PI3K抑制剂的结晶多晶型物及其制备方法与流程

pi3k抑制剂的结晶多晶型物及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及一种新的p13k抑制剂的结晶多晶型物及其制备方法，所述结晶多晶型物由特定的粉末x-射线衍射图定义。


背景技术：

2.磷脂酰肌醇3-激酶(pi3激酶；pi3k)为一种脂质激酶，其磷酸化脂质分子而不是蛋白质，在细胞存活、信号转导、控制膜运输等方面起着重要作用。如果这种控制出现问题，则发生癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病等。
3.近来已经报道了开发具有新型结构的有效选择性抑制pi3激酶的化合物的研究成果，特别地，国际公开号wo 2016/204429公开了一种具有pi3激酶抑制活性并可用于治疗癌症、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病等的化合物，其通过引用并入本文。
4.在制备药物的过程中设计合适的剂型时，药物原料的物理状态(即状态是结晶还是无定形)是非常重要的。
5.然而，结晶原料的问题在于溶解度低，并且每单位重量的生物利用度降低。
6.背景技术参考文献
7.专利文献
8.(专利文献1)国际公开号wo 2016/204429


技术实现要素：

9.技术问题
10.本发明的一个目的在于提供一种p13k抑制剂的结晶多晶型物及其制备方法，所述结晶多晶型物具有优异的非吸湿性和稳定性和高血药浓度，因此适合于药物制剂。
11.本发明的一个目的在于提供下式1表示的化合物的晶型a，其在粉末x-射线衍射图中在6.71
°
、7.36
°
、9.39
°
、12.34
°
、20.76
°
和24.13
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
12.[式1]
[0013][0014]
本发明的其他目的在于提供一种用于制备晶型a的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的化合物溶解在c
1-c4醇中；和2)将由上述步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温，并搅
拌1至24小时。
[0015]
本发明的另一个目的在于提供下式1表示的化合物的晶型b，其在粉末x-射线衍射图中在3.34
°
、6.20
°
、7.06
°
、9.45
°
、18.82
°
和24.97
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0016]
[式1]
[0017][0018]
本发明的另一个目的在于提供一种用于制备晶型b的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的化合物溶解在丙酮中；和2)将由上述步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温，并搅拌1至24小时。
[0019]
本发明的另一个目的在于提供下式1表示的化合物的晶型c，其在粉末x-射线衍射图中在3.72
°
、6.27
°
、7.22
°
、9.58
°
、18.90
°
和25.14
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0020]
[式1]
[0021][0022]
本发明的另一个目的在于提供一种用于制备晶型c的方法，所述方法包括：1)将根据权利要求7所述的式1表示的化合物溶解在c
1-c4醇中；2)向由上述步骤1)获得的溶液中滴加水；和3)缓慢冷却至室温，并搅拌1至24小时。
[0023]
本发明的另一个目的在于提供下式1表示的化合物的晶型d，其在粉末x-射线衍射图中在3.77
°
、6.14
°
、6.88
°
、7.51
°
、9.25
°
和9.92
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0024]
[式1]
[0025][0026]
本发明的另一个目的在于提供一种用于制备晶型d的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的化合物溶解在乙腈中；和2)将由上述步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温，并搅拌1至24小时。
[0027]
本发明的另一个目的在于提供下式1表示的化合物的晶型e，其在粉末x-射线衍射图中在3.81
°
、6.25
°
、6.98
°
、7.61
°
、9.35
°
和26.74
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0028]
[式1]
[0029][0030]
本发明的另一个目的在于提供一种用于制备晶型e的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的化合物溶解在乙腈中；2)向由上述步骤1)获得的溶液中滴加水；和3)缓慢冷却至室温，并搅拌1至24小时。
[0031]
本发明的另一个目的在于提供下式1表示的化合物的晶型g，其在粉末x-射线衍射图中在7.33
°
、8.56
°
、9.69
°
、9.94
°
、19.97
°
和25.37
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0032]
[式1]
[0033][0034]
本发明的另一个目的在于提供一种用于制备晶型g的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的化合物溶解在1,4-二氧六环中；和2)将由上述步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温，并搅拌1至24小时。
[0035]
本发明的另一个目的在于提供下式1表示的化合物的晶型h，其在粉末x-射线衍射图中在7.48
°
、10.24
°
、10.35
°
、11.10
°
、13.55
°
和15.18
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0036]
[式1]
[0037][0038]
本发明的另一个目的在于提供一种用于制备晶型h的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的化合物溶解在四氢呋喃中；和2)将由上述步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温，并搅拌1至24小时。
[0039]
本发明的另一个目的在于提供下式1表示的化合物的晶型i，其在粉末x-射线衍射图中在12.03
°
、15.19
°
、21.77
°
、22.81
°
、24.21
°
和27.11
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0040]
[式1]
[0041][0042]
本发明的另一个目的在于提供一种用于制备晶型i的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的化合物加入到水中，然后回流；和2)将所得的溶液缓慢冷却至室温，并搅拌1至24小时。
[0043]
技术方案
[0044]
因此，本发明人努力寻找了(s)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8h)-酮(下文称为式1化合物，其为已知具有pi3激酶抑制活性的杂芳基衍生物之一)的长期稳定且工业适用的形式，使得该形式可以用作药物制剂。结果证实，具有特定粉末x射线衍射图的该化合物的结晶多晶型物由于低吸湿性而有利于配制成制剂，其加速、长期和应激储存条件相关稳定性、热稳定性和ph相关稳定性优异，因此可以长期稳定地保存而含量不发生任何变化，该化合物的结晶多晶型物显示出具有高血药浓度的优异药理作用，并且显示出高的生物利用度，因此即使使用少量也具有优异的治疗效果，从而完成了本发明。
[0045]
[式1]
[0046][0047]
本发明提供p13k抑制剂的结晶多晶型物及其制备方法。
[0048]
晶型可以具有保证稳定性和制备连续控制释放剂型的优点，因此除特殊情况以外，大多数药物剂型都可以使用晶体原料。
[0049]
本发明的p13k抑制剂的结晶多晶型物可以具有高纯度，可以是安全的，并且可以具有优异的对热和湿度的稳定性，因此可以长期稳定地保存而没有任何含量变化。因此，即使在使用本发明的pi3k抑制剂的结晶多晶型物制备制剂或制备含有该抑制剂的制剂后仍可保持相同状态，从而可以长时间稳定保持制剂的含量均匀性，并且由于杂质的出现显著
减少而可以长时间保持优异的稳定性。此外，pi3k抑制剂的结晶多晶型物易于应用于大规模生产，且该化合物的多晶型物可表现出不吸湿性，因此非常有利于药物的加工和储存，并且可以容易地配制成制剂。
[0050]
本发明的p13k抑制剂的结晶多晶型物可以通过显示出高血药浓度而表现出优异的药理作用，因此可以有效地用作能够治疗癌症疾病的药物组合物中的新型有效成分。
[0051]
本发明的p13k抑制剂的结晶多晶型物在口服施用时可以表现出高生物利用度，因此即使少量使用也可以表现出优异的治疗效果，从而显著提高患者服药的便利性。此外，本发明的p13k抑制剂的结晶多晶型物可以具有快速起效作用和热力学稳定的形式。
[0052]
此外，对于用于制备本发明的p13k抑制剂的结晶多晶型物的方法，能够低成本、高产率、高纯度地进行大规模生产。
