为丙戊酸(vpa)、2-己基-4-戊炔酸或苯基
丁酸钠。在一些实施方案中，hdac抑制剂为丙戊酸(vpa)。
[0386]
如本文所用，术语“丙戊酸”、“vpa”以及“丙戊酸钠”可互换地用于指相同化合物。
[0387]
感觉神经性听力损失的测量
[0388]
听力损失可通过若干不同的测试进行评估。此类测试可测定在治疗之前或之后声音对患者来说的可听度和/或声音对患者来说的可懂度。声音的可听度为患者察觉声音的能力(即患者是否可确定声音存在或不存在)的度量。声音的可懂度为患者准确鉴定声音的能力的度量。举例来说，根据患者是否可准确鉴定词语来评估听力。因此，具有听力损失的患者可能既不能察觉声音也不能准确鉴定声音(即声音听不见并且难理解)。然而，可听度不一定与可懂度相关联，并且患者可能例如能够察觉声音，但不能准确鉴定声音(即声音为可听见的，但难以理解)。
[0389]
纯音测听
[0390]
典型地在称为纯音测听的听力测试中由听力学家使用听度计进行患者的可听度功能评估。纯音测听为用于评估声音可听度的标准测试并且在别处有详细描述(参见例如katz,j.,medwetsky,l.,burkard,r.以及hood,l.(2009)handbook of clinical audiology.philadelphia,pennsylvania:lippincott williams and wilkins)。纯音测听典型地在隔声室(sound-treated booth)中进行，隔声室使可能会妨碍低水平声音刺激的检测的环境噪声水平降低。
[0391]
在纯音测听中，使患者暴露于特定频率下的纯音刺激以测定患者在各频率下的听力阈值。标准测听术测量患者在以下频率中的每一者下的纯音听力阈值：0.25khz、0.5khz、1khz、2khz、3khz、4khz、6khz以及8khz。然而，确定患者是否患有感觉神经性听力损失不需要在所有这些频率下对患者的听力阈值进行测定。举例来说，对频率子集或单一频率进行测试来鉴定患有感觉神经性听力损失的患者。
[0392]
为测定听力阈值，改变纯音的音量来确定患者能够察觉的最低水平的刺激。最低水平的刺激(对应于最安静的声音)为给定频率下的纯音听力阈值。典型地在患者中使用听度计上的听力水平中的相应分贝数(db hl)来度量纯音阈值。然而，还可使用本领域技术人员已知的其他方法来测定听力阈值。举例来说，通过听觉脑干反应(abr)测试或听觉稳态反应(assr)测试来测量听力功能。还可使用其他测试来测定患者的听力功能。举例来说，可使用畸变产物耳声发射(dpoae)来测量外毛细胞功能和损失，并且用于鉴别诊断由毛细胞损失引起的听力损失与和更高水平加工(例如听觉神经病变)相关的听力损失。
[0393]
在图上绘制纯音阈值以产生患者的听觉敏度图。
[0394]
还可将在不同频率下测量的纯音阈值取平均值以提供纯音平均值。举例来说，当在0.5khz、1khz、2khz以及4khz下测量时，纯音听力阈值在0.5hz下为50db hl、在1khz下为60db hl、在2khz下为65db hl并且在4khz下为70db的患者将具有61.25db hl的纯音平均值。
[0395]
在不同频率范围内计算纯音平均值。使用任何频率子集下的纯音阈值来计算纯音平均值。在一些实施方案中，在0.5khz、1khz、2khz以及4khz下测量患者听力阈值的平均值。在一些实施方案中，在4khz、6khz以及8khz下测量纯音平均值。当设法在标准听觉测定频率内在较高频率下评估患者的听力功能时，在4khz、6khz以及8khz下测量纯音平均值为可用的。
[0396]
可根据严重程度对感觉神经性听力损失进行分类。通过利用纯音测听在患者中获得阈值水平时的听力水平来确定听力损失的严重程度。使用以下定义根据听力阈值对听力损失的严重程度进行归类：
[0397]
·
正常：25db hl或更低
[0398]
·
轻度：至少25db hl并且不超过40db hl
[0399]
·
中度：至少40db hl并且不超过55db hl
[0400]
·
中重度：至少55db hl并且不超过70db hl
[0401]
·
重度：至少70db hl并且不超过90db hl
[0402]
·
极度：至少90db hl或更高
[0403]
这些严重程度度量为本领域中的标准度量(参见goodman,a.(1965).reference zero levels for pure tone audiometer.asha,7,262-263)。在一些实施方案中，根据患者在单一频率(例如0.25khz、0.5khz、1khz、2khz、3khz、4khz、6khz或8khz)下的听力阈值对听力损失的严重程度进行归类。举例来说，患者可在8khz下具有轻度听力损失，并且在其他标准听觉测定频率下具有正常听力。在一些实施方案中，当在频率子集范围内测量时，根据纯音平均值对听力损失的严重程度进行归类。在某些此类实施方案中，根据在0.5khz、1khz、2khz以及4khz下的纯音平均值对听力损失的严重程度进行归类。举例来说，患者可根据其在0.5khz、1khz、2khz以及4khz下的纯音平均值具有中度听力损失，但在单一频率(例如8khz)下具有中重度听力损失。在其他实施方案中，根据在4khz、6khz以及8khz下的纯音平均值对听力损失的严重程度进行归类。
[0404]
在标准听觉测定频率(即0.25khz、0.5khz、1khz、2khz、3khz、4khz、6khz以及8khz)下听力阈值为25db hl或更低的患者具有正常听力。患者的听觉敏度图也是正常听觉敏度图。
[0405]
词语识别测试
[0406]
或者，或除纯音测听之外，使用词语识别测试来评估听力损失。词语识别测试测量患者准确鉴定词语的能力，由此提供对声音可懂度的度量(特别地为语言可懂度)，这可能是纯音测听未提供的。在一些实施方案中，在治疗之前使用词语识别得分来确定患者准确鉴定词语的能力。
[0407]
安静标准词语识别测试在本文中也称为标准词语识别测试，这是一种由在安静环境中测量患者在识别词语时的语言可懂度的听力学家实施的测试。安静环境为几乎没有背景噪声的环境。
[0408]
使用标准词语识别测试来确定一个人识别选自词语列表并且以给定分贝(db)水平呈现给患者的词语的能力。在一些实施方案中，使用标准词语识别测试来测定患者在超过一个分贝水平下识别词语的能力。
[0409]
在一些实施方案中，标准词语识别测试评估患者鉴定50个词语的能力。然而，呈现给患者的词语数多于或少于50。举例来说，在一些实施方案中，标准词语识别测试为进行25个词语。在其他实施方案中，标准词语识别测试为进行10个词语。
[0410]
使用标准词语识别测试来产生标准词语识别(％)得分，标准词语识别得分使用下式计算：
[0411][0412]
在一些实施方案中，标准词语识别得分以测试中正确识别的词语数表示。
[0413]
在一些实施方案中，对每个耳朵提供词语列表，并且计算每个耳朵的标准词语识别得分。在本文中，标准词语识别得分结果是指已治疗/将治疗的耳朵。
[0414]
使用任何词语列表来进行标准词语识别测试。然而，典型地将标准词语列表用于标准词语识别测试中。在一些实施方案中，将每个测试词语嵌入载体短语中。载体短语的实例为：“将词语__再说一遍”，“你将会说__”，或“说词语__”。
[0415]
在一些实施方案中，标准词语识别测试为马里兰辅音-元音核-辅音(maryland consonant-vowel nucleus-consonant，cnc)词语测试。mendel,l.l.,mustain,w.d.以及magro,j.(2014).normative data for the maryland cnc test.journal of the american academy of audiology,25,775-781中已描述了马里兰cnc词语测试。
[0416]
马里兰cnc词语测试为使用音素平衡的词语列表的标准词语识别测试，所述音素平衡的词语列表包含辅音-核-辅音(cnc)单音节字的词语。这些cnc列表经过平衡，使得每个起始辅音、每个元音以及每个最终辅音在每个列表内以相同频率出现。马里兰cnc测试具有10个由50个词语组成的列表。
[0417]
在一些实施方案中，马里兰cnc测试使用来自lehiste和peterson的音素平衡词语列表的词语，所述词语全部为cnc单音节字，例如如lehiste i,peterson ge.(1959)linguistic considerations in the study of speech intelligibility.journal of the acoustical society of america 31(3):280-286中所描述。
[0418]
在一些实施方案中，马里兰cnc测试使用来自修正版cnc列表的词语，修正版cnc列表消除了罕见文学词语和专有名称，例如如peterson ge,lehiste i.(1962)revised cnc lists for auditory tests.journal of speech and hearing disorders 27:62-70中所描述。
[0419]
在一些实施方案中，马里兰cnc测试使用来自将协同发音的影响考虑在内的修正版cnc词语列表的词语，在协同发音中音素的声学特性受到紧接在它们前面和跟在它们后面的那些音素的影响，例如如causey gd,hood lj,hermanson cl,bowling ls.(1984)the maryland cnc test:normative studies.audiology 23(6):552-568中所描述。马里兰cnc测试的词语在载体短语
‘
将___再说一遍’内说出。
[0420]
在一些实施方案中，标准词语识别测试为c.i.d听觉测试w-22(cid w-22)测试。例如hirsh,i.j.,davis,h.silverman,s.r.,reynolds,e.g.eldert,e.以及benson,r.w.(1952)development of materials for speech audiometry.journal of speech,language,and hearing research,17(3),321-337中已描述了cid w-22测试。
[0421]
cid w-22测试使用200个单音节词语，这些单音节词语分成四个列表，每个列表50个词语。每个列表为语音平衡的。列表内的语音以与它们在代表性英语语言样本中相同的相对频率出现。对于语音平衡词语列表中的词汇来说，存在三个准则。第一，所有词语必须为单音节词语，在不同列表中词语没有重复。第二，所选的任何词语均应为熟悉的词语。这第二条准则是为了使受试者教育背景的差异的影响减至最小。第三，每个词语列表的语音
组合物应尽可能紧密地作为整体与英语对应。cid w-22测试的词语以载体短语“你将会说__”说出。
[0422]
在一些实施方案中，标准词语识别测试为nu 6号测试。例如tillman,t.w.和carhart,r.(1966).an expanded test for speech discrimination utilizing cnc monosyllabic words:northwestern university auditory test no.6.northwestern univ evanston il auditory research lab中已描述了nu 6号。
[0423]
在一些实施方案中，例如如tillman,t.w.和carhart,r.(1966)的表28-2中所描述，nu 6号测试使用4个由50个词语组成的列表。nu 6号测试的词语以载体短语“说词语__”说出。
[0424]
在一些实施方案中，标准词语识别测试为马里兰cnc测试，使用如causey gd,hood lj,hermanson cl,bowling ls.(1984)the maryland cnc test:normative studies.audiology 23(6):552-568中所定义的词语列表和载体短语。在某些此类实施方案中，在超过语言感知水平40db下将词语信号提供给患者。
[0425]
噪声中词语(win)测试
[0426]“噪声中词语(win)测试”为由听力学家实施的用于在存在背景噪声的情况下测量患者在识别词语时的语言可懂度的测试。
[0427]
win测试由在不同信噪比(snr)水平下向耳朵提供词语组成。信噪比为携带信息的信号强度(例如测试词语信号)相对于干扰信号(例如噪声)的比率，并且典型地以分贝表示。在一些实施方案中，背景噪声为固定分贝水平下的多讲话者串音。
[0428]
在一些实施方案中，多讲话者串音包含固定水平下的六个讲话者(三个女性、三个男性)，例如如wilson,r.h.,abrams,h.b.以及pillion,a.l.(2003).a word-recognition task in multi-talker babble using a descending presentation mode from 24db to 0db signal to babble.journal of rehabilitation research and development,40(4),321-328中所描述。
[0429]
在一些实施方案中，将背景噪声维持在固定分贝水平下，并且通过改变测试词语信号的分贝水平实现snr分贝水平变化。因此，snr分贝水平为超过背景噪声的snr。举例来说，如果将多讲话者串音的水平固定为70db spl，并且测试词语信号的水平从70db spl变化至94db spl，那么这将给出0db至24db的snr分贝水平变化。
[0430]
在一些实施方案中，所用的测试词语来自本文关于词语识别测试所描述的任何列表。在一些实施方案中，噪声中词语测试为进行70个词语。在其他实施方案中，噪声中词语测试为进行35个词语。
[0431]
在一些实施方案中，测试由提供来自nu 6号词语列表的35或70个单音节词语组成。测试词语以载体短语“说词语__”说出。
[0432]
在一些实施方案中，以水平降低的snr范式实施win测试。在这些实施方案中，首先呈现高snr分贝水平的测试词语，随后为逐渐降低的snr分贝水平的测试词语，最低snr分贝水平的词语最后提供。高snr分贝水平是患者最容易鉴定信号词语的设定。低snr分贝水平是患者最难以鉴定信号词语的设定。在其他实施方案中，以随机化水平的snr范式实施win测试。在这些实施方案中，以不同snr分贝水平以随机顺序呈现测试词语。
[0433]
在一些实施方案中，测试词语的snr分贝水平从24db snr(最容易的条件)以4db递
减量变化至0db snr(最难的条件)，持续总共七个snr水平(即24db snr、20db snr、16db snr、12db snr、8db snr、4db snr以及0db snr)。
[0434]
在一些实施方案中，win测试由提供来自nu 6号词语列表的70个单音节词语组成，其中测试词语的snr分贝水平从24db snr(最容易的条件)以4db递减量变化至0db snr(最难的条件)，持续总共七个snr水平(即24db snr、20db snr、16db snr、12db snr、8db snr、4db snr以及0db snr)。在这些实施方案中，将多讲话者串音的水平固定为70db spl，并且测试词语信号的水平从70db spl变化至94db spl。
[0435]
使用
‘
噪声中词语’测试产生噪声中词语得分。
[0436]
在一些实施方案中，以测试中由患者识别的总正确词语的百分比的形式给出噪声中词语得分并且使用下式计算：
[0437][0438]
使用方法
[0439]
在某些实施方案中，本公开涉及诱导、促进或增强内耳组织，特别是内耳支持细胞和毛细胞的生长、增殖或再生。一些实施方案涉及用于干细胞的受控增殖的方法，所述方法包括诱导干细胞性同时抑制分化的初始阶段以及干细胞分化为组织细胞的后续阶段。
[0440]
当用根据本发明的方法的剂处理耳蜗支持细胞或前庭支持细胞群体时，无论群体在体内还是在体外，被处理的支持细胞都展现干细胞样性质，因为所述被处理的支持细胞具有增殖和分化并且更特别地分化成耳蜗毛细胞或前庭毛细胞的能力。在一些情况下，剂诱导并且维持支持细胞以产生子代干细胞，子代干细胞可分裂许多代并且维持有高比例的所得细胞分化成毛细胞的能力。在某些实施方案中，增殖干细胞表达选自以下中的一者或多者的一种或多种干细胞标记物：lgr5、sox2、opeml、phex、lin28、lgr6、周期蛋白d1、msx1、myb、kit、gdnf3、zic3、dppa3、dppa4、dppa5、nanog、esrrb、rex1、dnmt3a、dnmt3b、dnmt3l、utf1、tcl1、oct4、klf4、pax6、six2、zic1、zic2、otx2、bmi1、cdx2、stat3、smad1、smad2、smad2/3、smad4、smad5以及smad7。在一些实施方案中，增殖干细胞表达选自lgr5中的一者或多者的一种或多种干细胞标记物。
[0441]
在一些实施方案中，使用方法来维持或甚至在显著毛细胞形成之前瞬时增加预先存在的支持细胞群体的干细胞性(即自我更新)。在一些实施方案中，预先存在的支持细胞群体包含内柱细胞、外柱细胞、内指状细胞、戴脱氏细胞(deiter cells)、亨森氏细胞(hensen cell)、伯特歇尔细胞(boettcher cell)和/或克劳狄乌斯细胞(claudius cell)。使用利用免疫染色(包括细胞计数)进行的形态分析以及对代表性显微镜样品的谱系描记来证实这些细胞类型中的一者或多者的扩增。在一些实施方案中，预先存在的支持细胞包含lgr5+细胞。使用利用免疫染色(包括细胞计数)进行的形态分析以及qpcr和原位rna杂交来证实细胞群体中的lgr5上调。
[0442]
有利地，本文所描述的方法可在不使用遗传操纵的情况下实现这些目标。许多学术研究中所用的生殖细胞系操纵并非治疗听力损失的治疗理想方法。一般来说，疗法涉及施用小分子、肽、抗体或其他非核酸分子或核酸递送载体(不伴随基因疗法)。在某些实施方案中，疗法涉及施用小有机分子。在一些情况下，通过使用在中耳中注射并且扩散至耳蜗中的(非基因)治疗剂来实现听力保护或恢复。
[0443]
耳蜗极度依赖于所有存在的细胞类型，并且这些细胞的组织对其功能很重要。举例来说，支持细胞在神经递质循环和耳蜗结构中起重要作用。因此，维持柯蒂氏器(organ of corti)内的玫瑰状图案化对维持功能来说为重要的。基底膜的耳蜗结构活化毛细胞转导。归因于耳蜗结构的高灵敏度，还需要避开大量细胞。总之，甚至在增殖之后，维持毛细胞和支持细胞沿基底膜的适当分布和关系对听力来说也可能为所需特征，因为支持细胞功能和适当的结构为正常听力所必需的。
[0444]
在一些实施方案中，耳蜗细胞群体中的毛细胞的细胞密度以维持或甚至建立耳蜗上皮的玫瑰状图案特征的方式扩增。
[0445]
在某些实施方案中，在包含毛细胞与支持细胞两者的耳蜗细胞群体中毛细胞的细胞密度增加。耳蜗细胞群体可为体内群体(即由受试者的耳蜗上皮包含)或耳蜗细胞群体为体外(离体)群体。如果群体为体外群体，那么通过参考在任何治疗之前和之后获得的群体的代表性显微镜样品来确定细胞密度增加。如果群体为体内群体，那么通过测定与听力改善相关的毛细胞密度增加情况下对受试者听力的影响来间接确定细胞密度增加。
[0446]
在一些实施方案中，在不存在神经元细胞的情况下置于干细胞增殖分析中的支持细胞形成条带突触。
[0447]
在天然耳蜗中，毛细胞和支持细胞的图案化以平行于基底膜的方式进行。在一些实施方案中，耳蜗细胞群体中的支持细胞的增殖以耳蜗上皮的基底膜特征的方式扩增。
[0448]
在一些实施方案中，通过用本公开的组合物处理初始耳蜗细胞群体以形成中间耳蜗细胞群体来选择性扩增初始耳蜗细胞群体中的支持细胞的数目，其中中间耳蜗细胞群体中支持细胞与毛细胞的比率超过初始耳蜗细胞群体中支持细胞与毛细胞的比率。扩增耳蜗细胞群体为例如体内群体、体外群体或甚至体外外植体。在一些实施方案中，中间耳蜗细胞群体中支持细胞与毛细胞的比率超过初始耳蜗细胞群体中支持细胞与毛细胞的比率。举例来说，在一些实施方案中，中间耳蜗细胞群体中支持细胞与毛细胞的比率超过初始耳蜗细胞群体中支持细胞与毛细胞的比率1.1、1.5、2、3、4、5倍或更多倍。在一些情况下，借助于干细胞增殖分析来测定组合物扩增耳蜗细胞群体的能力。
[0449]
在一些实施方案中，通过用本公开的组合物处理耳蜗细胞群体来扩增耳蜗细胞群体中的干细胞的数目以形成中间耳蜗细胞群体，其中中间耳蜗细胞群体中干细胞的细胞密度超过初始耳蜗细胞群体中干细胞的细胞密度。处理的耳蜗细胞群体为例如体内群体、体外群体或甚至体外外植体。在一个此类实施方案中，处理的耳蜗细胞群体中干细胞的细胞密度超过初始耳蜗细胞群体中干细胞的细胞密度至少1.1、1.25、1.5、2、3、4、5倍或更多倍。体外耳蜗细胞群体可显著扩增超过体内群体；举例来说，在某些实施方案中，干细胞的扩增体外群体中干细胞的细胞密度比初始耳蜗细胞群体中干细胞的细胞密度大至少4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000或甚至3000倍。在一些情况下，借助于干细胞增殖分析来测定组合物扩增耳蜗细胞群体的能力。
[0450]
在一些实施方案中，用本公开的组合物处理耳蜗支持细胞群体或前庭支持细胞群体以增加群体的lgr5活性。举例来说，在一些情况下，表观遗传剂和wnt激动剂具有使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的体外群体的lgr5活性增加至少1.2、1.5、2、3、4、5倍或更多倍和维持耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的体外群体的lgr5活性的能力。在一些实施方案中，表
观遗传剂和wnt激动剂具有使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的体外群体的lgr5活性增加2、3、5 10、100、500、1000、2000倍或甚至3000倍的能力。还可在体内群体中观测lgr5活性增加，但所观测的增加小于体外群体。在一些情况下，表观遗传剂和wnt激动剂抑制剂具有使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的体内群体的lgr5活性增加约或至少约5％、10％、20％、30％或更多的能力。在一些情况下，如通过分离器官并且进行使用免疫染色的形态分析、lgr5的内源性荧光蛋白表达以及针对lgr5的qpcr所测量，例如在体外lgr5+活性分析中证实了表观遗传剂和wnt激动剂的此类增加lgr5活性的能力，并且在体内群体中例如在体内lgr5+活性分析中证实。
[0451]
在一些实施方案中，如例如在体外lgr5+活性分析中所测量，与单独wnt激动剂相比，表观遗传剂与wnt激动剂的组合具有使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的体外群体的lgr5活性增加10％、20％、30％、40％、50％、75％、100％或200％的能力。
[0452]
在一些实施方案中，如例如在体外lgr5+活性分析中所测量，同chir99021与vpa的组合相比，表观遗传剂与chir99021的组合具有使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的体外群体的lgr5活性增加10％、20％、30％、40％、50％、75％、100％或200％的能力。
[0453]
在一些实施方案中，如例如在干细胞增殖分析中所测量，与单独wnt激动剂相比，表观遗传剂与wnt激动剂的组合具有使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的体外群体的lgr5增殖增加10％、20％、30％、40％、50％、75％、100％或200％的能力。
[0454]
在一些实施方案中，如例如在干细胞增殖分析中所测量，与wnt激动剂与vpa的组合相比，表观遗传剂与wnt激动剂的组合具有使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的体外群体的lgr5增殖增加10％、20％、30％、40％、50％、75％、100％或200％的能力。
[0455]
在一些实施方案中，如例如在干细胞增殖分析中所测量，同与vpa的组合相比，表观遗传剂与wnt激动剂和vpa的组合具有使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的体外群体的lgr5增殖增加10％、20％、30％、40％、50％、75％、100％或200％的能力。
[0456]
除增加群体的lgr5活性之外，通过用本公开的组合物处理含有lgr5+支持细胞(体内或体外)的耳蜗或前庭细胞群体使耳蜗或前庭细胞群体中lgr5+支持细胞的数目增加。一般来说，可经由若干机制中的一者或多者相对于初始细胞群体扩增干细胞/祖细胞支持细胞的细胞密度。举例来说，在一些实施方案中，产生了具有增加的干细胞倾向(即更大的分化成毛细胞的能力)的新产生的lgr5+支持细胞。再举一例，在一些实施方案中，未通过细胞分裂产生子代lgr5+细胞，而是诱导预先存在的lgr5+支持细胞分化成毛细胞。再举一例，在一些实施方案中，未通过细胞分裂产生子细胞，而是将lgr5-支持细胞活化至更高水平的lgr5活性并且活化的支持细胞然后能够分化成毛细胞。与机制无关，在一些实施方案中，本公开的组合物(例如包含表观遗传剂和wnt激动剂以及任选的第二表观遗传剂的组合物)具有使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的体外分离细胞群体中lgr5+支持细胞的细胞密度增加至少5、10、50、100、500、1000或2000倍的能力。还可在体内群体中观测lgr5+支持细胞的细胞密度增加，但所观测的增加略微少些。举例来说，在一些实施方案中，组合物具有使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的体内群体中lgr5+支持细胞的细胞密度增加约或至少约5％、10％、20％、30％或更多的能力。例如在干细胞增殖分析中或适当体内分析中证实了组合物(关于此类增加体外群体中的lgr5+支持细胞的能力。在一些实施方案中，本公开的组合物具有在维持天然形态的同时在不存在或存在低检测水平的蛋白质的情况下通过诱导细胞
中lgr5的表达来增加耳蜗中lgr5+细胞的数目的能力。在一些实施方案中，组合物具有在维持天然形态并且未产生细胞聚集物的同时在不存在或存在低检测水平的蛋白质的情况下通过诱导细胞中lgr5的表达来增加耳蜗或前庭器官中lgr5
+
细胞的数目的能力。
[0457]
本发明中包括通过使耳蜗支持细胞与表观遗传剂和wnt激动剂接触来增加lgr5+耳蜗支持细胞的增殖的方法。任选地，使细胞进一步与诸如hdac抑制剂等表观遗传剂接触。在一些实施方案中，hdac抑制剂为vpa。
[0458]
本发明中包括通过使前庭支持细胞与表观遗传剂和wnt激动剂接触来增加前庭支持细胞的增殖的方法。任选地，使细胞进一步与诸如hdac抑制剂等表观遗传剂接触。在一些实施方案中，hdac抑制剂为vpa。
[0459]
在各种方法中，与媒介物对照相比，lgr5+耳蜗细胞或前庭细胞增殖增加。
[0460]
在一些实施方案中，相对于媒介物对照，表观遗传剂和wnt激动剂使lgr5+耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％、450％或500％或更多(或至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍)。
[0461]
在一些实施方案中，在干细胞增殖分析中，相对于单独wnt激动剂，表观遗传剂和wnt激动剂与第二表观遗传剂的组合使lgr5+耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％、450％或500％或更多(或至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍)。
[0462]
在一些实施方案中，在干细胞增殖分析中，相对于wnt激动剂与vpa的组合，表观遗传剂和wnt激动剂与第二表观遗传剂的组合使lgr5+耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％、450％或500％或更多(或至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍)。
[0463]
在一些实施方案中，如在干细胞增殖分析中所测量，相对于单独wnt激动剂，表观遗传剂和wnt激动剂使lgr5+耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％、450％或500％或更多(或至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍)。
[0464]
在一些实施方案中，如在干细胞增殖分析中所测量，相对于wnt激动剂与vpa的组合，表观遗传剂和wnt激动剂使lgr5+耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％、450％或500％或更多(或至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍)。
[0465]
还包括通过使耳蜗组织与表观遗传剂和wnt激动剂接触以形成耳蜗组织中的细胞扩增群体来扩增包含亲本细胞群体的耳蜗组织中的耳蜗细胞群体的方法。任选地，使细胞进一步与第二表观遗传剂(诸如hdac抑制剂，诸如i类hdac抑制剂)接触。在一些实施方案
中，i类hdac抑制剂为短链羧酸，诸如丙戊酸(vpa)。
[0466]
表观遗传剂和wnt激动剂(任选与第二表观遗传剂组合)能够(i)在干细胞增殖分析中历经增殖分析时间段从增殖分析初始细胞群体形成增殖分析最终细胞群体，和/或(ii)在干细胞分化分析中历经分化分析时间段从分化分析初始细胞群体形成分化分析最终细胞群体，其中：(a)增殖分析初始细胞群体具有(i)增殖分析初始总细胞数目，(ii)增殖分析初始lgr5+细胞数目，(iii)增殖分析初始毛细胞数目，(iv)增殖分析初始lgr5+细胞分数，所述增殖分析初始lgr5+细胞分数等于增殖分析初始lgr5+细胞数目与增殖分析初始总细胞数目的比率，以及(v)增殖分析初始毛细胞分数，所述增殖分析初始毛细胞分数等于增殖分析初始毛细胞数目与增殖分析初始总细胞数目的比率；(b)增殖分析最终细胞群体具有(i)增殖分析最终总细胞数目，(ii)增殖分析最终lgr5+细胞数目，(iii)增殖分析最终毛细胞数目，(iv)增殖分析最终lgr5+细胞分数，所述增殖分析最终lgr5+细胞分数等于增殖分析最终lgr5+细胞数目与增殖分析最终总细胞数目的比率，以及(v)增殖分析最终毛细胞分数，所述增殖分析最终毛细胞分数等于增殖分析最终毛细胞数目与增殖分析最终总细胞数目的比率；(c)分化分析初始细胞群体具有(i)分化分析初始总细胞数目，(ii)分化分析初始lgr5+细胞数目，(iii)分化分析初始毛细胞数目，(iv)分化分析初始lgr5+细胞分数，所述分化分析初始lgr5+细胞分数等于分化分析初始lgr5+细胞数目与分化分析初始总细胞数目的比率，以及(v)分化分析初始毛细胞分数，所述分化分析初始毛细胞分数等于分化分析初始毛细胞数目与分化分析初始总细胞数目的比率；(d)分化分析最终细胞群体具有(i)分化分析最终总细胞数目，(ii)分化分析最终lgr5+细胞数目，(iii)分化分析最终毛细胞数目，(iv)分化分析最终lgr5+细胞分数，所述分化分析最终lgr5+细胞分数等于分化分析最终lgr5+细胞数目与分化分析最终总细胞数目的比率，以及(v)分化分析最终毛细胞分数，所述分化分析最终毛细胞分数等于分化分析最终毛细胞数目与分化分析最终总细胞数目的比率；(e)增殖分析最终lgr5+细胞数目超过增殖分析初始lgr5+细胞数目至少10倍；和/或(f)分化分析最终毛细胞数目为非零数目。
[0467]
本发明还包括通过使细胞群体与表观遗传剂和wnt激动剂接触以形成耳蜗组织中的细胞的扩增群体来产生lgr5+耳蜗细胞的扩增群体的方法。任选地，使细胞进一步与诸如hdac抑制剂等第二表观遗传剂接触。在一些实施方案中，hdac抑制剂为vpa。
[0468]
如在干细胞分化分析中所测量，扩增群体能够分化成毛细胞。
[0469]
在一些实施方案中，耳蜗细胞位于耳蜗组织中。在一些实施方案中，耳蜗组织位于受试者体内。
[0470]
一些实施方案涉及治疗患有听力损失或听觉功能降低或处于发展听力损失或听觉功能降低危险之中的受试者的方法。急性和慢性耳部疾病和听力损失，尤其是突发性听力损失的眩晕和平衡问题、声损伤、归因于慢性噪声暴露的听力损失、老年性耳聋、植入内耳假体期间的外伤(插入外伤)、归因于内耳区域疾病的眩晕、与美尼尔氏病(meniere's disease)相关和/或作为美尼尔氏病的症状的眩晕、与美尼尔氏病相关和/或作为美尼尔氏病的症状的头晕、耳鸣、听觉过敏以及归因于抗生素和细胞抑制剂以及其他药物的听力损失的预防和/或治疗。
[0471]
一些实施方案包括用于预防累及内耳组织，特别是内耳毛细胞、其祖细胞以及任选的血管纹和相关听觉神经的内耳病症和听力损伤；降低累及内耳组织，特别是内耳毛细
胞、其祖细胞以及任选的血管纹和相关听觉神经的内耳病症和听力损伤的发生率和/或严重程度；或治疗累及内耳组织，特别是内耳毛细胞、其祖细胞以及任选的血管纹和相关听觉神经的内耳病症和听力损伤的方法。特别令人关注的是导致永久性听力损失的那些疾患，其中毛细胞数目减少为原因和/或降低毛细胞功能。还关注因包括顺铂和其类似物、氨基糖苷抗生素、水杨酸盐和其类似物或袢利尿剂的耳毒性治疗药物的不想要的副作用引起的那些疾患。
[0472]
通过使lgr5+耳蜗细胞与表观遗传剂和wnt激动剂接触或向受试者施用表观遗传剂和wnt激动剂以形成耳蜗组织中的细胞的扩增群体来治疗或预防受试者的听力损失或听觉功能降低。任选地，使细胞进一步与诸如hdac抑制剂等第二表观遗传剂接触。在一些实施方案中，hdac抑制剂为vpa。
[0473]
在各个实施方案中，向受试者全身或局部施用表观遗传剂和wnt激动剂以及任选的一种或多种额外的表观遗传剂。全身施用包括但不限于经口或胃肠外施用。胃肠外途径包括例如肌肉内(im)、皮下(sc)以及静脉内(iv)途径。局部施用包括例如鼓室内或耳蜗内施用。本文描述了更具体的局部递送方法。在一些实施方案中，局部施用表观遗传剂与wnt激动剂两者。在其他实施方案中，全身施用表观遗传剂与wnt激动剂两者。在一些实施方案中，局部施用表观遗传剂并且全身施用wnt激动剂。在其他实施方案中，全身施用表观遗传剂并且局部施用wnt激动剂。
[0474]
在一些实施方案中，同时施用表观遗传剂和wnt激动剂。在其他实施方案中，在不同时间施用表观遗传剂和wnt激动剂。在一些实施方案中，在wnt激动剂之前一段时间施用表观遗传剂。在其他实施方案中，在wnt激动剂之后一段时间施用表观遗传剂。举例来说，在wnt激动剂之前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、14、15、17、18、19、20、21、22、23、24小时或1、2、3、4、5、6、7天或更多天施用表观遗传剂。或者，在wnt激动剂之前wnt激动剂之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、14、15、17、18、19、20、21、22、23或24小时或1、2、3、4、5、6、7天或更多天施用表观遗传剂。
[0475]
利用本文所描述的各种方法增加lgr5+耳蜗细胞增殖来治疗或预防听力损失或听觉功能降低。使耳蜗细胞与“细胞有效浓度”的表观遗传剂和wnt激动剂接触以形成耳蜗组织中的细胞的扩增群体。任选地，使细胞进一步与诸如hdac抑制剂等第二表观遗传剂接触。在一些实施方案中，hdac抑制剂为vpa。
[0476]“细胞有效浓度”为在干细胞增殖分析中，与媒介物对照相比，诱导至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍基因表达和/或约1.5倍lgr5+细胞数目增加的最低化合物浓度。
[0477]
在一些实施方案中，使lgr5+耳蜗细胞在体外(诸如在细胞培养中，然后植入耳蜗中)与“细胞有效浓度”的一种或多种化合物接触。在其他实施方案中，使lgr5+耳蜗细胞原位(即在耳蜗内)与“细胞有效浓度”的一种或多种化合物接触。在一些实施方案中，递送充足的化合物以在人耳蜗的整个语言区域中实现“细胞有效浓度”。为实现此目标浓度，在耳蜗中滴注较高浓度的药物并且使其在语言区域中扩散。在其他实施方案中，使lgr5+耳蜗细胞原位(即在耳蜗内)与超过“细胞有效浓度”2、3、4、5、10、20、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000倍的一种或多种化合物接触。
[0478]
或者，通过施用“制剂有效浓度”的一种或多种化合物来治疗听力损失或听觉功能降低。“制剂有效浓度”为与“细胞有效制剂”相比更高的浓度。举例来说，“制剂有效浓度”比“细胞有效浓度”高至少约100至5000倍，或比“细胞有效浓度”高约20 100、250、500、750、1000、1250、1500、1750、2000倍，或比“细胞有效浓度”高约100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000倍。典型地，“制剂有效浓度”比“细胞有效浓度”高至少约1000倍。
[0479]
或者，通过施用一系列日剂量的一种或多种化合物来治疗听力损失或听觉功能降低。
[0480]
将一种或多种化合物配制成如上文所描述的“细胞有效浓度”和“制剂有效浓度”。
[0481]
在一些实施方案中，一种或多种化合物的“细胞有效浓度”为约0.01pm至1000nm、约1pm至100nm、约10pm至10nm、约1pm至10pm、约10nm至100nm、约100nm至1000nm、约1nm至10nm、0.01μm至1000μm、约1μm至100μm、约10μm至10μm、约1μm至1mm或约10mm至100mm。
[0482]
在一些实施方案中，以约0.01mg至1000mg/天；约0.01mg至500mg/天；约0.01mg至250mg/天；约0.01mg至100mg/天；约0.01mg至50mg/天；约0.01mg至25mg/天；约0.01mg至10mg/天；约0.01mg至5mg/天；0.1mg至100mg/天；约0.1mg至50mg/天；约0.01mg至25mg/天；约0.01mg至10mg/天；约0.01mg至5mg/天；约0.01mg至2.5mg/天；约0.1mg至10mg/天；约0.1mg至5mg/天约0.1mg至4mg/天；约0.1mg至3mg/天；约0.1mg至2mg/天；约0.1mg至2mg/天或约1mg至5mg/天的日剂量向受试者全身施用化合物。
[0483]
在一些实施方案中，以相对于fda批准的浓度约0.001至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用化合物。在一些实施方案中，以相对于fda批准的浓度约0.01倍、0.1倍、2倍、3倍、5倍或10倍向受试者施用化合物。
[0484]
在一些实施方案中，表观遗传剂“细胞有效浓度”为约0.01pm至100μm、约0.1pm至10μm、约1pm至1μm、约0.01μm至10μm、约0.1μm至10μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1000mm。
[0485]
在一些实施方案中，表观遗传剂“制剂有效浓度”为约0.01μm至100mm、约0.1μm至10mm、约1μm至1mm、约0.01mm至10mm、约0.1mm至10mm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1000mm。
[0486]
在一些实施方案中，以约0.01mg至1000mg/天；约0.01mg至500mg/天；约0.01mg至250mg/天；约0.01mg至100mg/天；约0.01mg至50mg/天；约0.01mg至25mg/天；约0.01mg至10mg/天；约0.01mg至5mg/天；0.1mg至100mg/天；约0.1mg至50mg/天；约0.01mg至25mg/天；约0.01mg至10mg/天；约0.01mg至5mg/天；约0.01mg至2.5mg/天；约0.1mg至10mg/天；约0.1mg至5mg/天约0.1mg至4mg/天；约0.1mg至3mg/天；约0.1mg至2mg/天；约0.1mg至2mg/天或约1mg至5mg/天的日剂量向受试者全身施用表观遗传剂。
[0487]
在一些实施方案中，以相对于fda批准的浓度约0.001至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用表观遗传剂。在一些实施方案中，以相对于fda批准的浓度约0.01倍、0.1倍、2倍、3倍、5倍或10倍向受试者施用表观遗传剂。
[0488]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为gsk-2879552，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.001nm至1mm、约0.01nm至100μm、约0.1nm至10μm、约1nm至1μm、约1nm至10nm、约
10nm至100nm、约100nm至1μm或约1μm至10μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0489]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用gsk-2879552。
[0490]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为gsk-2879552，以0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0491]
在一些实施方案中，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-2879552。
[0492]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-2879552，并且以约0.01mg至500mg/天约0.1mg至100mg/天、约1mg至50mg/天、约1mg至25mg/天、约1mg至10mg/天、约1mg至5mg/天、约0.01mg至0.1mg/天、约0.1mg至1mg/天、约1mg至10mg/天、约10mg至100mg/天、约100mg至500mg/天、约0.5mg至1mg/天、约1mg至2mg/天、约2mg至3mg/天、约3mg至4mg/天、约4mg至5mg/天或约5-10mg/天的日剂量向受试者全身施用。
[0493]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为gsk-2879552，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0494]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为gsk-2879552，并且以相对于fda批准的浓度约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。gsk-2879552fda批准的浓度为例如表1标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0495]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为gsk-lsd1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.001nm至10um、约0.01nm至1um、约0.1nm至100nm、约0.001nm至0.01nm、约0.01nm至0.1nm、约0.1nm至1nm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、约100nm至1,000nm、1μm至10μm或约10μm至100μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0496]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用gsk-lsd1。
[0497]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂gsk-lsd1，以0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100μm、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1,000μm或约1mm至50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0498]
在一些实施方案中，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40
μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-lsd1。
[0499]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-lsd1，并且以约0.01mg至500mg/天、约0.1mg至100mg/天、约1mg至50mg/天、约1mg至25mg/天、约1mg至10mg/天、约1mg至5mg/天、约0.01mg至0.1mg/天、约0.1mg至1mg/天、约1mg至10mg/天、约10mg至100mg/天、约100mg至500mg/天、约0.5mg至1mg/天、约1mg至2mg/天、约2mg至3mg/天、约3mg至4mg/天、约4mg至5mg/天、约5-10mg/天、约10-25mg/天、约25-50mg/天或约50-100mg/天的日剂量向受试者全身施用。
[0500]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为gsk-lsd1，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0501]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为gsk-lsd1，并且以相对于fda批准的浓度约0.01倍、0.1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。gsk-lsd1 fda批准的浓度为例如表1标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0502]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为反苯环丙胺，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100μm、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1,000μm或约1mm至10mm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0503]
在一些实施方案中，将反苯环丙胺以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0504]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为反苯环丙胺，并且以约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0505]
在一些实施方案中，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用反苯环丙胺。
[0506]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为反苯环丙胺，并且以约1.5mg至750mg/天、约5mg至500mg/天、约10mg至250mg/天、约15mg至150mg/天、约1.5mg至10mg/天、约10mg至20mg/天、约20mg至30mg/天、约30mg至40mg/天、约40mg至50mg/天、约50mg至60mg/天、约60mg至70mg/天、约70mg至80mg/天、约90mg至100mg/天、约100mg至120mg/天或约120mg至150mg/天的日剂量向受试者全身施用。
[0507]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为反苯环丙胺，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0508]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为反苯环丙胺，并且以相对于fda批准的浓度约0.01倍、0.1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。反苯环丙胺fda批准的浓度为例如
表1标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0509]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为硫酸苯乙肼，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1,000μm或约1mm至10mm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0510]
在一些实施方案中，将硫酸苯乙肼以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0511]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为硫酸苯乙肼，并且以约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0512]
在一些实施方案中，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用硫酸苯乙肼。
[0513]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为硫酸苯乙肼，并且以约1.5mg至750mg/天、约5mg至500mg/天、约10mg至250mg/天、约15mg至150mg/天、约1.5mg至10mg/天、约10mg至20mg/天、约20mg至30mg/天；约30mg至40mg/天；约40mg至50mg/天约50mg至60mg/天；约60mg至70mg/天；约70mg至80mg/天；或约90mg至100mg/天的日剂量向受试者全身施用。
[0514]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为硫酸苯乙肼，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0515]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为硫酸苯乙肼并且以相对于fda批准的浓度约0.01倍、0.1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。反苯环丙胺fda批准的浓度为例如表1标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0516]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为ory-1001，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.001nm至1mm、约0.01nm至100μm、约0.1nm至10μm、约1nm至1μm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、约100nm至1μm或约1μm至10μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0517]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用ory-1001。
[0518]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为ory-1001，以0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0519]
在一些实施方案中，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、
900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ory-1001。
[0520]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为ory-1001，并且以约0.01mg至500mg/天约0.1mg至100mg/天、约1mg至50mg/天、约1mg至25mg/天、约1mg至10mg/天、约1mg至5mg/天、约0.01mg至0.1mg/天、约0.1mg至1mg/天、约1mg至10mg/天、约10mg至100mg/天、约100mg至500mg/天、约0.5mg至1mg/天、约1mg至2mg/天、约2mg至3mg/天、约3mg至4mg/天、约4mg至5mg/天或约5-10mg/天的日剂量向受试者全身施用。
[0521]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为ory-1001，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0522]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为ory-1001，并且以相对于fda批准的浓度约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。ory-1001fda批准的浓度为例如表1标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0523]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为rn-1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.001nm至1mm、约0.01nm至100μm、约0.1nm至10μm、约1nm至1μm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、约100nm至1μm或约1μm至10μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0524]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7,μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用rn-1。
[0525]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为rn-1，以0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0526]
在一些实施方案中，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用rn-1。
[0527]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为rn-1，并且以约0.01mg至500mg/天约0.1mg至100mg/天、约1mg至50mg/天、约1mg至25mg/天、约1mg至10mg/天、约1mg至5mg/天、约0.01mg至0.1mg/天、约0.1mg至1mg/天、约1mg至10mg/天、约10mg至100mg/天、约100mg至500mg/天、约0.5mg至1mg/天、约1mg至2mg/天、约2mg至3mg/天、约3mg至4mg/天、约4mg至5mg/天或约5-10mg/天的日剂量向受试者全身施用。
[0528]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为rn-1，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0529]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为rn-1，并且以相对于fda批准的浓度约0.01倍、
0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。gsk-2879552fda批准的浓度为例如表1标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0530]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.001μm至10mm、约0.01um至1mm、约0.1μm至100μm、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1,000μm或约1mm至10mm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0531]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。
[0532]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为azd1080，并且以约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0533]
在一些实施方案中，以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0534]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为azd1080，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0535]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为azd1080，并且以相对于fda批准的浓度约0.01倍、0.1倍、2倍、3倍、5倍或10倍向受试者施用。
[0536]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.001nm至10mm、约0.01nm至1μm、约0.1nm至100nm、约0.001nm至0.01nm、约0.01nm至0.1nm、约0.1nm至1nm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、约100nm至1μm或约1μm至10μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0537]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、或40nm的浓度的量施用ly2090314。
[0538]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为ly2090314，并且以约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0539]
在一些实施方案中，以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0540]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为ly2090314，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0541]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为ly2090314，并且以相对于fda批准的浓度约0.01倍、0.1倍、2倍、3倍、5倍或10倍向受试者施用。
[0542]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.001nm至10mm、约0.01nm至1μm、约0.1nm至100nm、约0.001nm至0.01nm、约0.01nm至0.1nm、约0.1nm至1nm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、约100nm至1μm或
约1μm至10μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0543]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0544]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0545]
在一些实施方案中，以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0546]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0547]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以相对于fda批准的浓度约0.01倍、0.1倍、2倍、3倍、5倍或10倍向受试者施用。
[0548]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm至1mm、约1nm至100μm、约10nm至10μm、约0.1nm至1nm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、约100nm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm或约100μm至1000μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0549]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0550]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii，以约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。在一些实施方案中，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk3-抑制剂xxii。
[0551]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0552]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii，并且以相对于fda批准的浓度约0.01倍、0.1倍、2倍、3倍、5倍或10倍向受试者施用。
[0553]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.001mm至10mm、约0.01mm至1mm、约0.1μm至100μm、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1,000μm或约1mm至10mm的
浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0554]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。
[0555]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为chir99021，以约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0556]
在一些实施方案中，以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0557]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为chir99021，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0558]
在一些实施方案中，gsk3抑制剂为chir99021，并且以相对于fda批准的浓度约0.01倍、0.1倍、2倍、3倍、5倍或10倍向受试者施用。
[0559]
在各个实施方案中，所述方法还包括再施用一种额外的表观遗传剂，诸如如本文所描述的hdac抑制剂、ezh2抑制剂、dot1l抑制剂或kdm抑制剂。
[0560]
在一些实施方案中，额外的表观遗传剂为hdac抑制剂，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.01um至1000mm、约1um至100mm、约10um至10mm、约1um至10um、约10um至100um、约100um至1000um、约1mm至10mm或约10mm至100mm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0561]
在一些实施方案中，以约10um至1,000,000mm、约1000um至100,000mm、约10,000um至10,000mm、约1000um至10,000um、约10,000um至100,000um、约100,000um至1,000,000um、约1,000mm至10,000mm或约10,000mm至100,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用hdac抑制剂。
[0562]
在一些实施方案中，hdac抑制剂为vpa，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10μm至4mm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0563]
在一些实施方案中，以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0564]
在一些实施方案中，hdac抑制剂为vpa，并且以约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg的日剂量向受试者全身施用。在一些实施方案中，以约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg的口服剂型的形式施用vpa。
[0565]
在一些实施方案中，hdac抑制剂为2-己基-4-戊炔酸，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10μm至4mm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0566]
在一些实施方案中，以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用2-己基-4-戊炔酸。
[0567]
在一些实施方案中，hdac抑制剂为2-己基-4-戊炔酸，并且以约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg的日剂量向受试者全身施用。在一些实施方案中，以约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg的口服剂型的形式施用vpa。
[0568]
在一些实施方案中，hdac抑制剂为苯基丁酸钠，并且以足以在内耳中于外淋巴液
中实现约10μm至4mm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0569]
在一些实施方案中，以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用苯基丁酸钠。
[0570]
在一些实施方案中，hdac抑制剂为苯基丁酸钠，并且以约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg的日剂量向受试者全身施用。在一些实施方案中，以约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg的口服剂型的形式施用vpa。
[0571]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-2879552并且wnt激动剂为ly2090314。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用gsk-2879552，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-2879552，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0572]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-2879552并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用gsk-2879552，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-2879552，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0573]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-2879552并且wnt激动剂为gsk3抑制剂
xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用gsk-2879552，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-2879552，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0574]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-2879552并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用gsk-2879552，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-2879552，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0575]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-lsd1并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用gsk-lsd1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-lsd1，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0576]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-lsd1并且wnt激动剂为ly2090314。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、
0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用gsk-lsd1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-lsd1，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0577]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-lsd1并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用gsk-lsd1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm 50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-lsd1，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0578]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-lsd1并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用gsk-lsd1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-lsd1，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0579]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-lsd1并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、
500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用gsk-lsd1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-lsd1，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0580]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为反苯环丙胺并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用反苯环丙胺，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用反苯环丙胺，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0581]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为反苯环丙胺并且wnt激动剂为ly209031。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用反苯环丙胺，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用反苯环丙胺，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40nm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0582]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为反苯环丙胺并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用反苯环丙胺，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用反苯环丙胺，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm、500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0583]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为反苯环丙胺并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用反苯环丙胺，并
