1.本发明涉及一种用于制造5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式i)或其药用盐的新型方法。
[0002]
背景技术：
[0003]
式i化合物为taar1抑制剂，该抑制剂可用于治疗各种疾病和疾患，诸如抑郁症、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症(adhd)、应激相关障碍、精神分裂症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高血压、药物滥用、成瘾、饮食失调、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化紊乱、体温平衡紊乱和失调、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管障碍(pct申请wo2017157873)。
[0004]
wo2017157873公开了一种用于制备式i化合物的方法，该方法包括使5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)与(2s)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸盐(2)反应，以形成(2s)-2-[4-[(5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-羰基)氨基]苯基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(3)。
[0005][0006]
可如例如pct申请wo2015086495所述来获得(2s)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸盐(2)。
[0007]
可如例如在philip j.skinner等人，bioorg.med.chem.lett.2007，17，5620-5623所述来获得5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)。
[0008]
为了销售产品，有必要大量生产药物并且遵守良好生产规范(“gmp”)。因此，高产、廉价和可重复的合成法是最重要的。
[0009]
skinner等人描述的5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)的合成有若干缺点，诸如产率低和反应温度高，这最终影响了根据wo2017157873所述程序进行的式i化合物的工业规模合成。
[0010]
因此，需要一种用于制造式(i)化合物或其药用盐的新方法。
技术实现要素：
[0011]
在第一方面，本发明提供一种用于制造5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式i)或其药用盐的方法，
[0012][0013]
该方法包括：
[0014]
a)在碱的存在下，使戊-3-酮(4)，
[0015][0016]
与草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5反应，其中r为c
1-c
6-烷基或c
6-c
14-芳基；
[0017][0018]
b)向从步骤a)获得的反应混合物：(i)在酸，诸如乙酸或盐酸的存在下，加入水合肼，或(ii)加入肼盐，诸如乙酸肼或盐酸肼；
[0019]
c)向从步骤b)获得的混合物加入碱金属氢氧化物的水溶液；以及
[0020]
d)通过加入酸，将从步骤c)获得的混合物的ph调节至低于ph 6；
[0021]
以形成5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)
[0022][0023]
其中步骤a)-d)是在没有分离任何中间体的情况下进行的。
[0024]
在另一方面，本发明提供一种用于制造5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)的方法，
[0025][0026]
该方法包括：
[0027]
a)在碱的存在下，使戊-3-酮(4)，
[0028][0029]
与草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5反应，其中r为c
1-c
6-烷基或c
6-c
14-芳基；
[0030][0031]
b)向从步骤a)获得的反应混合物：(i)在酸，诸如乙酸或盐酸的存在下，加入水合肼，或(ii)加入肼盐，诸如乙酸肼或盐酸肼；
[0032]
c)向从步骤b)获得的混合物加入碱金属氢氧化物的水溶液；以及
[0033]
d)通过加入酸，将从步骤c)获得的混合物的ph调节至低于ph 6；
[0034]
以形成所述5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)；
[0035]
其中步骤a)-d)是在没有分离任何中间体的情况下进行的。
[0036]
在另一方面，本发明提供本文所述的用于制造5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)的一锅法方法的用途，用于制造5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式i)或其药用盐。
[0037]
在另一方面，本发明提供5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式i)或其药用盐，其通过本文所述的方法获得。
具体实施方式
[0038]
定义
[0039]
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求和摘要)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求和摘要)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
[0040]
术语“烷基”是指1个至6个碳原子(“c
