双[N-((5-氨基甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡唑-5-甲酰胺]衍生物和相关化合物作为STING（干扰素基因刺激物）激动剂用于治疗癌症的制作方法
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双[n-((5-氨基甲酰基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡唑-5-甲酰胺]衍生物和相关化合物作为sting(干扰素基因刺激物)激动剂用于治疗癌症
[0001]
相关申请
[0002]
本技术要求2019年8月2日提交的美国临时申请no.62/882,081、2019年12月6日提交的美国临时申请no.62/944,643以及2020年2月28日提交的美国临时申请no.62/982,935的优先权和权益。这些申请中的每一个的内容均通过引用整体并入本文。
[0003]
背景
[0004]
干扰素基因刺激物(sting)是内质网中的受体，其传播细胞溶质病原体衍生的和自身的dna的先天免疫感应。sting是378个氨基酸的蛋白质，主要包含三个结构域：(i)n末端跨膜结构域(aa 1-154)；(ii)中央球状结构域(aa 155
–
341)；和(iii)c末端尾(aa 342
–
379)。sting可以与其配体组合形成v形构象的对称的二聚体，而不完全覆盖结合的配体。sting激动剂可以结合到sting的口袋区域中。然而，在一些严重的疾病条件下，sting激活过程容易被抑制，导致sting通路失活。因此，筛选和设计有效的sting激动剂对于癌症免疫治疗和其他传染病治疗具有重要意义，包括但不限于肥胖症、肝损伤、糖脂代谢和病毒感染。免疫通路的特异性靶向为癌症治疗提供了机会，可能提供比基于细胞群的治疗方法更大的特异性。
[0005]
本公开的化合物调节sting的活性，因此，可以在治疗其中sting(干扰素基因的刺激物)的调节是有益的疾病、病症和/或病状中提供有益的治疗影响，所述疾病、病症和/或病状包括但不限于炎症、过敏和自身免疫性疾病、传染病、癌症、癌前综合征，以及作为疫苗佐剂。
[0006]
概述
[0007]
在一些方面，本公开提供式(ia’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，
[0008]
[0009]
其中：
[0010]
w1、x1、y1、z1、w2、x2、y2和z2各自独立地为o、s、c或n；
[0011]
x3和x4各自独立地为s或nrf；
[0012]
x5为n或cr
a2
；
[0013]
x6为n或cr
a1
；
[0014]
x9为n或cr4；
[0015]
r和s各自独立地为0或1；
[0016]
p为1或2；
[0017]
r和s的总和为1或2；
[0018]ra1
和r
a2
各自独立地为h、卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2rf、-n(rf)corb、-n(rg)so2(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-n(rg)co(c
1-4
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0019]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0020]
当r为0，r
b1
和r
b2
各自独立地为h、任选取代的c
1-6
烷基、卤素(c
1-6
烷基)、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基或任选取代的9-10元杂芳基,
[0021]
其中所述任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基或任选取代的9-10元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、硝基、-rc、-oh、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)
2-orc、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-ocorc、-co2h、-co2rc、-sorc、-so2rc、-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc和-nrdso2rc；
[0022]
当s为0，r
c1
为不存在、h、卤素或c
1-4
烷基和r
c2
为不存在或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；
[0023]
当r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b与r
b1
和r
b2
一起形成连接基团，其中b为键或b为-卤素(c
1-10
烷基)-、任选取代的-c
1-10
烷基-、任选取代的-c
2-10
烯基-、任选取代的-c
2-10
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基-c
1-4
烷基-、任选取
代的-c
1-4
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-4
烷基-或任选取代的-c
1-4
烷基-(5-6元杂芳基)-c
1-4
烷基-，
[0024]
其中所述任选取代的-c
1-10
烷基-、任选取代的-c
2-10
烯基-、任选取代的-c
2-10
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-4
烷基-或任选取代的-c
1-4
烷基-(5-6元杂芳基-c
1-4
烷基)-的烷基部分被1或2个各自独立选自以下的取代基任选取代：卤素、卤素(c
1-4
烷基)、-oh、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-orc、-nh2、-nrcrd、-ocorc、-co2h、-co2rc、-sorc、-so2rc、-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc和-nrdso2rc，且
[0025]
所述任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-4
烷基-或任选取代的-c
1-4
烷基-(5-6元杂芳基)-c
1-4
烷基-的c
3-6
环烷基、苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基部分任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(or
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0026]
当s为1，w1和z2各自独立地为c或n，r
c1
和r
c2
各自独立地为-ch
2-且d与r
c1
和r
c2
一起形成连接基团，其中d为-卤素(c
1-12
烷基)-、任选取代的-c
1-12
烷基-、任选取代的-c
2-12
烯基-、任选取代的-c
2-12
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-苯基-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-6
烷基-或任选取代的-c
1-6
烷基-(5-6元杂芳基)-c
1-6
烷基-，
[0027]
其中所述任选取代的-c
1-12
烷基-、任选取代的-c
1-6
烯基-、任选取代的-c
2-12
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-苯基-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-6
烷基-或任选取代的-c
1-6
烷基-(5-6元杂芳基)c
1-6
烷基-的烷基部分被1或2个各自独立选自以下的取代基任选取代：卤素、卤素(c
1-4
烷基)、-oh、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-orc、-nh2、-nrcrd、-ocorc、-co2h、-co2rc、-sorc、-so2rc、-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc和-nrdso2rc，且
[0028]
所述任选取代的-c
1-6
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-苯基-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-6
烷基-或任选取代的-c
1-6
烷基-(5-6元杂芳基)-c
1-6
烷基-的c
3-6
环烷基、苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基部分任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
6元杂环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基或任选取代的-c
1-4
烷基-9-10元杂芳基，
[0040]
其中所述任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的9-10元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-c
3-6
环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基、任选取代的-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基或任选取代的-c
1-4
烷基-9-10元杂芳基的c
3-6
环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基部分任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd；
[0041]
每个rd独立地为h、羟基或c
1-4
烷基；
[0042]
每个re独立地为h、(c
1-4
烷基)、-co(c
1-4
烷基)、-oco(c
1-4
烷基)、-co2(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)氨基、-(c
1-4
烷基)-c
1-4
烷氧基、-co-(任选取代的5-6元杂环烷基)、-co-(c
1-4
烷基)-(任选取代的5-6元杂环烷基)、-co-(任选取代的5-6元杂芳基)、-co-(c
1-4
烷基)-(任选取代的5-6元杂芳基)，
[0043]
其中所述任选取代的5-6元杂环烷基或任选取代的5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd；
[0044]
每个rf独立地为h、羟基或(c
1-4
烷基)；
[0045]
rg和rh各自独立地为h或(c
1-4
烷基)或rg和rh与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；且
[0046]
每个ri和r
ii
独立地为(c
1-6
烷基)氧基-；
[0047]
前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0048]
(i)当s为0，r为1，(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少一者为s或x9为n；或
[0049]
(ii)当s为0，r为1，(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0050]
(iii)当s为0，r为1，(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少一者为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0051]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)
(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基。
[0052]
在一些实施方案中，化合物具有式(ia’)，其中化合物是式(ia)的化合物：
[0053][0054]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体。
[0055]
在一些实施方案中，化合物是式(v’)的化合物：
[0056][0057]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中
[0058]
y1、y2、z1和z2各自独立地为o、s、c或n；
[0059]
x1、x2、w1和w2各自独立地为c或n；
[0060]
x3和x4各自独立地为s或nrf；
[0061]
x5为n或cr
a2
；
[0062]
x6为n或cr
a1
；
[0063]
x9为n或ch；
[0064]
r3和r5各自独立地为-con(rd)(rf)、-ch2n(rd)(rf)、-n(rd)(rf)、-n(rd)co(rf)、-ch2n(rd)co(rf)或
[0065]
r3和r5之一为-con(rd)(rf)、-ch2n(rd)(rf)、-n(rd)(rf)、-n(rd)co(rf)或-ch2n(rd)co(rf)且r3和r5另一个为h、-cooh或-co2rc；
[0066]
rc为c
1-4
烷基；
[0067]ra2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-，
[0068]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)和-cooh；
[0069]
每个rd独立地为h、羟基或c
1-4
烷基；
[0070]
re选自h、(c
1-4
烷基)、-co(c
1-4
烷基)、-oco(c
1-4
烷基)和-co2(c
1-4
烷基)；
[0071]
每个rf独立地为h、羟基或(c
1-4
烷基)；
[0072]r14
和r
c2
各自独立地为不存在或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；r
16
和r
c1
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基；且
[0073]r15
、r
17
、r
18
或r
19
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；
[0074]
前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0075]
(i)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少之一为s或x9为n；或
[0076]
(ii)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0077]
(iii)当(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少之一为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0078]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)和-cooh。
[0079]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(v’)，其中所述化合物为式(v)的化合物：
[0080][0081]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体。
[0082]
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的方法和材料相似或等同的方法和材料可用于本公开的实践或测试，下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用整体并入。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和示例仅是说明性的而不是限制性的。
[0083]
本公开的其他特征和优点将从以下详细描述和权利要求中显而易见。
[0084]
详述
[0085]
应理解，本文提及的式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)任何一个或多个的化合物及其盐涵盖式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)的作为游离碱或作为其盐的化合物，例如作为其药学上可接受的盐。因此，在一些实施方案中，本公开涉及式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，作为自由碱。在一些实施方案中，本公开涉及式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，以及其盐。在一些实施方案中，本公开涉及式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，及其药学上可接受的盐。
[0086]
根据式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐，是sting的调节剂。因此，本公开提供式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐，用于治疗。本公开提供式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐作为治疗sting介导的疾病或病症的活性治疗物质的用途。
[0087]
在一些实施方案中，式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的任何一个或多个的化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐，用于治疗由sting的激动或拮抗介导的疾病。本公开还提供式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐，用于制备用于治疗sting介导的疾病或病症的药物。本公开进一步涉及调节sting的方法，该方法包括使细胞与根据式(i’)、
(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其盐，包括药学上可接受的盐接触。本公开进一步涉及治疗sting介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者(人或其他哺乳动物)施用治疗有效量的根据式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其盐，包括药学上可接受的盐。此类sting介导的疾病或病症包括炎症、过敏和自身免疫性疾病、传染病、癌症和癌前综合征。此外，sting调节剂可用作免疫原性组合物或疫苗佐剂。
[0088]
本公开进一步涉及药物组合物，其包含根据式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其盐，包括药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。本公开涉及用于治疗sting介导的疾病或病症的药物组合物，其中所述组合物包含根据式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其盐，包括药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
[0089]
定义
[0090]
为本文所述的中间体化合物和/或本公开的化合物提供的化学名称可指此类化合物的任何一种互变异构体表示(在某些情况下，此类替代名称与实验一起提供)。应当理解，任何提及指定化合物(中间体化合物或本公开的化合物)或结构描述的化合物(中间体化合物或本公开的化合物)旨在涵盖所有互变异构形式，包括此类化合物的两性离子形式及其任何混合物。
[0091]
应理解，在式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)的任何一个或多个中，
①
当存在时，表示环1，可以根据本文所述的各种实施方案来指定；和
②
当存在时，表示环2，可以根据本文所述的各种实施方案来指定。
[0092]
应理解式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)化合物的实施方案旨在涵盖式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)和(v’)(如适用)。
[0093]
应当理解，术语“在一些实施方案中”、“在本公开的一些实施方案中”和“在本公开的化合物的一些实施方案中”可以在适当时互换使用。
[0094]
如本文所用，术语“烷基”表示具有特定碳原子数的饱和、直链或支链烃基。术语“c
1-4
烷基”是指包含1至4个碳原子的直链或支链烷基部分。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
[0095]
当诸如“烷基”的取代基术语与另一个取代基术语组合使用时，例如在“羟基(c
1-4
烷基)”中，连接取代基术语(例如烷基)旨在涵盖二价部分，其中连接点是通过那个连接取代基。“羟基(c
1-4
烷基)”基团的实例包括但不限于羟甲基、羟乙基和羟异丙基。
[0096]
如本文所用，术语“卤素(烷基)”表示具有指定数目(n)的碳原子和一个或多个(最多2n+1个)卤素原子的饱和、直链或支链烃基。例如，术语“卤素(c
1-4
烷基)”表示在包含1至4个碳原子的烷基部分的一个或多个碳原子处具有一个或多个可以相同或不同的卤素原子的基团。“卤素(c
1-4
烷基)”基团的实例包括但不限于-cf3(三氟甲基)、-ccl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和六氟异丙基。
[0097]
如本文所用，术语“烯基”是指具有指定碳原子数和至少1个至多3个碳-碳双键的直链或支链烃基。例子包括乙烯基和丙烯基。
[0098]
如本文所用，术语“炔基”是指具有指定碳原子数和至少1个至多3个碳-碳三键的直链或支链烃基。例子包括乙炔基和丙炔基。
[0099]
如本文所用，术语“烷氧基
‑”
或“(烷基)氧基
‑”
是指“烷基-氧基
‑”
基团，其包含通过氧连接原子连接的具有指定碳原子数的烷基部分。例如，术语“c
1-4
烷氧基
‑”
表示饱和的、直链或支链烃部分，其具有通过氧连接原子连接的至少1个至多4个碳原子。示例性的“c
1-4
烷氧基
‑”
或“(c
1-4
烷基)氧基
‑”
基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
[0100]
如本文所用，术语“卤素(烷氧基)
‑”
表示饱和的、直链或支链烃基，其具有指定数量(n)的碳原子和一个或多个(最多2n+1个)卤素原子，通过氧连接原子连接。例如，术语“卤素(c
1-4
烷氧基)
‑”
是指“卤素烷基-氧基
‑”
基团，包括通过氧连接原子连接的“卤素(c
1-4
烷基)”部分。示例性的“卤素(c
1-4
烷氧基)
‑”
基团包括但不限于-ochf2(二氟甲氧基)、-ocf3(三氟甲氧基)、-och2cf3(三氟乙氧基)和-och(cf3)2(六氟异丙氧基)。
[0101]
如本文所用，术语“氨基”是指包含至少一个氮原子的取代基。具体而言，-nh2、-nh(c
1-4
烷基)、烷基氨基或(c
1-4
烷基)氨基-或(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-或二烷基氨基、酰胺-、碳酰二胺-、脲和磺酰胺取代基包括在术语“氨基”中。
[0102]
如本文所用，术语“碳环基团或部分”是指其中环成员是碳原子的环状基团或部分，其可以是饱和的、部分不饱和的(非芳族的)或完全不饱和的(芳族的)。
[0103]
如本文所用，术语“环烷基”是指在环中包含指定数目碳原子的非芳族饱和烃环基团。例如，术语“c
3-6
环烷基”是指具有三至六个环碳原子的环状基团。示例性的“c
3-6
环烷基”基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0104]
如本文所用，术语“杂环基团或部分”是指具有至少两种不同元素的原子作为环成员的环状基团或部分，该环状基团或部分可以是饱和的、部分不饱和的(非芳族的)或完全不饱和的(芳族)。
[0105]
如本文所用，术语“杂原子”是指氮、硫或氧原子，例如氮原子或氧原子。
[0106]
如本文所用，术语“杂环烷基”是指包含3-10个环原子并包含一个或多个(通常为一个或两个)独立地选自氧、硫和氮的杂原子环成员的非芳族、单环或双环基团。杂环烷基的连接点可以是任何合适的碳或氮原子。
[0107]“杂环烷基”的实例包括但不限于氮丙啶基、硫杂环丙烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧杂硫杂环戊烷基、1,3-氧杂硫杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、1,4-氧杂硫杂环戊烷基、1,4-氧杂硫杂环己烷基、1,4-二硫杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基和六氢-l l,4-二氮杂基。
[0108]“4-元杂环烷基”基团的实例包括氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基和氮杂环丁烷基。
[0109]
如本文所用，术语“5-6元杂环烷基”是指包含5或6个环原子的饱和单环基团，其包括一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子。5-6元杂环烷基的说明性实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
[0110]
如本文所用，术语“杂芳基”是指包含5至10个环原子，包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的芳族单环或双环基团，其中该基团的至少一部分是芳族的。例如，该术语包括双环杂环-芳基，其包含稠合到杂环部分的苯环或稠合到碳环部分的杂芳基环部分。杂
芳基的连接点可以是任何合适的碳或氮原子。
[0111]
如本文所用，术语“5-6元杂芳基”是指包含5或6个环原子的芳族单环基团，包括至少一个碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。选择的5元杂芳基含有一个氮、氧或硫环杂原子，并且任选含有1、2或3个额外的氮环原子。选择的6元杂芳基包含1、2或3个氮环杂原子。5元杂芳基的实例包括呋喃基(呋喃基)、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基。选择的6元杂芳基包括吡啶基(吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
[0112]
如本文所用，术语“9-10元杂芳基”是指包含9或10个环原子的芳族双环基团，包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。9-元杂芳基(6,5-稠合杂芳基)基团的实例包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基(二氢吲哚基)、异吲哚基、异吲哚啉基、吲唑基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基和1,3-苯并二氧杂环戊烯基。
[0113]
10-元杂芳基(6,6-稠合杂芳基)基团的实例包括但不限于喹啉基(喹啉基)、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基(1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基)、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、1,2,3,4-四氢喹啉基(四氢喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基(四氢异喹啉基)、噌啉基、蝶啶基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基。
[0114]
如本文所用，术语“卤素”和“卤”是指卤素基团，例如氟、氯、溴或碘取代基。
[0115]
如本文所用，术语“氧代”是指双键氧部分；例如，如果直接连接到碳原子上，则形成羰基部分(c＝o)。
[0116]
如本文所用，术语“羟基”或“羟基”旨在表示-oh基团。
[0117]
如本文所用，术语“氰基”是指腈基-c≡n。
[0118]
如本文所用，术语“任选取代的”表示基团(例如烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基)或环或部分可以是未取代的，或者基团、环或部分可以被如本文提供的取代基定义(a、r3等)中定义的一个或多个取代基取代。在可以从多个备选基团中选择基团的情况下，选择的基团可以相同或不同。
[0119]
如本文所用，术语“独立地”是指当多于一个取代基选自许多可能的取代基时，那些取代基可以相同或不同。
[0120]
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和剂型。
[0121]
本文定义的连接基团的长度表示由-r
b1-b-r
b2-和/或-r
c1-d-r
c2-组成的直接链中的最低原子数。例如，当b是任选取代的苯基时，连接基团-r
b1-b-r
b2-可以表示为-(ch2)-苯基-(ch2)-。当2-(ch2)-部分位于苯环的相邻碳原子上时(1,2取代的苯基)，该连接基团被表征为4元连接基团。
[0122]
在一些实施方案中，当2-(ch2)-部分在苯环上的对位被取代时(1,4取代的苯基)，该连接基团被表征为6元连接基团。应当理解，b或d的任何烷基、烯基或炔基基团或部分是直链或支链烷基、烯基或炔基基团或部分。例如，-r
b1-b-r
b2-连接基团，其中b是-c
1-10
烷基-，可以包含具有(c
1-4
烷基)支链基团或2-4个(c
1-3
烷基)支链基团，例如4个支链甲基(2个偕二
甲基)或2个支链甲基的8元连接基团。
[0123]
如本文所用，术语“本公开的化合物”或“本公开的化合物”是指如本文所定义，呈其任何形式，即任何互变异构形式、任何异构形式、任何盐或非盐形式(例如，作为游离酸或碱形式，或作为盐，特别是其药学上可接受的盐)及任何物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)和固体形式(例如，无定形或结晶形式，具体多晶型，溶剂合物形式，包括水合物形式(例如，一水合物、二水合物和半水合物))，以及各种形式的混合物的式(i’)、式(ia’)、式(ii’)、式(iii’)、式(iv’)和式(v’)的化合物。
[0124]
因此，本公开内容包括如在本文中定义的其任何盐或非盐形式及任何物理形式以及各种形式的混合物的式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物。尽管这些包括在本公开中，但应理解如本文所定义其任何盐或非盐形式以及任何物理形式的式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)可具有不同的活性水平、不同的生物利用度和用于制剂目的的不同处理性质。
[0125]
本公开的化合物
[0126]
在一些方面，本公开提供式(ia’)的化合物
[0127][0128]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中
[0129]
w1、x1、y1、z1、w2、x2、y2和z2各自独立地为o、s、c或n；
[0130]
x3和x4各自独立地为s或nrf；
[0131]
x5为n或cr
a2
；
[0132]
x6为n或cr
a1
；
[0133]
x9为n或cr4；
[0134]
r和s各自独立地为0或1；
[0135]
p为1或2；
[0136]
r和s的总和为1或2；
[0137]ra1
和r
a2
各自独立地为h、卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2rf、-n(rf)corb、-n(rg)so2(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-n(rg)co(c
1-4
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
(5-6元杂芳基)-c
1-4
烷基-的c
3-6
环烷基、苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基部分任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(or
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0145]
当s为1，w1和z2各自独立地为c或n，r
c1
和r
c2
各自独立地为-ch
2-且d与r
c1
和r
c2
一起形成连接基团，其中d为-卤素(c
1-12
烷基)-、任选取代的-c
1-12
烷基-、任选取代的-c
2-12
烯基-、任选取代的-c
2-12
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-苯基-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-6
烷基-或任选取代的-c
1-6
烷基-(5-6元杂芳基)-c
1-6
烷基-，
[0146]
其中所述任选取代的-c
1-12
烷基-、任选取代的-c
1-6
烯基-、任选取代的-c
2-12
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-苯基-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-6
烷基-或任选取代的-c
1-6
烷基-(5-6元杂芳基)c
1-6
烷基-的烷基部分被1或2个各自独立选自以下的取代基任选取代：卤素、卤素(c
1-4
烷基)、-oh、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-orc、-nh2、-nrcrd、-ocorc、-co2h、-co2rc、-sorc、-so2rc、-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc和-nrdso2rc，且
[0147]
所述任选取代的-c
1-6
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-苯基-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-6
烷基-或任选取代的-c
1-6
烷基-(5-6元杂芳基)-c
1-6
烷基-的c
3-6
环烷基、苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基部分任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0148]
r3和r5各自独立地为-con(rd)(rf)、-ch2n(rd)(rf)、-n(rd)(rf)、-n(rd)co(rf)、-ch2n(rd)co(rf)或
[0149]
r3和r5之一为-con(rd)(rf)、-ch2n(rd)(rf)、-n(rd)(rf)、-n(rd)co(rf)或-ch2n(rd)co(rf)且r3和r5的另一个为h、cooh或-co2rc；
[0150]
r4和r6各自独立地选自h、卤素、卤素(c
1-6
烷基)、卤素(c
1-6
烷氧基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、o-p(o)(r
irii
)2、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-corc、-co2rc、-n(rd)corc、-n(rd)so2rc、-n(r
g)
so2(c
1-2
烷基)-n(rh)(rf)、-n(rg)co(c
1-2
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0151]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：-oh、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-orc、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-co2h、-co2rc、-ocorc、-co2h、-co2rc、-sorc、-so2r
c-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc、-nrdso2rc、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环
烷基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd，
[0152]r14
为不存在、h、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；
[0153]r16
为不存在、h、卤素或c
1-4
烷基；
[0154]r15
和r
17
各自独立地为不存在、h、环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；或r
15
和r
19
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；或r
16
和r
17