且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用反苯环丙胺，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0584]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为反苯环丙胺并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用反苯环丙胺，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用反苯环丙胺，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0585]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为硫酸苯乙肼并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用硫酸苯乙肼，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用硫酸苯乙肼，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0586]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为硫酸苯乙肼并且wnt激动剂为ly209031。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用硫酸苯乙肼，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用硫酸苯乙肼，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0587]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为硫酸苯乙肼并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用硫酸苯乙肼，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用硫酸苯乙肼，并且以约1μm、5μ
m、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0588]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为硫酸苯乙肼并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用硫酸苯乙肼，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用硫酸苯乙肼，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为硫酸苯乙肼并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用硫酸苯乙肼，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用硫酸苯乙肼，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0589]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-2879552，wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用gsk-2879552；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-2879552；以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0590]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-2879552，wnt激动剂为ly2090314并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、
100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用gsk-2879552；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-2879552，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0591]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-2879552并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用gsk-2879552；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-2879552，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0592]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-2879552并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用gsk-2879552；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于
外淋巴液中实现约10 100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-2879552，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0593]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-2879552并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用gsk-2879552；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-2879552，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0594]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-lsd1并且wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用gsk-lsd1；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-lsd1，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0595]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-lsd1并且wnt激动剂为ly2090314并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、
5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用gsk-lsd1；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-lsd1，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0596]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-lsd1并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用gsk-lsd1；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-lsd1，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0597]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为gsk-lsd1并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用gsk-lsd1；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm 1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk-lsd1，并且以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用反苯环丙胺，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0602]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为反苯环丙胺并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm 12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用反苯环丙胺，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用反苯环丙胺，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0603]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为反苯环丙胺并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用反苯环丙胺，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用反苯环丙胺，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0604]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为硫酸苯乙肼并且wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用硫酸苯乙肼，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用硫酸苯乙肼，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0605]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为硫酸苯乙肼并且wnt激动剂为ly209031并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用硫酸苯乙肼，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用硫酸苯乙肼，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0606]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为硫酸苯乙肼并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用硫酸苯乙肼，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用硫酸苯乙肼，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0607]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为硫酸苯乙肼并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用硫酸苯乙肼，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用硫酸苯乙肼，并且以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0608]
在一些实施方案中，lsd-1抑制剂为硫酸苯乙肼并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用硫酸苯乙肼，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、
1001，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0612]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为ory-1001并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用ory-1001，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ory-1001，并且以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0613]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为ory-1001并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用ory-1001，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ory-1001，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0614]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为rn-1并且wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用rn-1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用rn-1，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0615]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为rn-1并且wnt激动剂为ly209031并且第二表观
遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用rn-1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用rn-1，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0616]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为rn-1并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用rn-1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用rn-1，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0617]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为rn-1并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用rn-1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用rn-1，并且以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0618]
在一些实施方案中，lsd1抑制剂为rn-1并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、
40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用rn-1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用rn-1，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0619]
在一些实施方案中，额外的表观遗传剂为ezh2抑制剂。
[0620]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06821497，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.001nm至100μm、约0.01nm至10μm、约0.1nm至1μm、约1nm至100nm、约1nm至10nm、约10nm至100nm或约100nm至1μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0621]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或约1μm的浓度的量施用pf-06821497。
[0622]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06821497，以0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0623]
在一些实施方案中，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06821497。
[0624]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06821497，并且以约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约150mg至2500mg/天、约150mg至2000mg/天、约150mg至1500mg/天、约150mg至1250mg/天、约75mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的日剂量全身施用。
[0625]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06821497，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0626]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06821497，并且以相对于fda批准的剂量约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。pf-06821497剂量为例如表7标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0627]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.01nm至1mm、约0.1nm至100μm、约1nm至10μm、约10nm至1μm、约1nm至10nm、约10nm至100nm或约100nm至1μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0628]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或约1μm的浓度的量施用cpi-1205。
[0629]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205，以0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm或约100μm至1000μm的浓度向受试者施用，例如施用至中耳。
[0630]
在一些实施方案中，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的浓度向受试者施用cpi-1205，例如施用至中耳。
[0631]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205，并且以约100至5,000mg/天、约100mg至4000mg/天、约100mg至3000mg/天、约100mg至2000mg/天、约500至5,000mg/天、约500mg至4000mg/天、约500mg至3000mg/天、约750至5,000mg/天、约750mg至4000mg/天、约750mg至3000mg/天、约800mg至2400mg/天、约400mg/天、约600mg/天、约800mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天、约2000mg/天、约2200mg/天、约2400mg/天、约2600mg/天、约2800mg/天、约3000mg/天、约3250mg/天、约3500mg/天、约4000mg/天、约4500mg/天或约5000mg/天的日剂量全身施用。
[0632]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0633]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205，并且以相对于fda批准的剂量约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。cpi-1205剂量为例如表7标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0634]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.01nm至1mm、约0.1nm至100μm、约1nm至10μm、约10nm至1μm、约1nm至10nm、约10nm至100nm或约100nm至1μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0635]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或1μm的浓度的量施用伐米司他。
[0636]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他，以约0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1000μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0637]
在一些实施方案中，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、
0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用伐米司他。
[0638]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他，并且以约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的日剂量全身施用。
[0639]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0640]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他，并且以相对于fda批准的剂量约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。伐米司他剂量为例如表7标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度
[0641]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.01nm至1mm、约0.1nm至100μm、约1nm至10μm、约10nm至1μm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、100nm至1μm或约1μm至10μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0642]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用他泽司他。
[0643]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他，以约0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0644]
在一些实施方案中，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用他泽司他。
[0645]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他，并且以约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约200mg至2500mg/天、约200mg至2000mg/天、约200mg至1600mg/天、约200mg至1000mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的日剂量全身施用。
[0646]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者
施用。
[0647]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他，并且以相对于fda批准的剂量约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。他泽司他剂量为例如表7标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0648]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm至1mm、约1nm至100μm、约10nm至10μm、约100nm至10μm、约10nm至100nm、约100nm至1μm、约1μm至10μm或约10μm至100μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0649]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用el1。
[0650]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1，以约0.1μm至1000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约100μm至10mm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm、1mm至10mm或约10mm至100mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0651]
在一些实施方案中，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用el1。
[0652]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1，并且以约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约200mg至2500mg/天、约200mg至2000mg/天、约200mg至1500mg/天、约200mg至1000mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的日剂量全身施用。
[0653]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0654]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1，并且以相对于fda批准的剂量约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。el1剂量为例如表7标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0655]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm至1mm、约1nm至100μm、约10nm至10μm、约100nm至10μm、约10nm至100nm、约100nm至1μm、约1μm至10μm或约10μm至100μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0656]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用cpi-169。
[0657]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169并且以相对于fda批准的浓度约0.001
至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0658]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169，并且以相对于fda批准的剂量约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。cpi-169剂量为例如表7标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0659]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.001nm至1000μm、约0.01nm至100μm、约0.1nm至10μm、约1nm至1000nm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、约100nm至1μm、约1000nm至10μm或约10μm至100μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0660]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm或约20μm的浓度的量施用cpi-360。
[0661]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360，以0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1mm、1mm至10mm或约10mm至100mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0662]
在一些实施方案中，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、20mm、30mm或约40mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-360。
[0663]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360，并且以约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约150mg至2500mg/天、约150mg至2000mg/天、约150mg至1500mg/天、约150mg至1250mg/天、约75mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的日剂量全身施用。
[0664]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0665]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为epz011989，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.001nm至100μm、约0.01nm至10μm、约0.1nm至1μm、约1nm至100nm、约1nm至10nm、约10nm至100nm或约100nm至1μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0666]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、
300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或约1μm的浓度的量施用epz011989。
[0667]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为epz011989，以0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0668]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360，以0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0669]
在一些实施方案中，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz011989。
[0670]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为epz011989，并且以约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约150mg至2500mg/天、约150mg至2000mg/天、约150mg至1500mg/天、约150mg至1250mg/天、约75mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的日剂量全身施用。
[0671]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为epz011989，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0672]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为unc 2399，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.001nm至100μm、约0.01nm至10μm、约0.1nm至1μm、约1nm至100nm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、约100nm至1μm、约1μm至10μm或约10μm至100μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0673]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、15μm、20μm、30μm或约40μm的浓度的量施用unc 2399。
[0674]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为unc 2399，以0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1mm、1mm至10mm或约10mm至100mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0675]
在一些实施方案中，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、20mm、30mm或约40mm的浓度向受试
者(例如向中耳)施用unc 2399。
[0676]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为unc 2399，并且以约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约150mg至2500mg/天、约150mg至2000mg/天、约150mg至1500mg/天、约150mg至1250mg/天、约75mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的日剂量全身施用。
[0677]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为unc 2399，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0678]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.01nm至1mm、约0.1nm至100μm、约1nm至10μm、约10nm至1μm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、100nm至1μm或约1μm至10μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0679]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用pf-06726304。
[0680]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304，以约0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0681]
在一些实施方案中，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06726304。
[0682]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304，并且以约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约200mg至2500mg/天、约200mg至2000mg/天、约200mg至1600mg/天、约200mg至1000mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的日剂量全身施用。
[0683]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0684]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304，并且以相对于fda批准的剂量约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。pf-06726304剂量为例如表7标
题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0685]
在一些实施方案中，额外的表观遗传剂为dotl1抑制剂。
[0686]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.01nm至1mm、约0.1nm至100μm、约1nm至100μm、约10nm至100μm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、约100nm至1μm、约1μm至10μm或约10μm至100μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0687]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用epz004777。
[0688]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777，以约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1mm、10μm至100μm、约100μm至1000μm、约1mm至10mm或约10mm至100mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0689]
在一些实施方案中，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz004777。
[0690]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777，并且以约1-1000mg/m2/天(静脉内)、约10-100mg/m2/天(静脉内)、约10mg/m2/天(静脉内)、约15mg/m2/天(静脉内)、约20mg/m2/天(静脉内)、约25mg/m2/天(静脉内)、约30mg/m2/天(静脉内)、约35mg/m2/天(静脉内)、约40mg/m2/天(静脉内)、约45mg/m2/天(静脉内)、约50mg/m2/天(静脉内)、约55mg/m2/天(静脉内)、约60mg/m2/天(静脉内)、约65mg/m2/天(静脉内)、约70mg/m2/天(静脉内)、约75mg/m2/天(静脉内)、约80mg/m2/天(静脉内)、约85mg/m2/天(静脉内)、约90mg/m2/天(静脉内)、约95mg/m2/天(静脉内)、约100mg/m2/天(静脉内)、约10mg至5,000mg/天、约10mg至3000mg/天、约10mg至1000mg/天、约10mg至500mg/天、20mg至5,000mg/天、约20mg至1000mg/天、约20mg至500mg/天、约10mg/天、约25mg/天、约50mg/天、约75mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天或约1000mg/天的日剂量全身施用。
[0691]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0692]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777，并且以相对于fda批准的剂量约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。epz004777剂量为例如表8标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0693]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.01nm至1mm、约0.1nm至100μm、约1nm至100μm、约10nm至100μm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、约100nm至1μm、约1μm至10μm或约10μm至100μm的浓度的量例如施用至耳蜗细
胞。
[0694]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用sgc0946。
[0695]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946，以约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1mm、10μm至100μm、约100μm至1000μm、约1mm至10mm或约10mm至100mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0696]
在一些实施方案中，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用sgc0946。
[0697]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946，并且以约1-1000mg/m2/天(静脉内)、约10-100mg/m2/天(静脉内)、约10mg/m2/天(静脉内)、约15mg/m2/天(静脉内)、约20mg/m2/天(静脉内)、约25mg/m2/天(静脉内)、约30mg/m2/天(静脉内)、约35mg/m2/天(静脉内)、约40mg/m2/天(静脉内)、约45mg/m2/天(静脉内)、约50mg/m2/天(静脉内)、约55mg/m2/天(静脉内)、约60mg/m2/天(静脉内)、约65mg/m2/天(静脉内)、约70mg/m2/天(静脉内)、约75mg/m2/天(静脉内)、约80mg/m2/天(静脉内)、约85mg/m2/天(静脉内)、约90mg/m2/天(静脉内)、约95mg/m2/天(静脉内)、约100mg/m2/天(静脉内)、约10mg至5,000mg/天、约10mg至3000mg/天、约10mg至1000mg/天、约10mg至500mg/天、20mg至5,000mg/天、约20mg至1000mg/天、约20mg至500mg/天、约10mg/天、约25mg/天、约50mg/天、约75mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天或约1000mg/天的日剂量全身施用。
[0698]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0699]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946，并且以相对于fda批准的剂量约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。sgc0946剂量为例如表8标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0700]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.01nm至1mm、约0.1nm至100μm、约1nm至100μm、约10nm至100μm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、约100nm至1μm、约1μm至10μm或约10μm至100μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0701]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用匹诺司他。
[0702]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他，以约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1mm、10μm至100μm、约100μm至1000μm、约1mm至10mm或约10mm至100mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0703]
在一些实施方案中，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用匹诺司他。
[0704]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他，并且以约1-1000mg/m2/天(静脉内)、约10-100mg/m2/天(静脉内)、约10mg/m2/天(静脉内)、约15mg/m2/天(静脉内)、约20mg/m2/天(静脉内)、约25mg/m2/天(静脉内)、约30mg/m2/天(静脉内)、约35mg/m2/天(静脉内)、约40mg/m2/天(静脉内)、约45mg/m2/天(静脉内)、约50mg/m2/天(静脉内)、约55mg/m2/天(静脉内)、约60mg/m2/天(静脉内)、约65mg/m2/天(静脉内)、约70mg/m2/天(静脉内)、约75mg/m2/天(静脉内)、约80mg/m2/天(静脉内)、约85mg/m2/天(静脉内)、约90mg/m2/天(静脉内)、约95mg/m2/天(静脉内)、约100mg/m2/天(静脉内)、约10mg至5,000mg/天、约10mg至3000mg/天、约10mg至1000mg/天、约10mg至500mg/天、20mg至5,000mg/天、约20mg至1000mg/天、约20mg至500mg/天、约10mg/天、约25mg/天、约50mg/天、约75mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天或约1000mg/天的日剂量全身施用。
[0705]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0706]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他，并且以相对于fda批准的剂量约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。匹诺司他剂量为例如表8标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0707]
在一些实施方案中，额外的表观遗传剂为kdm抑制剂。
[0708]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.01nm至1mm、约0.1nm至100μm、约1nm至10μm、约10nm至10μm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、100nm至1μm或约1μm至10μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0709]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用as 8351。
[0710]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351，以约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0711]
在一些实施方案中，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度
向受试者(例如向中耳)施用as 8351。
[0712]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351，并且以约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约200mg至2500mg/天、约200mg至2000mg/天、约200mg至1600mg/天、约200mg至1000mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的日剂量全身施用。
[0713]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0714]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351，并且以相对于fda批准的剂量约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。as 8351剂量为例如表9标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0715]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.01nm至1mm、约0.1nm至100μm、约1nm至10μm、约10nm至10μm、约1nm至10nm、约10nm至100nm、100nm至1μm或约1μm至10μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0716]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、50nm、75nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用tc-e 5002。
[0717]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002，以约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0718]
在一些实施方案中，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as tc-e 5002。
[0719]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002，并且以约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约200mg至2500mg/天、约200mg至2000mg/天、约200mg至1600mg/天、约200mg至1000mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的日剂量全身施用。
[0720]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as tc-e 5002，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0721]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002，并且以相对于fda批准的剂量约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。tc-e 5002剂量为例如表9标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0722]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-10318，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.001nm至100μm、约0.01nm至10μm、约0.1nm至1μm、约1nm至100nm、约1nm至10nm、约10nm至100nm或约100nm至1μm的浓度的量例如施用至耳蜗细胞。
[0723]
在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或约1μm的浓度的量施用ept-10318。
[0724]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-10318，以0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用。
[0725]
在一些实施方案中，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ept-10318。
[0726]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-10318，并且以约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约150mg至2500mg/天、约150mg至2000mg/天、约150mg至1500mg/天、约150mg至1250mg/天、约75mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的日剂量全身施用。
[0727]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-103182，并且以相对于fda批准的浓度约0.001至100倍或相对于fda批准的浓度约0.01至50倍或相对于fda批准的浓度约0.1至10倍或相对于fda批准的浓度约0.1至5倍或相对于fda批准的浓度约1至5倍的浓度比向受试者施用。
[0728]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-103182，并且以相对于fda批准的剂量约0.01倍、0.1倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍向受试者施用。ept-103182剂量为例如表9标题为“人剂量”的一栏上所列的浓度。
[0729]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm、约30μm的浓度的量施用cpi-1205，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约0.1μ
m、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-1205，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0730]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205并且wnt激动剂为ly2090314。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用cpi-1205，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-1205，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0731]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用cpi-1205，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-1205，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0732]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、
0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用cpi-1205，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-1205，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0733]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用cpi-1205，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-1205，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0734]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-169，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-169，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0735]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169并且wnt激动剂为ly2090314。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、
20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-169，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-169，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0736]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-169，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm 50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-169，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0737]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-169，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-169，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0738]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-169，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μ
m、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-169，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0739]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用他泽司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用他泽司他，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0740]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他并且wnt激动剂为ly2090314。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用他泽司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用他泽司他，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0741]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用他泽司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm 50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用他泽司他，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、
50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0742]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用他泽司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用他泽司他，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0743]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用他泽司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用他泽司他，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0744]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用伐米司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用伐米司他，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0745]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他并且wnt激动剂为ly2090314。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、
9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用伐米司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用伐米司他，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0746]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用伐米司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm 50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用伐米司他，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0747]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用伐米司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用伐米司他，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0748]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用伐米司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中
实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用伐米司他，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0749]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用el1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用el1，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0750]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1并且wnt激动剂为ly209031。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用el1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用el1，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40nm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0751]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用el1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用el1，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm、500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0752]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用el1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、
基)吡咯-2,5-二酮。
[0757]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06821497并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用pf-06821497，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06821497，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06821497并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用pf-06821497，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06821497，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0758]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为unc 2399并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用unc 2399，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用unc 2399，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0759]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为unc 2399并且wnt激动剂为ly209031。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用unc 2399，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用unc 2399，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0760]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为unc 2399并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用unc 2399，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、
20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用unc 2399，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0761]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为unc 2399并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用unc 2399，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用unc 2399，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。在一些实施方案中，ezh2抑制剂为unc 2399并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用unc 2399，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用unc 2399，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0762]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用cpi-360，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-360，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0763]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360并且wnt激动剂为ly209031。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用cpi-360，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-360，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0764]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用cpi-360，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-360，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0765]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用cpi-360，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-360，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用cpi-360，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-360，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0766]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为epz011989并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用epz011989，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz011989，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0767]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为epz011989并且wnt激动剂为ly209031。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μ