[0053]
在本说明书中，术语“结晶多晶型物”是指一种物质，其中构成粒子的排列是规则的，并且晶体的构成单元相同，只是排列状态不同。
[0054]
在下文中，将更详细地描述本发明。
[0055]
晶型a
[0056]
本发明提供下式1表示的化合物的晶型a，其在粉末x-射线衍射图中在6.71
°
、7.36
°
、9.39
°
、12.34
°
、20.76
°
和24.13
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0057]
[式1]
[0058][0059]
本发明的晶型a可以具有高纯度，可以是安全的，并且可以具有优异的对热和湿度的稳定性，因此可以长期稳定地保存而没有任何含量变化。因此，即使在使用本发明的晶型a制备制剂或制备含有晶型a的制剂后仍可保持相同状态，从而可以长时间稳定保持制剂的含量均匀性，并且可以容易地应用于大规模生产。此外，本发明的晶型a可以显示出高血药浓度，因此具有高生物利用度，从而显示出优异的药理作用。因此，本发明的晶型a可以有效地用作能够治疗癌症疾病的药物组合物中的新型有效成分，并且本发明的晶型a在口服施用时可以表现出高生物利用度，因此即使少量使用也可以表现出优异的治疗效果，因此该形式可以是安全的，具有较少副作用，并显著提高患者服药的便利性。
[0060]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型a在粉末x-射线衍射图中可以进一步具有至少一个选自5.75
°
、8.19
°
、9.87
°
、11.12
°
、13.71
°
、16.12
°
、17.88
°
、18.90
°
、19.71
°
、23.21
°
、25.18
°
和27.09
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)的峰。
[0061]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型a可以为使用cukα辐射
获得粉末x-射线衍射图的晶型。
[0062]
本发明的上述式1表示的化合物的晶型a可以具有与图1所示的粉末x-射线衍射(pxrd)分析图谱基本相同的图谱。
[0063]
上述式1表示的化合物可以选择性抑制选自pi3kα、pi3kβ、pi3kδ和pi3kγ的pi3激酶。
[0064]
当加热速率为10℃/min时，上述式1表示的化合物的晶型a可以在178至185℃处显示差示扫描量热法(differential scanning calorimetry，dsc)吸热转变峰。具体地，晶型a可以具有如图2所示的dsc图谱。
[0065]
在本发明的一个实施方案中，式1表示的化合物的晶型a可以为作为非溶剂化物的酸酐。
[0066]
用于制备晶型a的方法
[0067]
本发明提供一种用于制备晶型a的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的化合物溶解在c
1-c4醇中；和2)将由上述步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温，并搅拌1至24小时。
[0068]
对于用于制备本发明的晶型a的方法，能够低成本、高产率、高纯度地进行大规模生产。
[0069]
在本发明中，在官能团的表述“cx”中，x表示碳数，cx至cy表示碳数为x以上且y以下的官能团。
[0070]
在本发明中，术语“醇”是指羟基与烷基或取代烷基的碳原子键合的化合物，并且具体地，醇是指羟基与直链或支链c
1-c4烷基或取代烷基的碳原子键合的醇。c
1-c4醇的一个示例可以包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，并且具体地，乙醇可以用作上述步骤1)中的溶剂。
[0071]
在本说明书中，术语“烷基”是指直链饱和烃基或支链饱和烃基，术语“取代烷基”是指与烷基的碳键合的取代基被羟基、氰基、卤素等取代的烷基。
[0072]
在本发明的一个实施方案中，上述步骤1)可以为回流搅拌步骤。具体地，在本说明书中，术语“回流搅拌”是指在回流条件下搅拌，术语“回流条件”是指液体沸腾并且该沸腾液体的蒸气冷凝并返回到液体底部以在其中工作的条件。具体地，该术语是指在步骤1)中，c
1-c4醇的蒸气冷凝并返回到液体底部通过搅拌以溶解式1表示的化合物。
[0073]
在本发明的一个实施方案中，上述步骤2)可以包括将由步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温的步骤。具体地，在冷却步骤中，快速冷却可能导致所得晶型a的相变等，因此冷却可以尽可能以恒定的速度缓慢进行，例如以每分钟0.1℃至10℃的速度进行，也可以使用方法如自然冷却等。自然冷却可以是简单地移走用于加热处理的热源。因此，仅通过如上所述移走热源就可以获得足够的冷却速度。
[0074]
在本发明中，术语“室温”可以为不加热或降低的自然温度，可以指约10℃至30℃、约25℃或约23℃的温度。
[0075]
用于制备晶型a的方法可以进一步包括以下步骤3)。
[0076]
在本发明的一个实施方案中，步骤3)可以为将由步骤2)获得的固体过滤并用选自乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、水及其混合物的任意一种溶剂洗涤的步骤。具体地，在上述步骤3)中使用的溶剂可以为乙醇。
[0077]
用于制备晶型a的方法可以进一步包括以下步骤4)。
[0078]
在本发明的一个实施方案中，步骤4)可以为将由步骤3)获得的洗涤的固体在30至60℃的温度干燥的步骤，具体为在35至55℃的温度的热空气干燥的步骤。
[0079]
晶型b
[0080]
本发明提供上述式1表示的化合物的晶型b，其在粉末x-射线衍射分析图中在3.34
°
、6.20
°
、7.06
°
、9.45
°
、18.82
°
和24.97
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0081]
本发明的晶型b可以具有高纯度，可以是安全的，并且可以具有优异的对热和湿度的稳定性，因此可以长期稳定地保存而没有任何含量变化。因此，即使在使用本发明的晶型b制备制剂或制备含有晶型b的制剂后仍可保持相同状态，从而可以长时间稳定保持制剂的含量均匀性，并且可以容易地应用于大规模生产。此外，本发明的晶型b由于高血药浓度和高生物利用度可以表现出优异的药理作用。因此，本发明的晶型b可以有效地用作能够治疗癌症疾病的药物组合物中的新型有效成分，并且本发明的晶型b在口服施用时可以表现出高生物利用度，因此即使少量使用也可以表现出优异的治疗效果，因此该形式可以是安全的，具有较少副作用，并显著提高患者服药的便利性。
[0082]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型b在粉末x-射线衍射分析图中在7.33
°
、8.06
°
、8.25
°
、13.89
°
、16.22
°
和26.42
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处可以进一步具有至少一个峰。
[0083]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型b可以为使用cukα辐射获得粉末x-射线衍射分析图的晶型。
[0084]
本发明的上述式1表示的化合物的晶型b可以具有与图3所示的粉末x-射线衍射(pxrd)分析图谱基本相同的图谱。
[0085]
上述式1表示的化合物可以选择性抑制选自pi3kα、pi3kβ、pi3kδ和pi3kγ的pi3激酶。
[0086]
当加热速率为10℃/min时，上述式1表示的化合物的晶型b可以在187至194℃处显示差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。具体地，晶型b可以具有如图4所示的dsc图谱。
[0087]
在本发明的一个实施方案中，式1表示的化合物的晶型b可以为作为非溶剂化物的酸酐。
[0088]
用于制备晶型b的方法
[0089]
本发明可以提供一种用于制备晶型b的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的化合物溶解在c
3-c
10
酮中；和2)将由上述步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温，并搅拌1至24小时。
[0090]
对于用于制备本发明的晶型b的方法，能够低成本、高产率、高纯度地进行大规模生产。
[0091]
在本说明书中，术语“酮”可以为一种有机溶剂，酮主链的碳原子数可以为c
3-c
10
，其中主链可以为直链或支链的，酮的一个示例可以包括丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮等。具体地，在上述步骤1)中可以使用丙酮作为溶剂。
[0092]
上述步骤1)可以为回流搅拌步骤。在这点上，内容可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0093]
用于制备晶型b的方法可以进一步包括以下步骤3)。
[0094]
在本发明的一个实施方案中，步骤3)可以进一步包括将由步骤2)获得的固体过滤
并用选自乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、水及其混合物的任意一种溶剂洗涤的步骤。具体地，在上述步骤3)中使用的溶剂可以为丙酮。