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；
[0155]r18
和r
19
各自独立地为不存在、h、卤素、任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；或r
17
和r
18
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；
[0156]
ra为h、-rc、-corc、-co2h、-co2rc、-sorc、-so2r
c-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-ch
2-co2rc或-so2nrcrd；
[0157]
每个rb独立地为c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-oh、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、-(c
1-4
烷基)-o-(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-(c
1-4
烷基)-o-co(c
1-4
烷基)或-(c
1-4
烷基)-co-o-(c
1-4
烷基)；
[0158]
每个rc独立地为h、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-oh、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、-(c
1-4
烷基)-o-(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-(c
1-4
烷基)-o-co(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-co-o-(c
1-4
烷基)、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的9-10元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-c
3-6
环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基、任选取代的-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基或任选取代的-c
1-4
烷基-9-10元杂芳基，
[0159]
其中所述任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的9-10元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-c
3-6
环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基、任选取代的-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基或任选取代的-c
1-4
烷基-9-10元杂芳基的c
3-6
环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基部分任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd；
[0160]
每个rd独立地为h、羟基或c
1-4
烷基；
[0161]
每个re独立地为h、(c
1-4
烷基)、-co(c
1-4
烷基)、-oco(c
1-4
烷基)、-co2(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)氨基、-(c
1-4
烷基)-c
1-4
烷氧基、-co-(任选取代的5-6元杂环烷基)、-co-(c
1-4
烷
基)-(任选取代的5-6元杂环烷基)、-co-(任选取代的5-6元杂芳基)、-co-(c
1-4
烷基)-(任选取代的5-6元杂芳基),
[0162]
其中任选取代的5-6元杂环烷基或任选取代的5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)
2、
氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd；
[0163]
每个rf独立地为h、羟基或(c
1-4
烷基)；
[0164]
rg和rh各自独立地为h或(c
1-4
烷基)或rg和rh与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；且
[0165]
每个ri和r
ii
独立地为(c
1-6
烷基)氧基-；
[0166]
前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0167]
(i)当s为0，r为1，(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少之一为s或x9为n；或
[0168]
(ii)当s为0，r为1，(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0169]
(iii)当s为0，r为1，(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少一个为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0170]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0171]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(ia’)，其中所述化合物为式(ia)的化合物:
so2nrcrd和-oconrcrd；或r
15
和r
19
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；
[0184]r18
和r
19
各自独立地如对于式(ia’)所限定的；或r
17
和r
18
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；
[0185]
rg和rh各自独立地如对于式(ia’)所限定的或rg和rh与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；且
[0186]
前提是式(ia’)的(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用。
[0187]
在一些方面，本公开提供式(i’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0188]
(i)当s为0，r为1，(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少之一为s；或x9为n；或
[0189]
(ii)当s为0，r为1，(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0190]
(iii)当s为0，r为1，(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少之一为n且r
a1
或r
a2
为羟基、取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0191]
其中所述取代的(c
1-6
烷基)和取代的(c
1-6
烷基)氧基-的(c
1-6
烷基)被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0192]
且所述任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0193]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(i’)，其中所述化合物为式(i)的化合物:
[0194][0195]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体。
[0196]
在一些方面，本公开提供式(ii’)的化合物
[0197][0198]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中:
[0199]
w2、x2、y2、z2、r、s、x3、x4、x5、x6、x9r3、r4、r5、r6、ra、rb、rc、rd、re、rf、ri和r
ii
各自独立地如式(ia’)中所限定的；
[0200]
当r为0，r
b1
和r
b2
各自独立地如式(ia’)中所限定的；
[0201]
当s为0，r
c1
如式(ia’)中所限定的；
[0202]
当r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b与r
b1
和r
b2
一起形成连接基团，其中b为键或b如式(ia’)中所限定的；
[0203]
当s为1，z2为c或n，r
c1
和r
c2
各自独立地为-ch
2-且d与r
c1
和r
c2
一起形成连接基团，其中d如式(ia’)中所限定的；
[0204]r16
为不存在、h、卤素或c
1-4
烷基；
[0205]r17
为不存在、h、环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；
[0206]r18
为不存在、h、卤素、任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以
下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；或r
17
和r
18
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；
[0207]r19
为不存在、h、卤素、任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；且
[0208]
rg和rh各自独立地如式(ia’)中所限定的或rg和rh与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环。
[0209]
在一些方面，本公开提供式(ii’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，前提是当s为0，r为1，(a)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(b)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少之一为n且r
a1
或r
a2
为羟基、取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0210]
其中所述取代的(c
1-6
烷基)和取代的(c
1-6
烷基)氧基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0211]
且所述任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0212]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(ii’)，其中所述化合物为式(ii)的化合物:
[0213][0214]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体。
[0215]
在一些方面，本公开提供式(iii’)的化合物
[0216][0217]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中:
[0218]
w1、x1、y1、z1、w2、x2、y2、z2、s、x3、x4、x5、x6、x9.r3、r
4 r5、r6、r
14
、ra、rb、rc、rd、re、rf、ri和r
ii
各自独立地如式(ia’)中所限定的；
[0219]
当s为0，r
c1
如式(ia’)中所限定的；
[0220]
当s为1，w1和z2各自独立地为c或n，r
c1
和r
c2
各自独立地为-ch
2-且d与r
c1
和r
c2
一起形成连接基团，其中d如式(ia’)中所限定的；
[0221]r16
为不存在、h、卤素或c
1-4
烷基；
[0222]r15
和r
17
各自独立地为不存在、h、环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；或r
15
和r
19
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；
[0223]r18
和r
19
各自独立地如本文所限定；或r
17
和r
18
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；且
[0224]
rg和rh各自独立地如式(ia’)中所限定的或rg和rh与它们借以连接的一个或多个
原子一起形成5-6元环；且
[0225]
前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0226]
(i)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少之一为s；或x9为n；或
[0227]
(ii)当s为0，(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0228]
(iii)当s为0，(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少之一为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0229]
在一些实施方案中，所述化合物具有(iii’)，其中所述化合物为式(iii)的化合物:
[0230][0231]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体。
[0232]
在一些方面，本公开提供式(iv’)的化合物
[0233][0234]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
[0235]
w1、x1、y1、z1、w2、x2、y2、z2、r、s、x3、x4、x5、x6、x9.r3、r
4 r5、r6、r
14
、r
18
、r
19
、ra、rb、rc、rd、re、rf、ri和r
ii
各自独立地为
[0236]
当r为0，r
b1
和r
b2
各自独立地如式(ia’)中所限定的；
[0237]
当s为0，r
c1
如式(ia’)中所限定的；
[0238]
当r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b与r
b1
和r
b2
一起形成连接基团，其中b为键或b如式(ia’)中所限定的；
[0239]
当s为1，w1和z2各自独立地为c或n，r
c1
和r
c2
各自独立地为-ch
2-且d与r
c1
和r
c2
一起形成连接基团，其中d如式(ia’)中所限定的；
[0240]r16
为不存在、h、卤素或c
1-4
烷基；
[0241]r15
和r
17
各自独立地为不存在、h、环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；或r
15
和r
19
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；且
[0242]
rg和rh各自独立地如式(ia’)中所限定的或rg和rh与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环。
[0243]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(iv’)，其中所述化合物为式(iv)的化合物:
[0244][0245]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体。
[0246]
在一些实施方案中，所述化合物为式(v’)的化合物:
[0247][0248]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中:
[0249]
y1、y2、z1和z2各自独立地为o、s、c或n；
[0250]
x1、x2、w1和w2各自独立地为c或n；
[0251]
x3和x4各自独立地为s或nrf；
[0252]
x5为n或cr
a2
；
[0253]
x6为n或cr
a1
；
[0254]
x9为n或ch；
[0255]
r3和r5各自独立地为-con(rd)(rf)、-ch2n(rd)(rf)、-n(rd)(rf)、-n(rd)co(rf)、-ch2n(rd)co(rf)或r3和r5之一为-con(rd)(rf)、-ch2n(rd)(rf)、-n(rd)(rf)、-n(rd)co(rf)或-ch2n(rd)co(rf)且r3和r5另一个为h、-cooh或-co2rc；
[0256]
rc为c
1-4
烷基；
[0257]ra2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-,
[0258]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)和-cooh；
[0259]
每个rd独立地为h、羟基或c
1-4
烷基；
[0260]
re选自h、(c
1-4
烷基)、-co(c
1-4
烷基)、-oco(c
1-4
烷基)和-co2(c
1-4
烷基)；
[0261]
每个rf独立地为h、羟基或(c
1-4
烷基)；
[0262]r14
和r
c2
各自独立地为不存在或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；
[0263]r16
和r
c1
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基；且
[0264]r15
、r
17
、r
18
或r
19
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；
[0265]
前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0266]
(i)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少之一为s；或x9为n；或
[0267]
(ii)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0268]
(iii)当(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少之一为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0269]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)和-cooh。
[0270]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(v’)，其中所述化合物为式(v)的化合物:
[0271]
[0272]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体。
[0273]
在一些方面，本公开提供式(i’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中:
[0274]
y1、y2、z1和z2各自独立地为o、s、c或n；
[0275]
x1、x2、w1和w2各自独立地为c或n；
[0276]ra1
和r
a2
各自独立地为h、卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2rf、-n(rf)corb、-n(rg)so2(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-n(rg)co(c
1-4
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0277]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0278]
且前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0279]
(i)当s为0，r为1，(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少之一为s；或x9为n；或
[0280]
(ii)当s为0，r为1，(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0281]
(iii)当s为0，r为1，(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少之一为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0282]
在一些方面，本公开提供式(i’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中:
[0283]ra1
和r
a2
各自独立地为h、卤素、羟基、-n(re)(rf)、-co2rf、-n(rf)corb、-n(rg)so2(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-n(rg)co(c
1-4
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0284]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0285]
当r为0，r
b1
和r
b2
各自独立地为h、任选取代的c
1-6
烷基、卤素(c
1-6
烷基)、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基或任选取代的9-10元杂芳基，
[0286]
其中所述任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基或任选取代的9-10元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、硝基、-rc、-oh、-orc、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-ocorc、-co2h、-co2rc、-sorc、-so2rc、-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc和-nrdso2rc；
[0287]
当r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b与r
b1
和r
b2
一起形成连接基团，其中b为键或b为-卤素(c
1-10
烷基)-、任选取代的-c
1-10
烷基-、任选取代的-c
2-10
烯基-、任选取代的-c
2-10
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-4
烷基-或任选取代的-c
1-4
烷基-(5-6元杂芳基)-c
1-4
烷基-，
[0288]
其中所述任选取代的-c
1-10
烷基-、任选取代的-c
2-10
烯基-、任选取代的-c
2-10
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-4
烷基-或任选取代的-c
1-4
烷基-(5-6元杂芳基-c
1-4
烷基)-的烷基部分被1或2个各自独立选自以下的取代基任选取代：卤素、卤素(c
1-4
烷基)、-oh、-orc、-nh2、-nrcrd、-ocorc、-co2h、-co2rc、-sorc、-so2rc、-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc和-nrdso2rc，且
[0289]
所述任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-4
烷基-或任选取代的-c
1-4
烷基-(5-6元杂芳基)-c
1-4
烷基-的c
3-6
环烷基、苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基部分任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷
基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0290]
当s为1，w1和z2各自独立地为c或n，r
c1
和r
c2
各自独立地为-ch
2-且d与r
c1
和r
c2
一起形成连接基团，其中d为-卤素(c
1-12
烷基)-、任选取代的-c
1-12
烷基-、任选取代的-c
2-12
烯基-、任选取代的-c
2-12
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-苯基-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-6
烷基-或任选取代的-c
1-6
烷基-(5-6元杂芳基)-c
1-6
烷基-，
[0291]
其中所述任选取代的-c
1-12
烷基-、任选取代的-c
1-6
烯基-、任选取代的-c
2-12
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-苯基-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-6
烷基-或任选取代的-c
1-6
烷基-(5-6元杂芳基)c
1-6
烷基-的烷基部分被1或2个各自独立选自以下的取代基任选取代：卤素、卤素(c
1-4
烷基)、-oh、-orc、-nh2、-nrcrd、-ocorc、-co2h、-co2rc、-sorc、-so2rc、-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc和-nrdso2rc，且
[0292]
所述任选取代的-c
1-6
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-苯基-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-6
烷基-或任选取代的-c
1-6
烷基-(5-6元杂芳基)-c
1-6
烷基-的c
3-6
环烷基、苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基部分任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0293]
r4和r6各自独立地选自h、卤素、卤素(c
1-6
烷基)、卤素(c
1-6
烷氧基)-、羟基、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-corc、-co2rc、-n(rd)corc、-n(rd)so2rc、-n(r
g)
so2(c
1-2
烷基)-n(rh)(rf)、-n(rg)co(c
1-2
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0294]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：-oh、-orc、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-co2h、-co2rc、-ocorc、-co2h、-co2rc、-sorc、-so2r
c-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc、-nrdso2rc、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd；
[0295]
每个rb独立地为c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-oh、-(c
1-4
烷基)-o-(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-(c
1-4
烷基)-o-co(c
1-4
烷基)或-(c
1-4
烷基)-co-o-(c
1-4
烷基)；
[0296]
每个rc独立地为h、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-oh、-(c
1-4
烷基)-o-(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-(c
1-4
烷基)-o-co(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-co-o-(c
1-4
烷基)、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂
芳基、任选取代的9-10元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-c
3-6
环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基、任选取代的-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基或任选取代的-c
1-4
烷基-9-10元杂芳基，
[0297]
其中所述任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的9-10元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-c
3-6
环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基、任选取代的-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基或任选取代的-c
1-4
烷基-9-10元杂芳基的c
3-6
环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基部分任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、-(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd；且
[0298]
每个re独立地为h、(c
1-4
烷基)、-co(c
1-4
烷基)、-oco(c
1-4
烷基)、-co2(c
1-4
烷基)、-co-(任选取代的5-6元杂环烷基)、-co-(c
1-4
烷基)-(任选取代的5-6元杂环烷基)、-co-(任选取代的5-6元杂芳基)、-co-(c
1-4
烷基)-(任选取代的5-6元杂芳基)，
[0299]
其中任选取代的5-6元杂环烷基或任选取代的5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd；前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0300]
(i)当s为0，r为1，(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少之一为s；或x9为n；或
[0301]
(ii)当s为0，r为1，(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0302]
(iii)当s为0，r为1，(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少之一为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0303]
说明书通篇提供的式(i’)、式(ia’)、式(ii’)、式(iii’)、式(iv’)或式(v’)的各种基团和取代基的替代定义旨在单独描述本文公开的每个化合物种类，以及一个或多个化合物种类的组。本公开的范围包括这些基团和取代基定义的任何组合。如本领域技术人员将理解的，本公开的化合物仅是被认为是“化学稳定”的那些。
[0304]
本领域技术人员将理解，本公开的化合物可以以其他互变异构形式存在，包括两性离子形式或异构形式。本文所述的式和化合物的所有互变异构形式(包括两性离子形式)和异构形式旨在涵盖在本公开的范围内。
[0305]
本领域技术人员还将理解，本公开的化合物可以互变异构形式存在，包括但不限于式(a)、式(b)、式(c)、式(d)和/或式(e)，或以两性离子形式存在，包括但不限于式(f)、式(g)或式(h)：
[0306][0307]
在一些实施方案中，当r为1和s为0(r和s的总和为l)，本公开的化合物为式(i-b’)或式(i-b’)的化合物：
[0308][0309]
其中x7和x8各自独立地为c＝o或ch2。
[0310]
在一些实施方案中，本公开的化合物为式(i-b’)或式(i-b’)的化合物，其中x9为
cr4。
[0311]
在一些实施方案中，当r为0和s为1(r和s的总和为l)，w1和z2各自独立地为c或n，本公开的化合物为式(i-d’)或式(i-d’)的化合物：
[0312][0313]
其中x7和x8各自独立地为c＝o或ch2。
[0314]
在一些实施方案中，本公开的化合物为式(i-d’)或式(i-d’)的化合物，其中x9为cr4。
[0315]
在一些实施方案中，当r为1和s为1(r和s的总和为2)，w1和z2各自独立地为c或n，本公开的化合物为式(i-bd’)或式(i-bd’)的化合物：
[0316][0317]
其中x7和x8各自独立地为c＝o或ch2。
[0318]
在一些实施方案中，本公开的化合物为式(i-bd’)或式(i-bd’)的化合物，其中x9为cr4。
[0319]
要理解的是，对于式(i’)、式(ia’)、式(ii’)、式(iii’)、式(iv’)或式(v’)的化合物，在适用时：
[0320]
在一些实施方案中，w1、x1、y1、z1、w2、x2、y2和z2各自独立地为o、s、c或n。
[0321]
在一些实施方案中，w1、x1、y1和z1各自独立地为o、s、c或n。
[0322]
在一些实施方案中，w1、x1、y1和z1各自独立地为o、c或n。在一些实施方案中，w1、x1、y1和z1各自独立地为s、c或n。在一些实施方案中，w1、x1、y1和z1各自独立地为o、s或c。在一些实施方案中，w1、x1、y1和z1各自独立地为o、s或n。
[0323]
在一些实施方案中，w1为o、s、c或n。在一些实施方案中，w1为o。在一些实施方案中，w1为s。在一些实施方案中，w1为c。在一些实施方案中，w1为n。
[0324]
在一些实施方案中，x1为o、s、c或n。在一些实施方案中，x1为o。在一些实施方案中，x1为s。在一些实施方案中，x1为c。在一些实施方案中，x1为n。
[0325]
在一些实施方案中，y1为o、s、c或n。在一些实施方案中，y1为o。在一些实施方案中，y1为s。在一些实施方案中，y1为c。在一些实施方案中，y1为n。
[0326]
在一些实施方案中，z1为o、s、c或n。在一些实施方案中，z1为o。在一些实施方案中，z1为s。在一些实施方案中，z1为c。在一些实施方案中，z1为n。
[0327]
在一些实施方案中，w2、x2、y2和z2各自独立地为o、s、c或n。
[0328]
在一些实施方案中，w2、x2、y2和z2各自独立地为o、c或n。在一些实施方案中，w2、x2、y2和z2各自独立地为s、c或n。在一些实施方案中，w2、x2、y2和z2各自独立地为o、s或c。在一些实施方案中，w2、x2、y2和z2各自独立地为o、s或n。
[0329]
在一些实施方案中，w2为o、s、c或n。在一些实施方案中，w2为o。在一些实施方案中，w2为s。在一些实施方案中，w2为c。在一些实施方案中，w2为n。
[0330]
在一些实施方案中，x2为o、s、c或n。在一些实施方案中，x2为o。在一些实施方案中，x2为s。在一些实施方案中，x2为c。在一些实施方案中，x2为n。
[0331]
在一些实施方案中，y2为o、s、c或n。在一些实施方案中，y2为o。在一些实施方案中，y2为s。在一些实施方案中，y2为c。在一些实施方案中，y2为n。
[0332]
在一些实施方案中，z2为o、s、c或n。在一些实施方案中，z2为o。在一些实施方案中，z2为s。在一些实施方案中，z2为c。在一些实施方案中，z2为n。
[0333]
在一些实施方案中，x3和x4各自独立地为s或nrf。
[0334]
在一些实施方案中，x3和x4各自独立地为s。在一些实施方案中，x3和x4各自独立地为nrf。
[0335]
在一些实施方案中，x3为s或nrf。在一些实施方案中，x3为s。在一些实施方案中，x3为nrf。
[0336]
在一些实施方案中，x4为s或nrf。在一些实施方案中，x4为s。在一些实施方案中，x4为nrf。
[0337]
在一些实施方案中，r为0或1。在一些实施方案中，r为0。在一些实施方案中，r为1。
[0338]
在一些实施方案中，s为0或1。在一些实施方案中，s为0。在一些实施方案中，s为1。
[0339]
在一些实施方案中，p为1或2。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
[0340]
在一些实施方案中，当r为0，b为不存在且r
b1
和r
b2
不连接。
[0341]
在一些实施方案中，当s为0，d为不存在且r
c1
和r
c2
不连接。
[0342]
在本公开的化合物的一些实施方案中，r
a1
和r
a2
各自独立地为h、卤素、羟基、-n(re)(rf)、-co2rf、-n(rf)corb、-n(rg)so2(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-n(rg)co(c
1-4
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0343]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、卤素-(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0344]
在本公开的化合物的一些实施方案中，r
a1
和r