m、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用epz011989，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz011989，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0768]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为epz011989并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用epz011989，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz011989，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0769]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为epz011989并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用epz011989，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz011989，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。在一些实施方案中，ezh2抑制剂为epz011989并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用epz011989，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz011989，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0770]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、
500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用pf-06726304，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06726304，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0771]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304并且wnt激动剂为ly2090314。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用pf-06726304，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06726304，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0772]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用pf-06726304，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm 50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06726304，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0773]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用pf-06726304，并且以足以在内
耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06726304，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0774]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用pf-06726304，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06726304，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0775]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205，wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用cpi-1205；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-1205；以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0776]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205，wnt激动剂为ly2090314并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用cpi-1205；以足
以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-1205，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0777]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用cpi-1205；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-1205，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0778]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用cpi-1205；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10 100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、
500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-1205，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0779]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-1205并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、25μm或约30μm的浓度的量施用cpi-1205；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-1205，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0780]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169并且wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-169；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-169，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0781]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169并且wnt激动剂为ly2090314并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-169；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且
以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-169，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0782]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-169；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-169，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0783]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-169；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm 1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-169，并且以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0784]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-169并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、
6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-169；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-169，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0785]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1并且wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用el1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用el1，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0786]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1并且wnt激动剂为ly209031并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.11μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用el1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用el1，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm或20μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0787]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用el1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用el1，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并
[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0788]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm 12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用el1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用el1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0789]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为el1并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的浓度的量施用el1，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用el1，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0790]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06821497并且wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用pf-06821497，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06821497，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0791]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06821497并且wnt激动剂为ly209031并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用pf-06821497，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、
0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06821497，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0792]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06821497并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用pf-06821497，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06821497，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0793]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06821497并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用pf-06821497，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06821497，并且以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0794]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06821497并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用pf-06821497，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06821497，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,
000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0795]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他并且wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用伐米司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用伐米司他，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0796]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他并且wnt激动剂为ly209031并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用伐米司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用伐米司他，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0797]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用伐米司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用伐米司他，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0798]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用伐米司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制
剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用伐米司他，并且以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0799]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为伐米司他并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用伐米司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用伐米司他，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0800]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他并且wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用他泽司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用他泽司他，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0801]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他并且wnt激动剂为ly209031并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用他泽司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用他泽司他，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0802]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μ
m、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用他泽司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用他泽司他，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0803]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用他泽司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用他泽司他，并且以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0804]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为他泽司他并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用他泽司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用他泽司他，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0805]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360并且wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-360；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、
90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-360，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0806]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360并且wnt激动剂为ly2090314并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-360；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-360，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0807]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-360；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-360，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0808]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-360；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9
μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm 1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-360，并且以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0809]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为cpi-360并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用cpi-360；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用cpi-360，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0810]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为epz011989并且wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用epz011989；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz011989，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0811]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为epz011989并且wnt激动剂为ly2090314并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用epz011989；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用
ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz011989，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0812]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为epz011989并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用epz011989；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz011989，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0813]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为epz011989并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用epz011989；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm 1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz011989，并且以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0814]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为epz011989并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、
5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用epz011989；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz011989，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0815]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为unc 2399并且wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用unc 2399；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用unc 2399，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0816]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为unc 2399并且wnt激动剂为ly2090314并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用unc 2399；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用unc 2399，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0817]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为unc 2399并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、
4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用unc 2399；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用unc 2399，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0818]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为unc 2399并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用unc 2399；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm 1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用unc 2399，并且以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0819]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为unc 2399并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、1μm、5μm、10μm或50μm的浓度的量施用unc 2399；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用unc 2399，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0820]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304并且wnt激动剂为azd1080并且第
二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用pf-06726304，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06726304，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0821]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304并且wnt激动剂为ly209031并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用pf-06726304，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06726304，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0822]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用pf-06726304，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06726304，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0823]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4um、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用pf-06726304，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用
gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06726304，并且以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0824]
在一些实施方案中，ezh2抑制剂为pf-06726304并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用pf-06726304，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用pf-06726304，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0825]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用epz004777，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz004777，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0826]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777并且wnt激动剂为ly2090314。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用epz004777，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz004777，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0827]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用epz004777，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz004777，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮和ly2090314。
[0828]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用epz004777，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz004777，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0829]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用epz004777，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz004777，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用
chir99021。
[0830]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用匹诺司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用匹诺司他，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0831]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他并且wnt激动剂为ly2090314。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用匹诺司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用匹诺司他，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly20903。
[0832]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用匹诺司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm 50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用匹诺司他，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0833]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用匹诺司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用匹诺司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0834]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用匹诺司他，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用匹诺司他，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0835]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用sgc0946。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用sgc0946，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0836]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946并且wnt激动剂为ly209031。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用sgc0946。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、
6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用sgc0946，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40nm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0837]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用sgc0946，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用sgc0946，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm、500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0838]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用sgc0946，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用sgc0946，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0839]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用sgc0946。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μ
m、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用sgc0946，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0840]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777，wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用epz004777；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz004777；以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0841]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777，wnt激动剂为ly2090314并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用epz004777；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz004777，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0842]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用epz004777；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至
4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz004777，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0843]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用epz004777；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10 100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz004777，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0844]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为epz004777并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用epz004777；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用epz004777，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0845]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他并且wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μ
m、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用匹诺司他；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用匹诺司他，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0846]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他并且wnt激动剂为ly2090314并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用匹诺司他；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用匹诺司他，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0847]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用匹诺司他；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用匹诺司他，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓
度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0848]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用匹诺司他；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用匹诺司他，并且以约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0849]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为匹诺司他并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用匹诺司他；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用匹诺司他，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0850]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946并且wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用sgc0946，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用sgc0946，并且以
约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0851]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946并且wnt激动剂为ly209031并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用sgc0946，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用sgc0946，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm或20μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0852]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用sgc0946，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用sgc0946，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0853]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用sgc0946，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9
μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用sgc0946，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0854]
在一些实施方案中，dot1l抑制剂为sgc0946并且wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm的浓度的量施用sgc0946，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用sgc0946，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0855]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、50nm、75nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用tc-e 5002，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用tc-e 5002，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0856]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002并且wnt激动剂为ly2090314。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、50nm、75nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用tc-e 5002，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度
向受试者(例如向中耳)施用tc-e 5002，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0857]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、50nm、75nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用tc-e 5002，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as tc-e 5002，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0858]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、50nm、75nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用tc-e 5002，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as tc-e 5002，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0859]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、50nm、75nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用tc-e 5002，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as tc-e5002，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0860]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施
方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用as 8351，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as 8351，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0861]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351并且wnt激动剂为ly2090314。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用as 8351，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as 8351，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0862]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用as 8351，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as 8351，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0863]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用as 8351，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、
300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as 8351，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0864]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用as 8351，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as 8351，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0865]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-103182并且wnt激动剂为azd1080。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或约1μm的浓度的量施用ept-103182，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ept-103182，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080。
[0866]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-103182并且wnt激动剂为ly2090314。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或约1μm的浓度的量施用ept-103182，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ept-103182，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314。
[0867]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-103182并且wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、
0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或约1μm的浓度的量施用ept-103182，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ept-103182，并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[0868]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-103182并且wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或约1μm的浓度的量施用ept-103182，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ept-103182，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii。
[0869]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-103182并且wnt激动剂为chir99021。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或约1μm的浓度的量施用ept-103182，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ept-103182，并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021。
[0870]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002；wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、50nm、75nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10
μm的浓度的量施用tc-e 5002；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用tc-e 5002；并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0871]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002；wnt激动剂为ly2090314并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、50nm、75nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用tc-e 5002；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用tc-e 5002；并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0872]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002；wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、50nm、75nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用tc-e 5002；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as tc-e5002；并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0873]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002；wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、50nm、
75nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用tc-e 5002；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as tc-e 5002；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0874]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为tc-e 5002；wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、50nm、75nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用tc-e 5002；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as tc-e 5002；以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0875]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351；wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用as 8351；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as 8351；并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0876]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351，wnt激动剂为ly2090314并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用as 8351；
以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as 8351；并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0877]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351，wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用as 8351；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as 8351；并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0878]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351，wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用as 8351；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as 8351；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0879]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为as 8351；wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或约10μm的浓度的量施用as 8351；
以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用as 8351；以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0880]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-103182；wnt激动剂为azd1080并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或约1μm的浓度的量施用ept-103182；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用azd1080，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ept-103182；并且以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用azd1080，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0881]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-103182；wnt激动剂为ly2090314并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或约1μm的浓度的量施用ept-103182；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm或40nm的浓度的量施用ly2090314，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ept-103182；并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ly2090314，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0882]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-103182；wnt激动剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、
90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或约1μm的浓度的量施用ept-103182；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、50nm、100nm、250nm或500nm的浓度的量施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ept-103182；并且以约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm的浓度向受试者(例如向中耳)施用取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0883]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-103182，wnt激动剂为gsk3抑制剂xxii并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或约1μm的浓度的量施用ept-103182；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1.0μm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ept-103182；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的浓度的量施用gsk3-抑制剂xxii，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0884]
在一些实施方案中，kdm抑制剂为ept-103182；wnt激动剂为chir99021并且第二表观遗传剂为vpa。在一些实施方案中，以足以在内耳中于外淋巴液中实现约0.1nm、0.2nm、0.3nm、0.4nm、0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1.0nm、2.0nm、3.0nm、4.0nm、5.0nm、6.0nm、7.0nm、8.0nm、9.0nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或约1μm的浓度的量施用ept-103182；以足以在内耳中于外淋巴液中实现约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm的浓度的量施用chir99021，并且以足以在内耳中于外淋巴液中实现约100μm至4mm的浓度的量施用vpa。或者，以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用ept-103182；以约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用chir99021，并且以约100mm至4,000mm的浓度向受试者(例如向中耳)施用vpa。
[0885]
一些实施方案包括将(i)表观遗传剂与(ii)wnt激动剂如本文所描述在相同药物组合物中一起施用。一些实施方案包括将(i)表观遗传剂与(ii)wnt激动剂在单独的药物组合物中分开施用。
[0886]
一些实施方案包括将(i)表观遗传剂、(ii)wnt激动剂以及(iii)一种或多种额外的表观遗传剂如本文所描述在相同药物组合物中一起施用。一些实施方案包括将(i)表观遗传剂(ii)wnt激动剂以及(iii)一种或多种额外的表观遗传剂wnt激动剂在单独的药物组合物中分开施用。
[0887]
一些实施方案包括将(i)表观遗传剂、(ii)wnt激动剂以及(iii)如本文所描述在相同药物组合物中的一种或多种额外的表观遗传剂，以及(iii)药物组合物中的表观遗传剂一起施用。
[0888]
药物组合物和施用
[0889]
某些实施方案涉及药物、预防和/或治疗组合物，所述药物、预防和/或治疗组合物如本文所描述包含药学上可接受的载体以及表观遗传剂和wnt激动剂(以及任选的第二表观遗传剂)、其药学上可接受的盐或它们的组合(本文中统称为一种或多种“化合物”)。
[0890]
某些实施方案涉及药物、预防和/或治疗组合物，所述药物、预防和/或治疗组合物如本文所描述包含药学上可接受的载体以及表观遗传剂和wnt激动剂(以及任选的第二表观遗传剂)、其药学上可接受的盐或它们的组合(本文中统称为一种或多种“化合物”)。
[0891]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物中的一种或多种化合物的浓度等于如上文所描述的“制剂有效浓度”。
[0892]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01nm至1000μm、约1nm至100μm、约10nm至10μm、约1nm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1000μm、约1μm至10μm、0.01mm至1000mm、约1mm至100mm或约10mm至100mm的表观遗传剂。
[0893]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm的gsk-2879552。
[0894]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm的gsk-2879552。
[0895]
在一些实施方案中，药物组合物包含单位剂量为约0.01mg至500mg约0.1mg至100mg、约1mg至50mg、约1mg至25mg、约1mg至10mg、约1mg至5mg、约0.01mg至0.1mg、约0.1mg至1mg、约1mg至10mg、约10mg至100mg、约100mg至500mg、约0.5mg至1mg、约1mg至2mg、约2mg至3mg、约3mg至4mg、约4mg至5mg或约5-10mg的gsk-2879552。
[0896]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100μm、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm或约100μm至1,000μm的gsk-lsd1。
[0897]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、
5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm的gsk-lsd1。
[0898]
在一些实施方案中，药物组合物包含单位剂量为约0.01mg至500mg、约0.1mg至100mg、约1mg至50mg、约1mg至25mg、约1mg至10mg、约1mg至5mg、约0.01mg至0.1mg、约0.1mg至1mg、约1mg至10mg、约10mg至100mg、约100mg至500mg、约0.5mg至1mg、约1mg至2mg、约2mg至3mg、约3mg至4mg、约4mg至5mg、约5-10mg、约10-25mg、约25-50mg或约50-100mg的gsk-lsd1。
[0899]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm的反苯环丙胺。
[0900]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm的反苯环丙胺。
[0901]
在一些实施方案中，药物组合物包含单位剂量为约1.5mg至750mg、约5mg至500mg、约10mg至250mg、约15mg至150mg、约1.5mg至10mg、约10mg至20mg、约20mg至30mg、约30mg至40mg、约40mg至50mg、约50mg至60mg、约60mg至70mg、约70mg至80mg、约90mg至100mg、约100mg至120mg或约120mg至150mg的反苯环丙胺。
[0902]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm的硫酸苯乙肼。
[0903]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的硫酸苯乙肼。
[0904]
在一些实施方案中，药物组合物包含单位剂量为约1.5mg至750mg、约5mg至500mg、约10mg至250mg、约15mg至150mg、约1.5mg至10mg、约10mg至20mg、约20mg至30mg；约30mg至40mg；约40mg至50mg约50mg至60mg；约60mg至70mg；约70mg至80mg；或约90mg至100mg的硫酸苯乙肼。
[0905]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm的ory-1001。
[0906]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的ory-1001。
[0907]
在一些实施方案中，药物组合物包含单位剂量为约1.5mg至750mg、约5mg至500mg、
约10mg至250mg、约15mg至150mg、约1.5mg至10mg、约10mg至20mg、约20mg至30mg；约30mg至40mg；约40mg至50mg约50mg至60mg；约60mg至70mg；约70mg至80mg；或约90mg至100mg的ory-1001。
[0908]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm的rn-1。