[0095]
在本发明中，对术语“室温”的描述可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0096]
用于制备晶型b的方法可以进一步包括以下步骤4)。
[0097]
在本发明的一个实施方案中，步骤4)可以为将由步骤3)获得的洗涤的固体在30至60℃的温度干燥的步骤，具体为在35至55℃的温度的热空气干燥的步骤。
[0098]
晶型c
[0099]
本发明可以提供下式1表示的化合物的晶型c，其在粉末x-射线衍射分析图中在3.72
°
、6.27
°
、7.22
°
、9.58
°
、18.90
°
和25.14
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0100]
本发明的晶型c可以具有高纯度，可以是安全的，并且可以具有优异的对热和湿度的稳定性，因此可以长期稳定地保存而没有任何含量变化。因此，即使在使用本发明的晶型c制备制剂或制备含有晶型c的制剂后仍可保持相同状态，从而可以长时间稳定保持制剂的含量均匀性，并且可以容易地应用于大规模生产。此外，本发明的晶型c可以显示出高血药浓度，因此具有高生物利用度，从而显示出优异的药理作用。因此，本发明的晶型c可以有效地用作能够治疗癌症疾病的药物组合物中的新型有效成分，并且本发明的晶型c在口服施用时可以表现出高生物利用度，因此即使少量使用也可以表现出优异的治疗效果，因此该形式可以是安全的，具有较少副作用，并显著提高患者服药的便利性。
[0101]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型c在粉末x-射线衍射分析图中在5.11
°
、7.42
°
、8.09
°
、10.15
°
、13.08
°
、16.37
°
和26.53
°
和31.43
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处可以进一步具有至少一个峰。
[0102]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型c可以为使用cukα辐射获得粉末x-射线衍射分析图的晶型。
[0103]
本发明的上述式1表示的化合物的晶型c可以具有与图5所示的粉末x-射线衍射(pxrd)分析图谱基本相同的图谱。
[0104]
上述式1表示的化合物可以选择性抑制选自pi3kα、pi3kβ、pi3kδ和pi3kγ的pi3激酶。
[0105]
当加热速率为10℃/min时，上述式1表示的化合物的晶型c可以在186至192℃处显示差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。具体地，晶型c可以具有如图6所示的dsc图谱。
[0106]
在本发明的一个实施方案中，式1表示的化合物的晶型c可以为作为非溶剂化物的酸酐。
[0107]
用于制备晶型c的方法
[0108]
本发明的另一个方面在于提供一种用于制备晶型c的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的化合物溶解在c
1-c4醇中；2)向由上述步骤1)获得的溶液中滴加水；和3)缓慢冷却至室温，并搅拌1至24小时。
[0109]
对于用于制备本发明的晶型c的方法，能够低成本、高产率、高纯度地进行大规模生产。
[0110]c1-c4醇的内容可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同，并且具体地，可以使用乙醇作为上述步骤1)中的溶剂。
[0111]
在本发明的一个实施方案中，上述步骤1)可以为回流搅拌步骤。在这点上，内容可
以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0112]
在本发明的一个实施方案中，在上述步骤2)中，可以将水滴加至由步骤1)获得的溶液中，其中可以将由步骤1)获得的溶液和水以1-2:1-2的体积比混合。
[0113]
在本发明的一个实施方案中，上述步骤3)可以包括将由步骤2)获得的溶液缓慢冷却至室温的步骤。在这点上，内容可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0114]
用于制备晶型c的方法可以进一步包括以下步骤4)。
[0115]
在本发明的一个实施方案中，步骤4)可以进一步包括将由步骤3)获得的固体过滤并用选自乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、水及其混合物的任意一种溶剂洗涤的步骤。具体地，在上述步骤4)中使用的溶剂可以为乙醇。
[0116]
在本发明中，对术语“室温”的描述可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0117]
用于制备晶型c的方法可以进一步包括以下步骤5)。
[0118]
在本发明的一个实施方案中，步骤5)可以为将由步骤4)获得的洗涤的固体在30至60℃的温度干燥的步骤，具体为在35至55℃的温度的热空气干燥的步骤。
[0119]
晶型d
[0120]
本发明可以提供上述式1表示的化合物的晶型d，其在粉末x-射线衍射分析图中在3.77
°
、6.14
°
、6.88
°
、7.51
°
、9.25
°
和9.92
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0121]
本发明的晶型d可以具有高纯度，可以是安全的，并且可以具有优异的对热和湿度的稳定性，因此可以长期稳定地保存而没有任何含量变化。因此，即使在使用本发明的晶型d制备制剂或制备含有晶型d的制剂后仍可保持相同状态，从而可以长时间稳定保持制剂的含量均匀性，并且可以容易地应用于大规模生产。此外，本发明的晶型d可以显示出高血药浓度，因此具有高生物利用度，从而显示出优异的药理作用。因此，本发明的晶型d可以有效地用作能够治疗癌症疾病的药物组合物中的新型有效成分，并且本发明的晶型d在口服施用时可以表现出高生物利用度，因此即使少量使用也可以表现出优异的治疗效果，因此该形式可以是安全的，具有较少副作用，并显著提高患者服药的便利性。
[0122]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型d在粉末x-射线衍射分析图中在10.57
°
、12.37
°
、12.69
°
、14.09
°
、14.79
°
、15.75
°
、17.18
°
、18.13
°
、18.85
°
、19.61
°
、20.22
°
、20.99
°
、23.39
°
、23.87
°
、24.61
°
、26.42
°
、27.63
°
、29.76
°
和30.31
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处可以进一步包含至少一个峰。
[0123]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型d可以为使用cukα辐射获得粉末x-射线衍射分析图的晶型。
[0124]
本发明的上述式1表示的化合物的晶型d可以具有与图7所示的粉末x-射线衍射(pxrd)分析图谱基本相同的图谱。
[0125]
上述式1表示的化合物可以选择性抑制选自pi3kα、pi3kβ、pi3kδ和pi3kγ的pi3激酶。
[0126]
当加热速率为10℃/min时，上述式1表示的化合物的晶型d可以在185至194℃处显示差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。具体地，晶型d可以具有如图8所示的dsc图谱。
[0127]
在本发明的一个实施方案中，式1表示的化合物的晶型d可以为作为非溶剂化物的酸酐。
[0128]
用于制备晶型d的方法
[0129]
本发明的另一个方面可以提供一种用于制备晶型d的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的化合物溶解在c
1-c6腈中；和2)将由上述步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温，并搅拌1至24小时。
[0130]
对于用于制备本发明的晶型d的方法，能够低成本、高产率、高纯度地进行大规模生产。
[0131]
在本说明书中，术语“腈”可以用cn表示，c
1-c6腈是指具有高挥发性的有机溶剂。腈的一个示例可以包括乙腈、丙腈、丁腈等。具体地，在上述步骤1)中可以使用乙腈作为溶剂。
[0132]
在本发明的一个实施方案中，上述步骤1)可以为回流搅拌步骤。在这点上，内容可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0133]
在本发明的一个实施方案中，上述步骤2)可以包括将由步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温的步骤。在这点上，内容可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0134]
用于制备晶型d的方法可以进一步包括以下步骤3)。
[0135]
在本发明的一个实施方案中，步骤3)可以进一步包括将由步骤2)获得的固体过滤并用选自乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、水及其混合物的任意一种溶剂洗涤的步骤。具体地，在上述步骤3)中使用的溶剂可以为乙腈。
[0136]
