技术特征：
1.一种式(i)化合物，其中r1为其中r6为氰基或卤素；r2为c
1-6
烷基；r3为h或卤素；r4为h、卤素或羟基；r5为被哌嗪基取代的1,3-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶基；被哌嗪基取代的2,3,3a,7a-四氢-1h-茚基氨基；被哌嗪基取代的3,4-二氢-1h-异喹啉基；被哌嗪基取代的5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶基；被哌嗪基取代的5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶基；被哌嗪基取代的异吲哚啉基；或-nr
5a
r
5b
；其中r
5a
为h或c
1-6
烷基；r
5b
为1,2,3,4-四氢异喹啉基c
1-6
烷基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基c
1-6
烷基；异吲哚啉基c
1-6
烷基；被哌嗪基取代的苯基(羟基)c
1-6
烷基；苯基c
1-6
烷基，所述苯基c
1-6
烷基被一个或两个独立地选自(c
1-6
烷基)2吡啶基、氨基哌啶基、氨基吡咯烷基、c
1-6
烷基哌嗪基、卤素、哌嗪基和哌啶基的取代基取代；被哌嗪基取代的吡嗪基c
1-6
烷基；被哌嗪基取代的哒嗪基c
1-6
烷基；被哌嗪基或被c
1-6
烷基哌嗪基取代的吡啶基c
1-6
烷基；或被哌嗪基或被c
1-6
烷基哌嗪基取代的嘧啶基c
1-6
烷基；或其药用盐、对映体或非对映体。2.一种式(ia)化合物，
其中r1为其中r6为氰基或卤素；r2为c
1-6
烷基；r3为h或卤素；r4为h、卤素或羟基；r5为被哌嗪基取代的1,3-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶基；被哌嗪基取代的2,3,3a,7a-四氢-1h-茚基氨基；被哌嗪基取代的3,4-二氢-1h-异喹啉基；被哌嗪基取代的5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶基；被哌嗪基取代的5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶基；被哌嗪基取代的异吲哚啉基；或-nr
5a
r
5b
；其中r
5a
为h或c
1-6
烷基；r
5b
为1,2,3,4-四氢异喹啉基c
1-6
烷基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基c
1-6
烷基；异吲哚啉基c
1-6
烷基；被哌嗪基取代的苯基(羟基)c
1-6
烷基；苯基c
1-6
烷基，所述苯基c
1-6
烷基被一个或两个独立地选自(c
1-6
烷基)2吡啶基、氨基哌啶基、氨基吡咯烷基、c
1-6
烷基哌嗪基、卤素、哌嗪基和哌啶基的取代基取代；被哌嗪基取代的吡嗪基c
1-6
烷基；被哌嗪基取代的哒嗪基c
1-6
烷基；被哌嗪基或被c
1-6
烷基哌嗪基取代的吡啶基c
1-6
烷基；或被哌嗪基或被c
1-6
烷基哌嗪基取代的嘧啶基c
1-6
烷基；或其药用盐、对映体或非对映体。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
r1为其中r6为氰基或卤素；r2为c
1-6
烷基；r3为h；r4为h；r5为被哌嗪基取代的3,4-二氢-1h-异喹啉基；被哌嗪基取代的5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶基；被哌嗪基取代的异吲哚啉基；或-nr
5a
r
5b
；其中r
5a
为h或c
1-6
烷基；r
5b
为1,2,3,4-四氢异喹啉基c
1-6
烷基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基c
1-6
烷基；苯基c
1-6
烷基，所述苯基c
1-6
烷基被一个或两个独立地选自(c
1-6
烷基)2吡啶基、氨基哌啶基、氨基吡咯烷基、c
1-6
烷基哌嗪基、卤素、哌嗪基和哌啶基的取代基取代；被哌嗪基取代的吡嗪基c
1-6
烷基；被哌嗪基或被c
1-6
烷基哌嗪基取代的吡啶基c
1-6
烷基；或被哌嗪基或被c
1-6
烷基哌嗪基取代的嘧啶基c
1-6
烷基；或其药用盐、对映体或非对映体。4.根据权利要求3所述的化合物，其中r1为其中r6为氰基或氯；r2为甲基；r3为h；r4为h；r5为((氨基哌啶基)苯基)甲基氨基；((氨基吡咯烷基)苯基)甲基氨基；((二甲基吡啶基)苯基)甲基氨基；((甲基哌嗪基)苯基)甲基氨基；((甲基哌嗪基)吡啶基)甲基氨基；((甲基哌嗪基)嘧啶基)甲基氨基；(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基)甲基氨基；(氟(哌嗪基)苯基)甲基氨基；(哌嗪基苯基)乙基氨基；(哌嗪基苯基)甲基氨基；(哌嗪基吡嗪基)甲基氨基；(哌嗪基吡啶基)甲基氨基；(哌嗪基嘧啶基)甲基氨基；(哌啶基苯基)甲基氨基；1,2,3,4-四氢异
喹啉基甲基氨基；甲基((哌嗪基苯基)甲基)氨基；哌嗪基-3,4-二氢-1h-异喹啉基；哌嗪基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶基；或哌嗪基异吲哚啉基；或其药用盐、对映体或非对映体。5.根据权利要求3所述的化合物，其中r1为为其中r6为氰基。6.根据权利要求5所述的化合物，其中r2为甲基。7.根据权利要求6所述的化合物，其中r5为被哌嗪基取代的5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶基；或-nr
5a
r
5b
；其中r
5a
为h；r
5b
为被哌嗪基取代的苯基c
1-6
烷基；或被哌嗪基取代的嘧啶基c
1-6
烷基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中r5为哌嗪基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶基；(哌嗪基苯基)甲基氨基或(哌嗪基嘧啶基)甲基氨基。9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r1为其中r6为氰基；r2为c
1-6
烷基；r3为h；r4为h；r5为r5为被哌嗪基取代的5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶基；或-nr
5a
r
5b
；其中r
5a
为h；r
5b
为被哌嗪基取代的苯基c
1-6
烷基；或被哌嗪基取代的嘧啶基c
1-6
烷基；或其药用盐、对映体或非对映体。10.根据权利要求9所述的化合物，其中
r1为其中r6为氰基；r2为甲基；r3为h；r4为h；r5为哌嗪基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶基；(哌嗪基苯基)甲基氨基或(哌嗪基嘧啶基)甲基氨基；或其药用盐、对映体或非对映体。11.