[0909]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为浓度为约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的rn-1。
[0910]
在一些实施方案中，药物组合物包含单位剂量为约1.5mg至750mg、约5mg至500mg、约10mg至250mg、约15mg至150mg、约1.5mg至10mg、约10mg至20mg、约20mg至30mg；约30mg至40mg；约40mg至50mg约50mg至60mg；约60mg至70mg；约70mg至80mg；或约90mg至100mg的rn-1。
[0911]
在一些实施方案中，药物组合物包含gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm的azd1080。在一些实施方案中，azd1080的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[0912]
在一些实施方案中，药物组合物包含gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm的ly2090314。在一些实施方案中，ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[0913]
在一些实施方案中，药物组合物包含gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm的取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。在一些实施方案中，取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[0914]
在一些实施方案中，药物组合物包含gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm的gsk3-抑制剂xxii。在一些实施方案中，gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[0915]
在一些实施方案中，药物组合物包含gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至
10,000mm的chir99021。在一些实施方案中，chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[0916]
在一些实施方案中，药物组合物包含表观遗传剂，所述表观遗传剂为浓度为约10um至1,000,000mm、约1000um至100,000mm、约10,000um至10,000mm、约1000um至10,000um、约10,000um至100,000um、约100,000um至1,000,000um、约1,000mm至10,000mm或约10,000mm至100,000mm的hdac抑制剂。
[0917]
在一些实施方案中，药物组合物包含hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为浓度为约100mm至4,000mm的vpa。
[0918]
在一些实施方案中，药物组合物包含单位剂量为约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg的vpa。
[0919]
在一些实施方案中，药物组合物包含单位剂量为约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg的vpa的口服剂型。
[0920]
在一些实施方案中，药物组合物包含hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为浓度为约100mm至4,000mm的2-己基-4-戊炔酸。
[0921]
在一些实施方案中，药物组合物包含单位剂量为50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg的2-己基-4-戊炔酸。
[0922]
在一些实施方案中，药物组合物包含单位剂量为约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg的2-己基-4-戊炔酸的口服剂型。
[0923]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约100mm至4,000mm的苯基丁酸钠。
[0924]
在一些实施方案中，药物组合物包含单位剂量为约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg的苯基丁酸钠。
[0925]
在一些实施方案中，药物组合物包含单位剂量为约50mg、约100mg、约125mg、约250mg、约500mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或约5000mg的苯基丁酸钠的口服剂型。
[0926]
在一些实施方案中，药物组合物包含表观遗传剂，所述表观遗传剂为ezh2抑制剂。
[0927]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为浓度为0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm的pf-06821497。
[0928]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的pf-06821497。
[0929]
在一些实施方案中，药物组合物包含日剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、约100mg至500mg、约150mg至2500mg、约150mg至2000mg、约150mg至1500mg、约150mg至1250mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg的pf-06821497。
[0930]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为浓度为0.001
μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm或约100μm至1000μm的cpi-1205。
[0931]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的cpi-1205。
[0932]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为单位剂量为约100至5,000mg、约100mg至4000mg、约100mg至3000mg、约100mg至2000mg、约500至5,000mg、约500mg至4000mg、约500mg至3000mg、约750至5,000mg、约750mg至4000mg、约750mg至3000mg、约800mg至2400mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg、约2000mg、约2200mg、约2400mg、约2600mg、约2800mg、约3000mg、约3250mg、约3500mg、约4000mg、约4500mg或约5000mg的cpi-1205。
[0933]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为浓度为约0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1000μm的伐米司他。
[0934]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或1mm的伐米司他。
[0935]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为单位剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、约100mg至500mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg的伐米司他。
[0936]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为浓度为约0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm的他泽司他。
[0937]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的他泽司他。
[0938]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为单位剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、约100mg至500mg、约200mg至2500mg、约200mg至2000mg、约200mg至1600mg、约200mg至1000mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg的他泽司他。
[0939]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为浓度为约0.1μm至1000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约100μm至10mm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约
100μm至1000μm、1mm至10mm或约10mm至100mm的el1。
[0940]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的el1。
[0941]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为单位剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、约100mg至500mg、约200mg至2500mg、约200mg至2000mg、约200mg至1500mg、约200mg至1000mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg的el1。
[0942]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为浓度为约0.1μm至1000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约100μm至10mm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm、1mm至10mm或约10mm至100mm的cpi-169。
[0943]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的cpi-169。
[0944]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为单位剂量为约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约200mg至2500mg/天、约200mg至2000mg/天、约200mg至1500mg/天、约200mg至1000mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的cpi-169。
[0945]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为浓度为约0.1μm至1000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约100μm至10mm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm、1mm至10mm或约10mm至100mm的cpi-360。
[0946]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的cpi-360。
[0947]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为单位剂量为约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约200mg至2500mg/天、约200mg至2000mg/天、约200mg至1500mg/天、约200mg至1000mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、
约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的cpi-360。
[0948]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为浓度为约0.1μm至1000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约100μm至10mm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm、1mm至10mm或约10mm至100mm的epz011989。
[0949]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的epz011989。
[0950]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为单位剂量为约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约200mg至2500mg/天、约200mg至2000mg/天、约200mg至1500mg/天、约200mg至1000mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的epz011989。
[0951]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为浓度为约0.1μm至1000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约100μm至10mm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm、1mm至10mm或约10mm至100mm的unc 2399。
[0952]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的unc 2399。
[0953]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为单位剂量为约50mg至5,000mg/天、约50mg至4000mg/天、约50mg至3000mg/天、约50mg至2000mg/天、约50mg至1000mg/天、约50mg至500mg/天、约100mg至2500mg/天、约100mg至2000mg/天、约100mg至1500mg/天、约100mg至1000mg/天、约100mg至500mg/天、约200mg至2500mg/天、约200mg至2000mg/天、约200mg至1500mg/天、约200mg至1000mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1400mg/天、约1600mg/天、约1800mg/天或约2000mg/天的unc 2399。
[0954]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为浓度为约0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm的pf-06726304。
[0955]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的pf-06726304。
[0956]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为单位剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、约100mg至500mg、约200mg至2500mg、约200mg至2000mg、约200mg至1600mg、约200mg至1000mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg的pf-06726304。
[0957]
在一些实施方案中，额外的表观遗传剂为dotl1抑制剂。
[0958]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为单位剂量为约1-1000mg、约10-100mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg的epz004777。
[0959]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1mm、10μm至100μm、约100μm至1000μm、约1mm至10mm或约10mm至100mm的epz004777。
[0960]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的epz004777。
[0961]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为单位剂量为约1-1000mg、约10-100mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg的epz004777。
[0962]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为配制成静脉内施用的单位剂量为1-1000mg、约10-100mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg的epz004777。
[0963]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1mm、10μm至100μm、约100μm至1000μm、约1mm至10mm或约10mm至100mm的sgc0946。
[0964]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的sgc0946。
[0965]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为单位剂量为1-1000mg、约10-100mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg的sgc0946。
[0966]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为配制成静脉内施用的单位剂量为1-1000mg、约10-100mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg的sgc0946。
[0967]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1mm、10μm至100μm、约100μm至1000μm、约1mm至10mm或约10mm至100mm的匹诺司他。
[0968]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm的匹诺司他。
[0969]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为单位剂量为约1-1000mg、约10-100mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg的匹诺司他。
[0970]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为配制成静脉内施用的单位剂量为1-1000mg、约10-100mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约10mg至5,000mg、约10mg至3000mg、约10mg至1000mg、约10mg至500mg、20mg至5,000mg、约20mg至1000mg、约20mg至500mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、
约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg的匹诺司他。
[0971]
在一些实施方案中，额外的表观遗传剂为kdm抑制剂。
[0972]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm的as 8351。
[0973]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的as 8351。
[0974]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为单位剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、约100mg至500mg、约200mg至2500mg、约200mg至2000mg、约200mg至1600mg、约200mg至1000mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg的as 8351。
[0975]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm的tc-e 5002。
[0976]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的as tc-e 5002。
[0977]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为单位剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、约100mg至500mg、约200mg至2500mg、约200mg至2000mg、约200mg至1600mg、约200mg至1000mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg的tc-e 5002。
[0978]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为浓度为0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm的ept-103182。
[0979]
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm的ept-103182。
[0980]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为单位剂量为约50mg至5,000mg、约50mg至4000mg、约50mg至3000mg、约50mg至2000mg、约50mg至1000mg、约50mg至500mg、约100mg至2500mg、约100mg至2000mg、约100mg至1500mg、约100mg至1000mg、
约100mg至500mg、约150mg至2500mg、约150mg至2000mg、约150mg至1500mg、约150mg至1250mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg或约2000mg的ept-103182。
[0981]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-2879552；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。gsk-2879552的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[0982]
在一些实施方案中，gsk-2879552的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[0983]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-2879552；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。gsk-2879552的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[0984]
在一些实施方案中，gsk-2879552的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[0985]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-2879552；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。gsk-2879552的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[0986]
在一些实施方案中，gsk-2879552的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、
600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或约10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[0987]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-2879552；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。gsk-2879552的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[0988]
在一些实施方案中，gsk-2879552的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[0989]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-2879552；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。gsk-2879552的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[0990]
在一些实施方案中，gsk-2879552的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[0991]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-lsd1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。gsk-lsd1的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100μm、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm或约100μm至1,000μm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[0992]
在一些实施方案中，gsk-lsd1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[0993]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-lsd1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。gsk-lsd1的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01
μm至1mm、约0.1μm至100μm、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm或约100μm至1,000μm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[0994]
在一些实施方案中，gsk-lsd1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或30μm。
[0995]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-lsd1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。gsk-lsd1的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100μm、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm或约100μm至1,000μm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[0996]
在一些实施方案中，gsk-lsd1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[0997]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-lsd1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。gsk-lsd1的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100μm、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm或约100μm至1,000μm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[0998]
在一些实施方案中，gsk-lsd1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[0999]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-lsd1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。gsk-lsd1的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100μm、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm或约100μm至1,000μm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约
0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1000]
在一些实施方案中，gsk-lsd1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、1mm、5mm、10mm或50mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1001]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为反苯环丙胺；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。反苯环丙胺的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1002]
在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1003]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为反苯环丙胺；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。反苯环丙胺的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1004]
在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1005]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为反苯环丙胺；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。反苯环丙胺的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1006]
在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮
杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1007]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为反苯环丙胺；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。反苯环丙胺的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1008]
在一些实施方案中，反苯环丙胺的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1009]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为反苯环丙胺；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。反苯环丙胺的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1010]
反苯环丙胺的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm或20mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1011]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为硫酸苯乙肼；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。硫酸苯乙肼的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1012]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1013]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为硫酸苯乙肼；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。硫酸苯乙肼的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μ
m、约100μm至1mm或约1mm至10mm，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1014]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为硫酸苯乙肼；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。硫酸苯乙肼的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1015]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1016]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为硫酸苯乙肼；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。硫酸苯乙肼的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1017]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1018]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为硫酸苯乙肼；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。硫酸苯乙肼的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1019]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1020]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为ory-1001；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。ory-1001的浓度为约0.001mm至100,000mm、
0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1021]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1022]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为ory-1001；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。ory-1001的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1023]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为ory-1001；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。ory-1001的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1024]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1025]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为ory-1001；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。ory-1001的浓度为约0.1mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.001mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1026]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、
0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1027]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为ory-1001；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。ory-1001的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1028]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1029]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-2879552；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。gsk-2879552的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1030]
在一些实施方案中，gsk-2879552浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1031]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为rn-1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。rn-1的浓度为约0.1mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1032]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1033]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为rn-1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。rn-1的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，
并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1034]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为rn-1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。rn-1的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1035]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1036]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为rn-1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。rn-1的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1037]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1038]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为rn-1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。rn-1的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1039]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1040]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-2879552；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。gsk-2879552的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1041]
在一些实施方案中，gsk-2879552的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1042]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-2879552；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。gsk-2879552的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1043]
在一些实施方案中，gsk-2879552的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1044]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-2879552；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。gsk-2879552的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1045]
在一些实施方案中，gsk-2879552的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μ
m、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1046]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为gsk-2879552；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。gsk-2879552的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1047]
在一些实施方案中，gsk-2879552的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1048]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为ory-1001；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。ory-1001的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1049]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为ory-1001；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。ory-1001的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1050]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮
的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1051]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为ory-1001；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。ory-1001的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1052]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1053]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为ory-1001；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。ory-1001的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1054]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1055]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为ory-1001；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。ory-1001的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1056]
在一些实施方案中，ory-1001的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1057]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为ory-1001；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。ory-1001的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01
μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1058]
在一些实施方案中，ory-1001的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1059]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为ory-1001；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。gsk-2879552的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1060]
在一些实施方案中，ory-1001的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1061]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为ory-1001；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。ory-1001的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1062]
在一些实施方案中，ory-1001的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1063]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为ory-1001；以
及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。gsk-2879552的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1064]
在一些实施方案中，ory-1001的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1065]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为rn-1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。rn-1的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1066]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为rn-1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。rn-1的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1067]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1068]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为rn-1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。rn-1的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,
000mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1069]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1070]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为rn-1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。rn-1的浓度为约0.001mm至100,000mm、0.01mm至10,000mm、约0.1mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1071]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1072]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为rn-1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。rn-1的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1073]
在一些实施方案中，rn-1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1074]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为rn-1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。rn-1的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1075]
在一些实施方案中，rn-1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、
700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1076]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为rn-1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。gsk-2879552的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1077]
在一些实施方案中，rn-1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1078]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为rn-1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。rn-1的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1079]
在一些实施方案中，rn-1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1080]
在一些实施方案中，药物组合物包含lsd1抑制剂，所述lsd1抑制剂为rn-1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。gsk-2879552的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,
000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1081]
在一些实施方案中，rn-1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1082]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-1205；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。cpi-1205的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1083]
在一些实施方案中，cpi-1205的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1084]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-1205；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。cpi-1205的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1085]
在一些实施方案中，cpi-1205的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1086]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-1205；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。cpi-1205的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1087]
在一些实施方案中，cpi-1205的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μ
m、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或约10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1088]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-1205；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。cpi-1205的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1089]
在一些实施方案中，cpi-1205的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1090]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-1205；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。cpi-1205的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1091]
在一些实施方案中，cpi-1205的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1092]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-169；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。cpi-169的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1093]
在一些实施方案中，cpi-169的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、
18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1094]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-169；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。cpi-169的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1095]
在一些实施方案中，cpi-169的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1096]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-169；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。cpi-169的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1097]
在一些实施方案中，cpi-169的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或约10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1098]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-169；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。cpi-169的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1099]
在一些实施方案中，cpi-169的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、
0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1100]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-169；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。cpi-169的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1101]
在一些实施方案中，cpi-169的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1102]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为el1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。el1的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1103]
在一些实施方案中，el1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1104]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为el1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。el1的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1105]
在一些实施方案中，el1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1106]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为el1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。el1的浓度为约0.001μm至1,
000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1107]
在一些实施方案中，el1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或约10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1108]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为el1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。el1的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1109]
在一些实施方案中，el1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1110]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为el1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。el1的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1111]
在一些实施方案中，el1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1112]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06821497；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。pf-06821497的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、
约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1113]
在一些实施方案中，pf-06821497的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1114]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06821497；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。pf-06821497的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1115]
在一些实施方案中，pf-06821497的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1116]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06821497；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。pf-06821497的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1117]
在一些实施方案中，pf-06821497的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或约10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1118]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06821497；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。pf-06821497的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1
μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1119]
在一些实施方案中，pf-06821497的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1120]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06821497；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。pf-06821497的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1121]
在一些实施方案中，pf-06821497的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1122]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为他泽司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。他泽司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1123]
在一些实施方案中，他泽司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1124]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为他泽司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。他泽司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1125]
在一些实施方案中，他泽司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μ
m、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1126]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为他泽司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。他泽司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1127]
在一些实施方案中，他泽司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或约10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1128]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为他泽司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。他泽司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1129]
在一些实施方案中，他泽司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1130]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为他泽司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。他泽司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1131]
在一些实施方案中，他泽司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μ
咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1138]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为伐米司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。伐米司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1139]
在一些实施方案中，伐米司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1140]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为伐米司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。伐米司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1141]
在一些实施方案中，伐米司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1142]
在一些实施方案中，浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1143]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-360；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。cpi-360的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1144]
在一些实施方案中，cpi-360的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、
18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1145]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-360；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。cpi-360的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1146]
在一些实施方案中，cpi-360的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1147]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-360；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。cpi-360的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1148]