在本发明中，对术语“室温”的描述可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0137]
用于制备晶型d的方法可以进一步包括以下步骤4)。
[0138]
在本发明的一个实施方案中，步骤4)可以为将由步骤3)获得的洗涤的固体在30至60℃的温度干燥的步骤，具体为在35至55℃的温度的热空气干燥的步骤。
[0139]
晶型e
[0140]
本发明可以提供上述式1表示的化合物的晶型e，其在粉末x-射线衍射分析图中在3.81
°
、6.25
°
、6.98
°
、7.61
°
、9.35
°
和26.74
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0141]
本发明的晶型e可以具有高纯度，可以是安全的，并且可以具有优异的对热和湿度的稳定性，因此可以长期稳定地保存而没有任何含量变化。因此，即使在使用本发明的晶型e制备制剂或制备含有晶型e的制剂后仍可保持相同状态，从而可以长时间稳定保持制剂的含量均匀性，并且可以容易地应用于大规模生产。此外，本发明的晶型e可以显示出高血药浓度，因此具有高生物利用度，从而显示出优异的药理作用。本发明的晶型e可以有效地用作能够治疗癌症疾病的药物组合物中的新型有效成分，并且本发明的晶型e在口服施用时可以表现出高生物利用度，因此即使少量使用也可以表现出优异的治疗效果，因此该形式可以是安全的，具有较少副作用，并显著提高患者服药的便利性。
[0142]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型e在粉末x-射线衍射分析图中在10.29
°
、10.67
°
、12.04
°
、12.36
°
、13.51
°
、14.28
°
、14.76
°
、15.16
°
、15.87
°
、16.28
°
、16.98
°
、17.89
°
、18.71
°
、19.47
°
、19.77
°
、20.66
°
、21.07
°
、22.56
°
、23.04
°
、23.56
°
、24.98
°
、25.39
°
、25.77
°
、27.11
°
、28.08
°
、28.34
°
和29.24
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处可以进一步包含至少一个峰。
[0143]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型e可以为使用cukα辐射获得粉末x-射线衍射分析图的晶型。
[0144]
本发明的上述式1表示的化合物的晶型e可以具有与图9所示的粉末x-射线衍射(pxrd)分析图谱基本相同的图谱。
[0145]
上述式1表示的化合物可以选择性抑制选自pi3kα、pi3kβ、pi3kδ和pi3kγ的pi3激酶。
[0146]
当加热速率为10℃/min时，上述式1表示的化合物的晶型e可以在196至211℃处显示差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。具体地，晶型e可以具有如图10所示的dsc图谱。
[0147]
在本发明的一个实施方案中，式1表示的化合物的晶型e可以为作为非溶剂化物的酸酐。
[0148]
用于制备晶型e的方法
[0149]
本发明可以提供一种用于制备晶型e的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的化合物溶解在c
1-c6腈中；2)向由上述步骤1)获得的溶液中滴加水；和3)在室温搅拌1至24小时。
[0150]
对于用于制备本发明的晶型e的方法，能够低成本、高产率、高纯度地进行大规模生产。
[0151]c1-c6腈的内容可以与用于制备晶型d的方法中描述的相同，并且具体地，可以使用乙腈作为上述步骤1)中的溶剂，但不限于此。
[0152]
在本发明的一个实施方案中，上述步骤1)可以为回流搅拌步骤。在这点上，内容可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0153]
在本发明的一个实施方案中，在上述步骤2)中，可以将水滴加至由步骤1)获得的溶液中，其中可以将由步骤1)获得的溶液和水以1-2:1-2的体积比混合，但不限于此。
[0154]
用于制备晶型e的方法可以进一步包括以下步骤4)。
[0155]
在本发明的一个实施方案中，步骤4)可以进一步包括将由步骤3)获得的固体过滤并用选自乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、水及其混合物的任意一种溶剂洗涤的步骤。具体地，在上述步骤4)中使用的溶剂可以为乙腈。
[0156]
在本发明中，对术语“室温”的描述可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0157]
用于制备晶型e的方法可以进一步包括以下步骤5)。
[0158]
在本发明的一个实施方案中，步骤5)可以为将由步骤4)获得的洗涤的固体在30至60℃的温度干燥的步骤，具体为在35至55℃的温度的热空气干燥的步骤。
[0159]
晶型g
[0160]
本发明可以提供上述式1表示的化合物的晶型g，其在粉末x-射线衍射分析图中在7.33
°
、8.56
°
、9.69
°
、9.94
°
、19.97
°
和25.37
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0161]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型g可以为上述式1表示的化合物的1,4-二氧六环溶剂化物。具体地，晶型g可以为上述式1表示的化合物的1,4-二氧六环溶剂化物，更具体地，在上述式1表示的化合物的溶剂化物(其为晶型g)中，上述式1表示的化合物与1,4-二氧六环的摩尔比可以为1:1至3，具体为1:1。
[0162]
晶型g(其为本发明的上述式1表示的化合物的1,4-二氧六环溶剂化物)可以具有高纯度，可以是安全的，并且可以具有优异的对热和湿度的稳定性，因此可以长期稳定地保存而没有任何含量变化。因此，即使在使用晶型g(其为本发明的上述式1表示的化合物的1,4-二氧六环溶剂化物)制备制剂或制备含有晶型g的制剂后仍可保持相同状态，从而可以长时间稳定保持制剂的含量均匀性，并且可以容易地应用于大规模生产。
[0163]
此外，晶型g(其为本发明的上述式1表示的化合物的1,4-二氧六环溶剂化物)可以
表现出不吸湿性，因此可以非常有利于药物的加工和储存，并且可以容易地配制成制剂。
[0164]
此外，晶型g(其为本发明的上述式1表示的化合物的1,4-二氧六环溶剂化物)可以显示出高血药浓度，因此具有高生物利用度，从而显示出优异的药理作用。
[0165]
因此，晶型g(其为本发明的上述式1表示的化合物的1,4-二氧六环溶剂化物)可以有效地用作能够治疗癌症疾病的药物组合物中的新型有效成分。
[0166]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型g在粉末x-射线衍射分析图中在4.94
°
、13.34
°
和15.53
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处可以进一步包含至少一个峰。
[0167]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型g可以为使用cukα辐射获得粉末x-射线衍射分析图的晶型。
[0168]
晶型g(其为本发明的上述式1表示的化合物的1,4-二氧六环溶剂化物)可以具有与图11所示的粉末x-射线衍射(pxrd)分析图谱基本相同的图谱。
[0169]
晶型g(其为上述式1表示的化合物的1,4-二氧六环溶剂化物)可以选择性抑制选自pi3kα、pi3kβ、pi3kδ和pi3kγ的pi3激酶。
[0170]
当加热速率为10℃/min时，晶型g(其为上述式1表示的化合物的1,4-二氧六环溶剂化物)可以在154至161℃和173至190℃处显示差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。具体地，晶型g可以具有如图12所示的dsc图谱。
[0171]
用于制备晶型g的方法
[0172]
本发明可以提供一种用于制备晶型g(其为上述式1表示的化合物的1,4-二氧六环溶剂化物)的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的化合物溶解在1,4-二氧六环中；和2)将由上述步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温，并搅拌1至24小时。
[0173]
对于用于制备晶型g(其为本发明的上述式1表示的化合物的1,4-二氧六环溶剂化物)的方法，能够低成本、高产率、高纯度地进行大规模生产。
[0174]
在本发明的一个实施方案中，上述步骤1)可以为回流搅拌步骤。在这点上，内容可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0175]
在本发明的一个实施方案中，上述步骤2)可以包括将由步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温的步骤。在这点上，内容可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0176]
用于制备晶型g的方法可以进一步包括以下步骤3)。
[0177]