a2
各自独立地为羟基、取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0345]
其中所述取代的(c
1-6
烷基)和取代的(c
1-6
烷基)氧基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0346]
且所述任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0347]
在本公开的化合物的一些实施方案中，r
a1
和r
a2
各自独立地为h、卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2rf、-n(rf)corb、-n(rg)so2(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-n(rg)co(c
1-4
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0348]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧
基)-o-p(o)(r
irii
)2和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)。
[0349]
在本公开的化合物的一些实施方案中，r
a1
和r
a2
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)、羟基(c
1-4
烷基)-、氨基(c
1-4
烷基)-、(c
1-4
烷基)氨基(c
1-4
烷基)-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基(c
1-4
烷基)-、c
1-4
烷氧基、羟基(c
2-4
烷氧基)-、氨基(c
2-4
烷氧基)-、(c
1-4
烷基)氨基(c
2-4
烷氧基)-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基(c
2-4
烷氧基)-、6元杂环烷基-(c
1-4
烷基)-、苯基(c
1-4
烷氧基)-、(c
1-4
烷基)oconh(c
1-4
烷基)-、羟基(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)conh-、(c
1-4
烷基)con(c
1-4
烷基)-、-co2h、-co2(c
1-4
烷基)、氨基(c
1-4
烷基)conh-、(c
1-4
烷基)氨基(c
1-4
烷基)conh-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基(c
1-4
烷基)conh-、氨基(c
1-4
烷基)con(c
1-4
烷基)-、(c
1-4
烷基)氨基(c
1-4
烷基)con(c
1-4
烷基)-、羟基(c
1-4
烷基)conh-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基(c
1-4
烷基)con(c
1-4
烷基)-、羟基(c
1-4
烷基)con(c
1-4
烷基)-、ho2c(c
1-4
烷氧基)-、(c
1-4
烷基)oco(c
1-4
烷氧基)-、h2nco(c
1-4
烷氧基)-、(c
1-4
烷基)hnco(c
1-4
烷氧基)-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)nco(c
1-4
烷氧基)-和-nhso2(c
1-4
烷基)-。
[0350]
在本公开的化合物的一些实施方案中，r
a1
和r
a2
各自独立地为h、卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)、羟基(c
1-4
烷基)-、氨基(c
1-4
烷基)-、(c
1-4
烷基)氨基(c
1-4
烷基)-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基(c
1-4
烷基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基-o-p(o)(r
irii
)2、氨基(c
2-4
烷氧基)-、(c
1-4
烷基)氨基(c
2-4
烷氧基)-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基(c
2-4
烷氧基)-、6元杂环烷基-(c
1-4
烷基)-、苯基(c
1-4
烷氧基)-、(c
1-4
烷基)oconh(c
1-4
烷基)-、羟基(c
1-4
烷基)氨基-、-氨基(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-氨基(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、(c
1-4
烷基)conh-、(c
1-4
烷基)con(c
1-4
烷基)-、-co2h、-co2(c
1-4
烷基)、氨基(c
1-4
烷基)conh-、(c
1-4
烷基)氨基(c
1-4
烷基)conh-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基(c
1-4
烷基)conh-、氨基(c
1-4
烷基)con(c
1-4
烷基)-、(c
1-4
烷基)氨基(c
1-4
烷基)con(c
1-4
烷基)-、羟基(c
1-4
烷基)conh-、-nhco(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-nhco(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基(c
1-4
烷基)con(c
1-4
烷基)-、羟基(c
1-4
烷基)con(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)nco(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)nco(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、ho2c(c
1-4
烷氧基)-、(c
1-4
烷基)oco(c
1-4
烷氧基)-、h2nco(c
1-4
烷氧基)-、(c
1-4
烷基)hnco(c
1-4
烷氧基)-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)nco(c
1-4
烷氧基)-和-nhso2(c
1-4
烷基)-。
[0351]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
各自独立地为h、卤素、(c
1-6
烷基)氧基-、羟基(c
2-6
烷基)氧基-、ho(o)c-(c
2-6
烷基)氧基-、氨基(c
2-6
烷基)氧基-、羟基、氨基或氨基(c
1-4
烷基)-。
[0352]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
各自独立地为h、卤素、羟基、(c
1-6
烷基)氧基-、羟基(c
2-6
烷基)氧基-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2或-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2。
[0353]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
各自独立地为h。在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
各自为h。
[0354]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
各自独立地为卤素。在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
各自为卤素。
[0355]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
各自为-och2ch2ch2nh2。
[0356]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
独立地为h、卤素、羟基、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3或-n(re)(rf)。
[0357]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
之一为-och3且r
a1
和r
a2
的另一个为卤素、-oh、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3或-n(re)(rf)。
[0358]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
之一为h且r
a1
和r
a2
的另一个为卤素、-oh、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3或-n(re)(rf)。
[0359]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
之一为-och3且r
a1
和r
a2
的另一个为-och2ch2ch2oh。
[0360]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
之一为-och3且r
a1
和r
a2
的另一个为-och2ch2ch2cooh。
[0361]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
之一为h且r
a1
和r
a2
的另一个为-och2ch2ch2oh。
[0362]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
之一为-och3且r
a1
和r
a2
的另一个为-och2ch2ch2nh2。
[0363]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
之一为-oh且r
a1
和r
a2
的另一个为-och2ch2ch2oh。
[0364]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
之一为-oh且r
a1
和r
a2
的另一个为-och2ch2ch2cooh。
[0365]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
之一为-oh且r
a1
和r
a2
的另一个为-och2ch2ch2nh2。
[0366]
在一些实施方案中，r
a1
为h、卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2rf、-n(rf)corb、-n(rg)so2(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-n(rg)co(c
1-4
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0367]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0368]
在一些实施方案中，r
a1
为h。
[0369]
在一些实施方案中，r
a1
为卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2rf、-n(rf)corb、-n(rg)so2(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-n(rg)co(c
1-4
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-。
[0370]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0371]
在一些实施方案中，r
a1
为卤素。在一些实施方案中，r
a1
为f、cl、br或i。在一些实施方案中，r
a1
为f、cl或br。在一些实施方案中，r
a1
为f。在一些实施方案中，r
a1
为cl。在一些实施方案中，r
a1
为br。
[0372]
在一些实施方案中，r
a1
为氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2rf、-n(rf)corb、-n(rg)so2(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-n(rg)co(c
1-4
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0373]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0374]
在一些实施方案中，r
a1
为氨基或氨基(c
1-4
烷基)-，其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0375]
在一些实施方案中，r
a1
为羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2rf、-n(rf)corb、-n(rg)so2(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-n(rg)co(c
1-4
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0376]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0377]
在一些实施方案中，r
a1
为任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-，其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独
立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0378]
在一些实施方案中，r
a1
为取代的(c
1-6
烷基)氧基-，其中所述取代的(c
1-6
烷基)氧基-的(c
1-6
烷基)被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0379]
在一些实施方案中，r
a1
为取代的(c
1-6
烷基)氧基-，其中所述取代的(c
1-6
烷基)氧基-的(c
1-6
烷基)被羟基取代。在一些实施方案中，r
a1
为-och2ch2ch2oh。
[0380]
在一些实施方案中，r
a1
为羟基(c
2-6
烷基)氧基-。在一些实施方案中，r
a1
为ho(o)c-(c
2-6
烷基)氧基-。在一些实施方案中，r
a1
为-och2ch2ch2cooh。
[0381]
在一些实施方案中，r
a1
为氨基(c
2-6
烷基)氧基-。在一些实施方案中，r
a1
为-och2ch2ch2nh2。
[0382]
在一些实施方案中，r
a1
为(c
1-6
烷基)氧基-。在一些实施方案中，r
a1
为(甲基)氧基-(即甲氧基)。
[0383]
在一些实施方案中，r
a1
为-oh。在一些实施方案中，r
a1
为氨基。
[0384]
在一些实施方案中，r
a1
为氨基(c
1-4
烷基)-。
[0385]
在一些实施方案中，r
a2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-。任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-，其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-cooh和任选取代的苯基且每个re独立地选自h、c
1-4
烷基、-co(c
1-4
烷基)、-oco(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)nh2、-(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷氧基)和-co2(c
1-4
烷基)。
[0386]
在一些实施方案中，r
a2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-且所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、c
1-4
烷氧基、苯基和任选取代的包含至少一个氮或氧作为环成员的5-6元杂芳基且每个re独立选自h、c
1-4
烷基、-(c
1-4
烷基)nh2和-(c
1-4
烷基)c
1-4
烷氧基。
[0387]
在一些实施方案中，r
a2
或r
a1
至少一个各自独立地为h、羟基、卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-且所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取
代：-n(re)(rf)、四氢吡喃、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基且每个re各自独立地选自：h、c
1-4
烷基、-(c
1-4
烷基)nh2和-(c
1-4
烷基)c
1-4
烷氧基。
[0388]
在一些实施方案中，r
a2
或r
a1
至少一个各自独立地为h、羟基、卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-且所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：四氢吡喃、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基且每个re各自独立地选自：h和c
1-4
烷基。
[0389]
在一些实施方案中，r
a2
为h、卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2rf、-n(rf)corb、-n(rg)so2(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-n(rg)co(c
1-4
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0390]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0391]
在一些实施方案中，r
a2
为h。
[0392]
在一些实施方案中，r
a2
为卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2rf、-n(rf)corb、-n(rg)so2(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-n(rg)co(c
1-4
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0393]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0394]
在一些实施方案中，r
a2
为卤素。在一些实施方案中，r
a2
为f、cl、br或i。在一些实施方案中，r
a2
为f、cl或br。在一些实施方案中，r
a2
为f。在一些实施方案中，r
a2
为cl。在一些实施方案中，r
a2
为br。
[0395]
在一些实施方案中，r
a2
为氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2rf、-n(rf)corb、-n(rg)so2(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-n(rg)co(c
1-4
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)
氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0396]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0397]
在一些实施方案中，r
a2
为氨基或氨基(c
1-4
烷基)-，其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0398]
在一些实施方案中，r
a2
为任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-，其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0399]
在一些实施方案中，r
a2
为取代的(c
1-6
烷基)氧基-，其中所述取代的(c
1-6
烷基)氧基-的(c
1-6
烷基)被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0400]
在一些实施方案中，r
a2
为取代的(c
1-6
烷基)氧基-，其中所述取代的(c
1-6
烷基)氧基-的(c
1-6
烷基)被羟基取代。在一些实施方案中，r
a2
为-och2ch2ch2oh。
[0401]
在一些实施方案中，r
a2
为羟基(c
2-6
烷基)氧基-。在一些实施方案中，r
a2
为ho(o)c-(c
2-6
烷基)氧基-。在一些实施方案中，r
a2
为-och2ch2ch2cooh。
[0402]
在一些实施方案中，r
a2
为氨基(c
2-6
烷基)氧基-。在一些实施方案中，r
a2
为-och2ch2ch2nh2。
[0403]
在一些实施方案中，r
a2
为(c
1-6
烷基)氧基-。在一些实施方案中，r
a2
为(甲基)氧基-(即甲氧基)。
[0404]
在一些实施方案中，r
a2
为-oh。在一些实施方案中，r
a2
为氨基。
[0405]
在一些实施方案中，r
a2
为氨基(c
1-4
烷基)-。
[0406]
在一些实施方案中，r为0且r
b1
和r
b2
各自独立地为h、任选取代的c
1-6
烷基、卤素(c
1-6
烷基)、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基或任选取代的9-10元杂芳基，
[0407]
其中所述任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基或任选取代的9-10元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、硝基、-rc、-oh、-orc、-nh2、-nrcrc,-nrcrd、-ocorc、-co2h、-co2rc、-sorc、-so2rc、-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc和-nrdso2rc。
[0408]
在一些实施方案中，r为0且r
b1
和r
b2
各自为h。
[0409]
在一些实施方案中，r为0且r
b1
和r
b2
各自独立地为h、任选取代的c
1-6
烷基、卤素(c
1-6
烷基)、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基或任选取代的9元杂芳基。
[0410]
在一些实施方案中，s为0，w1和z2各自独立地为c或n且r
c1
为不存在、h、卤素或c
1-4
烷基且r
c2
为不存在或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0411]
在本公开化合物的一些实施方案中，当s为0，w1和z2各自独立地为c或n且r
c1
和r
c2
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，当s为0，w1为c，r
c1
为c
1-3
烷基，特别为甲基。在一些实施方案中，当s为0，z2为c或n，r
c2
为c
1-3
烷基，特别为甲基或乙基。在一些实施方案中，当s为0，z2为c或n，r
c2
为乙基。
[0412]
在本公开化合物的一些实施方案中，s为0，w1为c，z2为o或s且r
c1
为不存在、h、卤素或c
1-4
烷基且r
c2
为不存在。
[0413]
在本公开化合物的一些实施方案中，当s为0，w1为c，z2为o或s且r
c1
为不存在、h或c
1-4
烷基且r
c2
为不存在。在一些实施方案中，当s为0，w1为c，r
c1
为c
1-3
烷基，特别为甲基。在一些实施方案中，当s为0，z2为o或s，r
c2
为c
1-3
烷基，特别为甲基或乙基。在一些实施方案中，当s为0，z2为o或s，r
c2
为乙基。
[0414]
在本公开化合物的一些实施方案中，r为1且r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b与r
b1
和r
b2
一起形成连接基团，其中b为键或b为-卤素(c
1-10
烷基)-、任选取代的-c
1-10
烷基-、任选取代的-c
2-10
烯基-、任选取代的-c
2-10
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-4
烷基-或任选取
代的-c
1-4
烷基-(5-6元杂芳基)-c
1-4
烷基-，
[0415]
其中所述任选取代的-c
1-10
烷基-、任选取代的-c
2-10
烯基-、任选取代的-c
2-10
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-4
烷基-或任选取代的-c
1-4
烷基-(5-6元杂芳基-c
1-4
烷基)-的烷基部分被1或2个各自独立选自以下的取代基任选取代：卤素、卤素(c
1-4
烷基)、-oh、-orc、-nh2、-nrcrd、-ocorc、-co2h、-co2rc、-sorc、-so2r
c-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc和-nrdso2rc且所述任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-4
烷基-或任选取代的-c
1-4
烷基-(5-6元杂芳基)-c
1-4
烷基-的c
3-6
环烷基、苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基部分任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、-c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、-c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0416]
在本公开化合物的一些实施方案中，r为1且r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b与r
b1
和r
b2
一起形成连接基团，其中b为键或b为-卤素(c
1-10
烷基)-、任选取代的-c
1-10
烷基-、任选取代的-c
2-10
烯基-、任选取代的-c
2-10
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基-c
1-4
烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-4
烷基-或任选取代的-c
1-4
烷基-(5-6元杂芳基)c
1-4
烷基-，
[0417]
其中所述任选取代的-c
1-10
烷基-、任选取代的-c
2-10
烯基-、任选取代的
–c2-10
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-4
烷基-或任选取代的-c
1-4
烷基-(5-6元杂芳基-c
1-4
烷基)-的烷基部分被1或2个各自独立选自以下的取代基任选取代：卤素、卤素(c
1-4
烷基)、-oh、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2,-orc、-nh2、-nrcrd、-ocorc、-co2h、-co2rc、-sorc、-so2rc、-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrd和nrdso2rc且所述任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基-c
1-4
烷基-、任选取代的-c
1-4
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-4
烷基-或任选取代的-c
1-4
烷基-(5-6元杂芳基)c
1-4
烷基-的c
3-6
环烷基、苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基部分任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、-c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、-c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-和-c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0418]
在本公开化合物的一些实施方案中，r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b与r
b1
和r
b2
一起形成2-6元连接基团。在进一步的实施方案中，r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b与r
b1
和r
b2
一起形成3-6元连接基团。在更进一步的实施方案中，r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b与r
b1
和r
b2
一起形成4-5元连接基团。
[0419]
在一些实施方案中，b为键。
[0420]
在一些实施方案中，r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b为取代的-c
1-10
烷基-基团或未取代的-c
1-10
烷基-、-c
2-10
烯基-、-c
2-10
炔基-、-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-或-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-基团，其中所述取代的-c
1-10
烷基-基团被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、卤素(c
1-6
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、-c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-nhco(c
1-4
烷基)、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、卤素(c
1-6
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、-c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0421]
在一些实施方案中，r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b为取代的-c
1-10
烷基-基团或未取代的-c
1-10
烷基-、-c
2-10
烯基-、-c
2-10
炔基-、-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-或-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-基团，其中所述取代的-c
1-10
烷基-基团被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、卤素(c
1-6
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、-c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-nhco(c
1-4
烷基)、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、卤素(c
1-6
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0422]
在一些实施方案中，r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch2-且b为取代的-c
1-10
烷基-基团或未取代的-c
1-10
烷基-、-c
2-10
烯基-、-c
2-10
炔基-、-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-或-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-基团，其中所述取代的-c
1-10
烷基-基团被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-。
[0423]
在一些实施方案中，r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b为取代的-c
1-10
烷基-基团或未取代的-c
1-10
烷基-、-c
2-10
烯基-、-c
2-10
炔基-、-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-或-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-基团，其中所述取代的-c
1-10
烷基-基团被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-。
[0424]
在一些实施方案中，r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b为取代的-c
1-8
烷基-基团或未取代的-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基-、-c
2-8
炔基-、-c
1-4
烷基-o-c
1-4
烷基-或-c
1-4
烷基-nr
a-c
1-4
烷基-基团，其中所述取代的-c
1-8
烷基-基团被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-。
[0425]
在一些实施方案中，r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b为取代的-c
1-8
烷基-基团或未取代的-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基-、-c
2-8
炔基-、-c
1-4
烷基-o-c
1-4
烷基-或-c
1-4
烷基-nr
a-c
1-4
烷基-基团，其中所述取代的-c
1-8
烷基-基团被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨
基-、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-。
[0426]
在一些实施方案中，r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b为取代的-c
1-6
烷基-基团或未取代的-c
1-6
烷基-、-c
2-6
烯基-、-c
2-6
炔基-、-c
1-2
烷基-o-c
1-2
烷基-或-c
1-2
烷基-nr
a-c
1-2
烷基-基团，其中所述取代的-c
1-6
烷基-基团被1-2个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-。
[0427]
在一些实施方案中，r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b为取代的-c
1-6
烷基-基团或未取代的-c
1-6
烷基-、-c
2-6
烯基-、-c
2-6
炔基-、-c
1-2
烷基-o-c
1-2
烷基-或-c
1-2
烷基-nr
a-c
1-2
烷基-基团，其中所述取代的-c
1-6
烷基-基团被1-2个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-。
[0428]
在一些实施方案中，r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b为取代的-c
2-4
烷基-基团或未取代的-c
2-4
烷基-、-c
2-4
烯基-、-c
2-4
炔基-、-c
1-4
烷基-o-c
1-4
烷基-或-c
1-4
烷基-nr
a-c
1-4
烷基-基团，其中所述取代的-c
1-4
烷基-基团被1-2个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-。
[0429]
在一些实施方案中，r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b为取代的-c
2-4
烷基-基团或未取代的-c
2-4
烷基-、-c
2-4
烯基-、-c
2-4
炔基-、-c1烷基-o-c1烷基-或-c1烷基-nr
a-c1烷基-基团，其中所述取代的-c
2-4
烷基-基团被1-2个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-。
[0430]
在一些实施方案中，r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b为-ch＝ch-、-ch2ch
2-、-ch(oh)ch(oh)-或-ch2n(ch3)ch
2-。在一些实施方案中，r为1，b与r
b1
和r
b2
一起形成-ch2ch＝chch
2-、-ch2ch2ch2ch
2-、-ch2ch(oh)ch(oh)ch
2-或-ch2ch2n(ch3)ch2ch
2-基团。在一些实施方案中，r为1，b与r