在一些实施方案中，cpi-360的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或约10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1149]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-360；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。cpi-360的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1150]
在一些实施方案中，cpi-360的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、
0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1151]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-360；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。cpi-360的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1152]
在一些实施方案中，cpi-360的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1153]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为epz011989；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。epz011989的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1154]
在一些实施方案中，epz011989的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1155]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为epz011989；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。epz011989的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1156]
在一些实施方案中，epz011989的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1157]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为epz011989；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。epz011989的浓度为约0.001
μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1158]
在一些实施方案中，epz011989的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或约10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1159]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为epz011989；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。epz011989的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1160]
在一些实施方案中，epz011989的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1161]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为epz011989；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。epz011989的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1162]
在一些实施方案中，epz011989的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1163]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为unc 2399；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。unc 2399的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,
000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1164]
在一些实施方案中，unc 2399的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1165]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为unc 2399；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。unc 2399的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1166]
在一些实施方案中，unc 2399的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1167]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为unc 2399；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。unc 2399的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1168]
在一些实施方案中，unc 2399的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或约10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1169]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为unc 2399；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。unc 2399的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μ
m至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1170]
在一些实施方案中，unc 2399的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1171]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为unc 2399；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。unc 2399的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1172]
在一些实施方案中，unc 2399的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1173]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06726304；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。pf-06726304的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1174]
在一些实施方案中，pf-06726304的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1175]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06726304；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。pf-06726304的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1176]
在一些实施方案中，pf-06726304的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μ
m、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1177]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06726304；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。pf-06726304的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1178]
在一些实施方案中，pf-06726304的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或约10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1179]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06726304；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。pf-06726304的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1180]
在一些实施方案中，pf-06726304的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1181]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06726304；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。pf-06726304的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1182]
在一些实施方案中，pf-06726304的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μ
m、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1183]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-1205；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-1205的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1184]
在一些实施方案中，cpi-1205浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1185]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-1205；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-1205的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1186]
在一些实施方案中，cpi-1205的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1187]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-1205；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-1205的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μ
m至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1188]
在一些实施方案中，cpi-1205的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1189]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-1205；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-1205的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1190]
在一些实施方案中，cpi-1205的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1191]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-1205；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-1205的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1192]
在一些实施方案中，cpi-1205的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1193]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-169；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-169的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约
0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1194]
在一些实施方案中，cpi-169浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1195]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-169；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-169的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1196]
在一些实施方案中，cpi-169的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1197]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-169；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-169的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1198]
在一些实施方案中，cpi-169的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1199]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-169；以
及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-169的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1200]
在一些实施方案中，cpi-169的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1201]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-169；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-169的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1202]
在一些实施方案中，cpi-169的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1203]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为el1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。el1的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1204]
在一些实施方案中，el1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1205]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为el1；以及
gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。el1的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1206]
在一些实施方案中，el1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1207]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为el1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。el1的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1208]
在一些实施方案中，el1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1209]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为el1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。el1的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1210]
在一些实施方案中，el1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μ
m、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1211]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为el1；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。el1的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1212]
在一些实施方案中，el1的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1213]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为他泽司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。他泽司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1214]
在一些实施方案中，他泽司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1215]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为他泽司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。他泽司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1216]
在一些实施方案中，他泽司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μ
m、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1217]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为他泽司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。他泽司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1218]
在一些实施方案中，他泽司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1219]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为他泽司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。他泽司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1220]
在一些实施方案中，他泽司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1221]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为他泽司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。他泽司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,
000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1222]
在一些实施方案中，他泽司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1223]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为伐米司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。伐米司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1224]
在一些实施方案中，伐米司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1225]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为伐米司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。伐米司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1226]
在一些实施方案中，伐米司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1227]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为伐米司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。伐米司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲
哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1228]
在一些实施方案中，伐米司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1229]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为伐米司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。伐米司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1230]
在一些实施方案中，伐米司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1231]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为伐米司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。伐米司他的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1232]
在一些实施方案中，伐米司他的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1233]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06821497；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。pf-06821497的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,
000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1234]
在一些实施方案中，pf-06821497的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1235]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06821497；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。pf-06821497的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1236]
在一些实施方案中，pf-06821497的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1237]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06821497；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。pf-06821497的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1238]
在一些实施方案中，pf-06821497的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、
15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1239]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06821497；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。pf-06821497的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1240]
在一些实施方案中，pf-06821497的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1241]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06821497；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。pf-06821497的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1242]
在一些实施方案中，pf-06821497的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1243]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-360；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-360的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1244]
在一些实施方案中，cpi-360的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、
9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1245]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-360；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-360的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1246]
在一些实施方案中，cpi-360的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1247]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-360；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-360的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1248]
在一些实施方案中，cpi-360的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1249]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-360；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-360的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1250]
在一些实施方案中，cpi-360的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μ
m、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1251]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为cpi-360；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。cpi-360的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1252]
在一些实施方案中，cpi-360的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1253]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为epz011989；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。epz011989的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1254]
在一些实施方案中，epz011989的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1255]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为epz011989；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。epz011989的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1256]
在一些实施方案中，epz011989的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6
μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1257]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为epz011989；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。epz011989的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1258]
在一些实施方案中，epz011989的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1259]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为epz011989；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。epz011989的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1260]
在一些实施方案中，epz011989的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1261]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为epz011989；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。epz011989的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021
的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1262]
在一些实施方案中，epz011989的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1263]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为unc 2399；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。unc 2399的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1264]
在一些实施方案中，unc 2399的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1265]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为unc 2399；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。unc2399的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1266]
在一些实施方案中，unc 2399的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1267]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为unc 2399；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。unc 2399的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,
06726304；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。pf-06726304的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1274]
在一些实施方案中，pf-06726304的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1275]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06726304；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。pf-06726304的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1276]
在一些实施方案中，pf-06726304的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1277]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06726304；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。pf-06726304的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1278]
在一些实施方案中，pf-06726304的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四
氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1279]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06726304；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。pf-06726304的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1280]
在一些实施方案中，pf-06726304的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1281]
在一些实施方案中，药物组合物包含ezh2抑制剂，所述ezh2抑制剂为pf-06726304；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。pf-06726304的浓度为约0.001μm至1,000mm、约0.01μm至100,000μm、约0.1μm至10,000μm、约1μm至1,000μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1282]
在一些实施方案中，pf-06726304的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1283]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为epz004777；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。epz004777的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1284]
在一些实施方案中，epz004777的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且
az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1285]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为epz004777；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。epz004777的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1286]
在一些实施方案中，epz004777的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1287]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为epz004777；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。epz004777的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1288]
在一些实施方案中，epz004777的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1289]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为epz004777；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。epz004777的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1290]
在一些实施方案中，epz004777的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6
μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1291]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为epz004777；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。epz004777的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1292]
在一些实施方案中，epz004777的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、12mm、14mm、16mm、18mm、20mm、25mm或约30mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1293]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为匹诺司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。匹诺司他的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1294]
在一些实施方案中，匹诺司他的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1295]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为匹诺司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。匹诺司他的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1296]
在一些实施方案中，匹诺司他的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、
300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或30μm。
[1297]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为匹诺司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。匹诺司他的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1298]
在一些实施方案中，匹诺司他的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1299]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为匹诺司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。匹诺司他的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1300]
在一些实施方案中，匹诺司他的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1301]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为匹诺司他；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。匹诺司他的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约
0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1302]
在一些实施方案中，匹诺司他的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1303]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为sgc0946；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。sgc0946的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1304]
在一些实施方案中，sgc0946的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1305]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为sgc0946；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。sgc0946的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1306]
在一些实施方案中，sgc0946的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1307]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为sgc0946；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。sgc0946的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1308]
在一些实施方案中，sgc0946的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1309]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为sgc0946；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。sgc0946的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1310]
在一些实施方案中，sgc0946的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1311]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为sgc0946；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。sgc0946的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1312]
在一些实施方案中，sgc0946的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1313]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为epz004777；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。epz004777的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约
100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1314]
在一些实施方案中，epz004777的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1315]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为epz004777；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。epz004777的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1316]
在一些实施方案中，epz004777的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1317]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为epz004777；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。epz004777的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1318]
在一些实施方案中，epz004777的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1319]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为epz004777；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。epz004777的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1320]
在一些实施方案中，epz004777的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1321]
在一些实施方案中，药物组合物包含dot1l抑制剂，所述dot1l抑制剂为epz004777；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。epz004777的浓度为约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或约50μm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1322]
在一些实施方案中，epz004777的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或约50mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1323]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为tc-e 5002；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。tc-e 5002的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1324]
在一些实施方案中，tc-e 5002的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1325]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为tc-e 5002；以
及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。tc-e 5002的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1326]
在一些实施方案中，tc-e 5002的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1327]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为tc-e 5002；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。tc-e 5002的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1328]
在一些实施方案中，tc-e 5002的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1329]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为tc-e 5002；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。tc-e 5002的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1330]
在一些实施方案中，tc-e 5002的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1331]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为tc-e 5002；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。tc-e 5002的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约
[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1339]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为as 8351；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。as 8351的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1340]
在一些实施方案中，as 8351的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm。
[1341]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为as 8351；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。as 8351的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1342]
在一些实施方案中，as 8351的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1343]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为ept-103182；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080。ept-103182的浓度为0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1344]
在一些实施方案中，ept-103182的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1345]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为ept-103182；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314。ept-103182的浓度为0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或
约1mm至10mm。
[1346]
在一些实施方案中，ept-103182的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm。
[1347]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为ept-103182；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。ept-103182的浓度为0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm。
[1348]
在一些实施方案中，ept-103182的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm。
[1349]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为ept-103182；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii。ept-103182的浓度为0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm。
[1350]
在一些实施方案中，ept-103182的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm
[1351]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为ept-103182；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021。ept-103182的浓度为0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm。
[1352]
在一些实施方案中，ept-103182的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、
0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。
[1353]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为tc-e 5002；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。tc-e 5002的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1354]
在一些实施方案中，tc-e 5002的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1355]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为tc-e 5002；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。tc-e5002的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1356]
在一些实施方案中，tc-e 5002的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1357]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为tc-e 5002；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。tc-e 5002的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1358]
在一些实施方案中，tc-e 5002的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μ
m、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1359]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为tc-e 5002；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。tc-e5002的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1360]
在一些实施方案中，tc-e 5002的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1361]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为tc-e 5002；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。tc-e5002的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1362]
在一些实施方案中，tc-e 5002的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1363]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为as 8351；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。as 8351的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1364]
在一些实施方案中，as 8351的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa
的浓度为约100mm至4,000mm。
[1365]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为as 8351；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。as 8351的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1366]
在一些实施方案中，as 8351的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1367]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为as 8351；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。as 8351的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1368]
在一些实施方案中，as 8351的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1369]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为as 8351；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。as 8351的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1370]
在一些实施方案中，as 8351的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm
或10mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1371]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为as 8351；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。as 8351的浓度为约0.01μm至1000mm、约0.1μm至100mm、约1μm至10mm、约10μm至1000μm、约1μm至10μm、10μm至100μm、约100μm至1000μm或约1mm至10mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1372]
在一些实施方案中，as 8351的浓度为约1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1373]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为ept-103182；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为azd1080；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。ept-103182的浓度为0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm，并且az1090的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1374]
在一些实施方案中，ept-103182的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm，并且az1090的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1375]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为ept-103182；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为ly2090314；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。ept-103182的浓度为0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm，并且ly2090314的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1376]
在一些实施方案中，ept-103182的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm，并且ly2090314的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm或40μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1377]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为ept-103182；以
及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。ept-103182的浓度为0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约0.001μm至10mm、约0.01μm至1mm、约0.1μm至100um、约0.001μm至0.01μm、约0.01μm至0.1μm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm或约1mm至10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1378]
在一些实施方案中，ept-103182的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm，并且取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度为约1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、100μm、250μm或500μm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1379]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为ept-103182；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为gsk3-抑制剂xxii；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。ept-103182的浓度为0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1μm至1,000mm、约1μm至100mm、约10μm至10mm、约0.1μm至1μm、约1μm至10μm、约10μm至100μm、约100μm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm或约100mm至1000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1380]
在一些实施方案中，ept-103182的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm，并且gsk3-抑制剂xxii的浓度为约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1381]
在一些实施方案中，药物组合物包含kdm抑制剂，所述kdm抑制剂为ept-103182；以及gsk3抑制剂，所述gsk3抑制剂为chir99021；以及hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为vpa。ept-103182的浓度为0.001μm至100mm、约0.01μm至10mm、约0.1μm至1mm、约1μm至100μm、约1μm至10μm、10μm至100μm或约100μm至1mm，并且chir99021的浓度为约0.001mm至10,000mm、约0.01mm至1,000mm、约0.1mm至100mm、约0.001mm至0.01mm、约0.01mm至0.1mm、约0.1mm至1mm、约1mm至10mm、约10mm至100mm、约100mm至1,000mm或约1,000mm至10,000mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1382]
在一些实施方案中，ept-103182的浓度为约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、2.0μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或约1mm，并且chir99021的浓度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、
6mm、7mm、8mm、9mm或10mm，并且vpa的浓度为约100mm至4,000mm。
[1383]
在一些实施方案中，如上文所提到，组合物适合于施用至内耳和/或中耳，例如局部施用至圆窗膜或鼓室内或经鼓室施用，例如施用至耳蜗组织。或者，如上文所提到，组合物适合于全身施用，例如经口或胃肠外施用。
[1384]
当局部施用，例如施用至内耳和/或中耳时，以约25μl至500μl或约50μl至200μl的单位剂量施用一种或多种化合物。
[1385]
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，符合合理效益/风险比率的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[1386]
如本文所用，“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已由美国食品和药物管理局批准为可接受用于人或家养动物中的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染色/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、表面活性剂或乳化剂。示例性药学上可接受的载体包括但不限于糖，诸如乳糖、葡萄糖以及蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂、蜡、动物和植物脂肪、石蜡、硅酮、膨润土、硅酸、氧化锌；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇以及聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(ringer's solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及用于药物制剂中的任何其他相容物质。
[1387]