在本发明的一个实施方案中，步骤3)可以进一步包括将由步骤2)获得的固体过滤并用选自乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、水及其混合物的任意一种溶剂洗涤的步骤。具体地，在上述步骤3)中使用的溶剂可以为1,4-二氧六环。
[0178]
在本发明中，对术语“室温”的描述可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0179]
用于制备晶型g的方法可以进一步包括以下步骤4)。
[0180]
在本发明的一个实施方案中，步骤4)可以为将由步骤3)获得的洗涤的固体在30至60℃的温度干燥的步骤，具体为在35至55℃的温度的热空气干燥的步骤。
[0181]
晶型h
[0182]
在本发明的另一个实施方案中，可以提供上述式1表示的化合物的晶型h，其在粉末x-射线衍射分析图中在7.48
°
、10.24
°
、10.35
°
、11.10
°
、13.55
°
和15.18
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0183]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型h可以为上述式1表示
的化合物的四氢呋喃溶剂化物。具体地，晶型h可以为上述式1表示的化合物的四氢呋喃溶剂化物，更具体地，在上述式1表示的化合物的溶剂化物(其为晶型h)中，上述式1表示的化合物与四氢呋喃的摩尔比可以为1:1至3，具体为1:1。
[0184]
晶型h(其为本发明的上述式1表示的化合物的四氢呋喃溶剂化物)可以具有高纯度，可以是安全的，并且可以具有优异的对热和湿度的稳定性，因此可以长期稳定地保存而没有任何含量变化。
[0185]
因此，即使在使用晶型h(其为本发明的上述式1表示的化合物的四氢呋喃溶剂化物)制备制剂或制备含有晶型h的制剂后仍可保持相同状态，从而可以长时间稳定保持制剂的含量均匀性，并且可以容易地应用于大规模生产。
[0186]
特别地，晶型h(其为本发明的上述式1表示的化合物的四氢呋喃溶剂化物)可以表现出不吸湿性，因此可以非常有利于药物的加工和储存，并且可以容易地配制成制剂。
[0187]
此外，晶型h(其为本发明的上述式1表示的化合物的四氢呋喃溶剂化物)可以显示出高血药浓度，因此具有高生物利用度，从而显示出优异的药理作用。
[0188]
因此，晶型h(其为本发明的式1表示的化合物的四氢呋喃溶剂化物)可以有效地用作能够治疗癌症疾病的药物组合物中的新型有效成分。
[0189]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型h在粉末x-射线衍射分析图中在8.01
°
、11.72
°
、13.17
°
、13.59
°
、15.93
°
、17.78
°
、18.26
°
、19.03
°
、19.41
°
、20.86
°
、21.23
°
、22.41
°
、23.55
°
、23.95
°
、24.83
°
、25.26
°
、25.55
°
、26.47
°
、26.83
°
和27.94
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处可以进一步包含至少一个峰。
[0190]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型h可以为使用cukα辐射获得粉末x-射线衍射分析图的晶型。
[0191]
本发明的上述式1表示的化合物的晶型h可以具有与图13所示的粉末x-射线衍射(pxrd)分析图谱基本相同的图谱。
[0192]
上述式1表示的化合物可以选择性抑制选自pi3kα、pi3kβ、pi3kδ和pi3kγ的pi3激酶。
[0193]
当加热速率为10℃/min时，晶型h(其为上述式1表示的化合物的四氢呋喃溶剂化物)可以在149至166℃处显示差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。具体地，晶型h可以具有如图14所示的dsc图谱。
[0194]
用于制备晶型h的方法
[0195]
本发明可以提供一种用于制备晶型h(其为上述式1表示的化合物的四氢呋喃溶剂化物)的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的化合物溶解在四氢呋喃中；和2)将由上述步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温，并搅拌1至24小时。
[0196]
对于用于制备晶型h(其为本发明的上述式1表示的化合物的四氢呋喃溶剂化物)的方法，能够低成本、高产率、高纯度地进行大规模生产。
[0197]
在本发明的一个实施方案中，上述步骤1)可以为回流搅拌步骤。在这点上，内容可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0198]
在本发明的一个实施方案中，上述步骤2)可以包括将由步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温的步骤。在这点上，内容可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0199]
用于制备晶型h(其为上述式1表示的化合物的四氢呋喃溶剂化物)的方法可以进
一步包括以下步骤3)。
[0200]
在本发明的一个实施方案中，步骤3)可以进一步包括将由步骤2)获得的固体过滤并用选自乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、水及其混合物的任意一种溶剂洗涤的步骤。具体地，在上述步骤3)中使用的溶剂可以为四氢呋喃。
[0201]
在本发明中，对术语“室温”的描述可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0202]
用于制备晶型h的方法可以进一步包括以下步骤4)。
[0203]
在本发明的一个实施方案中，步骤4)可以为将由步骤3)获得的洗涤的固体在30至60℃的温度干燥的步骤，具体为在35至55℃的温度的热空气干燥的步骤。
[0204]
晶型i
[0205]
本发明可以提供上述式1表示的化合物的晶型i，其在粉末x-射线衍射分析图中在12.03
°
、15.19
°
、21.77
°
、22.81
°
、24.21
°
和27.11
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处具有峰。
[0206]
本发明的晶型i可以具有高纯度，可以是安全的，并且可以具有优异的对热和湿度的稳定性，因此可以长期稳定地保存而没有任何含量变化。因此，即使在使用本发明的晶型i制备制剂或制备含有晶型i的制剂后仍可保持相同状态，从而可以长时间稳定保持制剂的含量均匀性，并且可以容易地应用于大规模生产。
[0207]
特别地，晶型i可以表现出不吸湿性，因此可以非常有利于药物的加工和储存，并且可以容易地配制成制剂。
[0208]
此外，本发明的晶型i由于高血药浓度可以表现出优异的药理作用，因此可以有效地用作能够治疗癌症疾病的药物组合物中的新型有效成分，并且本发明的晶型i在口服施用时可以表现出高生物利用度，因此即使少量使用也可以表现出优异的治疗效果，因此该形式可以显著提高患者服药的便利性。
[0209]
在pi3k抑制剂的结晶多晶型物中，晶型i可以表现出相对高的生物利用度，因此具有优异的治疗效果，因此该形式可以是安全的，产生的副作用较少，并具有显著提高患者服药的便利性的效果。
[0210]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型i在粉末x-射线衍射分析图中在7.56
°
、9.84
°
、10.08
°
、10.56
°
、10.83
°
、11.84
°
、12.41
°
、12.87
°
、13.54
°
、14.52
°
、14.75
°
、15.90
°
、16.45
°
、16.90
°
、17.86
°
、18.17
°
、18.55
°
、18.95
°
、19.62
°
、20.39
°
、20.99
°
、22.04
°
、22.43
°
、22.99
°
、23.55
°
、24.36
°
、25.26
°
、25.78
°
、27.31
°
、27.79
°
、28.88
°
和30.83
°
的衍射角(2θ
±
0.2
°
)处可以进一步包含至少一个峰。
[0211]
在本发明的一个实施方案中，上述式1表示的化合物的晶型i可以为使用cukα辐射获得粉末x-射线衍射分析图的晶型。
[0212]
本发明的上述式1表示的化合物的晶型i可以具有与图15所示的粉末x-射线衍射(pxrd)分析图谱基本相同的图谱。
[0213]
当加热速率为10℃/min时，上述式1表示的化合物的晶型i可以在281至285℃处显示差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。具体地，晶型i可以具有如图16所示的dsc图谱。
[0214]
在本发明的一个实施方案中，式1表示的化合物的晶型i可以为作为非溶剂化物的酸酐。
[0215]
用于制备晶型i的方法
[0216]
本发明可以提供一种用于制备晶型i的方法，所述方法包括：1)将上述式1表示的
化合物加入到水中，然后回流；和2)将所得的溶液缓慢冷却至室温，并搅拌1至24小时。
[0217]
对于用于制备本发明的晶型i的方法，能够低成本、高产率、高纯度地进行大规模生产。
[0218]
在本发明的一个实施方案中，上述步骤1)可以为回流搅拌步骤。在这点上，内容可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0219]