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自：5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基氨基]-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[[4-(4-哌啶基)苯基]甲基氨基]-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；8-[(3s,5r)-3-甲基-5-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基氨基]-1-哌啶基]喹喔啉-5-甲腈；5-[(3r,5s)-3-[(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)甲基氨基]-5-甲基-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)甲基氨基]-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基氨基]-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基氨基]-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[(3-哌嗪-1-基苯基)甲基氨基]-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[甲基-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基]氨基]-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[甲基-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基]氨基]-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基甲基氨基)-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-(5-哌嗪-1-基异吲哚啉-2-基)-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3r,5s)-3-[[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基]甲基氨基]-5-甲基-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3r,5s)-3-[[4-(3-氨基-1-哌啶基)苯基]甲基氨基]-5-甲基-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3r,5s)-3-[[4-(2,6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基氨基]-5-甲基-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]甲基氨基]-1-哌啶基]喹
啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基氨基]-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；7-[(3s,5r)-3-甲基-5-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]甲基氨基]-1-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-4-甲腈；4-[(3s,5r)-3-甲基-5-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基氨基]-1-哌啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；(3r,5s)-1-(8-氯-5-喹啉基)-5-甲基-n-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基]哌啶-3-胺；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-(3-哌嗪-1-基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[顺式-3-甲基-5-(6-哌嗪-1-基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)甲基氨基]-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基氨基]-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[[2-[(3r)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]甲基氨基]-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[[2-[(3s)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]甲基氨基]-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；5-[(3s,5r)-3-甲基-5-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基甲基氨基)-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；和5-[(3s,5r)-3-甲基-5-[(5-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)甲基氨基]-1-哌啶基]喹啉-8-甲腈；或其药用盐、对映体或非对映体。12.一种用于制备根据权利要求1至11中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的任一者：a)式(v)化合物，与化合物(vi)在碱存在下的亲核取代反应；b)式(v)化合物，与化合物(vii)的还原胺化反应；c)式(x)化合物，
与胺的buchwald-hartwig胺化反应；d)式(x)化合物，与硼酸的铃木-宫浦反应；e)式(xiii)化合物，与胺的buchwald-hartwig胺化反应；f)式(xix)化合物，与卤化物(ii)的buchwald-hartwig胺化反应；其中步骤a)中的碱为k2co3或dipea；r7为杂环基；r8为c
1-6
烷基或羟基c
1-6
烷基；a为杂环基；m为1或2；n为1或2；r9和r
10
与它们所连接的碳原子一起形成杂环基；r1至r4如权利要求1至10中任一项中所定义。13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或药用盐、对映体或非对映体，其用作治疗活性物质。14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于治疗或预防全身性红斑狼疮或狼疮肾炎的用途。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防全身性红斑狼疮或狼疮肾炎。17.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物作为tlr7或tlr8或tlr9拮抗剂的用途。18.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物作为tlr7和tlr8拮抗剂的用途。19.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或药用盐、对映体或非对映体，其用于治疗或预防全身性红斑狼疮或狼疮肾炎。20.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或药用盐、对映体或非对映体，其根据权利要求12所述的方法制造。21.一种用于治疗或预防全身性红斑狼疮或狼疮肾炎的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所定义的化合物。
技术总结
本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所述，以及所述化合物的药用盐、对映体或非对映体，还涉及包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。物和使用所述化合物的方法。
技术研发人员：胡泰山 寇步雨 刘海侠 沈宏 朱伟 邹舸
受保护的技术使用者：豪夫迈
技术研发日：2020.09.14
技术公布日：2022/4/26