b1
和r
b2
一起形成-ch2ch＝chch
2-。
[0431]
在本公开化合物的一些实施方案中，当s为1，w1和z2各自独立地为c或n，r
c1
和r
c2
各自独立地为-ch
2-且d与r
c1
和r
c2
一起形成连接基团，其中d为-卤素(c
1-12
烷基)-、任选取代的-c
1-12
烷基-、任选取代的-c
2-12
烯基-、任选取代的-c
2-12
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-苯基-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-6
烷基-或任选取代的-c
1-6
烷基-(5-6元杂芳基)-c
1-6
烷基-，
[0432]
其中所述任选取代的-c
1-12
烷基-、任选取代的
–c2-12
烯基-、任选取代的
–c2-12
炔基-、任选取代的-c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-nr
a-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(-c
3-6
环烷基)-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-苯基-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(4-6元杂环烷基)-c
1-6
烷基-或任选取代的-c
1-6
烷基-(5-6元杂芳基)-c
1-6
烷基-的烷基部分被1或2个各自独立选自以下的取代基任选取代：卤素、卤素(c
1-4
烷基)、-oh、-orc、-nh2、-nrcrd、-ocorc、-co2h、-co2rc、-sorc、-so2rc、conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc和-nrdso2rc且所述任选取代的-c
1-6
烷基-(c
3-6
环烷基)-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-苯基-c
1-6
烷基-、任选取代的-c
1-6
烷基-(4-6
且d为取代的-c
2-8
烷基-基团或未取代的-c
2-8
烷基-、-c
2-8
烯基-、-c
2-8
炔基-、-c
1-2
烷基-o-c
1-2
烷基-或-c
1-2
烷基-nr
a-c
1-2
烷基-基团，其中所述取代的-c
2-8
烷基-基团被1-2个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-。
[0439]
在一些实施方案中，s为1，w1和z2各自独立地为c或n，r
c1
和r
c2
各自独立地为-ch
2-且d为取代的-c
2-8
烷基-基团或未取代的-c
2-8
烷基-、-c
2-8
烯基-、-c
2-8
炔基-、-c
1-2
烷基-o-c
1-2
烷基-或-c
1-2
烷基-nr
a-c
1-2
烷基-基团，其中所述取代的-c
2-8
烷基-基团被1-2个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-。
[0440]
在一些实施方案中，s为1，w1和z2各自独立地为c或n，r
c1
和r
c2
各自独立地为-ch
2-且d为取代的-c
2-6
烷基-基团或未取代的-c
2-6
烷基-、-c
2-6
烯基-、-c
2-6
炔基-、-c
1-2
烷基-o-c
1-2
烷基-或-c
1-2
烷基-nr
a-c
1-2
烷基-基团，其中所述取代的-c
2-6
烷基-基团被1-2个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-。
[0441]
在一些实施方案中，s为1，w1和z2各自独立地为c或n，r
c1
和r
c2
各自独立地为-ch
2-且d为取代的-c
2-6
烷基-基团或未取代的-c
2-6
烷基-、-c
2-6
烯基-、-c
2-6
炔基-、c
1-2
烷基-o-c
1-2
烷基-或-c
1-2
烷基-nr
a-c
1-2
烷基-基团，其中所述取代的-c
2-6
烷基-基团被1-2个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-。
[0442]
在一些实施方案中，s为1，w1和z2各自独立地为c或n，r
c1
和r
c2
各自独立地为-ch
2-且d为-c
2-4
烷基-、-c
2-4
烯基-或-c
2-4
炔基-基团。
[0443]
在一些实施方案中，s为1，w1和z2各自独立地为c或n，r
c1
和r
c2
各自独立地为-ch
2-且d为-ch2ch2ch
2-，其中d与r
c1
和r
c2
一起形成-ch2ch2ch2ch2ch
2-基团。
[0444]
在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-con(rd)(rf)、-ch2n(rd)(rf)、-n(rd)(rf)、-n(rd)co(rf)或-ch2n(rd)co(rf)。
[0445]
在一些实施方案中，r3和r5之一为-con(rd)(rf)、-ch2n(rd)(rf)、-n(rd)(rf)、-n(rd)co(rf)或-ch2n(rd)co(rf)且r3和r5另一个为h、cooh或-co2rc。
[0446]
在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-con(rd)(rf)或r3和r5之一为-con(rd)(rf)且r3和r5另一个为h、cooh或-co2rc。在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-con(rd)(rf)或r3和r5之一为-con(rd)(rf)且r3和r5另一个为h或-co2rc。在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-con(rd)(rf)。在一些实施方案中，r3和r5之一为-con(rd)(rf)且r3和r5另一个为h。在一些实施方案中，r3和r5之一为-con(rd)(rf)且r3和r5另一个为-co2rc。在一些实施方案中，r3和r5之一为-con(rd)(rf)且r3和r5另一个为-con(rd)(rf)。
[0447]
在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-ch2n(rd)(rf)或r3和r5之一为-ch2n(rd)(rf)且r3和r5另一个为h、cooh或-co2rc。在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-ch2n(rd)(rf)或r3和r5之一为-ch2n(rd)(rf)且r3和r5另一个为h或-co2rc。在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-ch2n(rd)(rf)。在一些实施方案中，r3和r5之一为-ch2n(rd)(rf)且r3和r5另一个为h。在一些实施方案中，r3和r5之一为-ch2n(rd)(rf)且r3和r5另一个为-co2(rc)。在一些实施方案中，r3和r5之一为-ch2n(rd)(rf)且r3和r5另一个为-con(rd)(rf)。
[0448]
在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-n(rd)(rf)或r3和r5之一为-n(rd)(rf)且r3和r5另一个为h、cooh或-co2(rc)。在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-n(rd)(rf)或r3和r5之一为-n(rd)(rf)且r3和r5另一个为h或-co2rc。在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-n(rd)(rf)。在一些实施方案中，r3和r5之一为-n(rd)(rf)且r3和r5另一个为h。在一些实施方案中，r3和r5之一为-n(rd)(rf)且r3和r5另一个为-co2rc。在一些实施方案中，r3和r5之一为-n(rd)(rf)且r3和r5另一个为-con(rd)(rf)。
[0449]
在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-n(rd)co(rf)或r3和r5之一为-n(rd)co(rf)且r3和r5另一个为h、cooh、-co2rc或-con(rd)(rf)。在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-n(rd)co(rf)或r3和r5之一为-n(rd)co(rf)且r3和r5另一个为h或-co2rc。在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-n(rd)co(rf)。在一些实施方案中，r3和r5之一为-n(rd)co(rf)且r3和r5另一个为h。在一些实施方案中，r3和r5之一为-n(rd)co(rf)且r3和r5另一个为-co2rc。在一些实施方案中，r3和r5之一为-n(rd)co(rf)且r3和r5另一个为-con(rd)(rf)。
[0450]
在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-ch2n(rd)co(rf)或r3和r5之一为-ch2n(rd)co(rf)且r3和r5另一个为h、cooh、-co2rc或-con(rd)(rf)。在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-ch2n(rd)co(rf)或r3和r5之一为-ch2n(rd)co(rf)且r3和r5另一个为h或-co2rc。在一些实施方案中，r3和r5各自独立地为-ch2n(rd)co(rf)。在一些实施方案中，r3和r5之一为-ch2n(rd)co(rf)且r3和r5另一个为h。在一些实施方案中，r3和r5之一为-ch2n(rd)co(rf)且r3和r5另一个为-co2rc。在一些实施方案中，r3和r5之一为-ch2n(rd)co(rf)且r3和r5另一个为-con(rd)(rf)。
[0451]
在一些实施方案中，r3和r5各自为-conh2。
[0452]
在一些实施方案中，r3和r5之一为-ch2nh2且r3和r5另一个为-conh2。在一些实施方案中，r3和r5之一为-conh2且r3和r5另一个为-cooch3。在一些实施方案中，r3和r5之一为-ch2n(ch3)2且r3和r5另一个为-conh2。在一些实施方案中，r3和r5之一为-ch2nhc(o)ch3且r3和r5另一个为-conh2。在一些实施方案中，r3和r5之一为-nhc(o)ch3且r3和r5另一个为-conh2。在一些实施方案中，r3和r5之一为-nh2且r3和r5另一个为-conh2。
[0453]
在一些实施方案中，r4和r6各自独立地为h、卤素、卤素c
1-4
烷基)、卤素(c
1-6
烷氧基)-、羟基、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-corc、-co2rc、-n(rd)corc、-n(rd)so2rc、-n(rg)so2(c
1-2
烷基)-n(rh)(rf)、-n(rg)co2(c
1-2
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-4
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0454]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的
–
(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：-oh、-orc、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-co2h、-co2rc、-ocorc、-co2r
d-sorc、-so2rc、-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc、-nrdso2rc、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd。
[0455]
在一些实施方案中，r4和r6各自独立地为h、卤素、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-6
烷氧
基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-corc、-co2rc、-n(rd)corc、-n(rd)so2rc、-n(rg)so2(c
1-2
烷基)-n(rh)(r、-n(rg)co(c
1-2
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
2-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0456]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的-c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：-oh、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-orc、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-co2h、-co2rc、ocorc、-co2rc、-sorc、-so2rc、-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc、-nrdso2rc、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd。
[0457]
在一些实施方案中，r4和r6各自为h。
[0458]
在一些实施方案中，r4和r6各自独立地为卤素、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-6
烷氧基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-corc、-co2rc、-n(rd)corc、-n(rd)so2rc、-n(rg)so2(c
1-2
烷基)-n(rh)(r、-n(rg)co(c
1-2
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
2-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0459]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的-c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：-oh、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-orc、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-co2h、-co2rc、ocorc、-co2rc、-sorc、-so2rc、-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc、-nrdso2rc、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd。
[0460]
在一些实施方案中，r4为h。
[0461]
在一些实施方案中，r4为卤素、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-6
烷氧基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-corc、-co2rc、-n(rd)corc、-n(rd)so2rc、-n(rg)so2(c
1-2
烷基)-n(rh)(r、-n(rg)co(c
1-2
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
2-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0462]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的-c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自
以下的取代基取代：-oh、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-orc、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-co2h、-co2rc、ocorc、-co2rc、-sorc、-so2rc、-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc、-nrdso2rc、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd。
[0463]
在一些实施方案中，r6为h。
[0464]
在一些实施方案中，r6为卤素、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-6
烷氧基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-corc、-co2rc、-n(rd)corc、-n(rd)so2rc、-n(rg)so2(c
1-2
烷基)-n(rh)(r、-n(rg)co(c
1-2
烷基)-n(rh)(rf)、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
2-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0465]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的-c
1-6
烷基)氨基-和任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：-oh、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-orc、-nh2、-nrcrc、-nrcrd、-co2h、-co2rc、ocorc、-co2rc、-sorc、-so2rc、-conh2、-conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd、-oconh2、-oconrcrd、-nrdcorc、-nrdsorc、-nrdco2rc、-nrdso2rc、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd。
[0466]
在一些实施方案中，r
14
为不存在、h、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0467]
在一些实施方案中，r
14
为不存在。
[0468]
在一些实施方案中，r
14
为h、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0469]
在一些实施方案中，r
14
为h。
[0470]
在一些实施方案中，r
14
为卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0471]
在一些实施方案中，r
14
为卤素。
[0472]
在一些实施方案中，r
14
为任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0473]
在一些实施方案中，r
14
为任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被卤素任选取代。
[0474]
在一些实施方案中，r
14
为任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0475]
在一些实施方案中，r
14
为取代的c
1-4
烷基，其中所述取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0476]
在一些实施方案中，r
14
为c
1-4
烷基。在一些实施方案中，r
14
为甲基或乙基。在一些实施方案中，r
14
为甲基。在一些实施方案中，r
14
为乙基。在一些实施方案中，r
14
为取代的c
1-4
烷基，其中所述取代的c
1-4
烷基被卤素取代。
[0477]
在一些实施方案中，r
14
为取代的c
1-4
烷基，其中所述取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基取代：-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0478]
在一些实施方案中，r
14
为-ch2cooh。
[0479]
在一些实施方案中，r
16
为h或不存在。在一些实施方案中，r
16
为h。在一些实施方案中，r
16
为不存在。
[0480]
在一些实施方案中，r
16
为h、卤素或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，r
16
卤素。
[0481]
在一些实施方案中，r
16
为c
1-4
烷基。在一些实施方案中，r
16
为甲基或乙基。在一些实施方案中，r
16
为甲基。在一些实施方案中，r
16
为乙基。
[0482]
在一些实施方案中，r
15
和r
17
各自独立地为不存在、h、环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；或r
15
和r
19
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；或r
16
和r
17
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环。
[0483]
在一些实施方案中，r
15
和r
17
各自独立地为不存在、h、环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；或r
15
和r
19
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环。
[0484]
在一些实施方案中，r
15
和r
17
各自独立地为不存在。
[0485]
在一些实施方案中，r
15
和r
17
各自独立地为h、环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；或r
15
和r
19
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环。
[0486]
在一些实施方案中，r
15
和r
17
各自独立地为h。
[0487]
在一些实施方案中，r
15
和r
17
各自独立地为卤素(c
1-4
烷基)。
[0488]
在一些实施方案中，r
15
和r
17
各自独立地为环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；或r
15
和r
19
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环。
[0489]
在一些实施方案中，r
15
和r
17
各自独立地为环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0490]
在一些实施方案中，r
15
和r
19
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环。
[0491]
在一些实施方案中，r
16
和r
17
与它们借以连接的一个或多个原子一起形成5-6元环。
[0492]
在一些实施方案中，r
15
和r
17
各自独立地为不存在、h、环丙基或c
1-4
烷基。
[0493]
在一些实施方案中，r
15
和r
17
各自为甲基。
[0494]
在一些实施方案中，r
15
为不存在、h、环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0495]
在一些实施方案中，r
15
为不存在。
[0496]
在一些实施方案中，r
15
为h、环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0497]
在一些实施方案中，r
15
为h。
[0498]
在一些实施方案中，r
15
为卤素(c
1-4
烷基)。
[0499]
在一些实施方案中，r
15
为环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0500]
在一些实施方案中，r
15
为不存在、h、环丙基或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，r
15
为环丙基或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，r
15
为不存在、h、环丙基或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，r
15
为环丙基。在一些实施方案中，r
15
为不存在、h、环丙基或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，r
15
为c
1-4
烷基。
[0501]
在一些实施方案中，r
15
各自为甲基。
[0502]
在一些实施方案中，r
17
为不存在、h、环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0503]
在一些实施方案中，r
17
为不存在。
[0504]
在一些实施方案中，r
17
为h、环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0505]
在一些实施方案中，r
17
为h。
[0506]
在一些实施方案中，r
17
为卤素(c
1-4
烷基)。
[0507]
在一些实施方案中，r
17
为环丙基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0508]
在一些实施方案中，r
17
为不存在、h、环丙基或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，r
17
为环丙基或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，r
17
为不存在、h、环丙基或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，r
17
为环丙基。在一些实施方案中，r
17
为不存在、h、环丙基或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，r
17
为c
1-4
烷基。
oconrcrd。
[0527]
在一些实施方案中，r
19
为h。
[0528]
在一些实施方案中，r
19
为卤素(c
1-4
烷基)。
[0529]
在一些实施方案中，r
19
为卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd和-so2nrcrd。
[0530]
在一些实施方案中，r
19
为卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0531]
在一些实施方案中，r
15
、r
17
、r
18
或r
19
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0532]
在一些实施方案中，r
15
、r
17
、r
18
或r
19
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素。
[0533]
在一些实施方案中，r
15
、r
17
、r
18
或r
19
各自独立地为-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0534]
在一些实施方案中，r
15
为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0535]
在一些实施方案中，r
15
为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素。
[0536]
在一些实施方案中，r
15
为-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0537]
在一些实施方案中，r
17
为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0538]
在一些实施方案中，r
17
为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素。
[0539]
在一些实施方案中，r
17
为-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0540]
在一些实施方案中，r
18
为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0541]
在一些实施方案中，r
18
为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素。
[0542]
在一些实施方案中，r
18
为-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0543]
在一些实施方案中，r
19
为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0544]
在一些实施方案中，r
19
为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素。
[0545]
在一些实施方案中，r
19
为-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0546]
在一些实施方案中，当z1、y1和y2各自独立地为c或n，r
14
、r
18
和r
19
各自独立地为不存在或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述任选取代的c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0547]
在一些实施方案中，r
14
、r
15
、r
16
、r
17
、r
18
和r
19
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基。
conrcrd、-so2nh2、-so2nrcrd或-ch
2-co2rc。
[0571]
在一些实施方案中，ra为-rc。在一些实施方案中，ra为-corc。在一些实施方案中，ra为-co2h。在一些实施方案中，ra为-co2rc。在一些实施方案中，ra为-sorc。在一些实施方案中，ra为-so2rc。在一些实施方案中，ra为-conh2。在一些实施方案中，ra为-conrcrd。在一些实施方案中，ra为-so2nh2。在一些实施方案中，ra为-so2nrcrd。
[0572]
在一些实施方案中，ra为-ch
2-co2rc。在一些实施方案中，ra为-ch
2-co2h。
[0573]
在一些实施方案中，每个rb独立地为c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-oh、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、-(c
1-4
烷基)-o-(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-(c
1-4
烷基)-o-co(c
1-4
烷基)或-(c
1-4
烷基)-co-o-(c
1-4
烷基)。
[0574]
在一些实施方案中，每个rb独立地为c
1-4
烷基。
[0575]
在一些实施方案中，每个rb独立地为卤素(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-oh、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、-(c
1-4
烷基)-o-(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-(c
1-4
烷基)-o-co(c
1-4
烷基)或-(c
1-4
烷基)-co-o-(c
1-4
烷基)。
[0576]
在一些实施方案中，每个rc独立地为h、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-oh、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、-(c
1-4
烷基)-o-(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-(c
1-4
烷基)-o-co(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-co-o-(c
1-4
烷基)、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的9-10元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-c
3-6
环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基、任选取代的-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基或任选取代的-c
1-4
烷基-9-10元杂芳基，
[0577]
其中所述任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的9-10元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-c
3-6
环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基、任选取代的-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基或任选取代的-c
1-4
烷基-9-10元杂芳基的c
3-6
环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基部分任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd。
[0578]
在一些实施方案中，每个rc独立地为h。
[0579]
在一些实施方案中，每个rc独立地为c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-oh、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、-(c
1-4
烷基)-o-(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-n(re)(rf)、-(c
1-4
烷基)-o-co(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-co-o-(c
1-4
烷基)、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的9-10元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-c
3-6
环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-苯基、任选取代的-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基或任选取代的-c
1-4
烷基-9-10元杂芳基，
[0580]
其中所述任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的4-6元杂环烷基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的9-10元杂芳基、任选取代的-c
1-4
烷基-c
3-6
环烷基、任选
取代的-c
1-4
烷基-苯基、任选取代的-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、任选取代的-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基或任选取代的-c
1-4
烷基-9-10元杂芳基的c
3-6
环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基部分任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd。
[0581]
在一些实施方案中，每个rd独立地为h、羟基或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，每个rd独立地为h或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，每个rd独立地为h或羟基。在一些实施方案中，每个rd独立地为羟基或c
1-4
烷基。在一些实施方案中，每个rd独立地为h。在一些实施方案中，每个rd独立地为c
1-4
烷基。在一些实施方案中，每个rd独立地为羟基。
[0582]
在一些实施方案中，每个re独立地为h、(c
1-4
烷基)、-co(c
1-4
烷基)、-oco(c
1-4
烷基)、-co2(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)氨基、-(c
1-4
烷基)-c
1-4
烷氧基、-co-(任选取代的5-6元杂环烷基)、-co-(c
1-4