在本发明的一个实施方案中，上述步骤2)可以包括将由步骤1)获得的溶液缓慢冷却至室温的步骤。在这点上，内容可以与用于制备晶型a的方法中描述的相同。
[0220]
在用于制备晶型i的方法中，将水加入上述式1表示的化合物中，从而在该化合物不溶于水的状态下，通过回流搅拌使该化合物转变为晶型i。
[0221]
用于制备晶型i的方法可以进一步包括以下步骤3)。
[0222]
在本发明的一个实施方案中，步骤3)可以进一步包括将由步骤2)获得的固体过滤并用选自乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、水及其混合物的任意一种溶剂洗涤的步骤。具体地，在上述步骤3)中使用的溶剂可以为纯化水。
[0223]
用于制备晶型h的方法可以进一步包括以下步骤4)。
[0224]
在本发明的一个实施方案中，步骤4)可以为将由步骤3)获得的洗涤的固体在30至60℃的温度干燥的步骤，具体为在35至55℃的温度的热空气干燥的步骤。
[0225]
用于预防或治疗癌症疾病的药物组合物，其包含结晶多晶型物
[0226]
本发明的用于预防或治疗癌症疾病的药物组合物包含晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型g、晶型h、晶型i或其混合物。
[0227]
本发明的用于预防或治疗癌症疾病的药物组合物包含晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型g、晶型h、晶型i或其混合物，从而提供显著的对癌症的预防和治疗活性。特别地，在pi3k抑制剂的结晶多晶型物中，晶型i可以表现出相对高的生物利用度，因此具有优异的治疗效果，因此该形式可以是安全的，产生的副作用较少，并具有显著提高患者服药的便利性的效果。
[0228]
在本发明中，术语“预防”是指抑制或延迟疾病、障碍或病症的发生。如果疾病、障碍或病症的发生在期望的时间段内被抑制或延迟，则可以认为预防是完全的。
[0229]
在本发明中，术语“治疗”是指部分或完全减少、改善、减轻、抑制或延迟某种疾病、障碍和/或病症，或病症的症状，降低其严重性，或减少至少一种症状或其特性的发生。
[0230]
在本发明的一个实施方案中，可以将本发明的药物组合物通过使用药学上可接受的载体，根据本发明所属领域的技术人员容易实施的方法配制成制剂，使得可以将组合物以单位剂量形式制备或通过插入多剂量容器中制备。
[0231]
在本发明中，术语“载体”是指有助于将化合物加入细胞或组织中的化合物，术语“药学上可接受的”是指生理上可接受的并且当对人施用时通常不会引起过敏反应(如胃肠道紊乱和头晕，或与其类似的其他反应)的组合物。
[0232]
药学上可接受的载体可以是配制制剂中常规使用的一种，包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。
[0233]
本发明的药物组合物除上述成分外，可以进一步包含添加剂，如填充剂、抗凝剂、
润滑剂、保湿剂、香精、乳化剂、防腐剂等。在本发明中，药物组合物中含有的添加剂的含量没有特别限制，可以在配制制剂时常用的含量范围内适当调整。
[0234]
本发明的药物组合物可以用于口服施用。在本发明中，术语“口服施用”是指一种施用，其中将经制备以能够消化的活性物质的物质施用于胃肠道以吸收。口服施用制剂的非限制性示例可以包括片剂、糖锭(troches)、锭剂(lozenge)、水溶性悬浮液、油悬浮液、制备的粉末剂、颗粒剂、乳剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆、酏剂等。为了将本发明的药物组合物配制成口服施用制剂，可以使用以下：粘合剂，如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素、明胶等；赋形剂，如磷酸二钙等；崩解剂，如玉米淀粉、甘薯淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、聚乙二醇蜡等；等等，其中还可以使用甜味剂、调味剂、糖浆等。此外，对于胶囊，除上述材料以外，可以进一步使用液体载体如脂肪油等。
[0235]
本发明的组合物可以按照用于各种使用目的的常规方法通过配制成各种形式如口服剂型(如液体、悬浮液、粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊、丸剂、浸膏剂、乳剂、糖浆、气雾剂等)、无菌注射液的注射剂等来使用，其中可以将组合物口服施用或通过各种途径施用，包括静脉内、腹膜内、皮下、直肠内、局部施用等。
[0236]
本发明的药物组合物的优选剂量可以在其范围内变化，取决于患者的状态、体重、年龄、性别、健康状况、饮食和体质特异性、制剂的性质、疾病程度、组合物的施用时间、施用方法、施用时期或间隔、排泄率和药物形式，但本领域技术人员可以适当地选择。例如，剂量可以在约0.1至1000mg/kg的范围内，在约1至800mg/kg的范围内，在约5至600mg/kg的范围内，或在约10至400mg/kg的范围内，并且可以具体地在约50至500mg/kg的范围内，但不限于此，并且可以每月施用一次。
[0237]
在本说明书中，术语“药物组合物的有效剂量”是指足以治疗特定症状的含有活性成分的组合物的量。剂量可以根据配制药物组合物的方法、施用方式、施用时间和/或施用途径等而变化，并且可以根据各种因素而多样化，所述因素包括施用药物组合物要达到的反应类型和程度、施用个体的类型、个体的年龄、体重、一般健康状况、疾病症状或严重性、性别、饮食和排泄、同时或不同时用于相应个体的其他药物组合物的成分等，以及制药领域熟知的其他类似因素，本领域技术人员可以容易地确定和开出预期治疗的有效剂量。
[0238]
本发明的药物组合物可以每天施用一次，或通过将组合物的日剂量分开来而每天施用多次。本发明的药物组合物可以作为单独的治疗剂施用，或与其他治疗剂组合施用，并且可以与常规治疗剂依次或同时施用。考虑到上述所有因素，本发明的药物组合物可以这样的量施用，其以最小量可以达到最大效果而无副作用，并且本发明所属领域的技术人员可以容易地确定该量。
[0239]
在本发明中，术语“癌症”是指所有这样的病症，其中细胞正常分裂、分化或死亡的调节功能在医学上出现问题，然后细胞经过异常过度增殖以浸润到周围组织或器官中，然后形成大量细胞以破坏或转化已有的结构。癌症可以大致分为存在于起源部位的原发性癌症和从起源部位扩散到人体其他部位的转移性癌症。
[0240]
在本发明的一个实施方案中，癌症疾病可以是以下任一种：肺癌、非小细胞肺癌(nscl)、细支气管肺泡细胞肺癌、胃癌、胃肠癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼部黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、结直肠癌、结肠癌、乳腺癌、子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、喉癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、软组织肉
瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
[0241]
本发明的用于预防或治疗癌症疾病的药物组合物中包含的结晶多晶型物与对于晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型g、晶型h和晶型i所述的基本相同。
[0242]
预防或治疗癌症疾病的方法
[0243]
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用预防或治疗癌症疾病的药物组合物，所述药物组合物包含晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型g、晶型h、晶型i或其混合物。
[0244]
在本发明中，术语“受试者”是指哺乳动物如猴、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等，特别是可以包括人。预防或治疗方法可以包括施用治疗有效量。
[0245]
在本发明中，术语“治疗有效量”是指晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型g、晶型h、晶型i或其混合物的量，其对预防或治疗癌症有效。
[0246]
本发明的预防或治疗方法不仅包括在表现疾病的症状之前处理疾病本身，还包括通过施用预防或治疗癌症疾病的药物组合物来抑制或避免这些症状，所述药物组合物包含晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型g、晶型h、晶型i或其混合物。在控制疾病时，某种活性成分的预防或治疗剂量可以根据疾病或病症的性质和严重程度以及活性成分的施用途径而变化。剂量及其频率可以根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。本领域技术人员可以自然考虑到这些因素，容易地选择合适的剂量和用法。此外，本发明的预防或治疗方法可以进一步包括施用治疗有效量的有助于治疗疾病的另外的活性剂，与包含晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型g、晶型h、晶型i或其混合物的药物组合物一起用于预防或治疗癌症疾病，其中，另外的活性剂可以与包含晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型g、晶型h、晶型i或其混合物的预防或治疗癌症疾病的药物组合物一起达到协同作用或相加作用。