某些组合物包含至少一种生物相容性基质。如本文所用的术语“生物相容性基质”是为释放治疗剂而向人施用可接受的聚合载体。在一些情况下，生物相容性基质为生物相容性凝胶、泡沫、纤维、薄膜或垫子。在一些实施方案中，生物相容性基质来源于蚕丝。
[1388]
在一些实施方案中，生物相容性基质包含透明质酸、透明质酸盐、卵磷脂凝胶、pluronic、聚(乙二醇)、聚合物、泊洛沙姆、壳聚糖、木葡聚糖、胶原蛋白、纤维蛋白、聚酯、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸(plga))、蔗糖乙酸异丁酸酯、甘油单油酸酯、聚酸酐、聚己内酯蔗糖、甘油单油酸酯或它们的组合。
[1389]
适合于配制本公开的生物活性组合物的示例性聚合物包括但不限于聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基(聚乙二醇(peg))、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物、聚乙烯聚合物、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯和其共聚物、纤维素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酸酐、聚(原酸)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)、多糖、蛋白质、聚透明质酸、聚氰基丙烯酸酯以及它们的掺混物、混合物或共聚物。
[1390]
在一些实施方案中，聚合物的浓度介于相对于组合物约5wt％与约25wt％之间，或为相对于组合物约5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％或25wt％。在某些实施方案中，聚合物的浓度介于相对于组合物约10wt％与约23wt％之间。在一些实施方案中，聚合物的浓度介于相对于组合物约15wt％与约20wt％之间。在特定实施方案中，聚合物的浓度为相对于组合物约17wt％。
[1391]
在一个实施方案中，将本公开的生物活性组合物配制成aba型或bab型三嵌段共聚
物或其混合物，其中a-嵌段为相对疏水的并且包含可生物降解的聚酯或聚(原酸酯)，并且b-嵌段为相对亲水的并且包含聚乙二醇(peg)。可生物降解性疏水性a聚合物嵌段包含聚酯或聚(原酸酯)，其中聚酯由选自由以下组成的组的单体合成：d,l-丙交酯、d-丙交酯、l-丙交酯、d,l-乳酸、d-乳酸、l-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟己酸、γ-丁内酯、γ-羟丁酸、δ-戊内酯、δ-羟戊酸酸、羟丁酸、苹果酸以及它们的共聚物。
[1392]
在一些实施方案中，共聚物的浓度介于相对于组合物约5wt％与约25wt％之间，或为相对于组合物约5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％或25wt％。在某些实施方案中，共聚物的浓度介于相对于组合物约10wt％与约23wt％之间。在一些实施方案中，共聚物的浓度介于相对于组合物约15wt％与约20wt％之间。在特定实施方案中，共聚物的浓度为相对于组合物约17wt％。
[1393]
某些组合物包含至少一种泊洛沙姆。泊洛沙姆为配置成聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)的三嵌段的由(亲水性聚(氧化乙烯)嵌段和疏水性聚(氧化丙烯)嵌段)形成的三嵌段共聚物。泊洛沙姆为具有氧化丙烯嵌段疏水部分和氧化乙烯亲水部分的一类嵌段共聚物表面活性剂。泊洛沙姆为可商购获得的(例如多元醇可购自basf公司)。或者，可通过已知技术合成泊洛沙姆。
[1394]
示例性泊洛沙姆包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338以及泊洛沙姆407。在一些实施方案中，泊洛沙姆包含泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407中的两者或更多者的混合物。在一些实施方案中，两种或更多种泊洛沙姆的混合物包含泊洛沙姆407和泊洛沙姆124。在某些实施方案中，泊洛沙姆包含泊洛沙姆188和泊洛沙姆407或它们的混合物中的至少一者。在一些实施方案中，泊洛沙姆为泊洛沙姆407。
[1395]
在一些实施方案中，泊洛沙姆的浓度介于相对于组合物约5wt％与约25wt％之间，或为相对于组合物约5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％或25wt％。在某些实施方案中，泊洛沙姆的浓度介于相对于组合物约10wt％与约23wt％之间。在一些实施方案中，泊洛沙姆的浓度介于相对于组合物约15wt％与约20wt％之间。在特定实施方案中，泊洛沙姆的浓度为相对于组合物约17wt％。
[1396]
在一些实施方案中，润湿剂、乳化剂和润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)和着色剂、脱模剂、包衣剂、增甜剂、调味剂和芳香剂、防腐剂以及抗氧化剂也可存在于组合物中。
[1397]
某些组合物包含至少一种抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
[1398]
在特定实施方案中，与组合物在室温下的粘度相比，组合物在约体温下的粘度为基本上不同的(例如更小、更大)。
[1399]
在一些实施方案中，组合物包含缓冲剂。举例来说，在某些情况下，缓冲剂为生理
盐水或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。
[1400]
在一些实施方案中，组合物处于生理ph值或在生理ph值附近。举例来说，在一些实施方案中，组合物的ph值介于约6与约8之间，包括所有整数、小数以及其间的范围，例如约6至约6.5至约7至约7.5至约8。在特定实施方案中，组合物的ph值为约7.4(
±
0.2)。
[1401]
在一些方面中，本公开药物组合物为冻干的，包含本文所描述的一种或多种剂和胶凝剂。
[1402]
在一些实施方案中，冻干的药物组合物呈冻干饼状物形式。
[1403]
在一些实施方案中，与包含一种或多种溶剂的类似药物组合物相比，冻干的药物组合物对氧气和/或光来说具有更高的稳定性。
[1404]
在一些实施方案中，本发明提供一种冻干药物组合物的复溶溶液。
[1405]
如本文所用，术语“胶凝剂”是指在经受胶凝条件(例如使得胶凝剂经历从低粘度到高粘度(或反向)的改变或转变的特定温度或温度范围、存在离子、ph值或范围或胶凝剂浓度)后能够赋予本公开的药物组合物或复溶溶液凝胶样或变稠性质的剂。在一些实施方案中，胶凝条件为特定温度(例如约26℃、约27℃、约28℃、约29℃、约30℃、约31℃、约32℃、约33℃、约34℃、约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃或约40℃)。在一些实施方案中，胶凝条件为特定温度范围(例如约26℃或更高、约27℃或更高、约28℃或更高、约29℃或更高、约30℃或更高、约31℃或更高、约32℃或更高、约33℃或更高、约34℃或更高、约35℃或更高、约36℃或更高、约37℃或更高、约38℃或更高、约39℃或更高或约40℃或更高)。在一些实施方案中，胶凝剂为本公开的药物组合物或复溶溶液提供约1,000与10,000,000厘泊(centipoise)之间、约5,000与5,000,000厘泊之间或约100,000与4,000,000厘泊之间的粘度。在一些实施方案中，胶凝剂为本公开的药物组合物或复溶溶液提供约50,000与2,000,000厘泊之间的粘度。
[1406]
在一些实施方案中，在胶凝之前(例如在周围温度下(例如在约20℃与约26℃之间))，胶凝剂为本公开的药物组合物或复溶溶液提供小于约100,000厘泊、小于约50,000厘泊、20,000厘泊、小于约10,000厘泊、小于约8,000厘泊、小于约7,000厘泊、小于约6,000厘泊、小于约5,000厘泊、小于约4,000厘泊、小于约3,000厘泊、小于约2,000厘泊或小于约1,000厘泊的粘度。
[1407]
在一些实施方案中，在胶凝后(例如在人体温度下(例如约35℃至约39℃之间、约36℃至约38℃之间或在约37℃下))，胶凝剂提供大于约1,000厘泊、大于约5,000厘泊、大于约10,000厘泊、大于约20,000厘泊、大于约50,000厘泊、大于约60,000厘泊、大于约70,000厘泊、大于约80,000厘泊、大于约90,000厘泊或大于约100,000厘泊的粘度。
[1408]
在一些实施方案中，与药物组合物或复溶溶液在胶凝之前(例如在周围温度下(例如在约25℃下))的粘度相比，在胶凝后(例如在人体温度下(例如在约36℃至约39℃之间，或在约37℃下))，如以单位厘泊所测量，本公开的药物组合物或复溶溶液的粘度为约2倍或更大、约5倍或更大、约10倍或更大、约20倍或更大、约50倍或更大、约60倍或更大、约7倍或更大、约80倍或更大、约90倍或更大、约100倍或更大。
[1409]
应了解，使用本领域中的多种技术来测量本公开的药物组合物或复溶溶液的胶凝条件(例如胶凝温度)。在一些实施方案中，使用具有平行板几何结构(例如板距从0.5mm变化至1.0mm)的可商购获得的流变仪来测定胶凝温度。在一些实施方案中，在连续温度范围
(例如15℃至40℃)内以恒定速率(例如2至3℃/min)和0.74hz至1hz的形变频率进行分析。在使剪切储存模量(g')和剪切损耗模量(g”)相等的温度下测定胶凝温度。
[1410]
在一些实施方案中，胶凝剂包含阿拉伯胶、海藻酸、膨润土、聚(丙烯酸)(卡波姆(carbomer))、羧甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸镁铝(维格姆(veegum))、甲基纤维素、泊洛沙姆、透明质酸钠、聚乳酸乙醇酸钠、壳聚糖、聚乙烯醇、海藻酸钠、黄蓍胶、黄原胶或它们的任何组合。在一些实施方案中，胶凝剂包含泊洛沙姆。
[1411]
在一些实施方案中，胶凝剂为热致可逆胶凝剂。
[1412]
如本文所用，术语“热致可逆”是指通过施加热量可逆的能力。“热致可逆胶凝剂”是指在施加热量后能够可逆地赋予本公开的药物组合物或复溶溶液凝胶样或变稠性质的剂。
[1413]
在一些实施方案中，热致可逆胶凝剂包含泊洛沙姆。
[1414]
应了解，胶凝剂(例如热致可逆胶凝剂)还可为本公开的药物组合物或复溶溶液的填充剂。在一些实施方案中，泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)为本公开的药物组合物或复溶溶液的胶凝剂和/或填充剂。poloxomer为一般类别的可商购获得并且药学上可接受的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯的三嵌段共聚物，所述三嵌段共聚物在低温(例如室温或室温以下)下展现相对低的粘度，但在高温(例如约37℃的体温)下展现高得多的粘度，借此含有此类热致可逆胶凝剂的组合物在适当的位置有效固化。其他热致可逆胶凝剂(诸如聚氧化乙烯-聚乳酸-聚氧化乙烯聚合物)在本发明的各个实施方案中也是适合的。
[1415]
在一些实施方案中，泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)为本公开的药物组合物或复溶溶液的胶凝剂和填充剂。在一些实施方案中，药物组合物(例如冻干的药物组合物)中泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)的存在缓解了对任何其他赋形剂(例如额外填充剂)的需要。此类缓解可为药物组合物提供一个或多个优点(例如稳定性增强和/或复原时间减少)。
[1416]
在一些实施方案中，泊洛沙姆选自由以下组成的组：泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403以及泊洛沙姆407。
[1417]
在一些实施方案中，泊洛沙姆为泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。
[1418]
在一些实施方案中，泊洛沙姆为泊洛沙姆407。
[1419]
在一些实施方案中，泊洛沙姆为纯化的泊洛沙姆(例如纯化的泊洛沙姆407)。
[1420]
在一些实施方案中，纯化的泊洛沙姆(例如纯化的泊洛沙姆407)的平均分子量为约9kda或更大、约9.2kda或更大、约9.4kda或更大、约9.6kda或更大、约9.8kda或更大、约10kda或更大、约10.2kda或更大、约10.4kda或更大、约10.6kda或更大、约10.8kda或更大、约11kda或更大、约11.2kda或更大、约11.4kda或更大、约11.6kda或更大、约11.8kda或更大、约12kda或更大或约12.1kda或更大。
[1421]
在一些实施方案中，与未纯化的泊洛沙姆(例如未纯化的泊洛沙姆407)相比，纯化的泊洛沙姆(例如纯化的泊洛沙姆407)具有降低水平的分子量低于9kda的聚合物链。
[1422]
在一些实施方案中，与未纯化的泊洛沙姆(例如未纯化的泊洛沙姆407)相比，纯化的泊洛沙姆(例如纯化的泊洛沙姆407)具有约99％或更少、约98％或更少、约95％或更少、约90％或更少、约80％或更少、约70％或更少、约60％或更少、约50％或更少、约40％或更少、约30％或更少、约20％或更少或约10％或更少分子量低于9kda的聚合物链。
[1423]
在一些实施方案中，通过液-液萃取或尺寸排阻色谱法来制备纯化的泊洛沙姆(例如纯化的泊洛沙姆407)。
[1424]
在一些实施方案中，在纯化期间从泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)移除了约10％或更多、约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约98％或更多或约99％或更多的分子量低于9kda的一种或多种杂质。
[1425]
在一些实施方案中，在纯化期间从泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)移除了约10％或更多、约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约98％或更多或约99％或更多的一种或多种二嵌段共聚物(例如peo-ppo)、单嵌段聚合物(例如peo)和/或醛。
[1426]
在一些实施方案中，本公开的药物组合物、药物组合物、冻干的药物组合物或复溶溶液包含缓冲剂。缓冲剂将复溶溶液的ph值控制至约4至约13、约5至约12、约6至约11、约6.5至约10.5或约7至约10的范围。
[1427]
缓冲剂的实例包括但不限于柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、磷酸酯缓冲剂、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、d-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、乳糖醛酸钙、丙酸、果糖酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、碱式磷酸钙(calcium hydroxide phosphate)、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氨基-磺酸盐缓冲剂(例如hepes)、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇和/或它们的组合。润滑剂选自由以下组成的非限制性组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠以及它们的组合。
[1428]
在一些实施方案中，缓冲剂包含磷酸盐缓冲盐水、tris、三乙酸盐、tris hcl-65、柠檬酸钠、组氨酸、精氨酸、磷酸钠、tris碱-65、羟乙基淀粉或它们的任何组合。
[1429]
在一些实施方案中，本公开的药物组合物、药物组合物、冻干的药物组合物或复溶溶液包含填充剂。
[1430]
在一些实施方案中，填充剂包含泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、甘露醇、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖、山梨醇、葡萄糖、棉子糖、甘氨酸、组氨酸、聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮k12或聚乙烯吡咯烷酮k17)、乳糖或它们的任何组合。
[1431]
在一些实施方案中，本公开的药物组合物、药物组合物、冻干的药物组合物或复溶溶液包含稳定剂。
[1432]
在一些实施方案中，稳定剂包含防冻剂。在一些实施方案中，防冻剂为多元醇(例如二醇或三醇，诸如丙二醇(即1,2-丙二醇)、1,3-丙二醇、甘油、(+/-)-2-甲基-2,4-戊二醇、1,6-己二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、乙二醇或二乙二醇)、未净化的磺基甜菜碱(例如
ndsb-201(3-(1-吡啶并)-1-丙烷磺酸酯)、渗透剂(例如l-脯氨酸或三甲胺n-氧化物二水合物)、聚合物(例如聚乙二醇200(peg 200)、peg 400、peg600、peg 1000、peg 3350、peg 4000、peg 8000、peg 10000、peg20000、聚乙二醇单甲基醚550(mpeg 550)、mpeg 600、mpeg 2000、mpeg 3350、mpeg 4000、mpeg 5000、聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮k 15)、季戊四醇丙氧基化物或聚丙二醇p 400)、有机溶剂(例如二甲亚砜(dmso)或乙醇)、糖(例如d-(+)-蔗糖、d-山梨醇、海藻糖、d-(+)-麦芽糖单水合物、内消旋赤藓糖醇、木糖醇、肌醇、d-(+)-棉子糖五水合物、d-(+)-海藻糖二水合物或d-(+)-水合葡萄糖)或盐(例如乙酸锂、氯化锂、甲酸锂、硝酸锂、硫酸锂、乙酸镁、氯化钠、甲酸钠、丙二酸钠、硝酸钠、硫酸钠或它们的任何水合物)或它们的任何组合。
[1433]
在一些实施方案中，稳定剂包含盐。在一些实施方案中，盐选自由以下组成的组：锂盐(例如乙酸锂、氯化锂、甲酸锂、硝酸锂、硫酸锂或它们的任何水合物)、镁盐(例如乙酸镁或其水合物)以及钠盐(例如氯化钠、甲酸钠、丙二酸钠、硝酸钠、硫酸钠或它们的任何水合物)。对于另一实例，制剂包含一种或多种钠盐。对于另一实例，制剂包含氯化钠。
[1434]
在一些实施方案中，稳定剂包含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂包含一种或多种阴离子表面活性剂(例如2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸、月桂基硫酸铵、全氟壬酸铵、多库酯(docusate)、椰油酰基二乙酸二钠、月桂醇聚醚硫酸镁、全氟丁烷磺酸、全氟壬酸、全氟辛烷磺酸、全氟辛酸、月桂基硫酸钾、烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠、壬酰氧基苯磺酸钠、烷醇聚醚硫酸钠、硬脂酸钠或硫脂)、一种或多种阳离子表面活性剂(例如山嵛基三甲基氯化铵、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵(benzethonium chloride)、苯度溴铵(benzododecinium bromide)、bronidox、卡喷溴铵(carbethopendecinium bromide)、西他氯铵(cetalkonium chloride)、西曲溴铵(cetrimonium bromide)、西曲氯铵(cetrimonium chloride)、西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)、二癸基二甲基氯化铵、二甲基二(十八烷基)溴化铵、二甲基二(十八烷基)氯化铵、溴化度米芬(domiphen bromide)、月桂基甲基葡糖醇聚醚-10羟丙基二甲基氯(lauryl methyl gluceth-10hydroxypropyl dimonium chloride)、奥替尼啶二盐酸盐(octenidine dihydrochloride)、奥拉氟(olaflur)、正油烯基-1,3-丙二胺、箱鲀毒素(pahutoxin)、司拉氯铵(stearalkonium chloride)、氢氧化四甲铵或通佐溴铵(thonzonium bromide))、一种或多种两性离子表面活性剂(例如椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺丙基羟基磺基甜菜碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷酯、羟基磺基甜菜碱、卵磷脂、肉豆蔻基胺氧化物、肽表面活性剂(peptitergent)或月桂酰两性基乙酸钠)和/或一种或多种非离子表面活性剂(例如烷基多糖苷、西土马哥1000(cetomacrogol 1000)、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、椰子酰胺(cocamide dea)、椰油酰胺(cocamide mea)、癸基糖苷、癸基多聚葡萄糖、单硬脂酸甘油酯、igepal ca-630、异鲸蜡醇聚醚-20(isoceteth-20)、月桂基糖苷、麦芽糖苷、甘油一月桂酸酯、抗霉枯草菌素、窄范围乙氧基化物、诺乃洗涤剂p-40(nonidet p-40)、壬苯醇醚-9、壬苯醇醚、np-40、八乙二醇单十二烷基醚、正辛基β-d-硫代吡喃葡萄糖苷、辛基糖苷、油醇、peg-10向日葵甘油酯、五乙二醇单十二烷基醚、聚多卡醇(polidocanol)、α-生育酚聚琥珀酸乙二醇酯(tpgs)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、聚乙氧基化牛脂胺、聚蓖麻油酸聚甘油酯、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80)、脱水山梨醇、脱水
山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬酯酸酯、硬脂醇、表面活性素(surfactin)、曲通x-100(triton x-100))。
[1435]
在一些实施方案中，本公开的药物组合物、药物组合物、冻干的药物组合物或复溶溶液包含张力调节剂。
[1436]
在一些实施方案中，张力调节剂包含nacl、右旋糖、右旋糖酐、聚蔗糖(ficoll)、明胶、甘露醇、蔗糖、甘氨酸、甘油或它们的任何组合。
[1437]
在一些实施方案中，本公开的药物组合物或复溶溶液包含安抚剂。在一些实施方案中，安抚剂包含利多卡因。
[1438]
除这些组分之外，本公开的药物组合物、药物组合物、冻干的药物组合物或复溶溶液包括可用于药物组合物中的任何物质。
[1439]
在一些实施方案中，本公开的药物组合物、药物组合物、冻干的药物组合物或复溶溶液包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或辅助成分，诸如但不限于一种或多种溶剂、分散介质、稀释剂、分散助剂、悬浮助剂、造粒助剂、崩解剂、填料、助流剂、液体媒介物、结合剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、缓冲剂、润滑剂、油、防腐剂以及其他物质。还可包括赋形剂，诸如蜡、黄油、着色剂、包衣剂、调味剂以及芳香剂。药学上可接受的赋形剂为本领域中熟知的(参见例如remington的the science and practice of pharmacy,第21版,a.r.gennaro；lippincott,williams&wilkins,baltimore,md,2006)。
[1440]
稀释剂的实例可包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉和/或它们的组合。造粒和分散剂选自由以下组成的非限制性列表：马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉乙醇酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交联聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉乙醇酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝月桂基硫酸钠、季铵化合物和/或它们的组合。
[1441]
表面活性剂和/或乳化剂可包括但不限于天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、角叉菜胶、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡以及卵磷脂)、胶态粘土(例如膨润土[硅酸铝]和[硅酸镁铝])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三乙酸甘油酯单硬脂酸酯、乙二醇双硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯以及丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(例如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物以及羧乙烯聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯[20]、聚氧乙烯脱水山梨醇[60]、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯[80]、脱水山梨醇单棕榈酸酯[40]、脱水山梨醇单硬脂酸酯[60]、脱水山梨醇三硬酯酸酯[65]、单油酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯[80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、硬脂酸聚氧亚甲酯以及)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如)、聚氧
乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚[30])、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、f 68、188、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠和/或它们的组合。
[1442]
粘合剂可为淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)；明胶；糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇)；天然和合成胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰藓提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、茄替胶(ghatti gum)、依沙贝果壳(isapol husk)粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝以及落叶松阿拉伯半乳聚糖)；海藻酸盐；聚氧化乙烯；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；乙醇；以及它们的组合，或任何其他适合的粘合剂。
[1443]
防腐剂的实例可包括但不限于抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和/或其他防腐剂。抗氧化剂的实例包括但不限于α生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和/或亚硫酸钠。螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(edta)、单水合柠檬酸、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和/或依地酸三钠。抗微生物防腐剂的实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、溴棕三甲铵(cetrimide)、西吡氯铵、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚(chloroxylenol)、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪脲(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和/或硫柳汞(thimerosal)。抗真菌防腐剂的实例包括但不限于对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和/或山梨酸。醇防腐剂的实例包括但不限于乙醇、聚乙二醇、苯甲醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和/或苯乙醇。酸性防腐剂的实例包括但不限于维生素a、维生素c、维生素e、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢抗坏血酸、抗坏血酸、山梨酸和/或植酸。其他防腐剂包括但不限于生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸去铁铵(deteroxime mesylate)、溴棕三甲铵、丁基化羟基茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、乙二胺、月桂基硫酸钠(sls)、月桂基醚硫酸钠(sle)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、glydant
ꢀꢀ
甲基对羟基苯甲酸酯、115、ii、neolone
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、kathon
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和/或
[1444]
油的实例包括但不限于扁桃油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏椰油、佛手柑油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芥花油、葛缕子油、巴西蜡棕油、蓖麻油、肉桂油、可可脂、椰子油、鳕肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、海索草油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷果油、杂熏衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油、昆士兰果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、橘棘鲷油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香木油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油树脂、硅酮、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、椿油、香根草油、胡桃油和小麦胚芽油以及硬脂
酸丁酯、辛酸三酸甘油酯、癸酸三酸甘油酯、环聚甲基硅氧烷、癸二酸二乙酯、聚二甲基硅氧烷360、西甲硅油、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二醇、油醇和/或硅油。
[1445]
本文所描述的化合物或组合物可以适合于所需递送途径(例如经鼓室注射、经鼓室吸芯和导管、耳蜗植入物以及可注射贮库)的任何方式加以配制。在一些情况下，组合物或制剂包括一种或多种生理学可接受的组分，包括其衍生物或前药、溶剂合物、立体异构体、外消旋物或互变异构体与任何生理学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
[1446]
如上文所提到，某些组合物适合于例如通过局部施用至圆窗膜施用至中耳或内耳，并且某些方法采用例如通过局部施用至圆窗膜施用至中耳或内耳。圆窗膜为到达内耳空间的生物屏障并且代表局部治疗听力损伤的主要障碍。施用的药物必须克服此膜以到达内耳空间。药物可可操作地(例如通过鼓膜注射)局部放置至圆窗膜，然后可穿透圆窗膜。穿透圆窗的物质典型地分布于外淋巴液中并且因此到达毛细胞和支持细胞。
[1447]
药物组合物或制剂还可含有膜渗透促进剂，所述膜渗透促进剂支持本文提到的剂穿过圆窗膜。因此，使用液体、凝胶或泡沫制剂。还可以经口施加活性成分或采用递送方法的组合。
[1448]
某些组合物适合于例如通过鼓室内或经鼓室施用来施用至中耳或内耳，并且某些方法采用例如通过鼓室内或经鼓室施用来施用至中耳或内耳。将药物鼓室内(it)递送至耳朵越来越多地用于临床与研究目的两者。一些团队已使用微导管和微吸芯以持续方式施加药物，而多数以单次或以重复鼓室内注射(在长达2周的时间内多达8次注射)来施加药物。
[1449]
鼓室内施加的药物被认为主要通过跨越圆窗(rw)膜进入内耳的流体。计算表明，控制进入耳朵的药物的量与药物沿耳朵的长度的分布的主要因素为药物保留在中耳腔中的持续时间。单次
‘
一次性’施加或施加水溶液持续数小时的持续时间产生所施加的物质沿耳蜗长度的陡峭药物梯度，并且随着药物随后变得分布在整个耳朵中，在耳蜗底转中浓度快速降低。
[1450]
其他注射方法包括通过渗透泵或通过与植入的生物材料组合、通过注射或输注。可帮助控制药物的释放动力学和分布的生物材料包括水凝胶材料、可降解材料。所用的一种类别的材料包括原位凝胶材料。参考文献中提到了所有可能的材料和方法(almeida h,amaral mh,lobao p,lobo jm,drug discov today 2014；19:400-12；wise ak,gillespie ln,j neural eng 2012；9:065002；surovtseva ev,johnston ah,zhang w等,int j pharmaceut 2012；424:121-7；roy s,glueckert r,johnston ah等,nanomedicine 2012；7:55-63；rivera t,sanz l,camarero g,varela-nieto i,.curr drug deliv 2012；9:231-42；pararas ee,borkholder da,borenstein jt,adv drug deliv rev 2012；64:1650-60；li ml,lee lc,cheng yr等,ieee t bio-med eng 2013；60:2450-60；lajud sa,han z,chi fl等,j control release 2013；166:268-76；kim dk,park sn,park kh等,drug deliv 2014；engleder e,honeder c,klobasa j,wirth m,arnoldner c,gabor f,int j pharmaceut2014；471:297-302；bohl a,rohm hw,ceschi p等,j mater sci mater med 2012；23:2151-62；hoskison e,daniel m,al-zahid s,shakesheff km,bayston r,birchall jp,ther deliv 2013；4:115-24；staecker h,rodgers b,expert opin drug deliv 2013；10:639-50；pritz co,dudas j,rask-andersen h,schrott-fischer a,glueckert r,nanomedicine2013；8:1155-72)，所述参考文献以全文引用的方式包括在本
文中。其他材料包括胶原蛋白或其他天然材料，包括纤维蛋白、明胶以及脱细胞组织。明胶海绵也可为适合的。
[1451]
还可经由替代手段增强递送，包括但不限于添加至递送的组合物中的剂，诸如渗透促进剂；或可经由超声波、电穿孔或高速射流通过装置。
[1452]
本文所描述的方法还可用于使用本领域技术人员已知的多种方法产生的内耳细胞类型，包括pct申请号wo2012103012 a1中描述的那些细胞类型。
[1453]
在人和兽医学治疗方面，所施用的一种或多种特定剂的量取决于多种因素，包括所治疗的病症以及病症的严重程度；所采用的一种或多种特定剂的活性；患者的年龄、体重、总体健康、性别以及膳食；所采用的一种或多种特定剂的施用时间、施用途径以及排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的一种或多种特定剂组合或同时使用的药物；处方医师或兽医的判断；以及医学和兽医学技术中已知的类似因素。
[1454]
以治疗有效量向需要治疗的受试者施用本文所描述的剂。本文所描述的组合物的施用可经由适合的施用途径中的任一者，例如通过鼓室内施用来进行。其他途径包括摄取，或者胃肠外，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、鼻内、皮下、舌下、经皮或通过吸入或吹入，或通过耳部滴注表面施加以便通过耳道的皮肤以及耳鼓的膜吸收。此类施用呈单个或多个口服剂量、规定次数的耳部滴加，或快速注射、多次注射或呈短期或长期输注的形式。还可历经一定时间采用可植入装置(例如可植入输注泵)进行相等或不同剂量的特定制剂的周期性胃肠外递送。对于此类胃肠外施用，将化合物配制成于水或另一适合的溶剂或溶剂混合物中的无菌溶液。溶液可含有用于使溶液与血液等渗的其他物质，诸如盐、糖(特别是葡萄糖或甘露醇)；缓冲剂，诸如乙酸、柠檬酸和/或磷酸以及它们的钠盐；以及防腐剂。
[1455]
可通过足以将组合物递送至内耳的若干方法施用本文所描述的组合物。将组合物递送至内耳包括将组合物施用至中耳，使得组合物可穿过圆窗扩散至内耳。还包括通过穿过圆窗膜进行直接注射将组合物施用至内耳。此类方法包括但不限于通过经鼓室吸芯或导管进行经耳施用，或例如通过耳内、经鼓室或耳蜗内注射进行胃肠外施用。
[1456]
在特定实施方案中，局部施用本公开的化合物、组合物以及制剂，意味着它们不是全身施用。
[1457]
在一个实施方案中，使用注射器和针头设备使用经耳施用向受试者施用化合物或组合物。使用适当尺寸的针头刺穿鼓膜，并且将包含组合物的吸芯或导管通过刺穿的鼓膜插入并且插至受试者的中耳中。插入装置，使得它与圆窗接触或与圆窗直接相邻。用于经耳施用的示例性装置包括但不限于经鼓室吸芯、经鼓室导管、圆窗微导管(将药递送至圆窗的小导管)以及silverstein microwicks
tm
(具有穿过管到达圆窗的“芯”从而允许由受试者或医学专业人员调控的小管)。
[1458]
在一些实施方案中，使用注射器和针头设备使用经鼓室注射、鼓膜后注射至中耳和/或内耳中向受试者施用化合物或组合物。将制剂经由经鼓室注射直接施用至圆窗膜上或经由耳蜗内注射直接施用至耳蜗或经由前庭内注射直接施用至前庭器官。
[1459]
在一些实施方案中，递送装置为被设计成将化合物或组合物施用至中耳和/或内耳的设备。仅举例来说：gyrus medical gmbh提供了用于圆窗龛的可视化以及将药物递送至圆窗龛的微耳镜；arenberg已在美国专利号5,421,818；5,474,529；以及5,476,446中描
述了一种用于将流体递送至内耳结构的医学治疗装置，所述专利中的每一者关于此类公开内容以引用的方式并入本文中。关于此类公开内容以引用的方式并入本文中的美国专利申请序列号08/874,208描述了一种用于植入流体转移导管以将组合物递送至内耳的手术方法。关于此类公开内容以引用的方式并入本文中的美国专利申请公布2007/0167918还描述了一种用于经鼓室流体取样和药剂施加的组合耳用抽吸器和药物分配器。
[1460]
在一些实施方案中，向有需要的受试者施用一次本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用超过一次本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文公开的化合物或组合物的第一次施用随后为本文所公开的化合物或组合物的第二次、第三次、第四次或第五次施用。
[1461]
向有需要的受试者施用化合物或组合物的次数取决于医学专业人员的判断、病症、病症的严重程度以及受试者对制剂的反应。在一些实施方案中，向患有轻度急性疾患的有需要的受试者施用一次本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，向患有中度或重度急性疾患的有需要的受试者施用超过一次本文公开的化合物或组合物。在受试者的疾患未改善的情况下，在医生判断后长期施用化合物或组合物，即持续延长的时间段，包括在整个受试者寿命持续时间内持续以改善或以其他方式控制或限制受试者的疾病或疾患的症状。
[1462]
在受试者的状态有改善的情况下，在医生判断后可连续施用化合物或组合物；或者，将正在施用的药物的剂量暂时降低或暂时中止持续某一时间长度(即“药物假期”)。药物假期的长度在2天与1年之间变化，包括(仅举例来说)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天以及365天。药物假期期间的剂量降低为10％-100％，包括(仅举例来说)10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％以及100％。
[1463]
在受试者的听力和/或平衡已改善后，可在必要时施用维持剂量。随后，随症状的变化任选地将施用的剂量或频率或两者降至保持改善的疾病、病症或疾患的水平。在某些实施方案中，受试者需要长期地在任何症状复发时进行间歇治疗。
[1464]
某些实施方案包括包含密封包装以及容器中的根据本发明的一种或多种化合物的药物产品。可优化容器尺寸以使包装之后容器中的顶部空间减小，并且将任何顶部空间用诸如氮气等惰性气体填充。此外，可对构造的容器材料加以选择以使包装之后进入容器内部的水分和氧气减至最少。
[1465]
定义
[1466]
在本技术中，除非另外说明，否则使用“或”包括“和/或”。如本技术中所用，术语“包含”以及所述术语的变化型式(诸如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”)不意在排除其他添加剂、组分、整数或步骤。“由
……
组成”意味着包括并且限于短语“由
……
组成”之后的无论什么内容。因此，短语“由
……
组成”表明所列元素为要求或强制的，并且不存在其他元素。“大体上由
……
组成”意味着包括短语后所列的任何元素并且限于不妨碍或促进本公开中关于所列元素所指定的活性或作用的其他元素。因此，短语“大体上由
……
组成”表明所列元素为要求或强制的，但其他元件为任选的并且根据它们是否实质上影响所列元素的活性或作用可能存在或可能不存在。
[1467]
术语“约”和“大致”用作等效词。本公开中与或不与约/大致一起使用的任何数字意味着涵盖相关技术的一般技术人员所了解的任何正常波动。在某些实施方案中，除非另外说明或以其他方式由上下文明显的，否则术语“大致”或“约”是指在所陈述的参考值在任一方向(大于或小于)的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小(除了其中此类数字将超过可能的值的100％)的范围的值。
[1468]“任何提到化合物也是提到所述化合物的药学上可接受的盐(与是否明确提到药学上可接受的盐无关)。可以任何药学上可接受的固体形式(例如盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、无定形材料形式等)提供任何化合物来用于本发明中。任何提到化合物还包括提到人工氘化形式的所述化合物。
[1469]“活性”是指通过本领域中已知的方法(诸如免疫染色和蛋白质印迹法)结合细胞效应(诸如增殖、细胞生长或细胞基因表达)所测量的细胞的蛋白质所介导的生物功能。
[1470]“施用”是指将物质引入受试者中。在一些实施方案中，施用为例如通过注射经耳、耳内、耳蜗内、前庭内或经鼓室施用。在一些实施方案中，例如通过圆窗、耳软骨囊或前庭管注射直接施用至内耳。在一些实施方案中，经由耳蜗植入物递送系统直接施用至内耳中。在一些实施方案中，将物质经鼓室注射至中耳。在某些实施方案中，全身(例如经口或胃肠外)施用物质。在某些实施方案中，“引起施用”是指在已施用第一组分之后(例如在不同时间和/或由不同操作员)施用第二组分。
[1471]“激动剂”是指使靶基因、蛋白质和/或路径的表达、水平和/或活性增加的剂。在一些情况下，激动剂直接结合于靶蛋白并且活化靶蛋白。在一些情况下，激动剂通过结合至一种或多种路径组分并且调节一种或多种路径组分的活性，例如通过抑制路径的一种或多种负调控因子的活性，或通过活化路径的一种或多种上游或下游调控因子，来增加路径的活性。
[1472]“经耳施用”是指使用导管或吸芯装置将组合物穿过鼓膜施用至受试者的内耳的方法。为有助于插入吸芯或导管，使用适当尺寸的注射器或移液管将鼓膜刺穿。还可使用本领域技术人员已知的任何其他方法插入装置，例如手术植入装置。在特定实施方案中，吸芯或导管装置为独立装置，意味着将它插入受试者的耳朵，然后组合物可控地释放至内耳。在其他特定实施方案中，吸芯或导管装置附着或偶联至允许施用额外组合物的泵或其他装置。泵经过自动程序化以递送剂量单位或由受试者或医学专业人员控制。
[1473]
如本文所用的“细胞聚集物”是指柯替氏器中的身体细胞，所述身体细胞已增殖以形成直径大于40微米的给定细胞类型的群集体和/或产生大于3个细胞层垂直于基底膜存在的形态。
[1474]“细胞聚集”还可指细胞分裂形成大量细胞，从而使得一种或多种细胞类型突破网状板或内淋巴与外淋巴之间的边界的过程。
[1475]
如本文结合特定细胞类型使用的“细胞密度”意味着代表性显微镜样品中单位面积中所述细胞类型的数目。细胞类型可包括但不限于lgr5+细胞、毛细胞或支持细胞。在包括但不限于耳蜗或柯替氏器的给定器官或组织中的给定细胞类型情况下评估细胞密度。举例来说，柯替氏器中的lgr5+细胞密度为如在柯替氏器上所测量的lgr5+细胞的细胞密度。典型地，将通过取得柯替氏器的横截面对支持细胞和lgr5+细胞进行计数。典型地，将通过
在柯替氏器的表面处俯视对毛细胞进行计数，不过在一些情况下使用横截面，如在代表性显微镜样品中所描述。典型地，如在代表性显微镜样品中所描述，将通过分析柯替氏器的整装制片并且计算沿上皮表面在给定距离上的lgr5细胞数目来测量lgr5+细胞的细胞密度。通过形态特征(诸如束)或毛细胞特异性染色(例如肌球蛋白viia、压力素(prestin)、vglut3、pou4f3、espin、结合的鬼笔环肽、pmca2、ribeye、atoh1等)鉴定毛细胞。通过特异性染色或抗体(例如lgr5-gfp转基因报告子、抗lgr5抗体等)鉴定lgr5+细胞。
[1476]
如本文所用的“耳蜗浓度”将为如通过对耳蜗流体或组织进行取样所测量的给定剂的浓度。除非另外指出，否则样品应含有基本上足够的一部分耳蜗流体或组织，使得它大致代表耳蜗中所述剂的平均浓度。举例来说，从前庭管抽取样品，并且连续抽取一系列流体样品，使得单个样品包含指定部分的耳蜗中的耳蜗流体。
[1477]“互补核酸序列”是指能够与包含互补核苷酸碱基对的另一核酸序列杂交的核酸序列。
[1478]
如本文结合特定细胞类型使用的“横截面细胞密度”为代表性显微镜样品中的组织的横断面上单位面积中所述细胞类型的平均数目。柯替氏器的横截面还可用于测定给定平面中的细胞数目。典型地，如在代表性显微镜样品中所描述，将通过分析柯替氏器的整装制片并且计算沿一部分上皮取得的横截面中给定距离上的毛细胞数目来测量毛细胞横截面细胞密度。典型地，如在代表性显微镜样品中所描述，将通过分析柯替氏器的整装制片并且计算沿一部分上皮取得的横截面中给定距离上的lgr5+细胞的数目来测量lgr5+细胞的横截面细胞密度。通过形态特征(诸如束)或毛细胞特异性染色(适合的染色包括例如肌球蛋白viia、压力素、vglut3、pou4f3、结合的鬼笔环肽、pmca2、atoh1等)来鉴定毛细胞。通过特异性染色或抗体(适合的染色和抗体包括lgr5 mrna的荧光原位杂交、lgr5-gfp转基因报告子系统、抗lgr5抗体等)来鉴定lgr5+细胞。
[1479]“降低(decreasing/decreases)”是指例如与参考或对照的水平相比，降低了至少5％，例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％。
[1480]“降低(decreasing/decreases)”还包括例如与参考或对照的水平相比，降低了至少约1.1倍，例如至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[1481]“有效浓度”为与不使用化合物进行的干细胞增殖分析中的lgr5+细胞的数目相比，所述化合物在干细胞增殖分析中诱导至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍的基因表达和/或约1.5倍lgr5+细胞数目增加的最低浓度。
[1482]
如本文所用的“有效释放速率”(质量/时间)为有效浓度(质量/体积)*30ul/1小时。
[1483]“消除”意味着降低至不可检测的水平。
[1484]“嫁接”或“移植”是指干细胞或祖细胞在体内通过与组织的现有细胞接触合并至所关注的组织中的过程。“上皮祖细胞”是指具有变得限制于产生上皮细胞的细胞谱系的潜能的多能细胞。
[1485]“上皮干细胞”是指具有变得致力于包括产生上皮细胞的细胞谱系的多个细胞谱
系的潜能的多能细胞。
[1486]“表达”是指如通过rna的量所测量的基因水平。
[1487]“hdac抑制剂”是指抑制i-iv类组蛋白脱乙酰酶的细胞活性的任何化合物。
[1488]“杂交”是指在适合的严格条件下互补核苷酸碱基之间配对以形成双链分子(例如在dna中腺嘌呤(a)与胸腺嘧啶(t)形成碱基对，鸟嘌呤(g)与胞嘧啶(c)也形成碱基对)。(参见例如wahl,g.m.和s.l.berger(1987)methods enzymol.152:399；kimmel,a.r.(1987)methods enzymol.152:507)。
[1489]“抑制剂”是指使靶基因、蛋白质和/或路径的表达、水平和/或活性降低的剂。“拮抗剂”为“抑制剂”的一个实例。
[1490]
如本文所用，“抑制核酸”为当向哺乳动物细胞施用时使得靶基因的表达降低的双链rna、rna干扰、mirna、sirna、shrna或反义分子或其部分或其模拟物。典型地，核酸抑制剂包含靶核酸分子的至少一部分，或其异种同源物，或包含靶核酸分子互补链的至少一部分。在一些情况下，靶基因的表达降低10％、25％、50％、75％或甚至90-100％。
[1491]“体外lgr5活性”是指体外细胞群体中lgr5的表达或活性的水平。它是例如在来源于表达lgr5-gfp的小鼠(诸如b6.129p2-lgr5tm1(cre/ert2)cle/j小鼠(也称为lgr5-egfp-ires-creert2或lgr5-gfp小鼠，jackson lab储备编号：008875))的细胞中如下进行测量：通过将细胞解离为单个细胞，用碘化丙啶(pi)染色，并且使用流式细胞仪分析细胞以获得lgr5-gfp表达。可使用来自通过相同培养和分析程序的野生型(非lgr5-gfp)小鼠的内耳上皮细胞作为阴性对照。典型地，在用gfp/fitc作为一个变量的二变量图中示出了两个细胞群体，这两个细胞群体包括gfp阳性与gfp阴性群体两者。可通过对gfp阳性细胞群体设门来鉴定lgr5+细胞。可通过针对gfp阴性群体与阴性对照两者对gfp阳性细胞群体设门来测量lgr5+细胞的百分比。可通过用细胞总数乘以lgr5-阳性细胞的百分比来计算lgr5+细胞的数目。对于来源于非lgr5-gfp小鼠的细胞，可使用抗lgr5抗体或基于lgr5基因的定量-pcr来测量lgr5活性。
[1492]
如本文所用的“体内lgr5活性”为受试者中lgr5的表达或活性的水平。它是例如通过移除动物的内耳并且测量lgr5蛋白或lgr5 mrna来进行测量。可使用抗lgr5抗体测量如通过使耳蜗样品成像所测定的荧光强度来测量lgr5蛋白产生，其中荧光强度用作lgr5存在的度量。可将蛋白质印迹法与抗lgr5抗体一起使用，其中可从处理的器官获得细胞以测定lgr5蛋白的增加。可使用定量-pcr或rna原位杂交来测量lgr5 mrna的产生的相对变化，其中可自内耳收获细胞以测定lgr5 mrna的变化。或者，可使用lgr5启动子驱动的gfp报告子转基因系统来测量lgr5表达，其中gfp荧光的存在或强度可使用流式细胞术、成像直接检测，或使用抗gfp抗体间接检测。
[1493]“增加(increasing/increases)”是指例如与参考的水平相比，增加了至少5％，例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％、450％或500％或更多。
[1494]“增加(increasing/increases)”还意味着例如与参考标准的水平相比，增加了至少约1.1倍，例如至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多倍。
[1495]“耳内施用”是指通过直接注射组合物将组合物施用至受试者的中耳或内耳。
[1496]“耳蜗内”施用是指将组合物穿过鼓膜并且穿过圆窗膜直接注射至耳蜗中。
[1497]“前庭内”施用是指将组合物穿过鼓膜并且穿过圆窗或卵圆窗膜直接注射至前庭器官中。
[1498]“分离”是指材料在不同程度上不含如在其天然状态中所发现通常伴随它存在的组分。“分离”表示与原始来源或周围介质的一定程度的分离。
[1499]“lgr5”为含有富含亮氨酸的重复序列的g蛋白偶联受体5的简称，也称为g蛋白偶联受体49(gpr49)或g蛋白偶联受体67(gpr67)。它是在人中由lgr5基因编码的蛋白质。
[1500]“lgr5活性”定义为细胞群体中lgr5的活性的水平。在体外细胞群体中，在体外lgr5活性分析中测量lgr5活性。在体内细胞群体中，在体内lgr5活性分析中测量lgr5活性。
[1501]
如本文所用的“lgr5+细胞”或“lgr5-阳性细胞”为表达lgr5的细胞。如本文所用的“lgr5-细胞”或“lgr5-阴性”为不为lgr5+的细胞。
[1502]
如本文所用的“谱系描记”为使用能够进行在报告子诱导时表达靶基因的任何细胞的命运描记的小鼠品系。这可包括毛细胞或支持细胞基因(sox2、lgr5、肌球蛋白viia、pou4f3等)。举例来说，谱系描记可使用与报告子小鼠杂交的lgr5-egfp-ires-creert2小鼠，这在诱导后，允许描记在诱导时表达lgr5的细胞的命运。再举一例，可将lgr5细胞分离为单个细胞并且在干细胞增殖分析中培养以产生集落，然后在分化分析中随后分化，并且通过针对毛细胞和/或支持细胞蛋白质进行染色并且测定具有毛细胞或支持细胞染色的报告子共定位以测定lgr5细胞的命运来分析细胞命运。此外，可在耳蜗外植体中进行谱系描记以跟踪治疗之后完整器官内的支持细胞或毛细胞命运。举例来说，可通过从与报告子小鼠杂交的lgr5-egfp-ires-creert2小鼠分离耳蜗并且在治疗之前或治疗期间诱导lgr5细胞中的报告子来测定lgr5细胞命运。然后可通过针对毛细胞和/或支持细胞蛋白质进行染色并且测定具有毛细胞或支持细胞染色的报告子共定位以测定lgr5细胞的命运来针对细胞命运对器官进行分析。此外，可在体内进行谱系描记以跟踪在治疗之后完整器官内的支持细胞或毛细胞命运。举例来说，可通过诱导与报告子小鼠杂交的lgr5-egfp-ires-creert2小鼠中的报告子，处理动物，然后分离耳蜗来测定lgr5细胞命运。然后可通过针对毛细胞和/或支持细胞蛋白质进行染色并且测定具有毛细胞或支持细胞染色的报告子共定位以测定lgr5细胞的命运来针对细胞命运对器官进行分析。使用如在本领域中作为标准的所关注的替代报告子进行谱系描记。
[1503]“哺乳动物”是指任何哺乳动物，包括但不限于人、小鼠、大鼠、绵羊、猴、山羊、兔、仓鼠、马、奶牛或猪。
[1504]
如本文所用的“平均释放时间”为在释放分析中一半的剂从载体释放至磷酸盐缓冲盐水中的时间。
[1505]
如本文所用的“天然形态”意味着组织结构主要反映健康组织中的结构。
[1506]
如本文所用，“非人哺乳动物”是指不为人的任何哺乳动物。
[1507]
如本文相关上下文中所用，术语细胞的“数目”可为0个、1个或更多个细胞。
[1508]
如本文所用的“柯替氏器”是指感觉细胞(内部和外部毛细胞)和支持细胞存在于其中的耳蜗感觉上皮。
[1509]“类器官”或“上皮类器官”是指类似于器官或器官的一部分并且具有与所述特定
器官有关的细胞类型的细胞群集体或聚集物。
[1510]“药学上可接受的盐”包括酸加成盐与碱加成盐两者。
[1511]“药学上可接受的碱加成盐”是指保留生物有效性以及并非生物学或以其他方式不希望的游离酸特性的那些盐。这些盐由将无机碱或有机碱添加至游离酸中制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。举例来说，无机盐包括但不限于铵盐、钠盐、钾盐、钙盐以及镁盐。来源于有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺以及叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环状胺以及碱离子交换树脂，诸如氨水、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、双环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。某些实施方案中所用的示例性有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、双环己胺、胆碱以及咖啡因。
[1512]
细胞的“群体”是指大于1的任何数目的细胞，但在一些实施方案中为至少1x103个细胞、至少1x104个细胞、至少至少1x105个细胞、至少1x106个细胞、至少1x107个细胞、至少1x108个细胞、至少1x109个细胞或至少1x1010个细胞。
[1513]
如本文所用的“祖细胞”是指像干细胞一样，具有分化成特定类型的细胞的倾向的细胞，但已比干细胞更具特异性并且被推向分化成其“靶”细胞。
[1514]
如本文所用的“增殖期”为组织或细胞暴露于单独或与wnt激动剂组合的表观遗传剂的持续时间。
[1515]
在某些实施方案中，组合物中任何给定剂或化合物的“纯度”为特别规定的。举例来说，如例如但不限于通过高效液相色谱(hplc)所测量，某些组合物可包含至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％纯的剂，包括其间的所有小数，高效液相色谱为生物化学和分析化学中经常用于分离、鉴定以及定量化合物的一种熟知形式的柱色谱。
[1516]“参考”意指标准或对照条件(例如未用测试剂或测试剂的组合处理)。
[1517]
如本文所用的“释放分析”为测试一种剂通过渗析膜从生物相容性基质释放至盐水环境中的速率的测试。通过将30微升的组合物放置于具有适合的截止值的盐水渗析袋内部的1ml磷酸盐缓冲盐水中，并且在37℃下将渗析袋放置于10ml的磷酸盐缓冲盐水内来进行示例性释放分析。基于剂尺寸来选择渗析膜尺寸以允许正在评估的剂离开膜。对于小分子释放，使用3.5-5kda截止值。组合物的释放速率可随时间推移而改变并且以1小时增量加以测量。
[1518]
如本文所用的“代表性显微镜样品”描述细胞培养系统、所提取的组织的一部分或整个所提取的器官内的充足数目的视野，如果测量了所有相关视野，那么正在测量的平均特征尺寸或数目可合理地被认为表示平均特征尺寸或数目。举例来说，为了评估柯替氏器上一定频率范围下的毛细胞计数，可使用imagej软件(nih)来测量耳蜗整装物的总长度以及单个计数区段的长度。可将内毛细胞、外毛细胞以及支持细胞的总数目算入整个或一部分的四个1200-1400μm耳蜗区段(顶部、中顶部、中底部以及底部)中的任一者，视野尺寸为100μm的至少3个视野将被合理地视为代表性显微术样品。代表性显微镜样品可包括视野内
的测量，所述测量可测量为给定距离的细胞数。可使用代表性显微镜样品来评估形态，诸如细胞-细胞接触、耳蜗结构以及细胞组分(例如束、突触)。
[1519]“玫瑰状图案化”为耳蜗中的特征细胞排列，其中《5％的毛细胞靠近其他毛细胞。
[1520]
术语“样品”是指获得、提供和/或进行分析的体积或质量。在一些实施方案中，样品为或包含组织样品、细胞样品、流体样品等。在一些实施方案中，样品取自(或为)受试者(例如人或动物受试者)。在一些实施方案中，组织样品为或包含脑、毛(包括根)、颊拭子、血液、唾液、精液、肌肉或来自任何内部器官，或与这些中的任一者相关的癌症细胞、癌前细胞或肿瘤细胞。流体为但不限于尿液、血液、腹水、胸膜液、脊髓液等。身体组织可包括但不限于脑、皮肤、肌肉、子宫内膜、子宫以及子宫颈组织或与这些中的任一者相关的癌症细胞、癌前细胞或肿瘤细胞。在一个实施方案中，身体组织为脑组织或脑肿瘤或癌症。本领域一般技术人员将了解，在一些实施方案中，“样品”为“初级样品”，因为它获自来源(例如受试者)；在一些实施方案中，“样品”为对初级样品进行加工例如以移除某些潜在污染组分和/或分离或纯化某些所关注的组分的结果。
[1521]“自我更新”是指使干细胞分裂以产生具有与母细胞难以区别的发育潜力的一个(非对称分裂)或两个(对称分裂)子细胞的过程。自我更新涉及增殖与维持未分化状态两者。
[1522]“sirna”是指双链rna。最佳地，sirna的长度为18、19、20、21、22、23或24个核苷酸并且在其3'端具有2碱基短悬端。可将这些dsrna引入单个细胞或培养系统。使用此类sirna来下调mrna水平或启动子活性。
[1523]“干细胞”是指具有自我更新和分化成多个细胞谱系的能力的多能细胞。
[1524]
如本文所用的“干细胞分化分析”为用于测定干细胞的分化能力的分析。在示例性干细胞分化分析中，通过分离柯替氏器感觉上皮，将上皮解离为单个细胞，并且使细胞穿过40um细胞滤网(cell strainer)从3天至7天龄之间的atoh1-gfp小鼠获得初始细胞群体的细胞数目。将约5000个细胞截留于40μl的培养底物(例如：matrigel(corning，低生长因子))中并且放置于具有500μl的适当的培养基、生长因子和正在测试的剂的24-孔板中的孔中心。适当的培养基和生长因子包括含有培养基补充物(1x n2、1x b27、2mm glutamax、10mm hepes、1mm n-乙酰半胱氨酸以及100u/ml青霉素/100μg/ml链霉素)以及生长因子(50ng/ml egf、50ng/ml bfgf以及50ng/ml igf-1)的高级dmem/f12，并且将正在评估的一种或多种剂添加至每个孔中。将细胞在37℃和5％co2下在标准细胞培养孵育器中培养10天，并且每2天更换一次培养基。然后通过移除干细胞增殖分析剂并且用基础培养基以及用于驱动分化的分子替换来培养这些细胞。适当的基础培养基为补充有1x n2、1x b27、2mm glutamax、10mm hepes、1mm n-乙酰半胱氨酸以及100u/ml青霉素/100μg/ml链霉素的高级dmem/f12，并且用于驱动分化的适当的分子为3μm chir99021和5μm dapt，持续10天，每2天更换一次培养基。通过使用针对gfp的流式细胞术测量群体中的毛细胞数目。可使用qpcr进一步评估毛细胞分化水平以测量使用适合的并且未经调节的参考或看家基因(例如hprt)规范化的毛细胞标记物(例如myo7a)表达水平。还可通过针对毛细胞标记物(例如肌球蛋白7a、vglut3、espin、pmcas、ribeye、结合的鬼笔环肽、atoh1、pou4f3等)进行免疫染色来评估毛细胞分化水平。还可通过针对肌球蛋白7a、vglut3、espin、pmcas、压力素、ribeye、atoh1、pou4f3的蛋白质印迹来评估毛细胞分化水平。
[1525]
如本文所用的“干细胞分析”为针对一系列准则对细胞或细胞群体进行测试以确定细胞或细胞群体是否为干细胞或富含干细胞或干细胞标记物的分析。在干细胞分析中，针对干细胞特征(诸如干细胞标记物的表达)对细胞/细胞群体进行测试，并且任选地针对干细胞功能(包括自我更新和分化的能力)进一步测试。使用本领域中已知的方法，诸如通过pcr、nanostring、免疫染色、rnaseq、rna杂交或蛋白质印迹分析来测量基因表达。
[1526]
如本文所用的“干细胞增殖分析”为用于测定一种或多种剂诱导从起始细胞群体形成干细胞的能力的分析。在示例性干细胞增殖分析中，通过分离柯替氏器感觉上皮并且将上皮解离为单个细胞，从0至5天龄之间的lgr5-gfp小鼠，诸如b6.129p2-lgr5tm1(cre/ert2)cle/j小鼠(也称为lgr5-egfp-ires-creert2或lgr5-gfp小鼠，jackson lab储备编号：008875)收获初始细胞群体的细胞数目。将约5000个细胞截留于40μl的培养底物(例如：matrigel(corning，低生长因子))中并且放置于具有500μl的适当的培养基、生长因子和正在测试的剂的24-孔板中的孔中心。适当的培养基和生长因子包括含有培养基补充物(1x n2、1x b27、2mm glutamax、10mm hepes、1mm n-乙酰半胱氨酸以及100u/ml青霉素/100μg/ml链霉素)以及生长因子(50ng/ml egf、50ng/ml bfgf以及50ng/ml igf-1)的高级dmem/f12，并且将正在评估的一种或多种剂添加至每个孔中。将细胞在37℃和5％co2下在标准细胞培养孵育器中培养10天，并且每2天更换一次培养基。通过计算在体外lgr5活性分析中鉴定为lgr5+的细胞的数目来定量lgr5+细胞的数目。通过用细胞群体中鉴定为lgr5+的细胞的数目除以存在于细胞群体中的细胞总数目来定量lgr5+细胞的分数。通过用毛细胞标记物(例如肌球蛋白viia)进行染色，或使用毛细胞基因的内源性报告子(例如pou4f3-gfp、atoh1-ngfp)以及使用流式细胞术的分析来测量群体中的毛细胞数目。通过用细胞群体中鉴定为毛细胞的细胞的数目除以存在于细胞群体中的细胞总数目来定量作为毛细胞的细胞的分数。在此分析中使用本领域中已知的方法，诸如通过pcr、nanostring、免疫染色、rnaseq、rna杂交或蛋白质印迹分析来测量基因和/或蛋白质表达和/或活性。
[1527]
如本文所用的“干细胞标记物”可定义为特定地在干细胞中表达的基因产物(例如蛋白质、rna等)。一种类型的干细胞标记物为直接地并且特定地支持干细胞身份的维持的基因产物。实例包括lgr5和sox2。额外的干细胞标记物可使用文献中所描述的分析来鉴定。为确定基因是否为维持干细胞身份所需的，可使用功能获得性和功能丧失性研究。在功能获得性研究中，特定基因产物(干细胞标记物)的过表达将帮助维持干细胞身份。而在功能丧失性研究中，移除干细胞标记物将引起干细胞身份的损失或诱导干细胞的分化。另一类型的干细胞标记物为仅在干细胞中表达但不一定具有维持干细胞身份的特定功能的基因。可通过利用诸如微阵列和qpcr等分析比较所分选的干细胞与非干细胞的基因表达特征来鉴定此类型的标记物。此类型的干细胞标记物可在文献中找到(例如liu q.等,int j biochem cell biol.2015年3月；60:99-111.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25582750)。潜在干细胞标记物包括ccdc121、gdf10、opcm1、phex等。可使用诸如qpcr、免疫组织化学、蛋白质印迹法以及rna杂交等分析来测量给定细胞或细胞群体中诸如lgr5或sox2等干细胞标记物的表达。还可使用可指示给定干细胞标记物的表达的转基因细胞表达报告子(例如lgr5-gfp或sox2-gfp)来测量干细胞标记物的表达。然后可使用流式细胞术分析来测量报告子表达的活性。还可使用荧光显微术直接目视观察报告子的表达。可使用用于总体基因表达型态分析的微阵列分析进一步测定干细胞标记物的表达。可将给定细胞群
体或纯化细胞群体的基因表达型态与干细胞的基因表达型态相比较以测定2种细胞群体之间的相似性。可通过集落形成分析或球体形成分析、自我更新分析以及分化分析测量干细胞功能。在集落(或球体)形成分析中，当在适当的培养基中培养时，干细胞将能够在细胞培养表面(例如细胞培养盘)上形成集落，或埋入细胞培养底物(例如matrigel)或能够当在悬浮液培养中时形成球体。在集落/球体形成分析中，将单个干细胞以低细胞密度接种于适当的培养基中并且允许其增殖给定的时间段(7-10天)。然后对形成的集落进行计数并且针对作为原始细胞的干细胞性的指示的干细胞标记物表达进行评分。任选地，然后拾取所形成的集落并且送去测试其自我更新和分化能力。在自我更新分析中，当在适当的培养基中培养时，细胞应在至少一次(例如1、2、3、4、5、10、20次等)细胞分裂中维持干细胞标记物(例如lgr5)表达。在干细胞分化分析中，当在适当的分化培养基中培养时，细胞将能够产生毛细胞，毛细胞可通过利用qpcr、免疫染色、蛋白质印迹法、rna杂交或流式细胞术测量的毛细胞标记物表达加以鉴定。
[1528]“受试者”包括人和哺乳动物(例如小鼠、大鼠、猪、猫、狗以及马)。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物，特别是灵长类动物，尤其是人。在一些实施方案中，受试者为牲畜，诸如牛、绵羊、山羊、牛、猪等；禽类，诸如鸡、鸭、鹅、火鸡等；以及驯养动物，特别是宠物，诸如狗和猫。在一些实施方案中(例如特别是在研究背景下)，受试者哺乳动物将为例如啮齿动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠)、兔、灵长类动物，或猪，诸如近交猪等。
[1529]
如本文结合耳蜗上皮所用的“支持细胞”包含柯替氏器内不为毛细胞的上皮细胞。这包括内柱细胞、外柱细胞、内指细胞、戴脱氏细胞、亨森氏细胞、伯特歇尔细胞和/或克劳狄乌斯细胞。
[1530]“统计显著性”意味着结果不可能偶然发生。可通过本领域中已知的任何方法来确定统计显著性。显著性的常用度量包括p值，p值为如果零假设为真的那么所观测的事件会发生的频率或概率。如果所获得的p值小于显著性水平，那么排除零假设。在简单情况下，显著性水平被定义为在0.05或更小的p值下。
[1531]“基本上”或“大体上”意指几乎全部或完全，例如某一给定量的95％或更大。
[1532]“增效剂”是指引起靶基因表达或蛋白质水平的超过相加性的增加，达到超过单个使用的每种化合物的相加值1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍的化合物。
[1533]“组织”为来自相同来源并且一起执行特定功能的一系列类似细胞，包括例如耳蜗的组织，诸如柯替氏器。
[1534]“经鼓室”施用是指将组合物穿过鼓膜直接注射至中耳中。
[1535]
如本文结合细胞群体所用的“治疗”意指将物质递送至群体以实现结果。在体外群体的情况下，将物质直接(或甚至间接)递送至群体。在体内群体的情况下，通过施用至宿主受试者来递送物质。
[1536]“媒介物对照”或“对照”是指用缺少药物的载体(诸如用于体外分析的dmso，用于中耳递送的泊洛沙姆)和/或用于将药物化合物递送至在此所描述的耳蜗细胞的载体或溶液进行治疗。
[1537]
应了解，提及“治疗(treating/treatment)”包括缓解已确定的疾患症状。因此，病况、病症或疾患的“治疗(treating/treatment)”包括：(1)预防或延迟在患有或易患所述病
况、病症或疾患但未经历或展示所述病况、病症或疾患的临床或亚临床症状的人中发展的所述病况、病症或疾患的临床症状的出现，(2)抑制所述病况、病症或疾患，即阻抑、减少或延迟所述疾病的发展或其复发(在维持治疗情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或(3)缓解或减缓所述疾病，即引起所述病况、病症或疾患或其临床或亚临床症状中的至少一者的消退。
[1538]“治疗有效量”意指当为治疗疾病而向哺乳动物施用时足以实现针对所述疾病的此类治疗的化合物量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病和其严重程度以及所要治疗的哺乳动物的年龄、体重等而改变。
[1539]
如本文所用的“wnt活化”为wnt信号传导路径的活化。
[1540]
如本文所用的“单独wnt”意指当将另一剂或剂组合的如本文所描述的活性与“单独wnt”的活性相比较时，意指使用在相同浓度下的相同wnt剂进行比较。
[1541]
如本文所用的术语“烷基”是指直链或支链饱和烃。举例来说，烷基可具有1至8个碳原子(即(c
1-c8)烷基)或1至6个碳原子(即(c
1-c6烷基)或1至4个碳原子。
[1542]
如本文所用的术语“烯基”是指包括一个或多个双键的直链或支链烃基，并且可包括具有2至约15个碳原子的二价基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基以及高碳同系物和异构体。
[1543]
如本文所用的术语“炔基”是指包括一个或多个三键的直链或支链烃基，并且可包括具有2至约15个碳原子的二价基团。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基以及高碳同系物和异构体。
[1544]
如本文所用的术语“卤基”或“卤素”是指氟基、氯基、溴基以及碘基。
[1545]
如本文所用的术语“芳基”是指单全碳芳族环或多缩合全碳环系统，其中环中的至少一者为芳族环。举例来说，芳基可具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多缩合环系统(例如环系统包含2、3或4个环)，其中至少一个环为芳族环并且其中其他环为芳族环或非芳族环(即碳环)。此类多缩合环系统在多缩合环系统的任何碳环部分上任选用一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。多缩合环系统的环可在价数需要允许时彼此经由稠合、螺合以及桥接键而连接。应了解，如上文所定义的多缩合环系统的连接点可位于环系统的包括环的芳族部分或碳环部分的任何位置。
[1546]
如本文所用的术语“杂芳基”是指环中具有至少一个不是碳的原子的单芳族环，其中所述原子选自由氧、氮以及硫组成的组；所述术语还包括具有至少一个此类芳族环的多缩合环系统，所述多缩合环系统在下文中进一步描述。因此，所述术语包括环中具有约1至6个碳原子和约1-4个选自由氧、氮以及硫组成的组的杂原子的单芳族环。硫和氮原子还可以氧化形式存在，前提条件为环为芳族环。所述术语还包括多缩合环系统(例如包含2、3或4个环的环系统)，其中如上文所定义的杂芳基可与一个或多个选自杂芳基(以形成例如萘啶基，诸如1,8-萘啶基)、杂环(以形成例如1,2,3,4-四氢萘啶基，诸如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)以及芳基(以形成例如吲唑基)的环缩合以形成多缩合环系统。因此，杂芳基(单芳族环或多缩合环系统)具有约1-20个碳原子以及杂芳基环内的约1-6个杂原子。此类多缩合环系统在缩合环的碳环或杂环部分上任选用一个或多个(例如1、2、3或4个)氧代基团取代。多缩合环系统的环可在价数需要允许时彼此经由
稠合、螺合以及桥接键而连接。应了解，多缩合环系统的单个环相对于彼此以任何顺序连接。还应了解，多缩合环系统(如上文关于杂芳基所定义)的连接点可位于多缩合环系统的包括多缩合环系统的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分的任何位置，并且位于多缩合环系统的包括碳原子和杂原子(例如氮)的任何适合的原子处。
[1547]