烷基)-(任选取代的5-6元杂环烷基)、-co-(任选取代的5-6元杂芳基)、-co-(c
1-4
烷基)-(任选取代的5-6元杂芳基)，
[0583]
其中任选取代的5-6元杂环烷基或任选取代的5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd。
[0584]
在一些实施方案中，每个re独立地为h。
[0585]
在一些实施方案中，每个re独立地为(c
1-4
烷基)、-co(c
1-4
烷基)、-oco(c
1-4
烷基)、-co2(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)氨基、-(c
1-4
烷基)-c
1-4
烷氧基、-co-(任选取代的5-6元杂环烷基)、-co-(c
1-4
烷基)-(任选取代的5-6元杂环烷基)、-co-(任选取代的5-6元杂芳基)、-co-(c
1-4
烷基)-(任选取代的5-6元杂芳基)，
[0586]
其中任选取代的5-6元杂环烷基或任选取代的5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-4
烷基)氨基-、(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-、c
1-4
烷基、卤素(c
1-4
烷基)、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-、-cord、-con(rd)(rf)和-co2rd。
[0587]
在一些实施方案中，每个rf独立地为h、羟基或(c
1-4
烷基)。在一些实施方案中，每个rf独立地为h或(c
1-4
烷基)。在一些实施方案中，每个rf独立地为h或羟基。在一些实施方案中，每个rf独立地为羟基或(c
1-4
烷基)。在一些实施方案中，每个rf独立地为h。在一些实施方案中，每个rf独立地为(c
1-4
烷基)。在一些实施方案中，每个rf独立地为羟基。
[0588]
在一些实施方案中，ri和r
ii
每个独立地为(c
1-6
烷基)氧基-。在一些实施方案中，每个ri独立地为(c
1-6
烷基)氧基-。在一些实施方案中，每个r
ii
独立地为(c
1-6
烷基)氧基-。
[0589]
在一些实施方案中，x5为n。
[0590]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
，其中r
a2
选自h、卤素、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-n(re)(rf)。
[0591]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
，其中r
a2
选自卤素、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-n(re)(rf)。
[0592]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
，其中r
a2
选自-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-n(re)(rf)。
[0593]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
，其中r
a2
选自h、卤素、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-nh2。
[0594]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
，其中r
a2
选自卤素、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-nh2。
[0595]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
，其中r
a2
选自-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-nh2。
[0596]
在一些实施方案中，x6为n。
[0597]
在一些实施方案中，x6为cr
a1
，其中r
a1
选自h、卤素、羟基、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-n(re)(rf)。
[0598]
在一些实施方案中，x6为cr
a1
，其中r
a1
选自卤素、羟基、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-n(re)(rf)。
[0599]
在一些实施方案中，x6为cr
a1
，其中r
a1
选自羟基、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-n(re)(rf)。
[0600]
在一些实施方案中，x6为cr
a1
，其中r
a1
选自-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-n(re)(rf)。
[0601]
在一些实施方案中，x6为cr
a1
，其中r
a1
选自h、卤素、羟基、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-nh2。
[0602]
在一些实施方案中，x6为cr
a1
，其中r
a1
选自卤素、羟基、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-nh2。
[0603]
在一些实施方案中，x6为cr
a1
，其中r
a1
选自羟基、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-nh2。
[0604]
在一些实施方案中，x6为cr
a1
，其中r
a1
选自-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-nh2。
[0605]
在一些实施方案中，x5为n和x6为n。
[0606]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
和x6为cr
a1
。在一些实施方案中，x5为cr
a2
和x6为n。在一些实施方案中，x5为n和x6为cr
a1
。
[0607]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
和x6为cr
a1
，其中r
a1
为-och3和r
a2
为-och2ch2ch2oh。
[0608]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
和x6为cr
a1
，其中r
a1
为h和r
a2
为-och2ch2ch2oh。
[0609]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
和x6为cr
a1
，其中r
a1
为-oh和r
a2
为-och2ch2ch2oh。
[0610]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
和x6为cr
a1
，其中r
a1
为-och3和r
a2
为-och2ch2ch2cooh。
[0611]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
和x6为cr
a1
，其中r
a1
为-oh和r
a2
为-och2ch2ch2cooh。
[0612]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
和x6为cr
a1
，其中r
a1
为-och3和r
a2
为-och2ch2ch2nh2。
[0613]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
和x6为cr
a1
，其中r
a1
为-oh和r
a2
为-och2ch2ch2nh2。
[0614]
在一些实施方案中，x6为n和x5为cr
a1
，其中r
a1
为-och2ch2ch2oh。
[0615]
在一些实施方案中，x6为n和x5为cr
a1
，其中r
a1
为-och2ch2ch2cooh。
[0616]
在一些实施方案中，x6为n和x5为cr
a1
，其中r
a1
为-och2ch2ch2nh2。
[0617]
在一些实施方案中，x6为n和x5为cr
a1
，其中r
a1
为卤素。
[0618]
在一些实施方案中，x6为n和x5为cr
a1
，其中r
a1
为-och3。
[0619]
在一些实施方案中，x6为n和x5为cr
a1
，其中r
a1
为-oh。
[0620]
在一些实施方案中，x5为cr
a2
和x6为cr
a1
，其中r
a1
为-och2ch2ch2nh2和r
a2
为-och2ch2ch2nh2。
[0621]
在一些实施方案中，r
a1
和r
a2
独立地为h、卤素、羟基、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3或-n(re)(rf)。
[0622]
在一些实施方案中，x3和x4各自独立地为s或nrf，其中rf为h。
[0623]
在一些实施方案中，x3为s和x4为nrf，其中rf为h。
[0624]
在一些实施方案中，x9为n或cr4。在一些实施方案中，x9为n。在一些实施方案中，x9为cr4。在一些实施方案中，x9为ch。
[0625]
在一些实施方案中，本公开涉及式(i’)、式(ia’)、式(ii’)、式(iii’)、式(iv’)或式(v’)的化合物，其中：
[0626]
r和s的总和为l或2；
[0627]
x3和x4各自独立地为s或nrf；
[0628]
x5为n或cr
a2
；x6为n或cr
a1
；x9为n或ch；
[0629]ra1
和r
a2
独立地选自h、卤素、羟基、-och2ch2ch2oh、-och2ch2ch2cooh、-och2ch2ch2nh2、-och3和-nrerf。
[0630]
r为0和r
b1
且r
b2
各自为h；或
[0631]
r为1，r
b1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-且b为-ch＝ch-、-ch2ch
2-、-ch(oh)ch(oh)-或-ch2n(ch3)ch
2-；
[0632]
s为0，y1、y2、z1和z2各自独立地为o或s；
[0633]
s为0，w1为c，r
c1
为甲基；
[0634]
s为0，z2为c，r
c2
为乙基；
[0635]
s为0，w1为n，r
c1
为不存在；
[0636]
s为0，z2为n，r
c2
为不存在或乙基；
[0637]
s为1，w1和z2各自独立地为c或n，r
c1
和r
c2
各自独立地为-ch
2-且d为-ch2ch2ch
2-；
[0638]
r3和r5各自独立地为-conh2、-ch2nh2、-nh2、-ch2n(ch3)2、-ch2nhc(o)ch3或-nhc(o)ch3；
[0639]
r4和r6各自为h；
[0640]r14
为不存在、甲基或乙基；
[0641]r15
为不存在、h或甲基；
[0642]r16
为不存在、h、甲基或乙基；且
[0643]r17
为不存在或甲基，
[0644]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体。
[0645]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-b’)的化合物:
[0646][0647]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
[0648]
y1、y2、z1和z2各自独立地为o、s、c或n；
[0649]
x1、x2、w1和w2各自独立地为c或n；
[0650]
x3、x4、x5、x6、x9、r3、r5、rd和rf各自独立地如式(ia’)中所限定的；
[0651]
rc为c
1-4
烷基；
[0652]rb1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-；
[0653]
b为-卤素(c
1-5
烷基)、未取代的-c
1-5
烷基或未取代的-c
2-5
烯基-；
[0654]ra2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-，
[0655]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-co2(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基；其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-po)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-(c
1-6
烷基)-nh2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0656]
re选自h、(c
1-4
烷基)、-co(c
1-4
烷基)、-oco(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-nh2、-(c
1-4
烷基)-c
1-4
烷氧基和-co2(c
1-4
烷基)；
[0657]
r4和r6为h；
[0658]r14
和r
c2
各自独立地为不存在或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；r
16
和r
c1
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基；且
[0659]r15
、r
17
、r
18
或r
19
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；且
[0660]
每个ri和r
ii
独立地为(c
1-6
烷基)氧基-；
[0661]
前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0662]
(i)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，
z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少一个为s；或x9为n；或
[0663]
(ii)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0664]
(iii)当(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少一个为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0665]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0666]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(i-b’)，其中x9为cr4。
[0667]
在一些实施方案中，所述化合物为式(ιi-β')的化合物:
[0668][0669]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
[0670]
y2和z2各自独立地为o、s、c或n；
[0671]
x2和w2各自独立地为c或n；
[0672]
x3、x4、x5、x6、x9、r3、r5、rd和rf各自独立地如式(ia’)中所限定的；
[0673]
rc为c
1-4
烷基；
conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0690]
(iii)当(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少一个为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0691]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0692]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-β')的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
[0693]ra2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-，
[0694]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-co2(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基；其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；且
[0695]
re选自h、(c
1-4
烷基)、-co(c
1-4
烷基)、-oco(c
1-4
烷基)和-co2(c
1-4
烷基)；
[0696]
前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0697]
(i)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少一个为s；或x9为n；或
[0698]
(ii)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0699]
(iii)当(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5和x6和x9至少一个为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0700]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以
下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0701]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-b’)的化合物:
[0702][0703]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
[0704]
y1、y2、z1和z2各自独立地为o、s、c或n；
[0705]
x1、x2、w1和w2各自独立地为c或n；
[0706]
x3、x4、x5、x6和x9各自独立地如式(ia’)中所限定的；
[0707]
b为-卤素(c
1-5
烷基)、未取代的c
1-5
烷基或未取代的-c
2-5
烯基-；
[0708]ra2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-，
[0709]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-co2(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基且其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-ρ(o)(r
irii
)2、-(c
1-6
烷基)-nh2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0710]
re选自h、(c
1-4
烷基)、-co(c
1-4
烷基)、-oco(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-nh2、-(c
1-4
烷基)-c
1-4
烷氧基和-co2(c
1-4
烷基)，
[0711]
每个rf独立地为h、羟基或(c
1-4
烷基)；
[0712]
r4和r6为h；
[0713]r14
和r
c2
各自独立地为不存在或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选
取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；r
16
和r
c1
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基；
[0714]r15
、r
17
、r
18
或r
19
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；且
[0715]
每个ri和r
ii
独立地为(c
1-6
烷基)氧基-，
[0716]
前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0717]
(i)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少一个为s；或x9为n；或
[0718]
(ii)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0719]
(iii)当(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少一个为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0720]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0721]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-b’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中x9为cr4。
[0722]
在一些实施方案中，所述化合物为式(ii-b')的化合物:
[0723][0724]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
[0725]
y2和z2各自独立地为o、s、c或n；
[0726]
x2和w2各自独立地为c或n；
[0727]
x3、x4、x5、x6和x9各自独立地如本文所限定；
[0728]
b为-卤素(c
1-5
烷基)、未取代的-c
1-5
烷基或未取代的-c
2-5
烯基-；
[0729]ra2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-，
[0730]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-co2(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基且其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-(c
1-6
烷基)-nh2和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0731]
re选自h、(c
1-4
烷基)、-co(c
1-4
烷基)、-oco(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-nh2、-(c
1-4
烷基)-c
1-4
烷氧基和-co2(c
1-4
烷基)，
[0732]
每个rf独立地为h、羟基或(c
1-4
烷基)；
[0733]
r4和r6为h；
[0734]rc2
为不存在、c
1-4
烷基或-ch2cooh；
[0735]r16
和r
c1
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基；
[0736]r17
、r
18
或r
19
各自独立地为不存在、h、c
1-4
烷基或卤素(c
1-4
烷基)；且
[0737]
每个ri和r
ii
独立地为(c
1-6
烷基)氧基-。
[0738]
在一些实施方案中，所述化合物为式(ii-b’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中x9为cr4。
[0739]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-b')的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
[0740]ra2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-，
[0741]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-co2(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基且其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-(c
1-6
烷基)-nh2和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0742]
前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0743]
(i)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各
自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少一个为s；或x9为n；或
[0744]
(ii)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0745]
(iii)当(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少一个为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0746]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0747]
在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(i-b’)或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
[0748]ra2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-，
[0749]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-co2(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基且其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；且
[0750]
re为h、(c
1-4
烷基)、-co(c
1-4
烷基)、-oco(c
1-4
烷基)或-co2(c
1-4
烷基)；
[0751]
前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0752]
(i)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少一个为s；或x9为n；或
[0753]
(ii)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0754]
(iii)当(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少
一个为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0755]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-ρ(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、-(c
1-6
烷基)-nh2、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2、-c
1-4
烷基-(c
1-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0756]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-b’)、(ii-β')、(i-b’)或(ii-b’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中r
a2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-且所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、c
1-4
烷氧基、苯基和任选取代的包含至少一个氮或氧作为环成员的5-6元杂芳基；每个re独立地选自h、(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-nh2和-(c
1-4
烷基)-c
1-4
烷氧基；且每个rf独立地为h、羟基或(c
1-4
烷基)。
[0757]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-b’)、(ii-β')、(i-b’)或(ii-b’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中r
a2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-且所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、-n(re)(rf)、c
1-4
烷氧基、苯基和任选取代的包含至少一个氮或氧作为环成员的5-6元杂芳基；每个re独立地为h或(c
1-4
烷基)；且每个rf独立地为h、羟基或(c
1-4
烷基)。
[0758]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-b’)、(ii-β')、(i-b’)或(ii-b’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中r
a2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-且所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、-n(re)(rf)、c
1-4
烷氧基、苯基和任选取代的包含至少一个氮或氧作为环成员的5-6元杂芳基；和re和rf各自独立地为h或(c
1-4
烷基)。
[0759]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-b’)、(ii-β')、(i-b’)或(ii-b’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中r
a2
或r
a1
至少一个独立地为h、卤素、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-且所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：-n(re)(rf)、四氢吡喃、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基；每个re独立地选自h、(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-nh2和-(c
1-4
烷基)-c
1-4
烷氧基；且每个rf独立地为h、羟基或(c
1-4
烷基)。
conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0778]
(iii)当(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少一个为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0779]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-2个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-co2(rf)、未取代的苯基和未取代的5-6元杂环烷基。
[0780]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-b')的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中
[0781]
y1、y2、z1和z2各自独立地为o、s、c或n；
[0782]
x1、x2、w1和w2各自独立地为c或n；
[0783]
x3、x4、x5、x6和x9各自独立地如式(ia’)中所限定的；
[0784]
b为未取代的-c
2-5
烯基-；
[0785]ra2
和r
a1
各自独立地为h、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-、氨基或氨基(c
1-4
烷基)-，
[0786]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基和未取代的5-6元杂芳基，
[0787]r14
和r
c2
各自独立地为不存在或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；
[0788]r16
和r
c1
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基；
[0789]r15
、r
17
、r
18
或r
19
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；
[0790]
前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0791]
(i)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少一个为s；或x9为n；或
[0792]
(ii)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0793]
(iii)当(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少一个为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0794]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基和未取代的5-6元杂芳基。
[0795]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-b')的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中
[0796]
y1、y2、z1和z2各自独立地为o、s、c或n；
[0797]
x1、x2、w1和w2各自独立地为c或n；
[0798]
x3、x4、x5、x6和x9各自独立地如式(ia’)中所限定的；
[0799]
b为未取代的乙烯基；
[0800]ra2
和r
a1
各自独立地为h、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-，其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基被羟基任选取代；
[0801]r14
和r
c2
各自独立地为不存在或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；r
16
和r
c1
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基；且
[0802]r15
、r
17
、r
18
或r
19
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；
[0803]
前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0804]
(i)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少一个为s；或x9为n；或
[0805]
(ii)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0806]
(iii)当(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少一个为n且r
a2
和r
a1
各自独立地为h、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-，其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基被羟基任选取代。
[0807]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-bd’)的化合物:
[0808][0809]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
[0810]
y1、y2、z1和z2各自独立地为o、s、c或n；
[0811]
x1、x2、w1和w2各自独立地为c或n；
[0812]
x6为n或cr
a1
；
[0813]
x9为n或cr4；
[0814]
x3、x4、x9、rd和rf各自独立地如本文所限定；
[0815]rc1
和r
c2
各自独立地为-ch
2-,
[0816]
d为-卤素(c
1-5
烷基)、未取代的-c
1-5
烷基或未取代的-c
1-5
烯基-；
[0817]rb1
和r
b2
各自独立地为-ch
2-；
[0818]
b为-卤素(c
1-5
烷基)、未取代的-c
1-5
烷基或未取代的-c
1-5
烯基-；
[0819]ra2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-，
[0820]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-co2(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基；其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、氨基、(c