[0247]
本发明的用于预防或治疗癌症疾病的药物组合物中包含的结晶多晶型物与对于晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型g、晶型h和晶型i所述的基本相同。
[0248]
在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途
[0249]
本发明的另一个目的在于提供包含晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型g、晶型h、晶型i或其混合物的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
[0250]
在本发明的一个实施方案中，包含晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型g、晶型h、晶型i或其混合物的药物组合物在制备药物时可以与可接受的载体等混合，并进一步含有其他药剂。
[0251]
本发明的用于预防或治疗癌症疾病的药物组合物中包含的结晶多晶型物与对于晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型g、晶型h和晶型i所述的基本相同。
[0252]
在本发明的结晶多晶型物、用于制备结晶多晶型物的方法、药物组合物、治疗方法和用途中提及的事项，若不互相矛盾，则可同样地应用。
[0253]
有益效果
[0254]
本发明的p13k抑制剂的新晶型由于低吸湿性而可以有利于配制成制剂，其加速、长期和应激储存条件相关稳定性、热稳定性和ph相关稳定性可以是优异的，因此可以长期稳定地保存而含量不发生任何变化，新型结晶化合物可以显示出具有高血药浓度的优异药理作用，因此可以有利地用于药物制备。
aesar，hlpc使用agilent technologies的1100系列。通过使用bruker avance iii(400mhz)测量1h nmr数据。
[0273]
此外，通过x-射线衍射方法的x-射线衍射图和差示扫描量热法(dsc)的dsc图，确认了以下实施例制备的(s)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8h)-酮的各种晶体。以下实施例中使用的x-射线衍射分析通过使用配备有旋转测量仪和固态检测器的bruker axs粉末x-射线衍射仪d2 phaser型号进行，并通过本领域已知的方法进行测量，使用cu-kα射线，分析范围为0
°
至40
°
，照射速率为每分钟3
°
。此外，使用mettler toredo的hp dsc1，当以10℃/min的速率升温时，通过差示扫描量热法(dsc)进行的dsc测量显示在30-300℃测得的值。
[0274]
制备实施例1.(s)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8h)-酮的制备
[0275]
[式1]
[0276][0277]
通过与国际公开wo2016/204429实施例10中描述的相同的方法，制备标题化合物(s)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8h)-酮。
[0278]
实施例1.晶型a
[0279]
将在制备实施例1中制备的6g的(s)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8h)-酮加入至240ml乙醇中，在回流搅拌下溶解，缓慢冷却至室温，并搅拌过夜。将所得的固体过滤，用30ml乙醇洗涤，在45℃在热空气干燥机中干燥，从而获得4.12g晶型a化合物(产率69％)。
[0280]
对于该固体化合物，分析了粉末x-射线衍射(pxrd)分析峰和差示扫描量热法(dsc)吸热峰，其结果分别示于图1和图2中。
[0281]
如图1所确认，该固体化合物在6.71
°
、7.36
°
、9.39
°
、12.34
°
、20.76
°
和24.13
°
的2θ(
±
0.2
°
)值处显示出峰。
[0282]
此外，如图2所确认，可见当加热速率为10℃/min时，该固体化合物在178至185℃处显示出差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。
[0283]
实施例2.晶型b
[0284]
将在制备实施例1中制备的4g的(s)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8h)-酮加入至200ml丙酮中，在回流搅拌下溶解，缓慢冷却至室温，并搅拌过夜。将所得的固体过滤，用15ml丙酮洗涤，在45℃在热空
气干燥机中干燥，从而获得1.61g晶型b化合物(产率40％)。
[0285]
对于该固体化合物，分析了粉末x-射线衍射(pxrd)分析峰和差示扫描量热法(dsc)吸热峰，其结果分别示于图3和图4中。
[0286]
如图3所确认，该固体化合物在3.34
°
、6.20
°
、7.06
°
、9.45
°
、18.82
°
和24.97
°
的2θ(
±
0.2
°
)值处显示出峰。
[0287]
此外，如图4所确认，可见当加热速率为10℃/min时，该固体化合物在187至194℃处显示出差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。
[0288]
实施例3.晶型c
[0289]
将在制备实施例1中制备的6g的(s)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8h)-酮加入至240ml乙醇中，在回流搅拌下溶解，然后滴加240ml纯化水(h2o)，缓慢冷却至室温，并搅拌过夜。将所得的固体过滤，用30ml乙醇洗涤，在45℃在热空气干燥机中干燥，从而获得5.15g晶型c化合物(产率86％)。
[0290]
对于该固体化合物，分析了粉末x-射线衍射(pxrd)峰和差示扫描量热法(dsc)吸热峰，其结果分别示于图5和图6中。
[0291]
如图5所确认，该固体化合物在3.72
°
、6.27
°
、7.22
°
、9.58
°
、18.90
°
和25.14
°
的2θ(
±
0.2
°
)值处显示出峰。
[0292]
此外，如图6所确认，可见当加热速率为10℃/min时，该固体化合物在186至192℃处显示出差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。
[0293]
实施例4.晶型d
[0294]
将在制备实施例1中制备的6g的(s)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8h)-酮加入至300ml乙腈中，在回流搅拌下溶解，缓慢冷却至室温，并搅拌过夜。将所得的固体过滤，用24ml乙腈洗涤，在45℃在热空气干燥机中干燥，从而获得4.86g晶型d化合物(产率81％)。
[0295]
对于该固体化合物，分析了粉末x-射线衍射(pxrd)分析峰和差示扫描量热法(dsc)吸热峰，其结果分别示于图7和图8中。
[0296]
如图7所确认，该固体化合物在3.77
°
、6.14
°
、6.88
°
、7.51
°
、9.25
°
和9.92
°
的2θ(
±
0.2
°
)值处显示出峰。
[0297]
此外，如图8所确认，可见当加热速率为10℃/min时，该固体化合物在185至194℃处显示出差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。
[0298]
实施例5.晶型e
[0299]
将在制备实施例1中制备的6g的(s)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8h)-酮加入至300ml乙腈中，在回流搅拌下溶解，然后滴加300ml纯化水(h2o)，缓慢冷却至室温，并搅拌过夜。将所得的固体过滤，用24ml乙腈洗涤，在45℃在热空气干燥机中干燥，从而获得5.12g晶型e化合物(产率85％)。
[0300]
对于该固体化合物，分析了粉末x-射线衍射(pxrd)分析峰和差示扫描量热法(dsc)吸热峰，其结果分别示于图9和图10中。
[0301]
如图9所确认，该固体化合物在3.81
°
、6.25
°
、6.98
°
、7.61
°
、9.35
°
和26.74
°
的2θ(
±
0.2
°
)值处显示出峰。
[0302]
此外，如图10所确认，可见当加热速率为10℃/min时，该固体化合物在196至211℃
处显示出差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。
[0303]
实施例6.晶型g
[0304]
将在制备实施例1中制备的3g的(s)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8h)-酮加入至19.2ml的1,4-二氧六环中，在回流搅拌下溶解，缓慢冷却至室温，并搅拌过夜。将所得的固体过滤，用15ml的1,4-二氧六环洗涤，在45℃在热空气干燥机中干燥，从而获得2.56g晶型g化合物(产率85％)。
[0305]
对于该固体化合物，分析了粉末x-射线衍射(pxrd)分析峰和差示扫描量热法(dsc)吸热峰，其结果分别示于图11和图12中。
[0306]
如图11所确认，该固体化合物在7.33
°
、8.56
°
、9.69
°
、9.94
°
、19.97
°
和25.37
°