1-6-烷基”)(例如，1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子)的单价直链或支链饱和烃基团。在其他实施例中，烷基基团含有1个至3个碳原子，例如1个、2个或3个碳原子。烷基的一些非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性实例为乙基。
[0041]
术语“芳基”是指具有总共6个至14个环成员(“c
6-14-芳基”)、优选6个至12个环成员并且更优选6个至10个环成员的单环、双环或三环碳环环系，并且其中该环系中的至少一个环为芳族的。芳基的一个优选但非限制性实例为苯基。
[0042]
术语“碱”是指适用于克莱森缩合的碱，诸如醇盐、氢化物或dialkylazanides。碱的特别实例为甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾、二异丙基氨基锂
(lda)以及氢化钠或氢化钾。碱的优选实例为乙醇钠、甲醇钠和叔丁醇钾。碱的一个特别优选实例为甲醇钠。
[0043]
术语“酸”是指具有至少一个酸性质子的化合物。酸的特别但非限制性实例为盐酸和乙酸。
[0044]
制造方法
[0045]
本发明涉及一种用于制造5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式i)或其药用盐的方法，
[0046][0047]
该方法包括用于制造5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)的一锅法方法，如方案1所概述。
[0048][0049]
方案1
[0050]
根据本发明的一锅法方法，在碱(诸如碱金属醇盐，特别是乙醇钠)的存在下，戊-3-酮(4)与草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5(其中r为c
1-c
6-烷基或c
6-c
14-芳基，优选与草酸二乙基酯)进行克莱森缩合，以得到中间体6，该中间体在酸的存在下与肼(更特别与肼盐，诸如盐酸肼或乙酸肼(也在原位由各个组分形成))反应，以得到甲酸酯7。随后，通过直接向从环化步骤获得的反应混合物加入碱金属氢氧化物(诸如lioh、naoh或koh，特别是naoh)的水溶液来使甲酸酯7皂化。最后通过使反应混合物酸化(ph＜7，特别是ph＜3，优选ph＝2.0-2.5)(例如通过加入盐酸水溶液)来实现5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)。
[0051]
本文所述的用于制造5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)的一锅法方法的令人惊讶的优点中的一个优点为，它的产率高于例如philip j.skinner等人，
bioorg.med.chem.lett.2007，17，5620-5623公开的方法(即75％对26％)。
[0052]
在第一方面，本发明提供一种用于制造5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式i)或其药用盐的方法，
[0053][0054]
该方法包括：
[0055]
a)在碱的存在下，使戊-3-酮(4)，
[0056][0057]
与草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5反应，其中r为c
1-c
6-烷基或c
6-c
14-芳基；
[0058][0059]
b)向从步骤a)获得的反应混合物：(i)在酸，诸如乙酸或盐酸的存在下，加入水合肼，或(ii)加入肼盐，诸如乙酸肼或盐酸肼；
[0060]
c)向从步骤b)获得的混合物加入碱金属氢氧化物的水溶液；以及
[0061]
d)通过加入酸，将从步骤c)获得的混合物的ph调节至低于ph 6；
[0062]
以形成5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)
[0063][0064]
其中步骤a)-d)是在没有分离任何中间体的情况下进行的。
[0065]
在另一方面，本发明提供一种用于制造5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)的方法，
[0066][0067]
该方法包括：
[0068]
a)在碱的存在下，使戊-3-酮(4)，
[0069][0070]
与草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5反应，其中r为c
1-c
6-烷基或c
6-c
14-芳基；
[0071][0072]
b)向从步骤a)获得的反应混合物：(i)在酸，诸如乙酸或盐酸的存在下，加入水合肼，或(ii)加入肼盐，诸如乙酸肼或盐酸肼；
[0073]
c)向从步骤b)获得的混合物加入碱金属氢氧化物的水溶液；以及
[0074]
d)通过加入酸，将从步骤c)获得的混合物的ph调节至低于ph 6；
[0075]
以形成所述5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)；
[0076]
其中步骤a)-d)是在没有分离任何中间体的情况下进行的。
[0077]
在一个实施例中，在步骤a)中使用多于1当量(相对于草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5)的戊-3-酮(4)。
[0078]
在一个优选实施例实施例中，在步骤a)中使用约1当量至约2当量(相对于草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5)的戊-3-酮(4)。
[0079]
在一个特别优选的实施例中，在步骤a)中使用约1当量至约1.5当量，例如约1.2当量(相对于草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5)的戊-3-酮(4)。
[0080]
在一个实施例中，本发明的方法的步骤a)中的草酸酯5为草酸二烷基酯，其中r为c
1-c
6-烷基。
[0081]
在一个实施例中，本发明的方法的步骤a)中的草酸酯5为草酸二乙基酯。
[0082]