1-6 alky)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷基)-o-p(o)(r
irii
)2、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)-、-(c
2-4
烷氧基)-o-p(o)(oh)2、-(c
1-4
烷氧基)-o-p(o)(r
irii
)2,、-(c
1-6
烷基)-nh2和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-；
[0821]
re选自h、(c
1-4
烷基)、-co(c
1-4
烷基)、-oco(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-nh2、-(c
1-4
烷基)-c
1-4
烷氧基和-co2(c
1-4
烷基)；
[0822]
r4和r6为h；
[0823]r14
为不存在或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；
[0824]r16
为不存在、h或c
1-4
烷基；
[0825]r15
、r
17
、r
18
或r
19
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；且
[0826]
每个ri和r
ii
独立地为(c
1-6
烷基)氧基-，
[0827]
前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0828]
(i)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少一个为s；或x9为n；或
[0829]
(ii)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd，其中rc为h；或
[0830]
(iii)当(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少一个为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0831]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-的(c
1-6
烷基)任选被1-4个各自独立选自以
nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；
[0849]r16
独立地为不存在、h或c
1-4
烷基；且
[0850]r15
、r
17
、r
18
或r
19
各自独立地为不存在、h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd；
[0851]
前提是(i)、(ii)或(iii)中的至少一项适用：
[0852]
(i)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c；或(c)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(d)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(e)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(f)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x3和x4至少一个为s；或x9为n；或
[0853]
(ii)当(a)z1、z2、y1和y2各自为n，w1、w2、x1和x2各自为c；或(b)w1、w2、x1和x2各自为n，z1、z2、y1和y2各自为c，则r
14
为被以下取代的c
1-4
烷基：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd其中rc为h；或
[0854]
(iii)当(a)z1和y1各自为n，w1和x1各自为c；或(b)z2和y2各自为n，w2和x2各自为c；或(c)w1和x1各自为n，z1和y1各自为c；或(d)w2和x2各自为n，z2和y2各自为c，则x5、x6和x9至少一个为n且r
a1
或r
a2
为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0855]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-co2(rf)、任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基；其中所述任选取代的苯基或5-6元杂芳基任选被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(c
1-6
烷基)氨基-、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)氨基-、卤素(c
1-6
烷基)、羟基-(c
1-4
烷基)-、卤素(c
1-4
烷氧基)-、c
1-4
烷氧基-、羟基-(c
2-4
烷氧基)和c
1-4
烷氧基-(c
1-4
烷氧基)-。
[0856]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-bd’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中x9为cr4。
[0857]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-bd’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中r
a2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-且所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、-o-p(o)(oh)2、-o-p(o)(r
irii
)2、-n(re)(rf)、c
1-6
烷氧基、苯基和任选取代的包含至少一个氮或氧作为环成员的5-6元杂芳基；
[0858]
每个re独立地选自h、-(c
1-4
烷基)-nh2和-(c
1-4
烷基)-c
1-4
烷氧基；且
[0859]
每个rf独立地为h、羟基或c
1-4
烷基。
[0860]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-bd’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中r
a2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-且所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、-n(re)(rf)、c
1-4
烷氧基、苯基和任选取代的包含至少一个氮或氧作为环成员的5-6元杂芳基；每个re独立地为h或(c
1-4
烷基)；且每个rf独立地为h、羟基或(c
1-4
烷基)。
[0861]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-bd’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学
上可接受的盐或互变异构体，其中r
a2
和r
a1
各自独立地为h、卤素、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-且所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、-n(re)(rf)、c
1-4
烷氧基、苯基和任选取代的包含至少一个氮或氧作为环成员的5-6元杂芳基；且re和rf各自独立地为h或(c
1-4
烷基)。
[0862]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-bd’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中r
a2
或r
a1
至少一个独立地为h、卤素、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-且所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：-n(re)(rf)、四氢吡喃、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基；每个re独立地选自h、(c
1-4
烷基)、-(c
1-4
烷基)-nh2和-(c
1-4
烷基)c
1-4
烷氧基；且每个rf独立地为h、羟基或(c
1-4
烷基)。
[0863]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-bd’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中r
a2
或r
a1
至少一个独立地为h、卤素、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-且所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：-n(re)(rf)、四氢吡喃、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基；每个re独立地为h或(c
1-4
烷基)；且每个rf独立地为h、羟基或(c
1-4
烷基)。
[0864]
在一些实施方案中，所述化合物为式(i-bd’)的化合物或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中r
a2
或r
a1
至少一个独立地为h、卤素、羟基、氨基、氨基(c
1-4
烷基)-、任选取代的(c
1-6
烷基)或任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-且所述任选取代的(c
1-6
烷基)、任选取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：-n(re)(rf)、四氢吡喃、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基；且re和rf各自独立地为h或(c
1-4
烷基)。
[0865]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(v’)，为式(v-a)、(v-b)、(v-c)、(v-d)、(v-e)、(v-e1)、(v-e2)、(v-f)、(v-f1)、(v-f2)、(v-f3)、(v-f4)、(v-f5)、(v-f6)、(v-f7)、(v-g)、(v-g1)、(v-g2)、(v-g3)、(v-g4)、(v-g5)、(v-g6)、(v-g7)、(v-h)、(v-h1)、(v-h2)、(v-h3)、(v-h4)、(v-h5)、(v-h6)、(v-h7)、(v-i)、(v-i1)、(v-i2)、(v-i3)、(v-i4)、(v-i5)、(v-i6)或(v-i7)的化合物。
[0866]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(v’)，其中所述化合物为式(v-a)、式(v-b)、式(v-c)、式(v-d)、式(v-e)、式(v-e1)或式(v-e2)的化合物：
[0867]
[0868][0869]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
[0870]
y1、y2、z1、z2、x1、x2、w1、w2、x5、x6、x9、x3、x4、r
c1
、r
c2
、r3、r5、r
14
、r
16
、r
15
、r
17
、r
18
、r
19
、re和rf各自独立地如式(v’)中限定；且
[0871]ra2
和r
a1
当存在时，各自独立地为卤素、羟基、任选取代的(c
1-6
烷基)、取代的(c
1-6
烷基)氧基-、任选取代的(c
1-6
烷基)氨基-或任选取代的(c
1-6
烷基)(c
1-4
烷基)氨基-，
[0872]
其中所述任选取代的(c
1-6
烷基)或取代的(c
1-6
烷基)氧基-的c
1-6
烷基任选被1-4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、c
1-4
烷氧基、-n(re)(rf)、-co2(rf)、-con(re)(rf)和-cooh。
[0873]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(v-a)、式(v-b)、式(v-c)、式(v-d)、式(v-e)或式(v-e2)，其中x9为ch。
[0874]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(v’)，其中所述化合物为式(v-f)、式(v-f1)、式(v-f2)、式(v-f3)、式(v-f4)、式(v-f5)、式(v-f6)或式(v-f7)的化合物：
[0875]
[0876][0877]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
[0878]
y2和z2各自独立地为o、s、c或n；
[0879]
x2和w2各自独立地为c或n；
[0880]
x3、x4、x5、x6、x9、r
16
、r
c1
、rc、r3、r5、r
17
、r
18
、r
19
和rd各自独立地如式(v’)中限定；且
[0881]rc2
各自独立地为不存在或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0882]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(v-f)、式(v-f1)、式(v-f2)、式(v-f3)、式(v-f4)、式(v-f5)或式(v-f6)，其中x9为ch。
[0883]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(v’)，其中所述化合物为式(v-g)、式(v-g1)、式(v-g2)、式(v-g3)、式(v-g4)、式(v-g5)、式(v-g6)或式(v-f7)的化合物：
[0884]
[0885][0886]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
[0887]
y2和z2各自独立地为o、s、c或n；
[0888]
x2和w2各自独立地为c或n；
[0889]
x3、x4、x5、x6、x9、rc、r
c1
、r3、r5、r
16
、r
17
、r
18
、r
19
和rd各自独立地如式(v’)中限定；且
[0890]rc2
为不存在或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0891]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(v-g)、式(v-g1)、式(v-g2)、式(v-g3)、式(v-g4)、式(v-g5)或式(v-g6)，其中x9为ch。
[0892]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(v’)，其中所述化合物为式(v-h)、式(v-h1)、式(v-h2)、式(v-h3)、式(v-h4)、式(v-h5)、(式(v-h6)或式(v-h7)的化合物：
[0893]
[0894][0895]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
[0896]
y1和z1各自独立地为o、s、c或n；
[0897]
x1和w1各自独立地为c或n；
[0898]
x5、x6、x9、x3、x4、rc、r3、r5、r
16
、r
15
、r
18
、r
19
、r
c1
和rd各自独立地如式(v’)中限定；且
[0899]r14
为不存在或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被选自以下的取代基任选取代：卤素、-orc、-nrcrd、-co2rc、-conrcrd、-so2nrcrd和-oconrcrd。
[0900]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(v-h)、式(v-h1)、式(v-h2)、式(v-h3)、式(v-h4)、式(v-h5)或(式(v-h6)，其中x9为ch。
[0901]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(v’)，其中所述化合物为式(v-i)、式(v-i1)、式(v-i2)、式(v-i3)、式(v-i4)、式(v-i5)、(式(v-i6)或式(v-i7)的化合物：
[0902]
[0903][0904]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
[0905]
x9、x3、x4、x5、x6、r3、r5、r
16
、r
18
、r
19
和r
c1
各自独立地如式(v’)中限定。
[0906]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(v-i)、式(v-i1)、式(v-i2)、式(v-i3)、式(v-i4)、式(v-i5)或式(v-i6)，其中x9为ch。
[0907]
在一些实施方案中，当式(v’)的化合物为式(v-c)、式(v-f)、式(v-g)、式(v-h)、式或(v-i)，x3和x4至少一个为s或x5、x6和x9至少一个为n。
[0908]
在一些实施方案中，当s为0和r为1，则x3和x4至少一个为s或x5、x6和x9至少一个为n。
[0909]
在一些实施方案中，x3和x4至少一个为s或x5、x6和x9至少一个为n。
[0910]
在一些实施方案中，x3和x4至少一个为s。
[0911]
在一些实施方案中，x5、x6和x9至少一个为n。
[0912]
在一些实施方案中，x5、x6和x9各自为ch且x3和x4各自为n。
[0913]
在一些实施方案中，x5、x6和x9各自为ch；x3为s；且x4为n。
[0914]
在一些实施方案中，x5和x9各自为ch且x6、x3和x4各自为n。
[0915]
在一些实施方案中，x5和x9各自为ch；x6和x4各自为n；且x3为s。
[0916]
在一些实施方案中，x5和x9各自为ch；x6和x3各自为n；且x4为s。
[0917]
在一些实施方案中，x5为ch；x6、x4和x9各自为n；且x3为s。
[0918]
在一些实施方案中，本公开的化合物不是选自：
[0919]
[0920]
[0921][0922]
在一些实施方案中，本公开的化合物不是：
[0923]
(e)-n,n'-(丁-2-烯-1,4-二基双(5-氨基甲酰基-7-(2-羟基乙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1,2-二基))双(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺)；
[0924]
(e)-n,n'-(丁-2-烯-1,4-二基双(5-氨基甲酰基-7-羟基-1h-苯并[d]咪唑-1,2-二基))双(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺)；
[0925]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺
基)-7-羟基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺；
[0926]
n,n'-((((1s,2s)-环丙烷-1,2-二基)双(亚甲基))双(5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1,2-二基))双(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺)；
[0927]
(e)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)双(2-(2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺)；
[0928]
(e)-n,n'-(己-3-烯-1,6-二基双(5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1,2-二基))双(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺)；
[0929]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺；
[0930]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；
[0931]
(e)-n,n'-(丁-2-烯-1,4-二基双(5-氨基甲酰基-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1,2-二基))双(2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺)；
[0932]
(e)-n,n'-(丁-2-烯-1,4-二基双(5-氨基甲酰基-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1,2-二基))双(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺)；
[0933]
(e)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)双(2-(1-乙基-1h-咪唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺)；
[0934]
(e)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)双(2-(1-乙基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺)；
[0935]
(z)-4-氨基甲酰基-1,15-双(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-8,9,16,19-四氢-7h-6,10-二氧杂-2,14,15a,19a-四氮杂环十五二烯并[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']二茚-12-甲酸；
[0936]
(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(呋喃-2-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(呋喃-2-甲酰胺基)-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
[0937]
(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
[0938]
(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-甲基-1h-吡咯-2-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1h-吡咯-2-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
[0939]
(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1h-吡咯-2-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-2-(1h-吡咯-2-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
[0940]
(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
[0941]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺
基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺；
[0942]
(z)-1,15-双(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-8,9,16,19-四氢-7h-6,10-二氧杂-2,14,15a,19a-四氮杂环十五二烯并[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']二茚-4,12-二甲酰胺；
[0943]
n-(5-氨基甲酰基-1-(2-((1r,2r)-2-(2-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)环丙基)乙基)-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺；
[0944]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-7-(2-羟基乙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺；
[0945]
(e)-2-((5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙酸；
[0946]
(e)-2-((5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-7-(2-羟基乙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙酸；
[0947]
(e)-1,15-双(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-n-(2-羟基乙基)-8,9,16,19-四氢-7h-6,10-二氧杂-2,14,15a,19a-四氮杂环十五二烯并[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']二茚-4,12-二甲酰胺；
[0948]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺；或
[0949]
(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺。
[0950]
本公开的代表性化合物包括实施例的化合物。应当理解，本公开包括式(i’)、式(ia’)、式(ii’)、式(iii’)、式(iv’)和式(v’)的化合物，其作为游离碱及其盐，例如作为其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开涉及式(i’)、式(ia’)、式(ii’)、式(iii’)、式(iv’)和式(v’)的化合物，其为游离碱形式。在一些实施方案中，本公开涉及式(i’)、式(ia’)、式(ii’)、式(iii’)、式(iv’)和式(v’)的化合物，其为盐形式，特别是药学上可接受的盐。将进一步理解的是，在一些实施方案中，本公开涉及游离碱形式的实施例化合物。在一些实施方案中，本公开涉及盐，特别是药学上可接受的盐形式的实施例化合物。
[0951]
在一些实施方案中，在式(i’)、(ia’)、(iii’)、(iv’)、(v’)、(i-b’)、(i-b’)、(ii-b’)、(ii-b’)、(v-a)、(v-b)、(v-c)、(v-d)、(v-e)、(v-e1)、(v-e2)、(v-h)、(v-h1)、(v-h2)、(v-h3)、(v-h4)、(v-h5)、(v-h6)或(v-h7)的化合物中，环1选自下列的任一个：
[0952][0953]
其中：
[0954]r14
、r
15
、r
19
和r
c1
各自独立地为h、c
1-4
烷基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述c
1-4
烷基为被卤素或-co2h取代的任选取代的c
1-4
烷基。
[0955]
在一些实施方案中，c
1-4
烷基为甲基或乙基。
[0956]
在一些实施方案中，c
1-4
烷基为被-cooh取代的甲基。
[0957]
在一些实施方案中，在式(i’)、(ia’)、(iii’)、(iv’)、(v’)、(i-b’)、(i-b’)、(ii-b’)、(ii-b’)、(v-a)、(v-b)、(v-c)、(v-d)、(v-e)、(v-e1)、(v-e2)、(v-f)、(v-f1)、(v-f2)、
(v-f3)、(v-f4)、(v-f5)、(v-f6)、(v-f7)、(v-g)、(v-g1)、(v-g2)、(v-g3)、(v-g4)、(v-g5)、(v-g6)或(v-g7)的化合物中，环2选自下列的任一个：
[0958][0959][0960]
其中：
[0961]r16
、r
17
、r
18
和r
c2
各自独立地为h、c
1-4
烷基、卤素或任选取代的c
1-4
烷基，其中所述为被卤素或-co2h取代的任选取代的c
1-4
烷基。
[0962]
在一些实施方案中，r
16
、r
17
、r
18
和r
c2
的一个或多个为甲基、乙基或被-cooh取代的甲基，
[0963]
前提是当r为1，s为0，环1为且环2为则x3和x4至少一个为s或x5、x6和x9至少一个为n。
[0964]
在一些实施方案中，r
16
、r
17
、r
18
和r
c2
的一个或多个为甲基、乙基或被-cooh取代的甲基，
[0965]
前提是当r为1，s为0，环1为且环2为则x3和x4至少一个为s或x5、x6和x9至少一个为n。
[0966]
在一些实施方案中，环1和环2各自独立地选自下列的任一个：
[0967]
[0968][0969]
在一些实施方案中，本公开的化合物选自表1中列出的化合物，或其互变异构体，或其前药，或其盐，特别是其药学上可接受的盐。
[0970]
表1
[0971]
[0972]
[0973]
[0974]
[0975]
[0976]
[0977]
[0978]
[0979]
[0980]
[0981]
[0982]
[0983]
[0984]
[0985]
[0986]
[0987]
[0988]
[0989]
[0990]
[0991]
[0992]
[0993]
[0994]
[0995]
[0996]
[0997]
[0998]
[0999]
[1000]
[1001]
[1002][1003]
在一些实施方案中，本公开的化合物是化合物：
[1004]
[1005]
[1006]
[1007][1008]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体。
[1009]
在一些实施方案中，本公开的化合物是化合物：
[1010]
[1011][1012]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体。
[1013]
在一些实施方案中，本公开的化合物是化合物：
[1014][1015][1016]
或其前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或互变异构体。
[1017]
在一些实施方案中，本公开的化合物为实施例编号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、50a、51或52或化合物编号111、112、113、114、115、116、117、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、147、149、150、151、152、153、154、155或182。在一些实施方案中，本公开的化合物为实施例编号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49或化合物编号111、112、113、114、115、116、117、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138。在一些实施方案中，本公开的化合物为化合物编号139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152或153。在一些实施方案中，本公开的化合物为化合物编号63、95、109、135、143、144、145、146或148。在一些实施方案中，本公开的化合物为化合物编号63、95、109、135、145或146。在一些实施方案中，本公开的化合物为化合物编号143、144或148。
[1018]
在一些实施方案中，本公开的化合物为实施例编号2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、50a、51或52或化合物编号111、112、113、114、115、116、117、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、140、141、142、143、144、145、147、149、150、151、152、153、154、155或182。在一些实施方案中，本公开的化合物为实施例编号2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49或化合物编号111、112、113、114、115、116、117、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138。在一些实施方案中，本公开的化合物为化合物编号140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152或153。
[1019]
在一些实施方案中，本公开的化合物为实施例编号37(即化合物编号74)或化合物编号119。
[1020]
在一些实施方案中，本公开的化合物为实施例编号26(即化合物编号63)、实施例编号45(即化合物编号95)、实施例编号48(即化合物编号109)或实施例编号50(即化合物编号146)。
[1021]
在一些实施方案中，本公开的化合物为实施例编号45(即化合物编号95)或实施例编号48(即化合物编号109)。
[1022]
在一些实施方案中，本公开的化合物为实施例编号26(即化合物编号63)。
[1023]
在一些实施方案中，本公开的化合物为实施例编号45(即化合物编号95)。
[1024]
在一些实施方案中，本公开的化合物为实施例编号48(即化合物编号109)。
[1025]
在一些实施方案中，本公开的化合物为实施例编号50(即化合物编号146)。
[1026]
本公开的化合物可以包含一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，例如手性碳或手性-so-部分。包含一个或多个手性中心的本公开的化合物可以作为外消旋混合物、非对映异构体混合物、对映异构体富集的混合物、非对映异构体富集的混合物，或作为对映异
构体或非对映异构体纯的单一立体异构体存在。
[1027]
本公开的化合物中存在的手性中心的立体化学通常在本文所示的化合物名称和/或化学结构中表示。在未指定存在于本公开的化合物中或本文所示的任何化学结构中的手性中心的立体化学的情况下，该结构旨在涵盖任何立体异构体及其所有混合物。因此，本公开涵盖式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物和其盐的所有异构体，无论是作为分离的以便基本上不含其他异构体的(即纯的)单独异构体还是作为混合物(即外消旋体和外消旋混合物)。分离的以便基本上不含其他异构体的(即纯的)单独异构体可以被分离成存在小于10％，特别是小于约1％，例如小于约0.1％的其他异构体。
[1028]
可以使用本领域技术人员已知的方法拆分本公开化合物的单个立体异构体(或可以富集立体异构体的混合物)。例如，这种拆分可以(1)通过形成非对映异构体盐、络合物或其他衍生物来进行；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原来进行；或(3)通过在手性环境中，例如在手性载体如具有结合的手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂的存在下的气-液或液相色谱来进行。应当理解，在通过上述分离程序之一将所需立体异构体转化为另一种化学实体的情况下，需要进一步的步骤来释放所需形式。或者，特定立体异构体可以通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种来合成。
[1029]
本公开还包括本公开化合物的各种氘代形式。每个与碳原子相连的可用氢原子可以独立地被氘原子取代。本领域普通技术人员将知道如何合成本公开化合物的氘代形式。例如，α-氘代α-氨基酸是可商购的或可以通过常规技术制备(参见例如：elemes,y.andragnarsson,u.j.chem.soc,perkin trans.1,1996,6,537-40)。使用这样的化合物可以允许制备其中手性中心的氢原子被氘原子取代的化合物。其他可商购的氘代起始材料可以用于制备本公开的化合物的氘代类似物(参见例如：甲基-d
3-胺，可从aldrich chemical co.,milwaukee,wi获得)，或者它们可以使用采用氘代试剂的常规技术合成(例如通过使用氘化铝锂或硼氘化钠的还原或通过金属-卤素交换然后用d2o或甲醇-d3猝灭)。
[1030]
式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物的合适的药学上可接受的盐可以包括酸加成盐或碱加成盐。对于合适的药学上可接受的盐的综述，参见berge et al.,j.pharm.sci.,66:1-19,(1977)和p.h.stahl and c.g.wermuth,eds.,handbook of pharmaceutical salts:properties,selection and use,weinheim/zurich:wiley-vch/vhca(2002)。
[1031]