的2θ(
±
0.2
°
)值处显示出峰。
[0307]
此外，如图12所确认，可见当加热速率为10℃/min时，该固体化合物在154至161℃和173至190℃处显示出差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。两个吸热峰(熔化)后出现的放热峰表示结晶已析出。在结晶析出(放热峰)后，在281至285℃处再次出现吸热峰。
[0308]
实施例7.晶型h
[0309]
将在制备实施例1中制备的3g的(s)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8h)-酮加入至35ml四氢呋喃(thf)中，在回流搅拌下溶解，缓慢冷却至室温，并搅拌过夜。将所得的固体过滤，用15ml四氢呋喃洗涤，在45℃在热空气干燥机中干燥，从而获得1.26g晶型h化合物(产率42％)。
[0310]
对于该固体化合物，分析了粉末x-射线衍射(pxrd)分析峰和差示扫描量热法(dsc)吸热峰，其结果分别示于图13和图14中。
[0311]
如图13所确认，该固体化合物在7.48
°
、10.24
°
、10.35
°
、11.10
°
、13.55
°
和15.18
°
的2θ(
±
0.2
°
)值处显示出峰。
[0312]
此外，如图14所确认，可见当加热速率为10℃/min时，该固体化合物在149至166℃处显示出差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。
[0313]
实施例8.晶型i
[0314]
将在制备实施例1中制备的2g的(s)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8h)-酮加入至20ml纯化水中，在回流下搅拌三小时，缓慢冷却至室温，并搅拌过夜。将所得的固体过滤，用10ml纯化水洗涤，在45℃在热空气干燥机中干燥，从而获得1.94g晶型i化合物(产率97％)。
[0315]
对于该固体化合物，分析了粉末x-射线衍射(pxrd)分析峰和差示扫描量热法(dsc)吸热峰，其结果分别示于图15和图16中。
[0316]
如图15所确认，该固体化合物在12.03
°
、15.19
°
、21.77
°
、22.81
°
、24.21
°
和27.11
°
的2θ(
±
0.2
°
)值处显示出峰。
[0317]
此外，如图16所确认，可见当加热速率为10℃/min时，该固体化合物在281至285℃处显示出差示扫描量热法(dsc)吸热转变峰。
[0318]
实施例9.晶型i
[0319]
将在制备实施例1中制备的900g的(s)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8h)-酮加入至4500ml纯化水中，在回流下搅拌三小时，缓慢冷却至室温，并搅拌过夜。将所得的固体过滤，用2000ml纯化水洗涤，在
45℃在热空气干燥机中干燥，从而获得881g晶型i化合物(产率98％)。
[0320]
对于该固体化合物，分析了粉末x-射线衍射(pxrd)分析峰和差示扫描量热法(dsc)吸热峰，其结果分别示于图15和图16中。
[0321]
实验实施例1.吸湿性(dvs)测量实验
[0322]
使用上述实施例8的晶型i测试吸湿性。
[0323]
a.用于实验的仪器
[0324]
i)型号名称：dvs intrinsic(surface measurement systems ltd.uk)
[0325]
ii)说明
[0326]
温度：25℃
[0327]
温度稳定性：
±
0.1℃
[0328]
最大样品质量：1g/4g(低/高质量仪器(low/high mass instrument))
[0329]
质量变化：
±
150mg/1.0g(低/高质量仪器)
[0330]
湿度范围：0至98％rh
[0331]
rh精度：
±
1％rh
[0332]
典型气体(氮气+水蒸气)流量：200sccm
[0333]
样品室：40mm宽x 50mm深x 50mm高
[0334]
加热系统：peltier+cartridge
[0335]
b.样品信息
[0336]
对上述实施例8的晶型i进行实验。
[0337]
c.实验条件
[0338]
i)温度：25℃
[0339]
ii)湿度：初始0％最大95％
[0340]
iii)实验时间：7小时
[0341]
iv)溶剂：水
[0342]
d.实验方法
[0343]
将一定量(10mg)的在实施例8中制备的晶型i化合物置于样品室中的样品盘上，然后在第一小时通过与样品室相连的管子通入氮气，以去除样品室中的水分和样品中的水分。通过控制水蒸气来控制室内湿度，每20分钟将目标相对湿度从最初的0％逐步增加到10％，从而在205分钟内测量晶型i的水分含量。每小时测量一次样品的质量(从0％rh到95％rh)，以10％rh的间隔收集数据，并绘制根据湿度增加和减少的样品重量变化。
[0344]
根据实施例8的晶型i化合物的水分含量变化示于下表1中。
[0345]
[表1]
[0346][0347]
作为结果，如上表1所示，观察到晶型i化合物的含水量几乎没有变化，因此具有非常优异的非吸湿性。这表明，晶型i在活性成分的所有过程(如制备、储存、配制等)中都显示出药学上显著的卓越性。
[0348]
在下文中，对晶型i进行了进一步的实验。
[0349]
实验实施例2.药代动力学(pk)测试
[0350]
对根据实施例8的晶型i化合物进行药代动力学(pk)实验。
[0351]
将实施例8的晶型i化合物的粉末以100mg的量装入胶囊中，向比格犬口服施用该胶囊100mg，每天一次，然后确认药物的生物动力学。
[0352]
具体地，向比格犬口服施用100mg晶型i化合物，在预定时间采血，以测定(s)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8h)-酮的浓度。对于药代动力学参数，使用ba calc 2007程序计算从给药时间到最终血浆浓度量化时间t的血浆浓度-时间曲线下面积(auc
t
)、从给药时间到无限时间的血浆浓度-时间曲线下面积(auci)、峰值血浆浓度(c
max
)、达到最大血浆浓度的时间(t
max
)和终末消除半衰期(t
1/2
)。作为结果，通过学生t检验(spss)以95％的置信区间确认了物质之间的显著性，其结果示于下表2中。
[0353]
[表2]
[0354]
pk参数晶型it
1/2
(hr)1.56t
max
(hr)1.25c
max
(ng/ml)214.89auc
last
(ng
·
hr/ml)540.14auc
inf
(ng
·
hr/ml)558.69
[0355]
如上表2所确认的，实施例8的晶型i化合物表现出高血药浓度。
[0356]
因此，可以看出，根据实施例8的晶型i化合物表现出优异的生物利用度，因此具有非常优异的治疗效果。
[0357]
实验实施例3.加速稳定性测试
[0358]
将根据上述实施例8的晶型i化合物的粉末用ldpe袋双重包装，然后用纸板管包装，在40
±
2℃、rh 75
±
5％条件放置0个月和6个月，之后通过在以下条件下使用高速液相色谱法测定杂质。其结果示于下表3中。
[0359]
《hplc条件》
[0360]-检测器：紫外吸收分光光度计(波长：307nm)
[0361]-柱：kromasil 100-5c18(4.6
×
250mm，5μm)或与其相似的柱
[0362]-柱温度：25℃
[0363]-进样量：10μl
[0364]-流动相：流动相a-20mmol/l乙酸铵缓冲溶液(ph 4.5，乙酸)，流动相b-乙腈:甲醇＝8:2
[0365] 流动相a(％)流动相a(％)流速(ml/min)075251.0575251.03530701.05030701.05175251.06075251.0
[0366]
[表3]
[0367][0368][0369]
(单位：重量％)
[0370]
在上表3的结果中，对于实施例8的晶型i化合物，未观察到杂质和含量的显著变化或随时间的变化。
[0371]
因此，可以看出，实施例8的晶型i化合物可以在加速条件下稳定保持高纯度6个月，从而提供优异的稳定性并显著减少杂质的出现，从而长时间保持优异的安全性，而水分含量几乎没有变化，且吸湿性极低。
[0372]
实验实施例4.长期稳定性测试
[0373]
将根据上述实施例8的晶型i化合物的粉末用ldpe袋双重包装，然后用纸板管包装，并装入胶囊中，然后对该胶囊进行ptp包装，以进行长期稳定性测试(25
±
2℃，rh 60
±
5％)。其结果示于下表4中。
[0374]
[表4]
[0375][0376]
(单位：重量％)
[0377]
在上表4的结果中，对于实施例8的晶型i化合物，未观察到杂质和含量的显著变化或随时间的变化。
[0378]
因此，可以看出，实施例8的晶型i化合物可以稳定保持高纯度6个月，从而提供优异的稳定性并显著减少杂质的出现，从而长时间保持优异的安全性，而水分含量几乎没有变化，且吸湿性极低。
[0379]
实验实施例5.应激稳定性测试
[0380]
将在上述实施例8中制备的晶型i放置于应激条件下(温度：60℃，湿度：40℃，rh 75％)0、7和14天，之后通过使用高速液相色谱法测定杂质。其结果示于下表5中。
[0381]
[表5]
[0382][0383][0384]
(单位：重量％)
[0385]
在上表5的结果中，对于实施例8的晶型i化合物，未观察到杂质和含量的显著变化或随时间的变化。
[0386]
因此，可以看出，实施例8的晶型i化合物可以稳定保持高纯度6个月，从而提供优异的稳定性并显著减少杂质的出现，从而长时间保持优异的安全性，而水分含量几乎没有变化，且吸湿性极低。