在一个实施例中，本发明的方法的步骤a)中的碱为碱金属醇盐。
[0083]
在一个优选实施例中，本发明的方法的步骤a)中的碱为乙醇钠。
[0084]
在一个实施例中，在步骤a)中使用约1当量至约2当量(相对于草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5)的碱。
[0085]
在一个优选实施例中，在步骤a)中使用约1当量至约1.5当量(相对于草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5)的碱。
[0086]
在一个特别优选的实施例中，在步骤a)中使用约1当量至约1.1当量(相对于草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5)的碱。
[0087]
在一个实施例中，步骤a)在低于75℃(例如，在约0℃与约25℃之间)进行。
[0088]
在一个优选实施例中，步骤a)在约0℃与约10℃之间进行。
[0089]
在一个特别优选的实施例中，步骤a)在约0℃与约5℃之间进行。
[0090]
在一个实施例中，在本发明的方法的步骤b)中，使用选自由以下项组成的组的肼盐：盐酸肼(n2h4·
hcl)和乙酸肼(n2h4·
ch3cooh)，盐酸肼和乙酸肼各自均为原样或在原位形成。
[0091]
在一个优选实施例中，在本发明的方法的步骤b)中，使用乙酸肼(n2h4·
ch3cooh)，其为原样或在原位形成。
[0092]
在一个实施例中，在步骤b)中使用约0.95当量至约1.5当量(相对于草酸二烷基酯
或草酸二芳基酯5)的肼或肼盐。
[0093]
在一个优选实施例中，在步骤b)中使用约0.95当量至约1.1当量(相对于草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5)的肼或肼盐。
[0094]
在一个特别优选的实施例中，在步骤b)中使用＜1当量，例如约0.95当量(相对于二酯5)的肼或肼盐。
[0095]
已经发现，在一些情况下，在步骤b)中使用＜1当量(相对于二酯5)的肼有利于降低5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)中所需产品的酰肼衍生物的污染程度。
[0096]
在一个实施例中，步骤b)在低于约5℃进行。
[0097]
在一个优选实施例中，步骤b)在低于约0℃进行。
[0098]
在一个特别优选的实施例中，步骤b)在约-15℃与约0℃之间进行。
[0099]
在本发明的方法的一个实施例中，步骤c)中的碱金属氢氧化物为lioh、koh或naoh。
[0100]
在本发明的方法的一个优选实施例中，步骤c)中的碱金属氢氧化物为naoh。
[0101]
在一个实施例中，在步骤c)中使用约2当量至约4当量(相对于草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5)的碱金属氢氧化物。
[0102]
在一个优选实施例中，在步骤c)中使用约2当量至约3当量(相对于草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5)的碱金属氢氧化物。
[0103]
在一个特别优选的实施例中，在步骤c)中使用约2.5当量至约2.9当量，例如约2.85当量(相对于草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5)的碱金属氢氧化物。
[0104]
在一个实施例中，步骤c)在低于30℃(例如，在约0℃与约30℃之间)进行。
[0105]
在一个优选实施例中，步骤c)在约0℃与约20℃之间进行。
[0106]
在一个特别优选的实施例中，步骤c)在约0℃与约15℃之间进行。
[0107]
在一个实施例中，将从步骤c)获得的混合物在高温(例如，约40℃至约50℃)下搅拌延长的一段时间(例如，约10h至约20h)。
[0108]
在一个实施例中，步骤c)包括向从步骤b)获得的混合物加入碱金属氢氧化物的水溶液，直至ph≥约12.5，例如约14。
[0109]
在本发明的方法的一个实施例中，在步骤d)中，将从步骤c)获得的混合物的ph调节至约ph 1.5与约ph 5之间。
[0110]
在本发明的方法的一个优选实施例中，在步骤d)中，将从步骤c)获得的混合物的ph调节至约ph 1.5与约ph 3之间。
[0111]
在本发明的方法的一个特别优选的实施例中，在步骤d)中，将从步骤c)获得的混合物的ph调节至约ph 2.0与约ph 2.5之间。
[0112]
在本发明的方法的一个实施例中，步骤d)中所加入的酸为盐酸。
[0113]
在一个实施例中，在约0℃至约60℃加入步骤d)中的酸。
[0114]
在一个优选实施例中，在约40℃至约50℃加入步骤d)中的酸。
[0115]
在一个特别优选的实施例中，在约45℃加入步骤d)中的酸。
[0116]
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的用于制造5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式i)或其药用盐的方法，或用于制造的5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)的方法，该方法包括：
[0117]
a)使戊-3-酮(4，相对于草酸二烷基酯5，其多于1当量)，
[0118][0119]
与草酸二烷基酯5在碱(约1当量至约2当量)的存在下于低于75℃(例如在约0℃与约25℃之间)反应，其中r为c
1-c
6-烷基(1.00当量)；
[0120][0121]
b)在低于约5℃，向从步骤a)获得的反应混合物加入约0.95当量至约1.5当量(相对于5)的如下物质：(i)在酸，诸如乙酸或盐酸的存在下，加入水合肼，或(ii)加入肼盐，诸如乙酸肼或盐酸肼；
[0122]
c)在低于约30℃的温度，向从步骤b)获得的混合物加入碱金属氢氧化物(相对于5，其为约2当量至约4当量)的水溶液；以及
[0123]
d)通过在约0℃至约60℃加入酸，将从步骤c)获得的混合物的ph调节至约ph 1.5与约ph 5之间；
[0124]