包含碱性胺或其他碱性官能团的式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中任何一个或多个的化合物的盐可以通过本领域已知的任何合适的方法制备，例如用合适的无机或有机酸处理游离碱。如此形成的药学上可接受的盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(樟脑磺酸盐)、癸酸盐(癸酸盐)、己酸盐(己酸盐)、辛酸盐(辛酸盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、十二烷基硫酸盐(依托酸盐)、乙烷-1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙磺酸盐(乙磺酸盐)、甲酸盐、富马酸盐(半富马酸盐等)、半乳酸盐(粘酸盐)、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚糖酸盐(葡庚糖酸盐)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐(二盐酸盐等)、氢碘酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、萘-1,5-二
磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘磺酸盐(萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐(二磷酸盐等)、丙酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、十一碳烯酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、2,2-二氯乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、2-氧代戊二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐和4-氨基水杨酸盐。
[1032]
包含羧酸或其他酸性官能团的公开化合物的盐可以通过与合适的碱反应来制备。这种药学上可接受的盐可以用提供药学上可接受的阳离子的碱制备，其包括碱金属盐(尤其是钠和钾)、碱土金属盐(尤其是钙和镁)、铝盐和铵盐，以及由生理上可接受的有机碱制成的盐，所述有机碱例如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、n,n-二苄基乙二胺、2-羟乙胺、双-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢枞胺、n,n-双脱氢枞胺、葡糖胺、n-甲基葡糖胺、可力丁、胆碱、奎宁、喹啉和碱性氨基酸如赖氨酸和精氨酸。
[1033]
本公开在其范围内包括式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物的所有可能的化学计量和非化学计量形式的盐(例如氢溴酸盐、二氢溴酸盐、富马酸盐、半富马酸盐等)。
[1034]
当通过结构命名或描述所公开的化合物或其盐时，应理解该化合物或盐，包括其溶剂合物(特别是水合物)，可以以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。化合物或其盐或溶剂合物(特别是水合物)也可表现出多晶型(即以不同结晶形式出现的能力)。这些不同的结晶形式通常称为“多晶型物”。应当理解，本公开包括本公开的任何化合物的所有多晶型物，例如，由本文结构命名或描绘的任何化合物的所有多晶型形式，包括其任何盐和/或溶剂合物(特别是水合物)。
[1035]
多晶型物具有相同的化学组成，但在结晶固态的堆积、几何排列和其他描述性质方面不同。因此，多晶型物可能具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常表现出不同的熔点、ir光谱和x射线粉末衍射图，可用于鉴定。应当理解，可以例如通过改变或调整用于使化合物结晶/重结晶的条件来产生不同的多晶型物。可以使用许多常规分析技术来表征和区分多晶型，所述分析技术包括但不限于x射线粉末衍射(xrpd)图、红外(ir)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热法(dsc)、热重分析(tga)和固态核磁共振(ssnmr)。
[1036]
技术人员将理解式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物的药学上可接受的溶剂合物(特别是水合物)，包括式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，可以在溶剂分子在结晶过程中结合到晶格中时形成。溶剂合物可包括非水溶剂，例如乙醇，或者它们可包括水作为结合到晶格中的溶剂。其中水是结合到晶格中的溶剂的溶剂合物通常称为“水合物”。
[1037]
本公开在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量盐和/或水合物形式。
[1038]
适用于药物的本公开化合物的盐和溶剂合物(例如水合物和盐的水合物)是其中抗衡离子或缔合溶剂是药学上可接受的那些。具有非药学上可接受的抗衡离子的盐在本公开的范围内，例如，用作制备本公开的其他化合物的中间体。
[1039]
通常，可通过使用适当的所需酸或碱容易地制备药学上可接受的盐。所得盐可以
从溶液中结晶或沉淀，或通过研磨形成，并且可以通过过滤或通过蒸发溶剂来回收。
[1040]
因为本公开的化合物旨在用于药物组合物，所以将容易理解它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯度，更合适地至少75％纯度并且优选至少85％，尤其是至少98％的纯度(％以重量计)。化合物的不纯制备物可用于制备药物组合物中使用的更纯形式。
[1041]
本公开包括本公开化合物的所有前药，其在施用于接受者时能够(直接或间接)提供本公开化合物或其活性代谢物或残留物。这样的衍生物对于本领域技术人员来说是可识别的，无需过度实验。然而，参考burger's medicinal chemistry and drug discovery,5
th edition,vol 1:principles and practice的教导，其通过引用并入本文至教导此类衍生物的程度。
[1042]
应进一步理解，本公开在其范围内包括本公开化合物的任何游离碱形式以及所有可能的化学计量和非化学计量盐形式的所有互变异构体或异构体形式。本公开的化合物可用于治疗或预防其中对sting的调节是有益的疾病和病症。此类sting介导的疾病和病症包括炎症、过敏和自身免疫性疾病、传染病、癌症和癌前综合征。本公开的化合物也可用作免疫原性组合物或疫苗佐剂。因此，本公开涉及调节sting的方法，包括使细胞与本公开的化合物接触。
[1043]
使用方法
[1044]
在一些实施方案中，本公开提供了用于抗体-sting激动剂候选物的化合物。在一些实施方案中，抗体-sting激动剂缀合物包含接头。本公开进一步提供了用于治疗的抗体-sting激动剂缀合物。本公开进一步提供了上述抗体-sting激动剂缀合物用于制备药物的用途。在一些实施方案中，sting激动剂具有或被修饰以包括与抗体上的缀合点反应的基团。
[1045]
本公开的一个方面提供了治疗或预防sting介导的疾病和病症的方法，其中激动sting是有益的。示例性疾病/病症包括但不限于癌症、传染病(例如hiv、hbv、hcv、hpv和流感)、疫苗佐剂。
[1046]
在一些实施方案中，sting途径可通过响应激动性胞质核酸上调在肿瘤内许多细胞类型中的ifnβ和干扰素(ifn)刺激的基因(isg)诱导抗肿瘤免疫。
[1047]
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗的本公开化合物。本公开还提供式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗。本公开特别提供式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗sting介导的疾病或病症。
[1048]
本公开还提供式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐，用作疫苗佐剂。因此，还提供了包含式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐的免疫原性组合物或疫苗佐剂。
[1049]
在本公开的另一个实施方案中，提供了一种组合物，其包含式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种免疫刺激剂。
[1050]
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗sting介导的疾病或病症和/或用作免
疫原性组合物或疫苗佐剂的本公开化合物。在一些实施方案中，本公开提供了式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，或其药学上可接受的盐，用于改善由sting介导的疾病或病症导致的器官损伤或损害。
[1051]
本公开进一步提供本公开化合物在制备用于治疗sting介导的疾病或病症的药物中的用途。本公开进一步提供式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，或其盐，特别是其药学上可接受的盐，在制备用于治疗sting介导的疾病或病症，例如本文所述的疾病和病症的药物中的用途。
[1052]
本公开进一步提供式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，或其盐，特别是其药学上可接受的盐，在制备疫苗中的用途。进一步提供了式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐用于制备包含抗原或抗原性组合物的免疫原性组合物或疫苗组合物用于治疗或预防疾病的用途。
[1053]
在一些实施方案中，本公开涉及治疗sting介导的疾病或病症的方法，包括施用治疗有效量的式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，或其盐，特别是药学上可接受的盐至对其有需要的人。
[1054]
在一些实施方案中，本公开涉及治疗或预防疾病的方法，该方法包括向患有或易患疾病的人类受试者施用免疫原性组合物或疫苗组合物，其包含抗原或抗原性组合物和式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐。
[1055]
在一些实施方案中，本公开涉及式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗炎症、自身免疫性疾病、过敏性疾病、传染病、hiv感染、aids感染、hcv感染、流感或人乳头瘤病毒(hpv)感染。在另一方面，提供了一种治疗炎症、自身免疫性疾病、过敏性疾病、传染病、hiv感染、aids感染、hcv感染、流感或人乳头瘤病毒(hpv)感染的方法，包括向对其有需要的人施用治疗有效量的式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，或其药学上可接受的盐。在另一方面，提供了式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，或其药学上可接受的盐，用于制备用于治疗炎症、自身免疫性疾病、过敏性疾病、传染病、hiv感染、aids感染、hcv感染、流感或人乳头瘤病毒(hpv)感染的药物。
[1056]
如本文所用，术语“癌症”、“瘤”和“肿瘤”可互换使用，并且以单数或复数形式，指的是已经经历了使它们对宿主生物体病理性的恶性转化的细胞。通过确立的技术，特别是组织学检查，可以很容易地将原发性癌细胞与非癌细胞区分开来。如本文所用，癌细胞的定义不仅包括原发性癌细胞，还包括源自癌细胞祖先的任何细胞。这包括转移的癌细胞，以及源自癌细胞的体外培养物和细胞系。当提到一种通常表现为实体瘤的癌症时，“临床可检测”的肿瘤是指基于肿瘤块可检测到的肿瘤；例如，通过计算机断层扫描(ct)、磁共振成像(mri)、x射线、超声或身体检查触诊等程序，和/或由于可从患者获得的样品中一种或多种癌症特异性抗原的表达而可检测到肿瘤。肿瘤可以是造血(或血液学或血液病学或血液相关)癌症，例如源自血细胞或免疫细胞的癌症，其可称为“液体肿瘤”。基于血液肿瘤的临床病症的具体例子包括白血病，例如慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和急性淋巴细胞白血病；浆细胞恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、mgus和waldenstrom巨
球蛋白血症；淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤；等等。
[1057]
癌症可以是其中存在异常数量的胚细胞或不想要的细胞增殖或被诊断为血液癌症，包括淋巴系和髓系恶性肿瘤的任何癌症。髓系恶性肿瘤包括但不限于急性髓系(或髓细胞或髓细胞性或成髓细胞)白血病(未分化或分化)、急性早髓细胞(或早幼粒细胞或早髓细胞或早幼粒细胞性)白血病、急性髓单核细胞(或成髓细胞)白血病、急性单核细胞(或单核细胞)白血病、红白血病和巨核细胞(或巨核细胞性)白血病。这些白血病可以统称为急性髓性(或髓细胞或髓细胞性)白血病(aml)。髓系恶性肿瘤还包括骨髓增殖性疾病(mpd)，包括但不限于慢性髓性(或髓性)白血病(cml)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、原发性血小板增多症(或血小板增多症)和真性红细胞增多症(pcv)。髓系恶性肿瘤还包括骨髓增生异常(或骨髓增生异常综合征或mds)，可称为难治性贫血(ra)、难治性贫血伴原始细胞增多症(raeb)和转化中的难治性贫血伴原始细胞增多症(raebt)；以及伴有或不伴有血管生成性骨髓组织化生的骨髓纤维化(mfs)。
[1058]
造血系统癌症还包括淋巴系统恶性肿瘤，可能会影响淋巴结、脾脏、骨髓、外周血和/或硬膜外部位。淋巴癌包括b细胞恶性肿瘤，包括但不限于b细胞非霍奇金淋巴瘤(b-nhl)。b-nhl可能是惰性的(或低级的)、中级的(或激进的)或高级的(非常激进的)。惰性b细胞淋巴瘤包括滤泡性淋巴瘤(fl)；小淋巴细胞淋巴瘤(sll)；边缘区淋巴瘤(mzl)，包括淋巴结mzl、结外mzl、脾mzl和带有绒毛淋巴细胞的脾mzl；淋巴浆细胞淋巴瘤(lpl)；和粘膜相关淋巴组织(malt或硬膜外边缘区)淋巴瘤。中级b-nhl包括伴有或不伴有白血病受累的套细胞淋巴瘤(mcl)、弥漫性大细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性大细胞(或3级或3b级)淋巴瘤和原发性纵隔淋巴瘤(pml)。高级b-nhl包括伯基特淋巴瘤(bl)、伯基特样淋巴瘤、小非裂细胞淋巴瘤(snccl)和淋巴母细胞淋巴瘤。其他b-nhl包括免疫母细胞淋巴瘤(或免疫细胞瘤)、原发性渗出性淋巴瘤、hiv相关(或aids相关)淋巴瘤和移植后淋巴增生性疾病(ptld)或淋巴瘤。b细胞恶性肿瘤还包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病(cll)、前淋巴细胞性白血病(pll)、waldenstrom巨球蛋白血症(wm)、毛细胞白血病(hcl)、大颗粒淋巴细胞(lgl)白血病、急性淋巴细胞性(或淋巴细胞或淋巴细胞性)白血病和卡斯蒂曼氏病。nhl还可以包括t细胞非霍奇金淋巴瘤(t-nhl)，其包括但不限于未另行指定的(nos)t细胞非霍奇金淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、间变性大细胞淋巴瘤(alcl)、血管免疫母细胞淋巴疾病(aild)、鼻自然杀伤(nk)细胞/t细胞淋巴瘤、γ/δ淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿和sezary综合征。
[1059]
造血癌还包括霍奇金淋巴瘤(或疾病)，包括经典霍奇金淋巴瘤、结节性硬化性霍奇金淋巴瘤、混合细胞霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞为主型(lp)霍奇金淋巴瘤、结节性lp霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞缺失型霍奇金淋巴瘤。造血癌还包括浆细胞疾病或癌症，例如多发性骨髓瘤(mm)，包括闷燃型mm、意义不明(或未知或不清楚)的单克隆丙种球蛋白病(mgus)、浆细胞瘤(骨、髓外、淋巴细胞性浆细胞性淋巴瘤(lpl)、waldenstrom巨球蛋白血症、浆细胞白血病和原发性淀粉样变性(al)。造血癌还可以包括其他造血细胞的癌症，包括多形核白细胞(或嗜中性粒细胞)、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞、血小板、红细胞和自然杀伤细胞。包括本文称为“造血细胞组织”的造血细胞的组织包括骨髓；外周血；胸腺；和外周淋巴组织，例如脾脏、淋巴结、与粘膜相关的淋巴组织(例如与肠道相关的淋巴组织)、扁桃体、派耶氏斑和阑尾，以及与其他粘膜相关的淋巴组织，例如支气管内衬(bronchial lining)。
[1060]
在一些实施方案中，本公开涉及式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的
任何一个或多个的化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症和癌前综合征。在另一方面，提供了治疗癌症和癌前综合征的方法，包括向对其有需要的人施用治疗有效量的式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，或其药学上可接受的盐。在另一方面，提供式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，或其药学上可接受的盐，用于制备用于治疗癌症和癌前综合征的药物。
[1061]
本公开的化合物可用于治疗身体的任何组织和器官的炎症，包括肌肉骨骼炎症、血管炎症、神经炎症、消化系统炎症、眼部炎症、生殖系统炎症和其他炎症。
[1062]
本公开的化合物可能具有潜在有益的抗肿瘤作用的癌症疾病和病症的实例包括但不限于肺、骨、胰腺、皮肤、头、颈、子宫、卵巢、胃、结肠、乳腺、食道、小肠、肠道、内分泌系统、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、尿道、前列腺、阴茎、睾丸、输尿管、膀胱、肾脏或肝脏的癌；直肠癌；肛门区域的癌；输卵管、子宫内膜、宫颈、阴道、外阴、肾盂、肾细胞的癌；软组织肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤；畸胎瘤；胆管癌；肝母细胞瘤；血管肉瘤；血管瘤；肝癌；纤维肉瘤；软骨肉瘤；骨髓瘤；慢性或急性白血病；淋巴细胞性淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；中枢神经系统肿瘤；脊柱轴肿瘤；鳞状细胞癌；滑膜肉瘤；恶性胸膜间皮瘤；脑干胶质瘤；垂体腺瘤；支气管腺瘤；软骨瘤错构瘤；间皮瘤；霍奇金病或上述一种或多种癌症的组合。
[1063]
适当地，本公开涉及用于治疗癌症或减轻癌症严重程度的方法。在一些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗肉瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、胃食管癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌(nsclc)、透明细胞肾细胞癌(rcc)、淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌(scchn)、肝细胞癌(hcc)和非霍奇金淋巴瘤(nhl)。适当地，本公开涉及一种用于治疗哺乳动物包括人的癌前综合征或减轻其严重程度的方法。
[1064]
在一个方面，人患有实体瘤。在一方面，肿瘤选自头颈癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌(rcc)、食道癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和胰腺癌。在一些实施方案中，人患有液体肿瘤，例如弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(cll)、滤泡性淋巴瘤、急性髓细胞白血病和慢性髓细胞白血病。
[1065]
在一些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗皮肤癌(例如，非黑色素瘤皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌)或光化性角化病。除了清除浅表性皮肤癌的场效应外，本公开的化合物可以防止治疗的患者发生随后的皮肤癌和恶性前光化性角化病。
[1066]
本公开的化合物还可用于治疗一种或多种影响哺乳动物的疾病，其特征在于与新血管形成和/或血管通透性、纤维化病症和代谢病症相关的病症区域中的细胞增殖。
[1067]
本公开的化合物可用于治疗神经退行性疾病。示例性的神经退行性疾病包括但不限于多发性硬化症、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(als)。
[1068]
本公开的化合物可用于治疗传染病，其是源自细菌、源自dna病毒家族或rna病毒家族的病原体感染引发或同时发生的任何疾病。
[1069]
本公开的化合物可以单独使用或与其他治疗剂组合使用。作为免疫反应的调节剂，本公开的化合物还可用于单一疗法或与另一种治疗剂组合使用，用于治疗其中调节sting是有益的疾病和病症。根据本公开的组合疗法因此包括施用式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种其他治疗活性剂。在一些实施方案中，根据本公开的组合疗法包括施用式(i’)、(ia’)、(ii’)、
(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种其他治疗剂。式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物及其药学上可接受的盐，和其他治疗剂可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用，并且当分开施用时，这可以同时发生或以任何顺序依次发生。式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物和其药学上可接受的盐和其他治疗剂的量和施用的相对时间将被选择以达到所需的组合治疗效果。因此，在另一方面，提供了包含式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其他治疗剂的组合。
[1070]
式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物及其药学上可接受的盐可以与一种或多种其他治疗剂组合使用，所述其他治疗剂可用于预防或治疗过敏性疾病、炎性疾病或自身免疫性疾病，例如抗原免疫疗法、抗组胺药、类固醇、nsaid、支气管扩张剂、甲氨蝶呤、白三烯调节剂、单克隆抗体疗法、受体疗法或抗原非特异性免疫疗法。
[1071]
式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物及其药学上可接受的盐可以与放射疗法和/或手术和/或至少一种可用于治疗癌症和癌前综合征的其他治疗剂组合使用。任何抗肿瘤剂、抗微管剂、抗有丝分裂剂、激素、激素类似物信号转导途径抑制剂、蛋白酪氨酸激酶或抗血管生成治疗剂都可用于所述组合中。
[1072]
用于免疫治疗方案的药剂、用于促凋亡方案的治疗剂或细胞周期信号传导抑制剂也可与式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物组合使用。
[1073]
在一些实施方案中，本公开的组合包含式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐，和至少一种抗肿瘤剂、抗微管剂、抗有丝分裂剂、激素、激素类似物信号转导途径抑制剂、蛋白酪氨酸激酶或抗血管生成治疗剂或其组合。
[1074]
用于与式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐组合或共同施用的其他治疗剂(例如，抗肿瘤剂)的其他实例是免疫调节剂。
[1075]
如本文所用，“免疫调节剂”是指影响免疫系统的包括单克隆抗体的任何物质。免疫调节剂可用作抗肿瘤剂治疗癌症。例如，免疫调节剂包括但不限于抗ctla-4抗体，例如伊匹单抗(yervoy)和抗pd-1抗体(opdivo/纳武单抗和keytruda/派姆单抗)。其他免疫调节剂包括但不限于icos抗体、ox-40抗体、pd-l1抗体、lag3抗体、tim-3抗体、41bb抗体和gitr抗体。
[1076]
与本公开的化合物组合使用或共同施用的其他治疗剂(抗肿瘤剂)的其他实例是抗pd-ll剂(即抗pd-ll抗体)或pd-1拮抗剂。
[1077]
因此，在一些实施方案中，提供了治疗对其有需要的人的方法，包括施用式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，或其盐和至少一种免疫调节剂。在一些实施方案中，免疫调节剂选自icos激动剂抗体、ox-40抗体和pd-1抗体。在一些实施方案中，人患有癌症。本文还提供了式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其盐与至少一种免疫调节剂组合用于治疗对其有需要的人的
用途。
[1078]
与式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其盐组合使用或共同施用的其他治疗剂的其他实例是免疫刺激剂。
[1079]
如本文所用，“免疫刺激剂”是指可以刺激免疫系统的任何药剂。如本文所用，免疫刺激剂包括但不限于疫苗佐剂，例如toll样受体激动剂，t细胞检查点阻断剂，例如针对pd-1和ctl4的mab，和t细胞检查点激动剂，例如针对ox-40和icos的激动剂mab。如本文所用，“免疫刺激剂”是指可以刺激免疫系统的任何药剂。如本文所用，免疫刺激剂包括但不限于疫苗佐剂。
[1080]
如本文所用，术语“toll样受体”(或“tlr”)是指蛋白toll样受体家族的成员或其片段，其感知微生物产物和/或启动适应性免疫反应。在一些实施方案中，tlr激活树突细胞(dc)。toll样受体(tlr)是模式识别受体家族，最初被确定为识别微生物病原体的先天免疫系统的传感器。tlr识别微生物中的不同结构，通常称为“pamp”(病原体相关分子模式)。与tlr结合的配体引发细胞内信号传导途径级联，其诱导炎症和免疫中涉及的因子的产生。
[1081]
在一些实施方案中，与本公开的化合物组合使用的免疫刺激剂是tlr4激动剂。在一些实施方案中，tlr4激动剂被称为crx-601和crx-527。此外，另一个优选的实施方案使用tlr4激动剂crx547。其他实施方案包括agp，例如crx602或crx526，为具有较短仲酰基或烷基链的agp提供增加的稳定性。
[1082]
因此，在一些实施方案中，提供了治疗对其有需要的人的方法，包括施用式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，或其盐和至少一种免疫刺激剂。在一些实施方案中，免疫刺激剂是tlr4激动剂。在一些实施方案中，免疫刺激剂是agp。在另一个实施方案中，tlr4激动剂选自具有式crx-601、crx-527、crx-547、crx-602或crx-526的化合物。在一些实施方案中，人患有癌症。本文还提供了式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其盐与至少一种免疫刺激剂组合用于治疗对其有需要的人的用途。
[1083]
除了上述免疫刺激剂之外，本公开的组合物还可以包含其他治疗剂，所述其他治疗剂由于它们的佐剂性质，可以起到刺激免疫系统对灭活肿瘤细胞上存在的癌症抗原反应的作用。此类佐剂包括但不限于脂质、脂质体、诱导先天免疫的灭活细菌(例如灭活或减毒的单核细胞增生李斯特菌)、通过(nod)样受体(nlr)介导先天免疫活化的组合物、基于维甲酸诱导型基因的(rig)-i样受体(rlr)和/或c型凝集素受体(clr)。
[1084]
由于它们的佐剂性质，tlr激动剂优选与其他疫苗、佐剂和/或免疫调节剂组合使用，并且可以多种组合组合使用。因此，在某些实施方案中，本文所述的结合至sting和诱导sting依赖性tbki活化的式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物和如本文所述表达和分泌一种或多种刺激dc诱导、募集和/或成熟的细胞因子的灭活肿瘤细胞可与一种或多种tlr激动剂一起施用以用于治疗目的。
[1085]
用于与本发明的式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物组合使用或共同施用的其他活性成分(抗肿瘤剂)是ido抑制剂。
[1086]
用于与式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物组合使用或共同施用的其他治疗剂(抗肿瘤剂)的其他实例是cd73抑制剂和a2a和a2b腺苷拮抗剂。
[1087]
在一些实施方案中，本公开的化合物可以与治疗传染病的其他治疗方法一起使用。特别地，设想了抗病毒剂和抗菌剂。
[1088]
式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物及其药学上可接受的盐可以与至少一种可用于预防或治疗细菌和病毒感染的其他治疗剂组合使用。此类治疗剂的实例包括但不限于：聚合酶抑制剂；复制抑制剂；蛋白酶抑制剂；核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂非核苷逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药剂，例如怡妙康、奥替普拉等)；趋化因子受体抑制剂；药代动力学增强剂，例如考比司他；神经氨酸酶抑制剂；作用机制不明的抗病毒剂。
[1089]
式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物及其药学上可接受的盐也可以与可用于治疗卡波西肉瘤相关的疱疹病毒感染(kshv和kshv相关)的其他治疗剂组合使用。
[1090]
在本公开的一些实施方案中，所述至少一种其他治疗剂是抗分枝杆菌剂或杀菌抗生素。式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物及其药学上可接受的盐也可以与至少一种可用于治疗tb感染(结核分枝杆菌)和tularemia francisella tularensis)的其他治疗剂组合使用。式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物及其药学上可接受的盐也可以与抗分枝杆菌剂组合使用。
[1091]
式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物及其药学上可接受的盐也可以与可用于治疗衣原体、疟原虫感染、肌萎缩侧索硬化症(als)或多发性硬化症的至少一种其他治疗剂组合使用。
[1092]
本公开的化合物也可在对其有需要的患者、特别是人中用作佐剂以改善对任何给定抗原产生的免疫反应和/或降低反应原性/毒性。因此，本公开的化合物可以与疫苗组合物组合使用以改变、尤其是增强免疫反应，例如通过增加保护的水平或持续时间和/或允许减少抗原剂量。
[1093]
式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中任何一个或多个的化合物及其药学上可接受的盐可以与用于预防或治疗病毒感染的一种或多种疫苗或免疫原性抗原组合使用。
[1094]
因此，本公开提供了免疫原性组合物，其包含抗原或抗原组合物和式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐。进一步提供了疫苗组合物，其包含抗原或抗原组合物和式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐。
[1095]
式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物及其药学上可接受的盐也可以与可用于预防或治疗病毒感染的至少一种其他治疗剂组合使用。
[1096]
调节sting的化合物，特别是式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐可以与其他抗炎剂组合施用。
[1097]
例如，在治疗全身性红斑狼疮和相关狼疮病症中，调节sting的化合物，特别是式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐可以与至少一种其他治疗剂组合施用，所述其他治疗剂包括皮质类固醇、免疫抑制剂和抗-baff抗体(免疫球蛋白疗法抗-干扰素-α疗法抗细胞因子疗法抗干扰素-γ、免疫调节
疗法和/或血小板聚集抑制剂(阿司匹林)。
[1098]
在治疗血管炎和伴有中或小血管炎症的疾病中，调节sting的化合物，特别是式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐可以与烷化剂和抗-tnf抑制剂组合施用。
[1099]
在牛皮癣的治疗中，调节sting的化合物，特别是式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物可与伊西贝单抗、替拉珠单抗(mk-3222)或苏金单抗(ain457)组合施用。
[1100]
在本公开的一些实施方案中，所述至少一种其他治疗剂选自吸入皮质类固醇、长效β激动剂、吸入的皮质类固醇和长效β激动剂的组合、短效β激动剂、白三烯调节剂、抗ige、甲基黄嘌呤支气管扩张剂、肥大细胞抑制剂和长效毒蕈碱拮抗剂。例如，在哮喘的治疗中，抑制sting的化合物，特别是式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐可以与吸入的皮质类固醇、长效β激动剂((laba)、ics和laba的组合、短效β激动剂((saba)、白三烯调节剂(抗ige和甲基黄嘌呤支气管扩张剂)、肥大细胞抑制剂、长效毒蕈碱拮抗剂((lama)组合施用。
[1101]
在本公开的一些实施方案中，所述至少一种其他治疗剂选自长效β激动剂、长效吸入抗胆碱能或毒蕈碱拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、以下的组合：吸入皮质类固醇长效β激动剂、短效β激动剂和吸入的皮质类固醇。
[1102]
在本公开的一些实施方案中，所述至少一种其他治疗剂选自口服皮质类固醇、抗胸腺细胞球蛋白、沙利度胺、苯丁酸氮芥、钙通道阻滞剂、局部润肤剂、ace抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、内皮素-1受体抑制剂、抗纤维化剂、质子泵抑制剂或伊马替尼、arg201和托珠单抗。例如，在治疗系统性硬皮病中，调节sting的化合物，特别是式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐可以与口服皮质类固醇、免疫抑制剂、钙通道阻滞剂、局部润肤剂、ace抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、内皮素-1受体抑制剂、抗纤维化剂、质子泵抑制剂组合施用。
[1103]
在治疗sjogren综合征中，调节sting的化合物，特别是式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐可与抗风湿剂组合施用。
[1104]
在本公开的一些实施方案中，所述至少一种其他治疗剂是睫状神经营养生长因子或基因转移剂。例如，在色素性视网膜炎的治疗中，调节sting的化合物，特别是式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐可以与睫状神经营养生长因子(nt-501-cntf)或基因转移剂组合施用。
[1105]
在本公开的一些实施方案中，所述至少一种其他治疗剂选自三价(iiv3)灭活流感疫苗、四价(iiv4)灭活流感疫苗、三价重组流感疫苗、四价减毒活流感疫苗、抗病毒剂和灭活流感疫苗。例如，在流感的治疗中，调节sting的化合物，特别是式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐可以与三价(iiv3)灭活流感疫苗、四价(iiv4)灭活流感疫苗、三价重组流感疫苗)、四价减毒活流感疫苗、抗病毒剂组合施用。
[1106]
在治疗葡萄球菌感染中，调节sting的化合物，特别是式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐可以与抗生素
组合施用。
[1107]
在本公开的一些实施方案中，所述至少一种其他治疗剂选自局部免疫调节剂或钙调神经磷酸酶抑制剂、局部皮质类固醇、口服皮质类固醇、干扰素γ、抗组胺和抗生素。
[1108]
本公开的化合物也可以与疫苗一起配制作为佐剂以调节它们的活性。此类组合物可包含抗体或抗体片段或抗原成分，包括但不限于蛋白质、dna、活的或死的细菌和/或病毒或病毒样颗粒，以及一种或多种具有佐剂活性的组分。
[1109]
在本公开的另一方面，提供了疫苗佐剂，其包含式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐。进一步提供了疫苗组合物，其包含式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐，以及抗原或抗原组合物。
[1110]
治疗上的“有效量”意指如本文所定义的当给予需要这种治疗的患者时足以有效治疗或预防的化合物的量。因此，例如治疗有效量的式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐是本发明药物的量，其当给予对其有需要的人时，足以调节sting的活性，从而减少、缓解或预防由该活性介导的疾病状况。对应于该量的给定化合物的量将根据诸如以下的因素而变化：特定化合物(例如，效力(pic
50
)、功效(ec
50
)和特定化合物的生物半衰期)、疾病状况及其严重程度、需要治疗的患者的身份(例如年龄、体型和体重)，但可以由本领域技术人员常规确定。同样，化合物的治疗持续时间和施用时间段(施用之间的时间段和施用时机，例如餐前/随餐/餐后)将根据需要治疗的哺乳动物的身份(例如，重量)、特定化合物及其性质(例如，药代动力学性质)、疾病或病症及其严重程度以及所使用的具体组合物和方法而变化，但可以由本领域技术人员确定。