如本文所用的术语“环烷基”是指具有约3至约8个环成员并且仅具有碳原子作为环原子的饱和或部分饱和环结构，并且可包括二价基团。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯、环戊烯基、环己烯基。
[1548]
术语“杂环基”或“杂环”是指含有碳和选自氧、磷、氮或硫的杂原子并且其中不存在环碳或杂原子间共享的离域π电子(芳香性)的单环或多环3元至24元环。杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基s-氧化物、硫代吗啉基s-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧杂环庚三烯基、二氮杂基、托烷基以及高托烷基。杂环基或杂环烷基环还可为稠环或桥环，例如可为双环。杂环基的实例还包括但不限于稠环、桥环(例如2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷)以及螺环(例如2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷)。
[1549]
如本文所用，“烷基”、“c1、c2、c3、c4、c5或c6烷基”或“c
1-c6烷基”意在包括c1、c2、c3、c4、c5或c6直链(线性)饱和脂肪族烃基以及c3、c4、c5或c6支链饱和脂肪族烃基。举例来说，c
1-c6烷基意在包括c1、c2、c3、c4、c5以及c6烷基。烷基的实例包括具有一至六个碳原子的部分，诸如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。在一些实施方案中，直链或支链烷基具有六个或更少的碳原子(例如对于直链为c
1-c6，对于支链为c
3-c6)，并且在另一实施方案中，直链或支链烷基具有四个或更少的碳原子。
[1550]
如本文所用，术语“任选取代的烷基”是指未取代的烷基或具有置换烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的指定取代基的烷基。此类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸基(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基(phosphonato)、次膦酸基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基以及脲基)、脒基、亚氨基、巯基(sulphhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基(sulphonato)、氨磺酰基、磺酰胺基(sulphonamido)、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
[1551]
如本文所用，术语“烯基”包括长度和可能的取代与上文所描述的烷基类似但含有至少一个双键的不饱和脂族基。举例来说，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)，以及支链烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如对于直链为c
2-c6，对于支链为c
3-c6)。术语“c
2-c
6”包括含有二至六个碳原子的烯基。术语“c
3-c
6”包括含有三至六个碳原子的烯基。
[1552]
如本文所用，术语“任选取代的烯基”是指未取代的烯基或具有置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的烯基。此类取代基可包括例如烷基、烯
基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基以及脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
[1553]
如本文所用，术语“炔基”包括长度和可能的取代类似于上文所描述的烷基但含有至少一个三键的不饱和脂族基。举例来说，“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)，以及支链炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如对于直链为c
2-c6，对于支链为c
3-c6)。术语“c
2-c
6”包括含有二至六个碳原子的炔基。术语“c
3-c
6”包括含有三至六个碳原子的炔基。如本文所用，“c
2-c6亚烯基接头”或“c
2-c6伸炔基接头”旨在包括c2、c3、c4、c5或c6链(直链或支链)二价不饱和脂肪烃基。举例来说，c
2-c6亚烯基接头旨在包括c2、c3、c4、c5以及c6亚烯基接头基团。
[1554]
如本文所用，术语“任选取代的炔基”是指未取代的炔基或具有置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的炔基。此类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基以及脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
[1555]
其他任选取代的部分(诸如任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)包括未取代的部分与具有指定取代基中的一者或多者的部分两者。举例来说，取代的杂环烷基包括用一个或多个烷基取代的那些取代的杂环烷基，诸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。
[1556]
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至30个碳原子(例如c
3-c
12
、c
3-c
10
或c
3-c8)的饱和或部分不饱和烃单环或多环(例如稠环、桥环或螺环)系统。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,2,3,4-四氢萘基以及金刚烷基。在多环环烷基的情况下，仅环烷基中的环中的一者需要为非芳族环。在一些实施方案中，环烷基为六氢引达省基(hexahydroindacenyl)。在一些实施方案中，环烷基为
[1557]
除非别外指定，否则如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(诸如o、n、s、p或se)，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个独立地选自由氮、氧以及硫组成的组的杂原子或例如1、2、3、4、5或6个杂原子的饱和或部分不饱和3-8元单环、7-12元双环(稠
5-基)。
[1562]
如本文所用，术语“取代的”意味着指定原子上的任何一个或多个氢原子用来自所指示组的选择置换，前提条件为未超过指定原子的正常价数，并且取代产生稳定化合物。当取代基为氧代或酮基(即＝o)时，那么置换原子上的2个氢原子。酮基取代基不存在于芳族部分上。如本文所用，环双键为两个相邻环原子之间形成的双键(例如c＝c、c＝n或n＝n)。“稳定化合物”和“稳定结构”意在指足够稳健从而在从反应混合物分离至适用纯度以及配制成有效治疗剂时幸存的化合物。
[1563]
当与取代基连接的键显示跨越连接环中的两个原子的键时，那么此类取代基键合至环中的任何原子。当列出取代基而未指示使此类取代基键合至给定式子的化合物的其余部分的原子时，那么此类取代基经由此类式子中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合为可允许的，但仅在此类组合产生稳定化合物时允许。
[1564]
当在化合物的任何组成或式子中任何变量(例如r)出现超过一次时，它在每次出现时的定义与它在其他时候每次出现时的定义无关。因此，举例来说，如果显示一个基团用0-2个r部分取代，那么基团可任选用最多两个r部分取代并且r在每次出现时独立地选自r的定义。另外，取代基和/或变量的组合为可允许的，但仅在此类组合产生稳定化合物时允许。
[1565]
如本文所用，术语“羟基(hydroxy/hydroxyl)”包括具有-oh或-o-的基团。
[1566]
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”是指氟基、氯基、溴基以及碘基。
[1567]
术语“卤烷基”或“卤烷氧基”是指用一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。
[1568]
如本文所用，术语“任选取代的卤烷基”是指未取代的卤烷基、具有置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基。此类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基以及脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
[1569]
如本文所用，术语“烷氧基(alkoxy/alkoxyl)”包括共价键联至氧原子的取代和未取代的烷基、烯基以及炔基。烷氧基(alkoxy group/alkoxyl radical)的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基以及戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤化烷氧基。烷氧基可用诸如以下的基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基以及脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基以及三氯甲氧基。
[1570]
列举的实施方案
[1571]
lsd1抑制剂+wnt激动剂实施方案
[1572]
实施方案1.一种用于增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖的方法，所述方法包括使所述支持细胞与以下物质接触：
[1573]
a)第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂；以及
[1574]
b)wnt激动剂；
[1575]
其中步骤(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行，由此与媒介物对照相比增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖。
[1576]
实施方案2.一种用于产生耳蜗或前庭细胞的扩增群体的方法，所述方法包括使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的群体与以下物质接触：
[1577]
a)第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂；以及
[1578]
b)wnt激动剂
[1579]
其中步骤(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行，由此与媒介物对照相比产生耳蜗或前庭细胞的扩增群体。
[1580]
实施方案3.如实施方案1或实施方案2所述的方法，其中所述一个或多个耳蜗支持细胞或所述一个或多个前庭支持细胞表达含有富含亮氨酸的重复序列的g蛋白偶联受体5(lgr5)。
[1581]
实施方案4.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述一个或多个耳蜗支持细胞或所述一个或多个前庭支持细胞为一个或多个成熟细胞。
[1582]
实施方案5.如实施方案2-4中的任一者所述的方法，其中所述耳蜗或前庭细胞的扩增群体表达含有富含亮氨酸的重复序列的g蛋白偶联受体5(lgr5)。
[1583]
实施方案6.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述一个或多个耳蜗支持细胞或所述一个或多个前庭支持细胞为一个或多个耳蜗支持细胞。
[1584]
实施方案7.如实施方案6所述的方法，其中所述耳蜗或前庭细胞的扩增群体为耳蜗细胞。
[1585]
实施方案8.如任何前述实施方案所述的方法，其中与单独wnt激动剂或wnt激动剂与丙戊酸的组合相比，所述lsd1抑制剂与所述wnt激动剂的组合使所述耳蜗或前庭细胞的扩增群体的lgr5活性增加至少10％、20％、30％、40％、50％、75％、100％或200％，其中所述lgr5活性在干细胞增殖分析中测量。
[1586]
实施方案9.一种治疗患有内耳听力或平衡病症或处于发展内耳听力或平衡病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
[1587]
a)第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂；以及
[1588]
b)wnt激动剂
[1589]
其中步骤(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行。
[1590]
实施方案10.如实施方案9所述的方法，其中所述受试者患有内耳听力或平衡病症。
[1591]
实施方案11.如实施方案9或10所述的方法，其中所述病症为内耳听力病症。
[1592]
实施方案12.如实施方案9或10所述的方法，其中所述病症为平衡病症。
[1593]
实施方案13.如实施方案9-12中的任一者所述的方法，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[1594]
实施方案14.如实施方案9-13中的任一者所述的方法，其中当通过行为测听术或听觉脑干反应(abr)测试评估时，所述治疗产生改善的听觉功能。
[1595]
实施方案15.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为不可逆的。
[1596]
实施方案16.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述lsd1抑制剂选自由以下组成的组：gsk-2879552、gsk-lsd1、反苯环丙胺、ory-1001、rn-1以及硫酸苯乙肼。
[1597]
实施方案17.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为gsk2879552。
[1598]
实施方案18.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为gsk-lsd1。
[1599]
实施方案19.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为反苯环丙胺。
[1600]
实施方案20.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为硫酸苯乙肼。
[1601]
实施方案21.如实施方案17所述的方法，其中gsk2879552的浓度大致介于4nm至30μm之间。
[1602]
实施方案22.如实施方案18所述的方法，其中gsk-lsd1的浓度大致介于4nm至50μm之间。
[1603]
实施方案23.如实施方案19所述的方法，其中反苯环丙胺的浓度大致介于0.1μm至20μm之间。
[1604]
实施方案24.如实施方案20所述的方法，其中硫酸苯乙肼的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[1605]
实施方案25.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为gsk3抑制剂。
[1606]
实施方案如实施方案25所述的方法，其中所述gsk3抑制剂选自由以下组成的组：azd1080、ly2090314、取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮、gsk3抑制剂xxii或chir99021。
[1607]
实施方案27.如实施方案26所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为azd1080。
[1608]
实施方案28.如实施方案26所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为ly2090314。
[1609]
实施方案29.如实施方案26所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[1610]
实施方案30.如实施方案26所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为gsk3抑制剂xxii。
[1611]
实施方案31.如实施方案26所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为chir99021。
[1612]
实施方案32.如实施方案27所述的方法，其中azd1080的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[1613]
实施方案33.如实施方案28所述的方法，其中ly2090314的浓度大致介于4nm至
40nm之间。
[1614]
实施方案34.如实施方案29所述的方法，其中取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度大致介于5nm至500nm之间。
[1615]
实施方案35.如实施方案30所述的方法，其中gsk3抑制剂xxii的浓度大致介于0.1μm至1μm之间。
[1616]
实施方案36.如实施方案31所述的方法，其中chir99021的浓度大致介于1μm至10μm之间。
[1617]
实施方案37.如任何前述实施方案所述的方法，所述方法还包括使所述一个或多个耳蜗或前庭支持细胞与第二表观遗传剂接触，或向所述受试者施用第二表观遗传剂。
[1618]
实施方案38.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为hdac抑制剂、ezh2抑制剂、dot1l抑制剂或kdm抑制剂。
[1619]
实施方案39.如实施方案38所述的方法，其中所述hdac抑制剂为丙戊酸(vpa)。
[1620]
实施方案40.如实施方案39所述的方法，其中所述vpa的浓度大致介于100μm至4,000μm之间。
[1621]
实施方案41.如实施方案38所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为酶抑制剂。
[1622]
实施方案42.如实施方案38所述的方法，其中所述ezh2抑制剂选自由以下组成的组：cpi-1205、cpi-169、el1、pf-06821497、他泽司他、伐米司他、cpi-360、epz011989、unc 2399以及pf 06726304。
[1623]
实施方案43.如实施方案42所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为cpi-1205。
[1624]
实施方案44.如实施方案42所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为el1。
[1625]
实施方案45.如实施方案42所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为pf-06821497。
[1626]
实施方案46.如实施方案42所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为他泽司他。
[1627]
实施方案47.如实施方案42所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为伐米司他。
[1628]
实施方案如实施方案42所述的方法，其中所述cpi-1205的浓度大致介于10nm至1000nm之间。
[1629]
实施方案49.如实施方案44所述的方法，其中所述el1的浓度大致介于1μm至10μm之间。
[1630]
实施方案50.如实施方案45所述的方法，其中所述pf-06821497的浓度大致介于1nm至100nm之间。
[1631]
实施方案51.如实施方案46所述的方法，其中所述他泽司他的浓度大致介于0.1μm至1.5μm之间。
[1632]
实施方案52.如实施方案47所述的方法，其中所述伐米司他的浓度大致介于10nm至1000nm之间。
[1633]
实施方案53.如实施方案38所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为s-腺苷甲硫氨酸(sam)竞争性抑制剂。
[1634]
实施方案54.如实施方案38所述的方法，其中所述dot1l抑制剂选自由以下组成的组：epz004777、匹诺司他以及sgc0946。
[1635]
实施方案55.如实施方案54所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为epz004777。
[1636]
实施方案56.如实施方案54所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为匹诺司他。
[1637]
实施方案57.如实施方案54所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为sgc0946。
[1638]
实施方案58.如实施方案55所述的方法，其中所述epz004777的浓度大致介于0.5μm至45μm之间。
[1639]
实施方案59.如实施方案56所述的方法，其中所述匹诺司他的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[1640]
实施方案60.如实施方案57所述的方法，其中所述sgc0946的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[1641]
实施方案61.如实施方案38所述的方法，其中所述kdm抑制剂为as 8351、ept 103182、tc-e 5002。
[1642]
实施方案62.如实施方案61所述的方法，其中所述kdm抑制剂为as 8351。
[1643]
实施方案63.如实施方案61所述的方法，其中所述kdm抑制剂为tc-e 5002。
[1644]
实施方案64.如实施方案62所述的方法，其中所述as 8351的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[1645]
实施方案65.如实施方案63所述的方法，其中所述tc-e 5002的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[1646]
实施方案72.如69所述的方法，其中所述tt10的浓度大致介于1μm至100μm之间。
[1647]
实施方案73.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为局部和/或全身施用。
[1648]
实施方案74.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为局部施用。
[1649]
实施方案75.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为全身施用。
[1650]
实施方案76.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为局部和全身施用。
[1651]
实施方案77.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为局部和/或全身施用。
[1652]
实施方案78.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为局部施用。
[1653]
实施方案79.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为全身施用。
[1654]
实施方案80.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为局部和全身施用。
[1655]
实施方案81如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为局部和/或全身施用。
[1656]
实施方案82.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为局部施用。
[1657]
实施方案83.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为全身施用。
[1658]
实施方案84.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为局部和全身施用。
[1659]
实施方案85.如实施方案73-84中的任一者所述的方法，其中所述局部施用为施用至鼓膜、中耳或内耳。
[1660]
实施方案86.如实施方案85所述的方法，其中所述局部施用为施用至中耳。
[1661]
实施方案87.如实施方案73-84中的任一者所述的方法，其中所述全身施用为经口或胃肠外施用。
[1662]
实施方案88.如实施方案87所述的方法，其中所述全身施用为经口施用。
[1663]
实施方案89.如实施方案73-88中的任一者所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为gsk2879552并且以4nm的剂量局部施用。
[1664]
实施方案90.如实施方案73-88中的任一者所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为反苯环丙胺并且以4μm的剂量局部施用。
[1665]
实施方案91.如实施方案73-88中的任一者所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为gsk2879552并且以1mg的单位剂量全身施用。
[1666]
实施方案92.如实施方案73-89中的任一者所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为反苯环丙胺并且以15mg的单位剂量全身施用。
[1667]
实施方案93.如实施方案73-92中的任一者所述的方法，其中所述wnt激动剂为chir99021并且以4μm的剂量局部施用。
[1668]
实施方案94.如实施方案73-93中的任一者所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为丙戊酸(vpa)并且以1mm的剂量局部施用。
[1669]
实施方案95.如实施方案73-93中的任一者所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为丙戊酸(vpa)并且以500mg的单位剂量全身施用。
[1670]
实施方案96.一种药物组合物，所述药物组合物包含第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为lsd1抑制剂；wnt激动剂；以及药学上可接受的载体。
[1671]
实施方案97.如实施方案96所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为不可逆的。
[1672]
实施方案98.如实施方案96所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂选自由以下组成的组：gsk-2879552、gsk-lsd1、反苯环丙胺、ory-1001、rn-1以及硫酸苯乙肼。
[1673]
实施方案99.如实施方案97所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为gsk2879552。
[1674]
实施方案100.如实施方案97所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为gsk-lsd1。
[1675]
实施方案101.如实施方案97所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为反苯环丙胺。
[1676]
实施方案102.如实施方案97所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为硫酸苯乙肼。
[1677]
实施方案103.如实施方案99所述的药物组合物，其中gsk2879552的浓度大致介于4μm至30mm之间。
[1678]
实施方案104.如实施方案100所述的药物组合物，其中gsk-lsd1的浓度大致介于4μm至50mm之间。
[1679]
实施方案105.如实施方案101所述的药物组合物，其中反苯环丙胺的浓度大致介于0.1mm至20mm之间。
[1680]
实施方案106.如实施方案102所述的药物组合物，其中硫酸苯乙肼的浓度大致介于0.1mm至10mm之间。
[1681]
实施方案107.如实施方案96-106中的任一者所述的药物组合物，其中所述wnt激动剂为gsk3抑制剂。
[1682]
实施方案108.如实施方案107所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂选自由以下组成的组：azd1080、ly2090314、取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮、gsk3抑制剂xxii或chir99021。
[1683]
实施方案109.如实施方案108所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为azd1080。
[1684]
实施方案110.如实施方案108所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为ly2090314。
[1685]
实施方案111.如实施方案108所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[1686]
实施方案112.如实施方案108所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为gsk3抑制剂xxii。
[1687]
实施方案113.如实施方案108所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为chir99021。
[1688]
实施方案114.如实施方案109所述的药物组合物，其中azd1080的浓度大致介于0.5mm至5mm之间。
[1689]
实施方案115.如实施方案110所述的药物组合物，其中ly2090314的浓度大致介于4μm至40μm之间。
[1690]
实施方案116.如实施方案111所述的药物组合物，其中取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度大致介于5μm至500μm之间。
[1691]
实施方案117.如实施方案112所述的药物组合物，其中gsk3抑制剂xxii的浓度大致介于0.1mm至1mm之间。
[1692]
实施方案118.如实施方案113所述的药物组合物，其中chir99021的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[1693]
实施方案119.如实施方案96-118中的任一者所述的药物组合物，所述药物组合物还包含第二表观遗传剂。
[1694]
实施方案120.如实施方案119所述的药物组合物，其中所述第二表观遗传剂为hdac抑制剂、ezh2抑制剂、dot1l抑制剂或kdm抑制剂。
[1695]
实施方案121.如实施方案120所述的药物组合物，其中所述hdac抑制剂为丙戊酸(vpa)。
[1696]
实施方案122.如实施方案121所述的药物组合物，其中所述vpa的浓度大致介于100mm至4,000mm之间。
[1697]
实施方案123.如实施方案120所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为酶抑制剂。
[1698]
实施方案124.如实施方案120所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂选自由以
下组成的组：cpi-1205、cpi-169、el1、pf-06821497、他泽司他、伐米司他cpi-360、epz011989、unc 2399以及pf 06726304。
[1699]
实施方案125.如实施方案124所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为cpi-1205。
[1700]
实施方案126.如实施方案124所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为el1。
[1701]
实施方案127.如实施方案124所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为pf-06821497。
[1702]
实施方案128.如实施方案124所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为他泽司他。
[1703]
实施方案129.如实施方案124所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为伐米司他。
[1704]
实施方案130.如实施方案125所述的药物组合物，其中所述cpi-1205的浓度大致介于10μm至1000μm之间。
[1705]
实施方案131.如实施方案126所述的药物组合物，其中所述el1的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[1706]
实施方案132.如实施方案127所述的药物组合物，其中所述pf-06821497的浓度大致介于1μm至100μm之间。
[1707]
实施方案133.如实施方案128所述的药物组合物，其中所述他泽司他的浓度大致介于0.1mm至10mm之间。
[1708]
实施方案134.如实施方案129所述的药物组合物，其中所述伐米司他的浓度大致介于10μm至1000μm之间。
[1709]
实施方案135.如实施方案120所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂为s-腺苷甲硫氨酸(sam)竞争性抑制剂。
[1710]
实施方案136.如实施方案120所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂选自由以下组成的组：epz004777、匹诺司他以及sgc0946。
[1711]
实施方案137.如实施方案136所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂为epz004777。
[1712]
实施方案138.如实施方案136所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂为匹诺司他。
[1713]
实施方案139.如实施方案136所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂为sgc0946。
[1714]
实施方案140.如实施方案137所述的药物组合物，其中所述epz004777的浓度大致介于0.5mm至45mm之间。
[1715]
实施方案141.如实施方案138所述的药物组合物，其中所述匹诺司他的浓度大致介于0.1mm至10mm之间。
[1716]
实施方案142.如实施方案139所述的药物组合物，其中所述sgc0946的浓度大致介于0.5mm至5mm之间。
[1717]
实施方案143.如实施方案120所述的药物组合物，其中所述kdm抑制剂为as 8351、ept103182或tc-e 5002。
[1718]
实施方案144.如实施方案143所述的药物组合物，其中所述kdm抑制剂为as 8351。
[1719]
实施方案145.如实施方案143所述的药物组合物，其中所述kdm抑制剂为tc-e 5002。
[1720]
实施方案146.如实施方案144所述的药物组合物，其中所述as8351的浓度大致介于0.5mm至5mm之间。
[1721]
实施方案147.如实施方案145所述的药物组合物，其中所述tc-e 5002的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[1722]
实施方案155.如实施方案96-154中的任一者所述的药物组合物，其中所述药物组合物位于生物相容性基质中。
[1723]
实施方案156.如实施方案155所述的药物组合物，其中所述生物相容性基质包含透明质酸、透明质酸盐、卵磷脂凝胶、pluronic、聚(乙二醇)、泊洛沙姆、壳聚糖、木葡聚糖、胶原蛋白、纤维蛋白、聚酯、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸(plga))、蔗糖乙酸异丁酸酯、甘油单油酸酯、聚酸酐、聚己内酯蔗糖、甘油单油酸酯、蚕丝材料或它们的组合。
[1724]
实施方案157.如实施方案96-156中的任一者所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制成用于如实施方案73-95中的任一者中所定义的施用。
[1725]
实施方案158.如实施方案96-157中的任一者所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防内耳听力或平衡病症。
[1726]
实施方案159.根据实施方案158所述的供使用的药物组合物，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[1727]
实施方案160.如实施方案96-159中的任一者所述的药物组合物在用于治疗或预防内耳听力或平衡病症的药剂的制造中的用途。
[1728]
实施方案161.根据实施方案160所述的药物组合物的用途，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[1729]
实施方案162.一种赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂，所述赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症，其中所述受试者已施用或将施用wnt激动剂。
[1730]
实施方案163.一种wnt激动剂，所述wnt激动剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症，其中所述受试者已施用或将施用赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂。
[1731]
实施方案164.一种表观遗传剂，所述表观遗传剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症，其中所述受试者已施用或将施用赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂和wnt激动剂。
[1732]
实施方案165.根据实施方案160-164中的任一者所述的供使用的lsd1抑制剂、wnt激动剂或表观遗传剂，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[1733]
实施方案166.根据实施方案160-165中的任一者的供使用的所述lsd1抑制剂、wnt激动剂或表观遗传剂，其中所述治疗如实施方案9-95中的任一者中所定义。
[1734]
实施方案167.一种容器，所述容器包含赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂和说明书，其中所述说明书描述所述lsd1抑制剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症的用途，其中所述说明书要求所述受试者已施用或将施用wnt激动剂。
[1735]
实施方案168.一种容器，所述容器包含wnt激动剂和说明书，其中所述说明书描述所述wnt激动剂在治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症中的用途，其中所述说明书要求所述受试者已施用或将施用赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂。
[1736]
实施方案169.一种容器，所述容器包含表观遗传剂和说明书，其中所述说明书描述所述表观遗传剂在治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症中的用途，其中所述说明书要求所述受试者已施用或将施用赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)抑制剂和wnt激动剂。
[1737]
实施方案170.根据实施方案167-169中的任一者所述的容器，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[1738]
实施方案171.根据实施方案167-169中的任一者所述的容器，其中所述治疗如实施方案9-95中的任一者中所定义。
[1739]
实施方案172.如实施方案42所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为cpi-1169。
[1740]
实施方案173.如实施方案172所述的方法，其中所述cpi-169的浓度大致介于1μm至10μm之间。
[1741]
实施方案174.如实施方案124所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为cpi-169。
[1742]
实施方案175.如实施方案174所述的药物组合物，其中所述cpi-169的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[1743]
实施方案176.如实施方案61所述的方法，其中所述kdm抑制剂为ept103182。
[1744]
实施方案177.如实施方案176所述的方法，其中所述ept103182的浓度大致介于1nm至100nm之间。
[1745]
实施方案178.如实施方案143所述的药物组合物，其中所述kdm抑制剂为ept103182。
[1746]
实施方案179.如实施方案178所述的药物组合物，其中所述ept103182的浓度大致介于1μm至100μm之间。
[1747]
ezh2抑制剂+wnt激动剂实施方案
[1748]
实施方案1.一种用于增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖的方法，所述方法包括使所述支持细胞与以下物质接触：
[1749]
a)第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂；以及
[1750]
b)wnt激动剂；
[1751]
其中步骤(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行，由此与媒介物对照相比增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖。
[1752]
实施方案2.一种用于产生耳蜗或前庭细胞的扩增群体的方法，所述方法包括使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的群体与以下物质接触：
[1753]
a)第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂；以及
[1754]
b)wnt激动剂
[1755]
其中步骤(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行，由此与媒介物对照相比产生耳蜗或前庭细胞的扩增群体。
[1756]
实施方案3.如实施方案1或实施方案2所述的方法，其中所述一个或多个耳蜗支持细胞或所述一个或多个前庭支持细胞表达含有富含亮氨酸的重复序列的g蛋白偶联受体5(lgr5)。
[1757]
实施方案4.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述一个或多个耳蜗支持细胞或所述一个或多个前庭支持细胞为一个或多个成熟细胞。
[1758]
实施方案5.如实施方案2-4中的任一者所述的方法，其中所述耳蜗或前庭细胞的扩增群体表达含有富含亮氨酸的重复序列的g蛋白偶联受体5(lgr5)。
[1759]
实施方案6.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述一个或多个耳蜗支持细胞或所述一个或多个前庭支持细胞为一个或多个耳蜗支持细胞。
[1760]
实施方案7.如实施方案6所述的方法，其中所述耳蜗或前庭细胞的扩增群体为耳蜗细胞。
[1761]
实施方案8.如任何前述实施方案所述的方法，其中与单独wnt激动剂或wnt激动剂与丙戊酸的组合相比，所述ezh2抑制剂与所述wnt激动剂的组合使所述耳蜗或前庭细胞的扩增群体的lgr5活性增加至少10％、20％、30％、40％、50％、75％、100％或200％，其中所述lgr5活性在干细胞增殖分析中测量。
[1762]
实施方案9.一种治疗患有内耳听力或平衡病症或处于发展内耳听力或平衡病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
[1763]
a)第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂；以及
[1764]
b)wnt激动剂
[1765]
其中步骤(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行。
[1766]
实施方案10.如实施方案9所述的方法，其中所述受试者患有内耳听力或平衡病症。
[1767]
实施方案11.如实施方案9或10所述的方法，其中所述病症为内耳听力病症。
[1768]
实施方案12.如实施方案9或10所述的方法，其中所述病症为平衡病症。
[1769]
实施方案13.如实施方案9-12中的任一者所述的方法，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[1770]
实施方案14.如实施方案9-13中的任一者所述的方法，其中当通过行为测听术或听觉脑干反应(abr)测试评估时，所述治疗产生改善的听觉功能。
[1771]
实施方案15.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为酶抑制剂。
[1772]
实施方案16.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述ezh2抑制剂选自由以下组成的组：cpi-1205、cpi-169、el1、pf-06821497、他泽司他、cpi-360、epz011989、unc 2399、pf 06726304以及伐米司他。
[1773]
实施方案17.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为cpi-1205。
[1774]
实施方案18.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为cpi-169。
[1775]
实施方案19.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为el1。
[1776]
实施方案20.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为pf-06821497。
[1777]
实施方案21.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为他泽司他。
[1778]
实施方案22.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为伐米司他。
[1779]
实施方案23.如实施方案17所述的方法，其中所述cpi-1205的浓度大致介于10nm至1000nm之间。
[1780]
实施方案24.如实施方案18所述的方法，其中所述cpi-169的浓度大致介于1μm至10μm之间。
[1781]
实施方案25.如实施方案19所述的方法，其中所述el1的浓度大致介于1μm至10μm之间。
[1782]
实施方案26.如实施方案20所述的方法，其中所述pf-06821497的浓度大致介于1nm至100nm之间。
[1783]
实施方案27.如实施方案21所述的方法，其中所述他泽司他的浓度大致介于0.1μm至1.5μm之间。
[1784]
实施方案28.如实施方案22所述的方法，其中所述伐米司他的浓度大致介于10nm至1000nm之间。
[1785]
实施方案29.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为gsk3抑制剂。
[1786]
实施方案30.如实施方案29所述的方法，其中所述gsk3抑制剂选自由以下组成的组：azd1080、ly2090314、取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮、gsk3抑制剂xxii或chir99021。
[1787]
实施方案31.如实施方案30所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为azd1080。
[1788]
实施方案32.如实施方案30所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为ly2090314。
[1789]
实施方案33.如实施方案30所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[1790]
实施方案34.如实施方案30所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为gsk3抑制剂xxii。
[1791]
实施方案35.如实施方案30所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为chir99021。
[1792]
实施方案36.如实施方案31所述的方法，其中azd1080的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[1793]
实施方案37.如实施方案32所述的方法，其中ly2090314的浓度大致介于4nm至40nm之间。
[1794]
实施方案38.如实施方案33所述的方法，其中取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度大致介于5nm至500nm之间。
[1795]
实施方案39.如实施方案34所述的方法，其中gsk3抑制剂xxii的浓度大致介于0.1μm至1μm之间。
[1796]
实施方案40.如实施方案35所述的方法，其中chir99021的浓度大致介于1μm至10μm之间。
[1797]
实施方案41.如任何前述实施方案所述的方法，所述方法还包括使所述一个或多个耳蜗或前庭支持细胞与第二表观遗传剂接触，或向所述受试者施用第二表观遗传剂。
[1798]
实施方案42.如实施方案41所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为hdac抑制剂、lsd1抑制剂、dot1l抑制剂或kdm抑制剂。
[1799]
实施方案43.如实施方案42所述的方法，其中所述hdac抑制剂为丙戊酸(vpa)。
[1800]
实施方案44.如实施方案43所述的方法，其中所述vpa的浓度大致介于100μm至4,000μm之间。
[1801]
实施方案45.如实施方案42所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为不可逆的。
[1802]
实施方案46.如实施方案42所述的方法，其中所述lsd1抑制剂选自由以下组成的组：gsk-2879552、gsk-lsd1、反苯环丙胺、硫酸苯乙肼、rn-1或ory-1001。
[1803]
实施方案47.如实施方案42所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为gsk2879552。
[1804]
实施方案48.如实施方案42所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为gsk-lsd1。
[1805]
实施方案49.如实施方案42所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为反苯环丙胺。
[1806]
实施方案50.如实施方案42所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为硫酸苯乙肼。
[1807]
实施方案51.如实施方案47所述的方法，其中gsk2879552的浓度大致介于4nm至30μm之间。
[1808]
实施方案52.如实施方案48所述的方法，其中gsk-lsd1的浓度大致介于4nm至50μm之间。
[1809]
实施方案53.如实施方案49所述的方法，其中反苯环丙胺的浓度大致介于0.1μm至20μm之间。
[1810]
实施方案54.如实施方案50所述的方法，其中硫酸苯乙肼的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[1811]
实施方案55.如实施方案42所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为s-腺苷甲硫氨酸(sam)竞争性抑制剂。
[1812]
实施方案56.如实施方案42所述的方法，其中所述dot1l抑制剂选自由以下组成的组：epz004777、匹诺司他以及sgc0946。
[1813]
实施方案57.如实施方案56所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为epz004777。
[1814]
实施方案58.如实施方案56所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为匹诺司他。
[1815]
实施方案59.如实施方案56所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为sgc0946。
[1816]
实施方案60.如实施方案57所述的方法，其中所述epz004777的浓度大致介于0.5μm至45μm之间。
[1817]
实施方案61.如实施方案58所述的方法，其中所述匹诺司他的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[1818]
实施方案62.如实施方案59所述的方法，其中所述sgc0946的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[1819]
实施方案63.如实施方案42所述的方法，其中所述kdm抑制剂为as 8351或tc-e 5002。
[1820]
实施方案64.如实施方案42所述的方法，其中所述kdm抑制剂为as 8351。
[1821]
实施方案65.如实施方案42所述的方法，其中所述kdm抑制剂为tc-e 5002。
[1822]
实施方案66.如实施方案64所述的方法，其中所述as 8351的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[1823]
实施方案67.如实施方案65所述的方法，其中所述tc-e 5002的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[1824]
实施方案75.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为局部和/或全身施用。
[1825]
实施方案76.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为局部施用。
[1826]
实施方案77.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为全身施用。
[1827]
实施方案78.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为局部和全身施用。
[1828]
实施方案79.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为局部和/或全身施用。
[1829]
实施方案80.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为局部施用。
[1830]
实施方案81.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为全身施用。
[1831]
实施方案82.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为局部和全身施用。
[1832]
实施方案83如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为局部和/或全身施用。
[1833]
实施方案84.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为局部施用。
[1834]
实施方案85.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为全身施用。
[1835]
实施方案86.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为局部和全身施用。
[1836]
实施方案87.如实施方案75-86中的任一者所述的方法，其中所述局部施用为施用至鼓膜、中耳或内耳。
[1837]
实施方案88.如实施方案所述的方法87，其中所述局部施用为施用至中耳。
[1838]
实施方案89.如实施方案75-86中的任一者所述的方法，其中所述全身施用为经口或胃肠外施用。
[1839]
实施方案90.如实施方案89所述的方法，其中所述全身施用为经口施用。
[1840]
实施方案91.如实施方案75-90中的任一者所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为cpi-1205并且以1μm的剂量局部施用。
[1841]
实施方案92.如实施方案75-90中的任一者所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为cpi-169并且以1μm的剂量局部施用。
[1842]
实施方案93.如实施方案75-90中的任一者所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为el1并且以5μm的剂量局部施用。
[1843]
实施方案94.如实施方案75-90中的任一者所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为他泽司他并且以0.3μm的剂量局部施用。
[1844]
实施方案95.如实施方案75-90中的任一者所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为cpi-1205并且以800mg的单位剂量全身施用。
[1845]
实施方案96.如实施方案75-90中的任一者所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为
cpi-169并且以100mg的单位剂量全身施用。
[1846]
实施方案97.如实施方案75-90中的任一者所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为el1并且以100mg的单位剂量全身施用。
[1847]
实施方案98.如实施方案75-90中的任一者所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为他泽司他并且以100mg的单位剂量全身施用。
[1848]
实施方案99.如实施方案75-98中的任一者所述的方法，其中所述wnt激动剂为chir99021并且以4μm的剂量局部施用。
[1849]
实施方案100.如实施方案75-99中的任一者所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为丙戊酸(vpa)并且以1mm的剂量局部施用。
[1850]
实施方案101.如实施方案75-99中的任一者所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为丙戊酸(vpa)并且以500mg的单位剂量全身施用。
[1851]
实施方案102.一种药物组合物，所述药物组合物包含第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为ezh2抑制剂；wnt激动剂；以及药学上可接受的载体。
[1852]
实施方案103.如实施方案102所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为酶抑制剂。
[1853]
实施方案104.如实施方案102所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂选自由以下组成的组：cpi-1205、cpi-169、el1、pf-06821497、他泽司他、cpi-360、epz011989、unc 2399、pf 06726304以及伐米司他。
[1854]
实施方案105.如实施方案104所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为cpi-1205。
[1855]
实施方案106.如实施方案104所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为cpi-169。
[1856]
实施方案107.如实施方案104所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为el1。
[1857]
实施方案108.如实施方案104所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为pf-06821497。
[1858]
实施方案109.如实施方案104所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为他泽司他。
[1859]
实施方案110.如实施方案104所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为伐米司他。
[1860]
实施方案111.如实施方案105所述的药物组合物，其中所述cpi-1205的浓度大致介于10μm至1000μm之间。
[1861]
实施方案112.如实施方案106所述的药物组合物，其中所述cpi-169的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[1862]
实施方案113.如实施方案107所述的药物组合物，其中所述el1的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[1863]
实施方案114.如实施方案108所述的药物组合物，其中所述pf-06821497的浓度大致介于1μm至100μm之间。
[1864]
实施方案115.如实施方案109所述的药物组合物，其中所述他泽司他的浓度大致介于0.1mm至10mm之间。
[1865]
实施方案116.如实施方案110所述的药物组合物，其中所述伐米司他的浓度大致介于10μm至1000μm之间。
[1866]
实施方案117.如实施方案102-116中的任一者所述的药物组合物，其中所述wnt激动剂为gsk3抑制剂。
[1867]
实施方案118.如实施方案117所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂选自由以下组成的组：azd1080、ly2090314、取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮、gsk3抑制剂xxii或chir99021。
[1868]
实施方案119.如实施方案118所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为azd1080。
[1869]
实施方案120.如实施方案118所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为ly2090314。
[1870]
实施方案121.如实施方案118所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[1871]
实施方案122.如实施方案118所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为gsk3抑制剂xxii。
[1872]
实施方案123.如实施方案118所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为chir99021。
[1873]
实施方案124.如实施方案119所述的药物组合物，其中azd1080的浓度大致介于0.5mm至5mm之间。
[1874]
实施方案125.如实施方案120所述的药物组合物，其中ly2090314的浓度大致介于4μm至40μm之间。
[1875]
实施方案126.如实施方案121所述的药物组合物，其中取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度大致介于5μm至500μm之间。
[1876]
实施方案127.如实施方案122所述的药物组合物，其中gsk3抑制剂xxii的浓度大致介于0.1mm至1mm之间。
[1877]
实施方案128.如实施方案123所述的药物组合物，其中chir99021的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[1878]
实施方案129.如实施方案102-128中的任一者所述的药物组合物，所述药物组合物还包含第二表观遗传剂。
[1879]
实施方案130.如实施方案129所述的药物组合物，其中所述第二表观遗传剂为hdac抑制剂、lsd1抑制剂、dot1l抑制剂或kdm抑制剂。
[1880]
实施方案131.如实施方案130所述的药物组合物，其中所述hdac抑制剂为丙戊酸(vpa)。
[1881]
实施方案132.如实施方案131所述的药物组合物，其中所述vpa的浓度大致介于100mm至4,000mm之间。
[1882]
实施方案133.如实施方案130所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为不可逆
5002。
[1903]
实施方案154.如实施方案152所述的药物组合物，其中所述as8351的浓度大致介于0.5mm至5mm之间。
[1904]
实施方案155.如实施方案153所述的药物组合物，其中所述tc-e 5002的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[1905]
实施方案163.如实施方案102-162中的任一者所述的药物组合物，其中所述药物组合物位于生物相容性基质中。
[1906]
实施方案164.如实施方案163所述的药物组合物，其中所述生物相容性基质包含透明质酸、透明质酸盐、卵磷脂凝胶、pluronic、聚(乙二醇)、泊洛沙姆、壳聚糖、木葡聚糖、胶原蛋白、纤维蛋白、聚酯、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸(plga))、蔗糖乙酸异丁酸酯、甘油单油酸酯、聚酸酐、聚己内酯蔗糖、甘油单油酸酯、蚕丝材料或它们的组合。
[1907]
实施方案165.如实施方案102-164中的任一者所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制成用于如实施方案75-101中的任一者中所定义的施用。
[1908]
实施方案166.如实施方案102-165中的任一者所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防内耳听力或平衡病症。
[1909]
实施方案167.根据实施方案166所述的供使用的药物组合物，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[1910]
实施方案168.如实施方案102-167中的任一者所述的药物组合物在用于治疗或预防内耳听力或平衡病症的药剂的制造中的用途。
[1911]
实施方案169.根据实施方案168所述的药物组合物的用途，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[1912]
实施方案170.一种zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂，所述zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症，其中所述受试者已施用或将施用wnt激动剂。
[1913]
实施方案171.一种wnt激动剂，所述wnt激动剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症，其中所述受试者已施用或将施用zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂。
[1914]
实施方案172.一种表观遗传剂，所述表观遗传剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症，其中所述受试者已施用或将施用zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂和wnt激动剂。
[1915]
实施方案173.根据实施方案170-172中的任一者所述的供使用的ezh2抑制剂、wnt激动剂或表观遗传剂，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[1916]
实施方案174.根据实施方案170-173中的任一者所述的供使用的ezh2抑制剂、wnt激动剂或表观遗传剂，其中所述治疗如实施方案9-101中的任一者中所定义。
[1917]
实施方案175.一种容器，所述容器包含zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂和说明书，其中所述说明书描述所述ezh2抑制剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症的用途，其中所述说明书要求所述受试者已施用或将施用wnt激动剂。
[1918]
实施方案176.一种容器，所述容器包含wnt激动剂和说明书，其中所述说明书描述所述wnt激动剂在治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症中的用途，其中所述说明书要
求所述受试者已施用或将施用zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂。
[1919]
实施方案177.一种容器，所述容器包含表观遗传剂和说明书，其中所述说明书描述所述表观遗传剂在治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症中的用途，其中所述说明书要求所述受试者已施用或将施用zeste增强子同源物2(ezh2)抑制剂和wnt激动剂。
[1920]
实施方案178.根据实施方案175-177中的任一者所述的容器，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[1921]
实施方案179.根据实施方案175-177中的任一者所述的容器，其中所述治疗如实施方案9-101中的任一者中所定义。
[1922]
dot1l抑制剂+wnt激动剂实施方案
[1923]
实施方案1.一种用于增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖的方法，所述方法包括使所述支持细胞与以下物质接触：
[1924]
a)第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂；以及
[1925]
b)wnt激动剂；
[1926]
其中步骤(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行，由此与媒介物对照相比增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖。
[1927]
实施方案2.一种用于产生耳蜗或前庭细胞的扩增群体的方法，所述方法包括使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的群体与以下物质接触：
[1928]
a)第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂；以及
[1929]
b)wnt激动剂
[1930]
其中步骤(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行，由此与媒介物对照相比产生耳蜗或前庭细胞的扩增群体。
[1931]
实施方案3.如实施方案1或实施方案2所述的方法，其中所述一个或多个耳蜗支持细胞或所述一个或多个前庭支持细胞表达含有富含亮氨酸的重复序列的g蛋白偶联受体5(lgr5)。
[1932]
实施方案4.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述一个或多个耳蜗支持细胞或所述一个或多个前庭支持细胞为一个或多个成熟细胞。
[1933]
实施方案5.如实施方案2-4中的任一者所述的方法，其中所述耳蜗或前庭细胞的扩增群体表达含有富含亮氨酸的重复序列的g蛋白偶联受体5(lgr5)。
[1934]
实施方案6.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述一个或多个耳蜗支持细胞或所述一个或多个前庭支持细胞为一个或多个耳蜗支持细胞。
[1935]
实施方案7.如实施方案6所述的方法，其中所述耳蜗或前庭细胞的扩增群体为耳蜗细胞。
[1936]
实施方案8.如任何前述实施方案所述的方法，其中与单独wnt激动剂或wnt激动剂与丙戊酸的组合相比，所述dot1l抑制剂与所述wnt激动剂的组合使所述耳蜗或前庭细胞的扩增群体的lgr5活性增加至少10％、20％、30％、40％、50％、75％、100％或200％，其中所述lgr5活性在干细胞增殖分析中测量。
[1937]
实施方案9.一种治疗患有内耳听力或平衡病症或处于发展内耳听力或平衡病症
的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
[1938]
a)第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂；以及
[1939]
b)wnt激动剂
[1940]