以形成5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)。
[0125]
在一个优选实施例中，本发明提供如本文所述的用于制造5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式i)或其药用盐的方法，或用于制造的5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)的方法，该方法包括：
[0126]
a)使戊-3-酮(4，相对于5，其为约1当量至约2当量)，
[0127][0128]
与草酸二烷基酯5在碱(约1当量至约1.5当量)的存在下于约0℃与约10℃之间反应，其中r为c
1-c
6-烷基(1.00当量)，其中碱为碱金属醇盐；
[0129][0130]
b)向从步骤a)获得的反应混合物加入约0.95当量至约1.1当量(相对于5)的肼盐，保持温度在低于约0℃，其中肼盐为盐酸肼(2h4·
hcl)和乙酸肼(n2h4·
ch3cooh)，盐酸肼和乙酸肼各自均为原样或在原位形成；
[0131]
c)在低于约20℃的温度，向从步骤b)获得的混合物加入碱金属氢氧化物(相对于5，其为约2当量至约3当量)的水溶液，其中碱金属氢氧化物为lioh、koh或naoh；以及
[0132]
d)通过在约0℃至约60℃加入酸，将从步骤c)获得的混合物的ph调节至约ph 1.5与约ph 3之间；
[0133]
以形成5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)。
[0134]
在一个特别优选的实施例中，本发明提供如本文所述的用于制造5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式i)或其药用盐的方法，或用于制造的5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)的方法，该方法包括：
[0135]
a)使戊-3-酮(4，相对于5，其为约1当量至约1.5当量，例如约1.2当量)，
[0136][0137]
与草酸二乙基酯5a(1.00当量)在乙醇钠或甲醇钠，优选乙醇钠(约1.0当量至约1.1当量)的存在下于约0℃至约5℃反应；
[0138][0139]
b)向从步骤a)获得的反应混合物加入＜1当量，例如约0.95当量(相对于5)的乙酸肼(n2h4·
ch3cooh)，其为原样或在原位形成，保持温度在低于约0℃；
[0140]
c)向从步骤b)获得的混合物加入naoh(相对于5，其为约2.5当量至约2.9当量，例如约2.85当量)水溶液，保持温度在约0℃至约15℃之间；以及
[0141]
d)通过在约40℃至约50℃加入盐酸，将从步骤c)获得的混合物的ph调节至约ph 2.0与约ph 2.5之间；
[0142]
以形成5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)。
[0143]
在另一方面，本发明提供本文所述的用于制造5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)的一锅法方法的用途，用于制造5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式i)或其药用盐。
[0144]
在另一方面，本发明提供5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)吗啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(式i)或其药用盐，其通过本文所述的方法获得。
[0145]
实例
[0146]
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。
[0147]
如果没有另行说明，则在保护性气氛(例如氩气或氮气)下进行所有反应。
[0148]
实例1
[0149]
5-乙基-4-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(1)
[0150]
将3-戊酮(93.0g，1.08mol，1.20当量)加入草酸二乙基酯(132g，903mmol，1.00当量)在20％乙醇钠乙醇溶液(338g，994mmol，1.10当量)中的保持预冷却(-5℃-0℃)的溶液。用乙醇(50ml)冲洗该生产线。在该温度搅拌2h后，将反应混合物冷却至约-15℃，并在2h内滴加40％肼水溶液(118g，948mmol，1.05当量)在乙酸(59.7g，994mmol，1.10当量)中的冷(约0℃)溶液，确保反应温度不超过0℃。继续搅拌1h。将内部温度保持在0与15℃之间，加入50％氢氧化钠的水溶液(205g，2.57mol，2.85当量)。在20℃
±
5℃将溶液搅拌2h，然后在40℃
±
5℃搅拌16h，形成透明溶液。在45℃
±
5℃加入浓缩的(37％)盐酸水溶液(350ml，
3.68mol，4.07当量)，并将产生的悬浮液搅拌0.5h。在45℃
±
5℃减压除去大部分的有机溶剂(约475ml乙醇)。加入水(475ml)并且在45℃
±
5℃将调和物搅拌1h。过滤沉淀物并用水(100ml)进行洗涤。将粗产物溶于水中(650ml)，并且通过加入50％naoh水溶液(65g)来将ph调节至7.5-8。在环境温度下将混合物搅拌1h后，加入硅藻土(25g)并且通过过滤来除去已结合的不溶性物质。用水(150ml)冲洗滤饼，并且将收集的滤液加热并维持在40℃-45℃，同时通过加入37％的hcl水溶液(82ml)来酸化至ph 2-2.5。在40℃-45℃将所得悬浮液搅拌1h，过滤，并且将残余物用水(200ml)进行清洗。在35℃-40℃再次将产品在水(650ml)中制浆1h，以通过溶解最后一丝残余草酸来进行去除。过滤之后，用水(200ml)进行洗涤并且进行干燥(在真空下＜45℃)，获得标题化合物，其为灰白色固体(108g，产率78％)。
[0151]
c7h
10
n2o2(154.17)的元素分析，计算值：c：54.54％，h：6.54％，n：18.17％；实际值：c：54.73，h：6.53，n：18.31；含水量(卡尔
·
费歇尔滴定法)：＜0.1％。