其中步骤(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行。
[1941]
实施方案10.如实施方案9所述的方法，其中所述受试者患有内耳听力或平衡病症。
[1942]
实施方案11.如实施方案9或10所述的方法，其中所述病症为内耳听力病症。
[1943]
实施方案12.如实施方案9或10所述的方法，其中所述病症为平衡病症。
[1944]
实施方案13.如实施方案9-12中的任一者所述的方法，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[1945]
实施方案14.如实施方案9-13中的任一者所述的方法，其中当通过行为测听术或听觉脑干反应(abr)测试评估时，所述治疗在一种或多种频率下产生改善的听觉功能。
[1946]
实施方案15.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为s-腺苷甲硫氨酸(sam)竞争性抑制剂。
[1947]
实施方案16.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述dot1l抑制剂选自由以下组成的组：epz004777、匹诺司他以及sgc0946。
[1948]
实施方案17.如实施方案16所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为epz004777。
[1949]
实施方案18.如实施方案16所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为匹诺司他。
[1950]
实施方案19.如实施方案16所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为sgc0946。
[1951]
实施方案20.如实施方案17所述的方法，其中所述epz004777的浓度大致介于0.1μm至45μm之间。
[1952]
实施方案21.如实施方案18所述的方法，其中所述匹诺司他的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[1953]
实施方案22.如实施方案19所述的方法，其中所述sgc0946的浓度大致介于0.6μm至5μm之间。
[1954]
实施方案23.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为gsk3抑制剂。
[1955]
实施方案24.如实施方案23所述的方法，其中所述gsk3抑制剂选自由以下组成的组：azd1080、ly2090314、取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮、gsk3抑制剂xxii或chir99021。
[1956]
实施方案25.如实施方案24所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为azd1080。
[1957]
实施方案26.如实施方案24所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为ly2090314。
[1958]
实施方案27.如实施方案24所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[1959]
实施方案28.如实施方案24所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为gsk3抑制剂xxii。
[1960]
实施方案29.如实施方案24所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为chir99021。
[1961]
实施方案30.如实施方案25所述的方法，其中azd1080的浓度大致介于0.5μm至5μm
之间。
[1962]
实施方案31.如实施方案26所述的方法，其中ly2090314的浓度大致介于4nm至40nm之间。
[1963]
实施方案32.如实施方案27所述的方法，其中取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度大致介于5nm至500nm之间。
[1964]
实施方案33.如实施方案28所述的方法，其中gsk3抑制剂xxii的浓度大致介于0.1μm至1μm之间。
[1965]
实施方案34.如实施方案29所述的方法，其中chir99021的浓度大致介于1μm至10μm之间。
[1966]
实施方案35.如任何前述实施方案所述的方法，所述方法还包括使所述一个或多个耳蜗或前庭支持细胞与第二表观遗传剂接触，或向所述受试者施用第二表观遗传剂。
[1967]
实施方案36.如实施方案35所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为hdac抑制剂、ezh2抑制剂、lsd1抑制剂或kdm抑制剂。
[1968]
实施方案37.如实施方案36所述的方法，其中所述hdac抑制剂为丙戊酸(vpa)。
[1969]
实施方案38.如实施方案37所述的方法，其中所述vpa的浓度大致介于100μm至4,000μm之间。
[1970]
实施方案39.如实施方案36所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为酶抑制剂。
[1971]
实施方案40.如实施方案36所述的方法，其中所述ezh2抑制剂选自由以下组成的组：cpi-1205、el1、pf-06821497、他泽司他、伐米司他cpi-169、cpi-360、epz011989、unc 2399以及pf 06726304。
[1972]
实施方案41.如实施方案40所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为cpi-1205。
[1973]
实施方案42.如实施方案40所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为el1。
[1974]
实施方案43.如实施方案40所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为pf-06821497。
[1975]
实施方案44.如实施方案40所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为他泽司他。
[1976]
实施方案45.如实施方案40所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为伐米司他。
[1977]
实施方案46.如实施方案40所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为cpi-169。
[1978]
实施方案47.如实施方案41所述的方法，其中所述cpi-1205的浓度大致介于10nm至1000nm之间。
[1979]
实施方案48.如实施方案42所述的方法，其中所述el1的浓度大致介于10μm至100μm之间。
[1980]
实施方案49.如实施方案43所述的方法，其中所述pf-06821497的浓度大致介于1nm至100nm之间。
[1981]
实施方案50.如实施方案44所述的方法，其中所述他泽司他的浓度大致介于0.1μm至1.5μm之间。
[1982]
实施方案51.如实施方案45所述的方法，其中所述伐米司他的浓度大致介于10μm至1000μm之间。
[1983]
实施方案52.如实施方案46所述的方法，其中所述cpi-169的浓度大致介于1μm至10μm之间。
[1984]
实施方案53.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为不可逆的。
[1985]
实施方案54.如实施方案36所述的方法，其中所述lsd1抑制剂选自由以下组成的组：gsk-2879552、gsk-lsd1、反苯环丙胺、硫酸苯乙肼、rn-1以及ory-1001。
[1986]
实施方案55.如实施方案54所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为gsk2879552。
[1987]
实施方案56.如实施方案54所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为gsk-lsd1。
[1988]
实施方案57.如实施方案54所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为反苯环丙胺。
[1989]
实施方案58.如实施方案54所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为硫酸苯乙肼。
[1990]
实施方案59.如实施方案55所述的方法，其中gsk2879552的浓度大致介于4nm至30μm之间。
[1991]
实施方案60.如实施方案56所述的方法，其中gsk-lsd1的浓度大致介于4nm至50μm之间。
[1992]
实施方案61.如实施方案57所述的方法，其中反苯环丙胺的浓度大致介于0.1μm至20μm之间。
[1993]
实施方案62.如实施方案58所述的方法，其中硫酸苯乙肼的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[1994]
实施方案63.如实施方案36所述的方法，其中所述kdm抑制剂为as 8351、tc-e 5002或ept-103182。
[1995]
实施方案64.如实施方案63所述的方法，其中所述kdm抑制剂为as 8351。
[1996]
实施方案65.如实施方案63所述的方法，其中所述kdm抑制剂为tc-e 5002。
[1997]
实施方案66.如实施方案63所述的方法，其中所述kdm抑制剂为ept-103182。
[1998]
实施方案67.如实施方案64所述的方法，其中所述as 8351的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[1999]
实施方案68.如实施方案65所述的方法，其中所述tc-e 5002的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[2000]
实施方案69.如实施方案66所述的方法，其中所述ept-103182的浓度大致介于1nm至100nm之间。
[2001]
实施方案77.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为局部和/或全身施用。
[2002]
实施方案78.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为局部施用。
[2003]
实施方案79.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为全身施用。
[2004]
实施方案80.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为局部和全身施用。
[2005]
实施方案81.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为局部和/或全身施用。
[2006]
实施方案82.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为局部施用。
[2007]
实施方案83.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为全身施用。
[2008]
实施方案84.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为局部和全身
施用。
[2009]
实施方案85.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为局部和/或全身施用。
[2010]
实施方案86.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为局部施用。
[2011]
实施方案87.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为全身施用。
[2012]
实施方案88.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为局部和全身施用。
[2013]
实施方案89.如实施方案77-88中的任一者所述的方法，其中所述局部施用为施用至鼓膜、中耳或内耳。
[2014]
实施方案90.如实施方案89所述的方法，其中所述局部施用为施用至中耳。
[2015]
实施方案91.如实施方案77-88中的任一者所述的方法，其中所述全身施用为经口或胃肠外施用。
[2016]
实施方案92.如实施方案91所述的方法，其中所述全身施用为经口施用。
[2017]
实施方案93.如实施方案77-92中的任一者所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为epz004777。
[2018]
实施方案94.如实施方案77-92中的任一者所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为匹诺司他。
[2019]
实施方案95.如实施方案77-92中的任一者所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为sgc0946。
[2020]
实施方案96.如实施方案93所述的方法，其中所述epz004777以50mg的剂量全身施用。
[2021]
实施方案97.如实施方案93所述的方法，其中所述epz004777以15μm的剂量局部施用。
[2022]
实施方案98.如实施方案94所述的方法，其中所述匹诺司他以60mg的剂量全身施用。
[2023]
实施方案99.如实施方案94所述的方法，其中所述匹诺司他以10μm的剂量局部施用。
[2024]
实施方案100.如实施方案95所述的方法，其中所述sgc0946以50mg的剂量全身施用。
[2025]
实施方案101.如实施方案95所述的方法，其中所述sgc0946以1.7μm的剂量局部施用。
[2026]
实施方案102.如实施方案77-101中的任一者所述的方法，其中所述wnt激动剂为chir99021并且以4μm的剂量局部施用。
[2027]
实施方案103.如实施方案77-102中的任一者所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为丙戊酸(vpa)并且以1mm的剂量局部施用。
[2028]
实施方案104.如实施方案77-102中的任一者所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为丙戊酸(vpa)并且以500mg的单位剂量全身施用。
[2029]
实施方案105.一种药物组合物，所述药物组合物包含第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为dot1l抑制剂；wnt激动剂；以及药学上可接受的载体。
[2030]
实施方案106.如实施方案105所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂为s-腺苷甲硫氨酸(sam)竞争性抑制剂。
[2031]
实施方案107.如实施方案105所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂选自由以下组成的组：epz004777、匹诺司他以及sgc0946。
[2032]
实施方案108.如实施方案107所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂为epz004777。
[2033]
实施方案109.如实施方案107所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂为匹诺司他。
[2034]
实施方案110.如实施方案107所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂为sgc0946。
[2035]
实施方案111.如实施方案108所述的药物组合物，其中所述epz004777的浓度大致介于0.5mm至45mm之间。
[2036]
实施方案112.如实施方案109所述的药物组合物，其中所述匹诺司他的浓度大致介于0.1mm至10mm之间。
[2037]
实施方案113.如实施方案110所述的药物组合物，其中所述sgc0946的浓度大致介于0.5mm至5mm之间。
[2038]
实施方案114.如实施方案105-113中的任一者所述的药物组合物，其中所述wnt激动剂为gsk3抑制剂。
[2039]
实施方案115.如实施方案114所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂选自由以下组成的组：azd1080、ly2090314、取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮、gsk3抑制剂xxii或chir99021。
[2040]
实施方案116.如实施方案115所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为azd1080。
[2041]
实施方案117.如实施方案115所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为ly2090314。
[2042]
实施方案118.如实施方案115所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[2043]
实施方案119.如实施方案115所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为gsk3抑制剂xxii。
[2044]
实施方案120.如实施方案115所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为chir99021。
[2045]
实施方案121.如实施方案116所述的药物组合物，其中azd1080的浓度大致介于0.5mm至5mm之间。
[2046]
实施方案122.如实施方案117所述的药物组合物，其中ly2090314的浓度大致介于4μm至40μm之间。
[2047]
实施方案123.如实施方案118所述的药物组合物，其中取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度大致介于5μm至500μm之间。
[2048]
实施方案124.如实施方案119所述的药物组合物，其中gsk3抑制剂xxii的浓度大致介于0.1mm至1mm之间。
[2049]
实施方案125.如实施方案120所述的药物组合物，其中chir99021的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[2050]
实施方案126.如实施方案105-125中的任一者所述的药物组合物，所述药物组合物还包含第二表观遗传剂。
[2051]
实施方案127.如实施方案126所述的药物组合物，其中所述第二表观遗传剂为hdac抑制剂、ezh2抑制剂、lsd1抑制剂或kdm抑制剂。
[2052]
实施方案128.如实施方案127所述的药物组合物，其中所述hdac抑制剂为丙戊酸(vpa)。
[2053]
实施方案129.如实施方案128所述的药物组合物，其中所述vpa的浓度大致介于100mm至4,000mm之间。
[2054]
实施方案130.如实施方案127所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为酶抑制剂。
[2055]
实施方案131.如实施方案127所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂选自由以下组成的组：cpi-1205、el1、pf-06821497、他泽司他、伐米司他、cpi-169cpi-360、epz011989、unc 2399以及pf 06726304。
[2056]
实施方案132.如实施方案131所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为cpi-1205。
[2057]
实施方案133.如实施方案131所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为el1。
[2058]
实施方案134.如实施方案131所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为pf-06821497。
[2059]
实施方案135.如实施方案131所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为他泽司他。
[2060]
实施方案136.如实施方案131所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为伐米司他。
[2061]
实施方案137.如实施方案131所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为cpi-169。
[2062]
实施方案138.如实施方案132所述的药物组合物，其中所述cpi-1205的浓度大致介于10μm至1000μm之间。
[2063]
实施方案139.如实施方案133所述的药物组合物，其中所述el1的浓度大致介于1mm至100mm之间。
[2064]
实施方案140.如实施方案134所述的药物组合物，其中所述pf-06821497的浓度大致介于1μm至100μm之间。
[2065]
实施方案141.如实施方案135所述的药物组合物，其中所述他泽司他的浓度大致介于0.1mm至10mm之间。
[2066]
实施方案142.如实施方案136所述的药物组合物，其中所述伐米司他的浓度大致介于10μm至1000μm之间。
[2067]
实施方案143.如实施方案137所述的药物组合物，其中所述cpi-169的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[2068]
实施方案144.如实施方案127所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂选自由以下组成的组：gsk-2879552、gsk-lsd1、反苯环丙胺、硫酸苯乙肼、rn-1或ory-1001。
[2069]
实施方案145.如实施方案144所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为gsk2879552。
[2070]
实施方案146.如实施方案144所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为gsk-lsd1。
[2071]
实施方案147.如实施方案144所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为反苯环丙胺。
[2072]
实施方案148.如实施方案144所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为硫酸苯乙肼。
[2073]
实施方案149.如实施方案145所述的药物组合物，其中gsk2879552的浓度大致介于4nm至30μm之间。
[2074]
实施方案150.如实施方案146所述的药物组合物，其中gsk-lsd1的浓度大致介于4nm至50μm之间。
[2075]
实施方案151.如实施方案147所述的药物组合物，其中反苯环丙胺的浓度大致介于0.1μm至20μm之间。
[2076]
实施方案152.如实施方案148所述的药物组合物，其中硫酸苯乙肼的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[2077]
实施方案153.如实施方案127所述的药物组合物，其中所述kdm抑制剂为as 8351、tc-e 5002或ept-103182。
[2078]
实施方案154.如实施方案153所述的药物组合物，其中所述kdm抑制剂为as 8351。
[2079]
实施方案155.如实施方案153所述的药物组合物，其中所述kdm抑制剂为tc-e 5002。
[2080]
实施方案156.如实施方案153所述的药物组合物，其中所述kdm抑制剂为ept-103182。
[2081]
实施方案157.如实施方案154所述的药物组合物，其中所述as8351的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[2082]
实施方案158.如实施方案155所述的药物组合物，其中所述tc-e 5002的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[2083]
实施方案159.如实施方案155所述的药物组合物，其中所述ept-103182的浓度大致介于1nm至100nm之间。
[2084]
实施方案167.如实施方案105-166中的任一者所述的药物组合物，其中所述药物组合物位于生物相容性基质中。
[2085]
实施方案168.如实施方案167所述的药物组合物，其中所述生物相容性基质包含透明质酸、透明质酸盐、卵磷脂凝胶、pluronic、聚(乙二醇)、泊洛沙姆、壳聚糖、木葡聚糖、
胶原蛋白、纤维蛋白、聚酯、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸(plga))、蔗糖乙酸异丁酸酯、甘油单油酸酯、聚酸酐、聚己内酯蔗糖、甘油单油酸酯、蚕丝材料或它们的组合。
[2086]
实施方案169.如实施方案105-168中的任一者所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制成用于如实施方案73-94中的任一者中所定义的施用。
[2087]
实施方案170.如实施方案105-169中的任一者所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防内耳听力或平衡病症。
[2088]
实施方案171.根据实施方案170所述的供使用的药物组合物，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[2089]
实施方案172.如实施方案105-171中的任一者所述的药物组合物在用于治疗或预防内耳听力或平衡病症的药剂的制造中的用途。
[2090]
实施方案173.根据实施方案172所述的药物组合物的用途，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[2091]
实施方案174.一种类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂，所述类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症，其中所述受试者已施用或将施用wnt激动剂。
[2092]
实施方案175.一种wnt激动剂，所述wnt激动剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症，其中所述受试者已施用或将施用类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂。
[2093]
实施方案176.一种表观遗传剂，所述表观遗传剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症，其中所述受试者已施用或将施用类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂和wnt激动剂。
[2094]
实施方案177.根据实施方案172-176中的任一者所述的供使用的dot1l抑制剂、wnt激动剂或表观遗传剂，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[2095]
实施方案178.根据实施方案172-177中的任一者所述的供使用的dot1l抑制剂、wnt激动剂或表观遗传剂，其中所述治疗如实施方案9-104中的任一者中所定义。
[2096]
实施方案179.一种容器，所述容器包含类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂和说明书，其中所述说明书描述所述dot1l抑制剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症的用途，其中所述说明书要求所述受试者已施用或将施用wnt激动剂。
[2097]
实施方案180.一种容器，所述容器包含wnt激动剂和说明书，其中所述说明书描述所述wnt激动剂在治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症中的用途，其中所述说明书要求所述受试者已施用或将施用类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂。
[2098]
实施方案181.一种容器，所述容器包含表观遗传剂和说明书，其中所述说明书描述所述表观遗传剂在治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症中的用途，其中所述说明书要求所述受试者已施用或将施用类端粒沉默干扰体1(dot1l)抑制剂和wnt激动剂。
[2099]
实施方案182.根据实施方案179-181中的任一者所述的容器，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[2100]
实施方案183.根据实施方案179-181中的任一者所述的容器，其中所述治疗如实施方案9-104中的任一者中所定义。
[2101]
kdm抑制剂+wnt激动剂实施方案
[2102]
实施方案1.一种用于增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的增殖的方法，所述方法包括使所述支持细胞与以下物质接触：
[2103]
a)第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂；以及
[2104]
b)wnt激动剂；
[2105]
其中步骤(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行，由此与媒介物对照相比增加耳蜗支持细胞或前庭支持细胞增殖。
[2106]
实施方案2.一种用于产生耳蜗或前庭细胞的扩增群体的方法，所述方法包括使耳蜗支持细胞或前庭支持细胞的群体与以下物质接触：
[2107]
a)第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂；以及
[2108]
b)wnt激动剂
[2109]
其中步骤(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行，由此与媒介物对照相比产生耳蜗或前庭细胞的扩增群体。
[2110]
实施方案3.如实施方案1或实施方案2所述的方法，其中所述一个或多个耳蜗支持细胞或所述一个或多个前庭支持细胞表达含有富含亮氨酸的重复序列的g蛋白偶联受体5(lgr5)。
[2111]
实施方案4.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述一个或多个耳蜗支持细胞或所述一个或多个前庭支持细胞为一个或多个成熟细胞。
[2112]
实施方案5.如实施方案2-4中的任一者所述的方法，其中所述耳蜗或前庭细胞的扩增群体表达含有富含亮氨酸的重复序列的g蛋白偶联受体5(lgr5)。
[2113]
实施方案6.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述一个或多个耳蜗支持细胞或所述一个或多个前庭支持细胞为一个或多个耳蜗支持细胞。
[2114]
实施方案7.如实施方案6所述的方法，其中所述耳蜗或前庭细胞的扩增群体为耳蜗细胞。
[2115]
实施方案8.如任何前述实施方案所述的方法，其中与单独wnt激动剂或wnt激动剂与丙戊酸的组合相比，所述kdm抑制剂与所述wnt激动剂的组合使所述耳蜗或前庭细胞的扩增群体的lgr5活性增加至少10％、20％、30％、40％、50％、75％、100％或200％，其中所述lgr5活性在干细胞增殖分析中测量。
[2116]
实施方案9.一种治疗患有内耳听力或平衡病症或处于发展内耳听力或平衡病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
[2117]
a)第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂；以及
[2118]
b)wnt激动剂
[2119]
其中步骤(a)和(b)可以任何顺序进行或同时进行。
[2120]
实施方案10.如实施方案9所述的方法，其中所述受试者患有内耳听力或平衡病症。
[2121]
实施方案11.如实施方案9或10所述的方法，其中所述病症为内耳听力病症。
[2122]
实施方案12.如实施方案9或10所述的方法，其中所述病症为平衡病症。
[2123]
实施方案13.如实施方案9-12中的任一者所述的方法，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[2124]
实施方案14.如实施方案9-13中的任一者所述的方法，其中当通过行为测听术或听觉脑干反应(abr)测试评估时，所述治疗产生改善的听觉功能。
[2125]
实施方案15.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述kdm抑制剂为as 8351、tc-e 5002或ept 103182。
[2126]
实施方案16.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述kdm抑制剂为as 8351。
[2127]
实施方案17.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述kdm抑制剂为tc-e 5002。
[2128]
实施方案18.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述kdm抑制剂为ept-103182。
[2129]
实施方案19.如实施方案16所述的方法，其中所述as 8351的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[2130]
实施方案20.如实施方案17所述的方法，其中所述tc-e 5002的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[2131]
实施方案21.如实施方案18所述的方法，其中所述ept-103182的浓度为约1nm至100nm。
[2132]
实施方案22.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为gsk3抑制剂。
[2133]
实施方案23.如实施方案22所述的方法，其中所述gsk3抑制剂选自由以下组成的组：azd1080、ly2090314、取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮、gsk3抑制剂xxii或chir99021。
[2134]
实施方案24.如实施方案23所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为azd1080。
[2135]
实施方案25.如实施方案23所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为ly2090314。
[2136]
实施方案26.如实施方案23所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[2137]
实施方案27.如实施方案23所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为gsk3抑制剂xxii。
[2138]
实施方案28.如实施方案23所述的方法，其中所述gsk3抑制剂为chir99021。
[2139]
实施方案29.如实施方案23所述的方法，其中azd1080的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[2140]
实施方案30.如实施方案25所述的方法，其中ly2090314的浓度大致介于4nm至40nm之间。
[2141]
实施方案31.如实施方案26所述的方法，其中取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度大致介于5nm至500nm之间。
[2142]
实施方案32.如实施方案27所述的方法，其中gsk3抑制剂xxii的浓度大致介于0.1μm至1μm之间。
[2143]
实施方案33.如实施方案28所述的方法，其中chir99021的浓度大致介于1μm至10μ
m之间。
[2144]
实施方案34.如任何前述实施方案所述的方法，所述方法还包括使所述一个或多个耳蜗或前庭支持细胞与第二表观遗传剂接触，或向所述受试者施用第二表观遗传剂。
[2145]
实施方案35.如实施方案34所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为hdac抑制剂、ezh2抑制剂、dot1l抑制剂或lsd1抑制剂。
[2146]
实施方案36.如实施方案35所述的方法，其中所述hdac抑制剂为丙戊酸(vpa)。
[2147]
实施方案37.如实施方案36所述的方法，其中所述vpa的浓度大致介于100μm至4,000μm之间。
[2148]
实施方案38.如实施方案35所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为酶抑制剂。
[2149]
实施方案39.如实施方案35所述的方法，其中所述ezh2抑制剂选自由以下组成的组：cpi-1205、el1、pf-06821497、他泽司他、伐米司他、cpi-169、cpi-360、epz011989、unc 2399以及pf 06726304。
[2150]
实施方案40.如实施方案35所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为cpi-1205。
[2151]
实施方案41.如实施方案35所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为el1。
[2152]
实施方案42.如实施方案35所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为pf-06821497。
[2153]
实施方案43.如实施方案35所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为他泽司他。
[2154]
实施方案44.如实施方案35所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为伐米司他。
[2155]
实施方案45.如实施方案35所述的方法，其中所述ezh2抑制剂为cpi-169。
[2156]
实施方案46.如实施方案40所述的方法，其中所述cpi-1205的浓度大致介于10μm至1000μm之间。
[2157]
实施方案47.如实施方案41所述的方法，其中所述el1的浓度大致介于1μm至10μm之间。
[2158]
实施方案48.如实施方案42所述的方法，其中所述pf-06821497的浓度大致介于1nm至100nm之间。
[2159]
实施方案49.如实施方案43所述的方法，其中所述他泽司他的浓度大致介于0.1μm至1.5μm之间。
[2160]
实施方案50.如实施方案44所述的方法，其中所述伐米司他的浓度大致介于10nm至1000nm之间。
[2161]
实施方案51.如实施方案45所述的方法，其中所述cpi-169的浓度大致介于1μm至10μm之间。
[2162]
实施方案52.如实施方案35所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为s-腺苷甲硫氨酸(sam)竞争性抑制剂。
[2163]
实施方案53.如实施方案35所述的方法，其中所述dot1l抑制剂选自由以下组成的组：epz004777、匹诺司他以及sgc0946。
[2164]
实施方案54.如实施方案53所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为epz004777。
[2165]
实施方案55.如实施方案53所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为匹诺司他。
[2166]
实施方案56.如实施方案53所述的方法，其中所述dot1l抑制剂为sgc0946。
[2167]
实施方案57.如实施方案54所述的方法，其中所述epz004777的浓度大致介于0.5μm至45μm之间。
[2168]
实施方案58.如实施方案55所述的方法，其中所述匹诺司他的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[2169]
实施方案59.如实施方案56所述的方法，其中所述sgc0946的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[2170]
实施方案60.如实施方案35所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为不可逆的。
[2171]
实施方案如实施方案35所述的方法，其中所述lsd1抑制剂选自由以下组成的组：gsk-2879552、gsk-lsd1、反苯环丙胺、硫酸苯乙肼、rn-1或ory-1001。
[2172]
实施方案62.如实施方案35所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为gsk2879552。
[2173]
实施方案63.如实施方案35所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为gsk-lsd1。
[2174]
实施方案63.如实施方案35所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为反苯环丙胺。
[2175]
实施方案65.如实施方案35所述的方法，其中所述lsd1抑制剂为硫酸苯乙肼。
[2176]
实施方案66.如实施方案62所述的方法，其中gsk2879552的浓度大致介于4nm至30μm之间。
[2177]
实施方案67.如实施方案62所述的方法，其中gsk-lsd1的浓度大致介于4nm至50μm之间。
[2178]
实施方案68.如实施方案63所述的方法，其中反苯环丙胺的浓度大致介于0.1μm至20μm之间。
[2179]
实施方案69.如实施方案65所述的方法，其中硫酸苯乙肼的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[2180]
实施方案77.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述kdm抑制剂为局部和/或全身施用。
[2181]
实施方案78.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述kdm抑制剂为局部施用。
[2182]
实施方案79.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述kdm抑制剂为全身施用。
[2183]
实施方案80.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述kdm抑制剂为局部和全身施用。
[2184]
实施方案81.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为局部和/或全身施用。
[2185]
实施方案82.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为局部施用。
[2186]
实施方案83.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为全身施用。
[2187]
实施方案84.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述wnt激动剂为局部和全身施用。
[2188]
实施方案85如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为局部和/或全身施用。
[2189]
实施方案86.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为局部施用。
[2190]
实施方案87.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为全身施用。
[2191]
实施方案88.如任何前述实施方案所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为局部和全身施用。
[2192]
实施方案89.如实施方案77-88中的任一者所述的方法，其中所述局部施用为施用至鼓膜、中耳或内耳。
[2193]
实施方案90.如实施方案85所述的方法，其中所述局部施用为施用至中耳。
[2194]
实施方案91.如实施方案77-88中的任一者所述的方法，其中所述全身施用为经口或胃肠外施用。
[2195]
实施方案92.如实施方案91所述的方法，其中所述全身施用为经口施用。
[2196]
实施方案93.如实施方案77-92中的任一者所述的方法，其中所述kdm抑制剂为as 8351、tc-e 5002或ept-103182。
[2197]
实施方案94.如实施方案77-92中的任一者所述的方法，其中所述kdm抑制剂为as 8351并且以2μm的剂量局部施用。
[2198]
实施方案95.如实施方案77-92中的任一者所述的方法，其中所述kdm抑制剂为tc-e 5002并且以400nm的剂量局部施用。96.如实施方案77-92中的任一者所述的方法，其中所述kdm抑制剂为as8351并且以100mg的单位剂量全身施用。
[2199]
实施方案97.如实施方案77-92中的任一者所述的方法，其中所述kdm抑制剂为tc-e 5002并且以100mg的单位剂量全身施用。
[2200]
实施方案98.如实施方案77-97中的任一者所述的方法，其中所述wnt激动剂为chir99021并且以4μm的剂量局部施用。
[2201]
实施方案99.如实施方案77-97中的任一者所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为丙戊酸(vpa)并且以1mm的剂量局部施用。
[2202]
实施方案100.如实施方案77-97中的任一者所述的方法，其中所述第二表观遗传剂为丙戊酸(vpa)并且以500mg的单位剂量全身施用。
[2203]
实施方案101.一种药物组合物，所述药物组合物包含第一表观遗传剂，所述第一表观遗传剂为kdm抑制剂；wnt激动剂；以及药学上可接受的载体。
[2204]
实施方案102.如实施方案101所述的药物组合物，其中所述kdm抑制剂为as 8351、tc-e 5002或ept-103182。
[2205]
实施方案103.如实施方案102所述的药物组合物，其中所述kdm抑制剂为as 8351。
[2206]
实施方案104.如实施方案102所述的药物组合物，其中所述kdm抑制剂为tc-e 5002。
[2207]
实施方案105.如实施方案102所述的药物组合物，其中所述kdm抑制剂为ept-103182。
[2208]
实施方案106.如实施方案103所述的药物组合物，其中所述as8351的浓度大致介于0.5μm至5μm之间。
[2209]
实施方案107.如实施方案104所述的药物组合物，其中所述tc-e 5002的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[2210]
实施方案108.如实施方案104所述的药物组合物，其中所述ept-103812的浓度大致介于1μm至100μm之间。
[2211]
实施方案109.如实施方案101-108中的任一者所述的药物组合物，其中所述wnt激动剂为gsk3抑制剂。
[2212]
实施方案110.如实施方案109所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂选自由以
下组成的组：azd1080、ly2090314、取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮、gsk3抑制剂xxii或chir99021。
[2213]
实施方案111.如实施方案110所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为azd1080。
[2214]
实施方案112.如实施方案110所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为ly2090314。
[2215]
实施方案113.如实施方案110所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮。
[2216]
实施方案114.如实施方案110所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为gsk3抑制剂xxii。
[2217]
实施方案115.如实施方案110所述的药物组合物，其中所述gsk3抑制剂为chir99021。
[2218]
实施方案116.如实施方案111所述的药物组合物，其中azd1080的浓度大致介于0.5mm至5mm之间。
[2219]
实施方案117.如实施方案112所述的药物组合物，其中ly2090314的浓度大致介于4μm至40μm之间。
[2220]
实施方案118.如实施方案113所述的药物组合物，其中取代的3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-4-(1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂并-[6,7,1-hi]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮的浓度大致介于5μm至500μm之间。
[2221]
实施方案119.如实施方案114所述的药物组合物，其中gsk3抑制剂xxii的浓度大致介于0.1mm至1mm之间。
[2222]
实施方案120.如实施方案115所述的药物组合物，其中chir99021的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[2223]
实施方案121.如实施方案101-120中的任一者所述的药物组合物，所述药物组合物还包含第二表观遗传剂。
[2224]
实施方案123.如实施方案122所述的药物组合物，其中所述hdac抑制剂为丙戊酸(vpa)。
[2225]
实施方案124.如实施方案123所述的药物组合物，其中所述vpa的浓度大致介于100mm至4,000mm之间。
[2226]
实施方案125.如实施方案122所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为酶抑制剂。
[2227]
实施方案126.如实施方案122所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂选自由以下组成的组：cpi-1205、el1、pf-06821497、他泽司他、伐米司他、cpi-169、cpi-360、epz011989、unc 2399以及pf 06726304。
[2228]
实施方案127.如实施方案126所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为cpi-1205。
[2229]
实施方案128.如实施方案126所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为el1。
[2230]
实施方案129.如实施方案126所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为pf-06821497。
[2231]
实施方案130.如实施方案126所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为他泽司他。
[2232]
实施方案131.如实施方案126所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为伐米司他。
[2233]
实施方案132.如实施方案126所述的药物组合物，其中所述ezh2抑制剂为cpi-169。
[2234]
实施方案133.如实施方案127所述的药物组合物，其中所述cpi-1205的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[2235]
实施方案134.如实施方案128所述的药物组合物，其中所述el1的浓度大致介于10μm至1000μm之间。
[2236]
实施方案135.如实施方案129所述的药物组合物，其中所述pf-06821497的浓度大致介于1μm至100μm之间。
[2237]
实施方案136.如实施方案130所述的药物组合物，其中所述他泽司他的浓度大致介于0.1mm至10mm之间。
[2238]
实施方案137.如实施方案131所述的药物组合物，其中所述伐米司他的浓度大致介于10μm至1000μm之间。
[2239]
实施方案138.如实施方案132所述的药物组合物，其中所述cpi-169的浓度大致介于1mm至10mm之间。
[2240]
实施方案139.如实施方案122所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂为s-腺苷甲硫氨酸(sam)竞争性抑制剂。
[2241]
实施方案140.如实施方案122所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂选自由以下组成的组：epz004777、匹诺司他以及sgc0946。
[2242]
实施方案141.如实施方案140所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂为epz004777。
[2243]
实施方案142.如实施方案140所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂为匹诺司他。
[2244]
实施方案143.如实施方案140所述的药物组合物，其中所述dot1l抑制剂为sgc0946。
[2245]
实施方案144.如实施方案141所述的药物组合物，其中所述epz004777的浓度大致介于0.5mm至45mm之间。
[2246]
实施方案145.如实施方案142所述的药物组合物，其中所述匹诺司他的浓度大致介于0.1mm至10mm之间。
[2247]
实施方案146.如实施方案143所述的药物组合物，其中所述sgc0946的浓度大致介于0.5mm至5mm之间。
[2248]
实施方案147.如实施方案122所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为不可逆的。
[2249]
实施方案148.如实施方案122所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂选自由以
下组成的组：gsk-2879552、gsk-lsd1、反苯环丙胺、硫酸苯乙肼、rn-1或ory-1001。
[2250]
实施方案149.如实施方案148所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为gsk2879552。
[2251]
实施方案150.如实施方案148所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为gsk-lsd1。
[2252]
实施方案151.如实施方案148所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为反苯环丙胺。
[2253]
实施方案152.如实施方案148所述的药物组合物，其中所述lsd1抑制剂为硫酸苯乙肼。
[2254]
实施方案153.如实施方案149所述的药物组合物，其中gsk2879552的浓度大致介于4nm至30μm之间。
[2255]
实施方案154.如实施方案150所述的药物组合物，其中gsk-lsd1的浓度大致介于4nm至50μm之间。
[2256]
实施方案155.如实施方案151所述的药物组合物，其中反苯环丙胺的浓度大致介于0.1μm至20μm之间。
[2257]
实施方案156.如实施方案152所述的药物组合物，其中硫酸苯乙肼的浓度大致介于0.1μm至10μm之间。
[2258]
实施方案164.如实施方案101-163中的任一者所述的药物组合物，其中所述药物组合物位于生物相容性基质中。
[2259]
实施方案165.如实施方案164所述的药物组合物，其中所述生物相容性基质包含透明质酸、透明质酸盐、卵磷脂凝胶、pluronic、聚(乙二醇)、泊洛沙姆、壳聚糖、木葡聚糖、胶原蛋白、纤维蛋白、聚酯、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸(plga))、蔗糖乙酸异丁酸酯、甘油单油酸酯、聚酸酐、聚己内酯蔗糖、甘油单油酸酯、蚕丝材料或它们的组合。
[2260]
实施方案166.如实施方案101-165中的任一者所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制成用于如实施方案73-94中的任一者中所定义的施用。
[2261]
实施方案167.如实施方案101-166中的任一者所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防内耳听力或平衡病症。
[2262]
实施方案168.根据实施方案167所述的供使用的药物组合物，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[2263]
实施方案169.如实施方案101-168中的任一者所述的药物组合物在用于治疗或预防内耳听力或平衡病症的药剂的制造中的用途。
[2264]
实施方案170.根据实施方案169所述的药物组合物的用途，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[2265]
实施方案171.一种组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂，所述组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症，其中所述受试者已施用或将施用wnt激动剂。
[2266]
实施方案172.一种wnt激动剂，所述wnt激动剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症，其中所述受试者已施用或将施用组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂。
[2267]
实施方案173.一种表观遗传剂，所述表观遗传剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症，其中所述受试者已施用或将施用组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂和wnt激动剂。
[2268]
实施方案174.根据实施方案169-173中的任一者所述的供使用的kdm抑制剂、wnt激动剂或表观遗传剂，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[2269]
实施方案175.根据实施方案169-174中的任一者所述的供使用的kdm抑制剂、wnt激动剂或表观遗传剂，其中所述治疗如实施方案9-95中的任一者中所定义。
[2270]
实施方案176.一种容器，所述容器包含组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂和说明书，其中所述说明书描述所述kdm抑制剂用于治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症的用途，其中所述说明书要求所述受试者已施用或将施用wnt激动剂。
[2271]
实施方案177.一种容器，所述容器包含wnt激动剂和说明书，其中所述说明书描述所述wnt激动剂在治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症中的用途，其中所述说明书要求所述受试者已施用或将施用组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂。
[2272]
实施方案178.一种容器，所述容器包含表观遗传剂和说明书，其中所述说明书描述所述表观遗传剂在治疗或预防受试者的内耳听力或平衡病症中的用途，其中所述说明书要求所述受试者已施用或将施用组蛋白赖氨酸脱甲基酶(kdm)抑制剂和wnt激动剂。
[2273]
实施方案179.根据实施方案176-178中的任一者所述的容器，其中所述内耳听力或平衡病症为感觉神经性听力损失。
[2274]
实施方案180.根据实施方案176-178中的任一者所述的容器，其中所述治疗如实施方案9-100中的任一者中所定义。
[2275]
在us 62/803,347的第173页至第355页的编号实施方案1-2677中详细描述的主题也形成本发明的一部分。
[2276]
在us 62/803,351的第209页至第389页的编号实施方案1-2696中详细描述的主题也形成本发明的一部分。
[2277]
在us 62/803,352的第172页至第292页的编号实施方案1-2697中详细描述的主题也形成本发明的一部分。
[2278]
在us 62/803,353的第174页至第354页的编号实施方案1-2689中详细描述的主题也形成本发明的一部分。
[2279]
实施例
[2280]
实施例1：材料和方法
[2281]
用于细胞筛选的小鼠
[2282]
使用新生lgr5-egfp-ires-cre-er小鼠(the jackson laboratory，品系8875)来分析小分子对耳蜗干细胞扩增的效应(参见barker等,nature 449,1003-7(2007)。此品系允许egfp细胞的可视化和定量。
[2283]
细胞分析
[2284]
根据国立卫生研究院(national institutes of health)指南的经批准的机构方案来进行所有动物研究。使用新生动物，解剖耳蜗并且从血管纹(离子转运上皮)和蜗轴(神经组织)分离柯替氏器(感觉上皮)。然后收集上皮并且用tryple处理15-20分钟以获得单个细胞。然后过滤(40mm)细胞并且悬浮于用于3d培养的matrigel(corning)液滴(dome)中，以
0.5个耳蜗/孔进行接种。
[2285]
lgr5细胞的扩增：在3d系统中培养细胞并且在补充有glutamax(gibco)、n2、b27(invitrogen)、egf(50ng/ml；chemicon)、bfgf(50ng/ml；chemicon)、igf-1(50ng/ml；chemicon)以及小分子的dmem与f12的不含血清的1:1混合物中浸泡七天。每隔一天更换一次培养基。一式三份或四份地进行处理。
[2286]
细胞增殖的定量：在7-10天之后定量lgr5细胞。使用tryple将细胞集落解离成单个细胞。然后将细胞用碘化丙啶(pi)染色并且使用流式细胞仪进行分析以对lgr5-egfp细胞进行计数。在graphpad prism中针对浓度对活的lgr5细胞的百分比进行作图。
[2287]
细胞增殖、扩增以及富集的定量
[2288]
从lgr5 gfp+小鼠解剖柯替氏器并且如上文所描述解离为单个细胞。背景培养基含有与上文所描述相同浓度的相同补充物和生长因子。在具有透明底的96孔黑色板中进行对图像定量的分析，细胞以500k个细胞/ml的细胞密度埋入50％matrigel中，每个孔施加50ul。将细胞培养7天，每3-4天更换一次培养基。在暴露于实验条件(例如小分子)7天之后，则从培养中移除培养基并且换成以1:2000稀释以获得5ug/ml(200ul/孔)的最终浓度的含有hoescht的培养基。然后将板在37c下在细胞培养孵育器中放置1小时。然后移除含有hoescht的培养基并且添加200ul/孔的细胞回收溶液。然后将板在冰上在塑料包裹的(例如莎纶(saran)包裹)coolrack
tm
上孵育80分钟。接下来，将板在2300rpm下离心5分钟(beckman coulter allegra 6r离心机；gh 3.8a板转子；周围温度)。然后使用针对明视野、蓝色(hoescht)以及绿色(lgr5 gfp)的3个通道使细胞在celigo上成像。捕获增殖的细胞集落作为蓝色通道和绿色通道中的总和对象。对绿色lgr5 gfp+细胞集落进行定量以获得总gfp(+)细胞面积，同时对蓝色hoescht染色集落进行定量作为总细胞面积。使用总gfp(+)细胞面积除以总细胞面积乘以100来计算gfp(+)细胞面积百分比。对所有结果进行编辑并且用于确定实验条件(例如小分子)对lgr5细胞群体的扩增和富集的效应。
[2289]
侧支根管取样
[2290]
最初将动物用100mg/kg硫仲丁比妥钠(sodium thiobutabarbital)(inactin,sigma,st louis,mo)麻醉并且维持在0.8％至1.2％异氟烷/氧上。通过气管套管为动物机械通风。将潮气量设定为维持5％呼气末co2水平。使用脉搏血氧计(surgivet.waukesha,wi)监测心率和血氧饱和度。使用热敏电阻器控制的加热垫将体温维持在38℃附近。
[2291]
使用耳后切割以及听泡(auditory bulla)中的横向开口来获取lscc。为将lscc准备用于注射和取样，使用牙钻使根管上的骨骼变薄，必要时移除在一些动物中在短距离上与lscc平行延伸的面神经分支。当根管通过变薄的骨骼可见时，将一层薄的氰基丙烯酸酯胶涂覆于干骨骼上，随后涂覆多层两部分硅酮粘合剂(kwik-cast,world precision instruments,sarasota,fl)。将硅酮薄薄地涂覆于根管上，但在外周堆积多个层以形成疏水性杯状结构。使用30
°
house镫骨刮匙(n1705 80，bausch and lomb inc.)通过粘合剂和骨骼在根管壁中进行30-40μm穿孔。刮匙端部尖锐，但快速增宽从而进入根管中，并且使对内淋巴系统的潜在损害最小化。
[2292]
在注射结束之后从15分钟变到4小时的时间，从lscc取得多个外淋巴液样品。首先移除注射移液管并且将在适当的位置将其密封的氰基丙烯酸酯胶滴用刮匙破坏掉，注意使硅酮杯保持完整。将穿孔加宽至50-70μm以允许外淋巴液渗漏并且将产生的外淋巴液收集
在平端毛细管(#53432-706，5μl，vwr international,radnor,pa)中。在1μl的标称体积处对每个毛细管进行标记。历经20-30min时间段，依次收集十六至二十个单个1μl外淋巴液样品。使用经校准的解剖显微镜立即测量每个样品的长度。将样品排至稀释剂(25ul的50:50乙腈)中，并且汇集成对的样品，每个样品产生8-10个测量。以来自每个实验的8-10个所测量的样品的形式呈现所有数据。化合物浓度的分析通过lcms测定。
[2293]
顶部取样
[2294]
从通过称为“顺序取样”的技术获得的多个样品直接测量沿外淋巴隙的药物梯度。当对顶点进行穿孔时，通过使脑脊髓液(csf)通过耳蜗水管进入st底转，在顶部方向沿阶管(scala)推动外淋巴液来将外淋巴液驱赶出来。所收集的第一个样品来源于靠近顶点的外淋巴液并且随后的每个样品来自来源于逐渐靠近底部的阶管位置的外淋巴液。在所有st外淋巴液均已推出来之后，后续样品含有已穿过阶管的csf。以此方式收集的样品允许定量沿st的长度的药物梯度。从耳蜗顶点收集外淋巴液作为历时10-20min时间段收集的一系列单个1μl样品。为使耳蜗准备用于样品收集，首先将覆盖耳蜗顶点的中耳粘膜移除并且使骨骼干燥。将一薄层氰基丙烯酸酯胶(permabond 101；permabond,pottstown,pa)涂覆于干骨骼上，随后涂覆多层两部分硅酮粘合剂(kwik-cast,world precision instruments,sarasota,fl)，在边缘处堆积以形成疏水性杯状物。在取样时，使用30
°
house镫骨刮匙(n1705 80，bausch and lomb inc.)通过粘合剂在顶点处进行30-40μm穿孔。透明的未污染的流体从穿孔流出，在疏水表面上聚集。用手持平端毛细管(vwr 53432-706；vwr radnor,pa)收集流体，针对1μl的标称体积对每一者进行标记并且耗时1-2min进行收集。用经校准的解剖显微镜测量每个样品在其毛细管中的长度，从所述长度确定确切的样品体积。以此方式收集十个单个样品，其中第一个样品代表顶点并且每个后续样品代表进一步接近底部，并且最终为csf。将样品排至稀释剂(25ul的50:50乙腈)中并且通过lcms对化合物浓度的分析进行测定。
[2295]
实施例2：lsd1抑制未促进耳蜗祖细胞的扩增
[2296]
如实施例1中所描述进行细胞分析以测定单独lsd1抑制对耳蜗祖细胞增殖和富集的效应。如图1a和图1b中所示，使用反苯环丙胺进行lsd1抑制未促进耳蜗祖细胞的增殖或富集。图6a和图6b示出了类似结果，根据所述结果通过ory-1001进行lsd1抑制未促进耳蜗祖细胞的增殖或富集。图38a和图38b示出了类似结果，根据所述结果通过rn-1hcl进行lsd1抑制未促进耳蜗祖细胞的增殖或富集。总的来说，所述结果表明单独lsd1抑制未促进耳蜗祖细胞的增殖或富集。
[2297]
实施例3：lsd1抑制与wnt激动剂的组合增强耳蜗祖细胞的扩增
[2298]
如实施例1中所描述进行细胞分析以测定lsd1抑制与wnt激动剂和丙戊酸(vpa)的组合的效应。如图2a和图2b中所示，当lsd1抑制剂反苯环丙胺与wnt激动剂chir99021(4μm)组合时，lgr5+祖细胞增殖并且富集。如图3a和图3b中所示，当lsd1抑制剂反苯环丙胺与wnt激动剂chir99021(4μm)和vpa(1mm)组合时，lgr5+祖细胞增殖并且富集。此外，图4a和图4b示出了类似结果；在存在lsd1抑制剂gsk2879552(370nm)、wnt激动剂chir99021(4μm)以及vpa(1mm)的情况下，lgr5+祖细胞增殖和富集增强。图5a和图5b示出了当用lsd1抑制剂gsk-lsd1(4.5nm)、wnt激动剂chir99021(4μm)以及vpa(1mm)处理时类似的lgr5+祖细胞增殖和富集增强。图7a和图7b示出了在lsd1抑制剂ory-1001(41nm)、chir99021(4μm)以及vpa
(1mm)情况下实现的增强的lgr5+祖细胞增殖和富集。图39a和图39b示出了在lsd1抑制剂rn-1hcl(41nm)、chir99021(4μm)以及vpa(1mm)情况下实现的关于lgr5+祖细胞增殖和富集的类似结果。总的来说，所述结果表明通过一组抑制剂与wnt激动剂和vpa的组合进行lsd1抑制使lgr5+耳蜗祖细胞增殖和富集增强。
[2299]
实施例4：ezh2抑制未促进耳蜗祖细胞的扩增
[2300]
如实施例1中所描述进行细胞分析以测定单独ezh2抑制对耳蜗祖细胞的扩增的效应。如图8a和图8b中所示，通过epz6438进行ezh2抑制未促进耳蜗祖细胞的增殖或富集。图12a和图12b示出了类似结果，根据所述结果通过cpi-360进行ezh2抑制未促进耳蜗祖细胞的增殖或富集。类似地，图17a和图17b表明通过cpi-1205进行ezh2抑制未促进耳蜗祖细胞的增殖或富集。图20a和图20b示出了通过pf 06726304乙酸盐进行ezh2抑制未促进耳蜗祖细胞的增殖或富集。此外，图25a和图25b示出了通过epz011989进行ezh2抑制未促进耳蜗祖细胞的增殖或富集。同样地，图30a和图30b示出了通过unc 2399进行ezh2抑制未促进耳蜗祖细胞的增殖或富集。总的来说，所述结果表明单独ezh2抑制未促进耳蜗祖细胞的扩增或富集。
[2301]
实施例5：ezh2抑制与wnt激动剂的组合增强耳蜗祖细胞的扩增
[2302]
如实施例1中所描述进行细胞分析以测定ezh2抑制与wnt激动剂和vpa的组合对耳蜗祖细胞的扩增的效应。如图9a和图9b中所示，用el1与wnt激动剂chir99021的组合处理的lgr5+祖细胞具有增加的增殖和富集。此外，如图32a、图32b中所示，ezh2抑制剂epz6438与chir99021的组合诱导lgr5+祖细胞增殖和富集。与chir99021和vpa相比，epz6438与chir99021的组合也显示增强的增殖和富集(参见图10a、图10b)。在ezh2抑制剂cpi-169和chir99021的情况下实现了类似的关于lgr5+祖细胞增殖和富集的结果(参见图11a、图11b、图33a、图33b)。通过ezh2抑制剂cpi-360与chir99021的组合也增强了lgr5+祖细胞的增殖和富集(参见图13a、图13b、图14a、图14b、图15a、图15b、图16a以及图16b)。如图18a、图18b、图19a以及图19b中所示，在ezh2抑制剂cpi-1205和chir99021的情况下实现了类似的显示增强的lgr5+祖细胞增殖和富集的结果。如图21a、图21b、图22a以及图22b中所示，在ezh2抑制剂pf 06726304乙酸盐和chir99021的情况下实现了类似的关于lgr5+祖细胞增殖和富集的结果。如图23和图24中所示，在使用ezh2抑制剂pf 06726304乙酸盐和chir99021之后，lgr5+祖细胞发生富集。如图26a、图26b、图27a、图27b、图28a、图28b、图29a以及图29b中所示，在ezh2抑制剂epz011989和chir99021的情况下实现了类似的关于lgr5+祖细胞增殖和富集的结果。如图31a和图31b中所示，在ezh2抑制剂unc 2399和chir99021的情况下实现了类似的关于lgr5+祖细胞增殖和富集的结果。总的来说，所述结果表明通过一组ezh2抑制剂与wnt激动剂的组合进行ezh2抑制使耳蜗祖细胞增殖和富集增强。
[2303]
实施例6：dot1l抑制与wnt激动剂的组合增强耳蜗祖细胞的扩增
[2304]
如实施例1中所描述进行细胞分析以测定dot1l抑制与wnt激动剂的组合对耳蜗祖细胞的扩增的效应。如图34a和图34b中所示，与单独chir99021相比，当dot1l抑制剂epz004777与wnt激动剂chir99021组合时，lgr5+祖细胞增殖和富集增强。另外，如图35a和图35b中所示，当dot1l抑制剂sgc0946与wnt激动剂chir99021组合时，lgr5+祖细胞增殖和富集增强。总的来说，所述结果表明通过一组dot1l抑制剂与wnt激动剂的组合进行dot1l抑制使耳蜗祖细胞增殖和富集增强。
[2305]
实施例7：kdm抑制与wnt激动剂的组合增强耳蜗祖细胞的扩增
[2306]
如实施例1中所描述进行细胞分析以测定kdm抑制与wnt激动剂的组合对耳蜗祖细胞的扩增的效应。如图36a和图36b中所示，当与单独chir99021相比时，当kdm抑制剂tc-e 5002与wnt激动剂chir99021和vpa组合时，lgr5+祖细胞增殖和富集增强。如图37a、图37b中所示，当与单独chir99021相比时，在kdm抑制剂as 8351与chir99021和vpa组合的情况下实现了类似的关于lgr5+祖细胞增殖和富集的结果。