[1111]“治疗”或“治疗”旨在表示至少减轻患者的疾病或病症。用于缓解疾病或病症的治疗方法包括以任何常规可接受的方式使用本公开中的化合物，例如用于如上文所述的sting介导的疾病或病症的延迟、治疗或治愈。在一些实施方案中，关于癌症的“治疗”“治疗”或“治疗”是指减轻癌症、消除或减轻癌症的一种或多种症状、减缓或消除癌症的进展以及延缓先前患病或诊断出的患者或受试者的状况的复发。
[1112]“预防”、“预防”或“预防”是指预防性施用药物以减少疾病或其生物学表现发作的可能性或延迟疾病或其生物学表现的发作。预防性治疗是合适的，例如，当受试者被认为具有发生癌症的高风险，例如当受试者具有强烈的癌症家族史或受试者已暴露于致癌物时。
[1113]
本公开的化合物可以通过任何合适的施用途径施用，包括全身施用和局部施用。全身施用包括口服施用、肠胃外施用、透皮施用、直肠施用和吸入施用。肠胃外施用是指除肠内、透皮或吸入以外的施用途径，通常是通过注射或输注。肠胃外施用包括静脉内、肌肉内和皮下注射或输注。吸入是指无论是通过嘴还是通过鼻道吸入而施用到患者的肺中。局部施用包括施用于皮肤。
[1114]
除了上述适用于治疗肿瘤的施用途径之外，药物组合物还可适用于通过瘤内或瘤周注射施用。预计将本公开的化合物直接注射到单个实体瘤中或邻近单个实体瘤的瘤内或瘤周注射以引发免疫反应，该免疫反应可以攻击和破坏全身癌细胞，显著减少并且在某些情况下永久消除患病对象的肿瘤。以这种方式激活免疫系统以杀死远程部位的肿瘤通常被称为远隔效应，并已用多种治疗方式在动物中得到证实。局部或瘤内或瘤周施用的另一个
优点是能够以低得多的剂量实现等效的功效，从而最小化或消除在高得多的全身剂量下可能观察到的不良事件。
[1115]
本公开的化合物可以施用一次，或根据给药方案施用，其中在给定的时间段内以不同的时间间隔施用多个剂量。例如，剂量可以每天施用一、二、三或四次。可以施用剂量直到达到所需的治疗效果或无限期地施用以维持所需的治疗效果。本公开化合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这可以由技术人员确定。此外，对于本公开的化合物，合适的给药方案，包括施用此类方案的持续时间，取决于所治疗的疾病或病症、所治疗的疾病或病症的严重性、接受治疗的患者的年龄和身体状况、接受治疗的患者的医疗史、同时治疗的性质、期望的治疗效果以及技术人员知识和专长范围内的类似因素。这些熟练的技术人员将进一步理解，合适的给药方案可能需要根据个体患者对给药方案的反应或随着个体患者需求的变化随着时间的推移而调整。总日剂量范围为1mg至2000mg，优选地，总日剂量范围为1mg至250mg。
[1116]
为了用于治疗，本公开的化合物在施用于患者之前通常但不是必须配制成药物组合物。因此，本公开还涉及包含本公开的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[1117]
本公开的药物组合物可以以散装形式或单位剂量形式制备和包装。对于口服应用，例如，可以施用一个或多个片剂或胶囊。药物组合物的剂量包含至少治疗有效量的本公开的化合物(即，式(i’)、(ia’)、(ii’)、(iii’)、(iv’)或(v’)中的任何一个或多个的化合物，或其盐，特别是药学上可接受的盐)。当以单位剂型制备时，药物组合物可含有1mg至1000mg的本公开化合物。
[1118]
如本文所提供的，包含1mg至1000mg本公开化合物的单位剂型(药物组合物)可以每天施用1、2、3或4次，优选每天1、2或3次，并且更优选地，每天一次或两次，以实现对sting介导的疾病或病症的治疗。
[1119]
本公开的药物组合物通常包含本公开的一种化合物。然而，在某些实施方案中，本公开的药物组合物包含多于一种本公开的化合物。此外，本公开的药物组合物可以任选地进一步包含一种或多种另外的治疗剂(例如，药学活性化合物)。
[1120]
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或载体，其被包含以赋予药物组合物形式或稠度。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其他成分相容，使得当施用给患者时会显著降低本公开化合物的功效的相互作用和会导致药学上不可接受的药物组合物的相互作用被避免。此外，每种赋形剂当然必须具有足够高的纯度以使其药学上可接受。
[1121]
本公开的化合物和药学上可接受的一种或多种赋形剂通常被配制成适于通过所需施用途径向患者施用的剂型。常规剂型包括那些适合于(1)口服施用的剂型，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、锭剂、散剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香囊和扁囊剂；(2)肠胃外施用的剂型，例如无菌溶液、混悬液、复溶粉剂等；(3)透皮施用的剂型，例如透皮贴剂；(4)直肠施用的剂型，例如栓剂；(5)吸入的剂型，例如气溶胶和溶液；和(6)局部施用的剂型，例如霜剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
[1122]
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的特定剂型而变化。此外，可以选择合适的药学上可接受的赋形剂以用于它们可以在组合物中发挥的特定功能。例如，可以选择
某些药学上可接受的赋形剂以便它们能够促进均匀剂型的生产。可以选择某些药学上可接受的赋形剂以便它们能够促进稳定剂型的生产。可以选择某些药学上可接受的赋形剂以便它们能够促进一旦施用于患者，将本公开的一种或多种化合物从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一器官或身体的一部分。可以选择某些药学上可接受的赋形剂以便它们能够增强患者依从性。
[1123]
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、制粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以起到超过一种的作用并且可以起到替代的作用，这取决于制剂中存在多少赋形剂以及制剂中存在哪些其他成分。
[1124]
熟练的技术人员拥有本领域的知识和技能以使他们能够选择合适的药学上可接受的适当量的赋形剂用于本公开。此外，有许多资源可供技术人员使用，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂并且可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。示例包括remington's pharmaceutical sciences(mackpublishing company)、the handbook of pharmaceutical additives(gower publishing limited)以及the handbook of pharmaceutical excipients(the american pharmaceutical association andthe pharmaceutical press)。
[1125]
一方面，本公开涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊，其包含有效量的本公开的化合物和稀释剂或填充剂。口服固体剂型还可包含崩解剂或润滑剂。
[1126]
应当理解，本公开的化合物也可以与疫苗一起配制，作为佐剂以调节它们的活性。此类组合物可包含抗体(多种抗体)或抗体片段或抗原成分，任选地与一种或多种具有佐剂活性的其他成分一起。
[1127]
本公开的某些化合物可能是有效的免疫调节剂，因此在处理它们时应小心谨慎。
[1128]
已经描述了本公开，以下实施例以说明而非限制的方式提供。
实施例
[1129]
以下实施例说明了本公开内容。这些实施例并非旨在限制本公开的范围，而是为技术人员提供指导以制备和使用本公开的化合物、组合物和方法。尽管描述了本公开的特定实施方案，但本领域技术人员将理解，在不背离本公开的精神和范围的情况下可以进行各种改变和修改。
[1130]
应当理解，本公开的某些化合物可能是有效的免疫调节剂，因此，在处理它们时应小心谨慎。
[1131]
本文所述的反应适用于制备如本文所定义的具有多种不同取代基(例如，r1、r2等)的本公开化合物。熟练的技术人员将理解，如果特定的取代基与本文所述的合成方法不相容，则可以用对反应条件稳定的合适的保护基来保护取代基。合适的保护基以及使用此类合适的保护基保护和去保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其示例可在t.w.greene 'protective groups in organic synthesis'(4th edition,j.wiley and sons,2006)中找到。除非另有说明，否则所有起始材料均获自商业供应商且没有进一步纯
化即使用。
[1132]
缩写
[1133]
以下缩写用于以下反应方案和合成实施例。该列表并不意味着是本技术中使用的缩写的全部穷举的列表，因为有机合成领域的技术人员容易理解的另外的标准缩写也可以用于合成方案和实施例中。
[1134]
acn
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乙腈
[1135]
dipea
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n,n-二异丙基乙胺
[1136]
dcm
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二氯甲烷
[1137]
dmf
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二甲基甲酰胺
[1138]
dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲亚砜
[1139]
esi
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电喷雾离子化
[1140]
etoac
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乙酸乙酯
[1141]
fbs
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胎牛血清
[1142]
hatu
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2-(1h-7-氮杂苯并三唑-1-[1143]
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基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
[1144]
hobt
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羟基苯并三唑
[1145]
hplc
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高压液相色谱
[1146]
lioh
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氢氧化锂
[1147]
meoh
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甲醇
[1148]1h nmr
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质子核磁共振波谱
[1149]
tbaf
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四正丁基氟化铵
[1150]
tfa
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三氟乙酸
[1151]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[1152]
pybop
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-[1153]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
基鏻六氟磷酸盐
[1154]
合成化合物变体i的一般程序，其中z1＝z2；y1＝y2；x1＝x2；w1＝w2；r
14
＝r
c2
；r
19
＝r
18
；r
15
＝r
17
且r
c1
＝r
16
[1155][1156]
流程1:以下流程说明了(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺的示例性合成。类似的程序可以一般性地用于合成化合物变体i。如下所示，杂环结构(环1和2)可以通过在步骤i使用
nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.27(s,1h),8.02(d,j＝1.8hz,1h),7.86(d,j＝1.9hz,1h),7.75(s,1h),4.28(t,j＝6.0hz,2h),3.78(t,j＝6.1hz,2h),1.96(q,j＝5.9hz,2h),0.82(s,9h),0.00(s,6h).esi-ms:c
16h26
cln2o5si(m+h):计算值389.12,实测值389.27。
[1163]
步骤d：向4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺，化合物1(12.0g,52.2mmol)在etoh(250ml)中的搅拌溶液中加入(e)-(4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯hcl(13.9g,62.6mmol)和dipea(27.3ml,156.5mmol)。将反应混合物加热至120℃并搅拌16小时，然后冷却至0℃，导致沉淀形成。将所得沉淀过滤并用冷乙醇洗涤，得到(e)-(4-((4-氨基甲酰基-2-甲氧基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物4(14.0g,70％产率)，为橙色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14(d,j＝2.0hz,1h),7.98(s,1h),7.71(t,j＝6.2hz,1h),7.51(d,j＝2.0hz,1h),7.29(s,1h),6.95
–
6.83(m,1h),5.49(t,j＝2.6hz,2h),4.05(d,j＝5.7hz,2h),3.83(s,3h),3.44(d,j＝4.4hz,2h),1.31(s,9h).esi-ms:c
17h25
n4o6(m+h):计算值381.40,实测值381.30。
[1164]
步骤e；将(e)-(4-((4-氨基甲酰基-2-甲氧基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物4(14.0g,36.8mmol)在dcm(100ml)中的搅拌溶液中加入hcl(4m/二噁烷,92.1ml,368.3mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将所得固体过滤并用二噁烷(75ml)和戊烷(100ml)洗涤，得到(e)-4-((4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺-hcl，化合物5(10.5g,90％产率)，橙色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.17(d,j＝1.9hz,1h),8.03(s,1h),7.90(s,3h),7.55(d,j＝2.0hz,1h),7.32(s,1h),5.87
–
5.78(m,1h),5.63
–
5.53(m,1h),4.14(d,j＝5.7hz,2h),3.85(s,3h),3.36(p,j＝6.0hz,2h).esi-ms:c
12h17
n4o4(m+h):计算值281.12,实测值281.15。
[1165]
步骤f：向(e)-4-((4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺-hcl，化合物5(10.0g,25.8mmol)在正丁醇(120ml)中的搅拌溶液中加入dipea(18.0ml,103.1mmol)、nahco3(4.328g,51.5mmol)和3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲酰胺(12.2g,38.6mmol)。将混合物在压力下加热至120℃并搅拌24小时。将混合物冷却至0℃，导致沉淀形成。过滤固体并用正丁醇(100ml)洗涤并干燥，得到(e)-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-((4-((4-氨基甲酰基-2-甲氧基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-硝基苯甲酰胺，化合物6(9.0g,55％产率)，为深红色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14(d,j＝2.2hz,2h),8.01(d,j＝8.3hz,2h),7.69(p,j＝7.2hz,2h),7.50(s,2h),7.30(s,2h),5.59(d,j＝4.5hz,2h),4.07(dt,j＝12.3,5.9hz,6h),3.72(q,j＝6.4hz,2h),3.15(d,j＝4.8hz,3h),1.90(p,j＝6.5hz,2h),0.81(s,9h),-0.02(s,6h).esi-ms:c
28h41
n6o9si(m+h):计算值633.26,实测值633.45。
[1166]
步骤g：向(e)-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-((4-((4-氨基甲酰基-2-甲氧基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-硝基苯甲酰胺，化合物6(1g,1.58mmol)的搅拌溶液中在0℃下加入溶于水(10ml)中的na2s2o4(2.74g,15.8mmol)。向该搅拌混合物中加入nh4oh，将混合物升温至室温并搅拌45分钟，然后用水猝灭并用etoac(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。将混合物真空浓缩，得到(e)-3-氨基-4-((4-((2-氨基-4-氨基甲酰基-6-甲氧基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酰胺，化合物7(600mg,67％产率)，为浅棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.58(s,2h),6.96(d,j＝19.7hz,2h),6.81(dd,j＝4.9,1.9hz,2h),
(3-羟基丙氧基)-2-(3-甲基异噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺，化合物12(15mg,10％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.87(d,j＝1.9hz,2h),7.96(s,2h),7.62(dd,j＝3.0,1.3hz,2h),7.33(d,j＝10.3hz,2h),7.28(t,j＝1.7hz,2h),6.69(s,2h),5.83(q,j＝4.8hz,2h),4.89(t,j＝5.4hz,4h),4.00(t,j＝6.4hz,2h),3.68(s,3h),3.39(q,j＝5.8hz,2h),2.18(d,j＝4.1hz,6h),1.64(t,j＝6.2hz,2h).esi-ms:c
34h35n10
o9(m+h):计算值727.25,实测值727.30。
[1178]
实施例5：(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(2,5-二甲基噁唑-4-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,5-二甲基噁唑-4-甲酰胺，化合物13
[1179][1180]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(2,5-二甲基噁唑-4-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,5-二甲基噁唑-4-甲酰胺如实施例1所述制备，除了在步骤i中使用2,5-二甲基噁唑-4-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸得到(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(2,5-二甲基噁唑-4-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,5-二甲基噁唑-4-甲酰胺，化合物13(20mg,13％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.65(d,j＝15.3hz,1h),7.92(s,2h),7.59(d,j＝4.6hz,2h),7.28(d,j＝19.8hz,4h),5.79
–
5.57(m,2h),4.85(s,4h),4.04(t,j＝6.4hz,2h),3.74(s,3h),3.44(t,j＝5.5hz,2h),2.61(s,2h),2.42(d,j＝5.1hz,6h),2.31(d,j＝6.3hz,6h).esi-ms:c
36h39n10
o9(m+h):计算值755.28,实测值755.10。
[1181]
实施例6：(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺，化合物14
[1182][1183]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺如实施例1所述制备，除了在步骤i中使用呋喃并
[3,2-b]吡啶-2-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸得到(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺，化合物14(35mg,77％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ3.07(d,j＝4.7hz,2h),2.65(d,j＝8.4hz,2h),2.22
–
2.11(m,4h),1.96(dd,j＝8.4,4.8hz,2h),1.87(dd,j＝15.0,6.3hz,4h),0.52(q,j＝4.3hz,2h),-0.45(t,j＝4.4hz,4h),-1.72(s,3h),-2.05(t,j＝6.0hz,2h),-2.81(dt,j＝5.8,2.9hz,2h),-3.77(t,j＝6.2hz,2h).esi-ms:c
40h35n10
o9(m+h):计算值799.25,实测值799.20。
[1184]
实施例7：(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-异丙基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-2-(1-异丙基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物15
[1185][1186]
(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-异丙基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-2-(1-异丙基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺如实施例1所述制备，除了在步骤i中使用1-异丙基-1h-咪唑-2-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸得到(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-异丙基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-2-(1-异丙基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物15(25mg,10％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(d,j＝18.1hz,4h),7.73(s,2h),7.67(dd,j＝3.0,1.2hz,2h),7.39(d,j＝10.2hz,2h),7.32(t,j＝1.8hz,2h),5.88(d,j＝14.4hz,2h),5.79(dt,j＝8.9,4.9hz,2h),5.03(s,4h),4.02(t,j＝6.4hz,2h),3.67(s,3h)3.40(d,j＝6.1hz,2h),1.63(p,j＝6.2hz,2h),1.40(dd,j＝6.8,2.3hz,12h).esi-ms:c
38h45n12
o7(m+h):计算值781.35,实测值781.40。
[1187]
实施例8：(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物16
[1188]
[1189]
(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺如实施例1所述制备，除了在步骤i中使用1,2-二甲基-1h-咪唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸得到(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1,2-二甲基-1h-咪唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物16(40mg,13％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(d,j＝12.0hz,2h),7.59(dd,j＝7.0,1.3hz,2h),7.29(d,j＝6.2hz,2h),5.80(s,2h),4.95(s,4h),3.95(d,j＝5.3hz,6h),3.47(s,2h),1.70(t,j＝6.3hz,2h).esi-ms:c
36h41n12
o7(m+h):计算值753.31,实测值753.15。
[1190]
实施例9：(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-7-(3-羟基丙氧基)-2-(2-(三氟-甲基)噻唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺，化合物17
[1191][1192]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-7-(3-羟基丙氧基)-2-(2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺如实施例1所述制备，除了在步骤i中使用2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸得到(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-7-(3-羟基丙氧基)-2-(2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺，化合物17(10mg,5％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.91(s,2h),8.41(t,j＝1.2hz,2h),7.99(s,2h),7.66(dd,j＝3.4,1.3hz,2h),7.36(s,3h),7.21(s,1h),7.08(s,1h),6.95(s,1h),5.95(q,j＝3.1,2.1hz,2h),4.95(s,4h),4.12(t,j＝6.4hz,2h),3.82(s,3h),1.82
–
1.76(m,2h).esi-ms:c
34h29
f6n
10
o7s2(m+h):计算值867.15,实测值867.05。
[1193]
实施例10:(e)-n-(7-(3-氨基丙氧基)-5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物18
[1194]
[1195]
(e)-n-(7-(3-氨基丙氧基)-5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺如实施例1所述制备，除了在步骤c中使用(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷。通过搅拌(e)-n-(7-(3-氨基丙氧基)-5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物18的boc保护的胺/二噁烷(0.1m)和hcl(4m/二噁烷,10当量)1小时来完成boc基团的去除。除去溶剂得到(e)-n-(7-(3-氨基丙氧基)-5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物18(110mg,19％产率,2步)，为白色固体。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.06(s,2h),7.99(s,1h),7.63(dd,j＝5.3,1.3hz,2h),7.37(d,j＝1.3hz,1h),7.36
–
7.31(m,2h),5.85
–
5.67(m,2h),4.88(dd,j＝13.6,5.2hz,4h),4.13(t,j＝6.2hz,2h),3.76(s,3h),2.88(d,j＝6.2hz,2h),2.76(qd,j＝7.5,4.7hz,4h),2.38(d,j＝3.6hz,6h),1.98
–
1.89(m,2h),0.97(t,j＝7.5hz,6h).esi-ms:c
38h44n11
o8(m+h):计算值782.33,实测值782.38。
[1196]
实施例11:(e)-4-((5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸，化合物19
[1197][1198]
(e)-4-((5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸如实施例1所述制备，除了在步骤c中使用4-溴丁酸甲酯代替(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷。通过搅拌甲醇:thf:h2o(1:1:0.25v/v,0.02m)和lioh
·
h2o(5当量)的混合物中的(e)-4-((5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸，化合物19的酯16小时来完成甲酯的水解。将所得混合物用1n hcl酸化并通过hplc纯化，得到(e)-4-((5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸，化合物19(40mg,41％产率,2步)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(s,2h),7.63(t,j＝1.6hz,2h),7.35(s,2h),7.30(d,j＝1.4hz,2h),5.89
–
5.69(m,2h),4.88(dd,j＝12.9,5.1hz,4h),4.03(d,j＝6.3hz,2h),2.77(q,j＝7.5hz,4h),2.38(d,j＝1.8hz,6h),1.86(q,j＝6.8hz,2h),0.97(td,j＝7.5,3.3hz,6h).esi-ms:c
39h43n10o10
(m+h):计算值811.31,实测值811.30。
[1199]
合成化合物变体ii的一般程序，其中z1＝z2；y1＝y2；x1＝x2；w1＝w2；r
14
＝r
c2
；r
19
＝r
18
；r
15
＝r
17
且r
c1
＝r
16
。
[1200][1201]
流程2：以下流程说明了(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺的示例性合成。类似的程序可以一般性地用于合成化合物变体ii。如下所示，杂环结构(环1和2)可以通过在步骤g使用相应的羧酸引入。
[1202][1203]
实施例12:(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺，化合物26
[1204][1205]
步骤a：向4-氯-5-硝基苯甲酰胺(4g,19.9mmol)在乙醇(80ml)中的搅拌溶液中加入(e)-(4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(4.1g,21.9mmol)和dipea(10.4ml,59.8mmol)。将混合物加热至120℃并搅拌12小时，然后在冰浴中冷却，将所得固体过滤并用冷乙醇洗涤，得到(e)-(4-((4-氨基甲酰基-2-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物20(5.6g,80％产率)，为黄色固体。esi-ms:c
16h23
n4o5(m+h):计算值351.16,实
测值351.18。
[1206]
步骤b：向(e)-(4-((4-氨基甲酰基-2-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(5.6g,16.0mmol)在甲醇(16ml)中的搅拌悬浮液中加入hcl(4m/二噁烷,34.0ml,136mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将所得沉淀过滤并用二噁烷洗涤并干燥得到(e)-4-((4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基)-3-硝基苯甲酰胺-hcl，化合物21(4.58g,100％产率)，为黄色固体。esi-ms:c
11h15
n4o3(m+h):计算值251.11,实测值251.12。
[1207]
步骤c：向3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲酰胺，化合物3(如实施例1所述制备,3.8g,9.77mmol)在正丁醇(33ml)中的搅拌溶液中加入(e)-4-((4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基)-3-硝基苯甲酰胺-hcl(3.36g,11.7mmol)、dipea(6.81ml,39.1mmol)和nahco3(1.64g,19.5mmol)。将混合物加热至120℃并搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。在硅胶上纯化(己烷:etoac1:1v/v)得到(e)-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-((4-((4-氨基甲酰基-2-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-硝基苯甲酰胺，化合物22(3.8g,65％产率)，为橙色固体。esi-ms:c
27h39
n6o8si(m+h):计算值603.35,实测值603.29。
[1208]
步骤d：向(e)-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-((4-((4-氨基甲酰基-2-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-硝基苯甲酰胺，化合物22(4.0g,6.64mmol)在甲醇(95ml)中的搅拌溶液中在0℃下加入水(40ml)中的na2s2o4(11.6g,66.4mmol)，然后立即加入nh4oh(28％w/w/水,23.1ml,166mmol)。将混合物升温至室温并搅拌30分钟。将混合物在水中稀释并用etoac(3x)萃取。合并的有机层用mgso4干燥并真空浓缩。经硅胶(etoac:etoh,3:1v/v)纯化，得到(e)-3-氨基-4-((4-((2-氨基-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酰胺，化合物23(1.39g,39％产率)，为橙色固体。esi-ms:c
27h43
n6o4si(m+h):计算值543.30,实测值543.34。
[1209]
步骤e：向(e)-3-氨基-4-((4-((2-氨基-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酰胺，化合物23(1.4g,2.58mmol)在thf(13ml)中的搅拌溶液中在氮气下加入tbaf(1m/thf,5.2ml,5.2mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。通过硅胶(etoac:etoh 1:1v/v)纯化，得到(e)-3-氨基-4-((4-((2-氨基-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-(3-羟基丙氧基)苯甲酰胺，化合物24(890mg,81％产率)，为黄色固体。esi-ms:c
21h29
n6o4(m+h):计算值429.22,实测值429.25。
[1210]
步骤f：向(e)-3-氨基-4-((4-((2-氨基-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-(3-羟基丙氧基)苯甲酰胺，化合物24(890mg,2.1mmol)在甲醇(21ml)中的搅拌溶液中在氮气下加入brcn(462mg,4.4mmol)。将混合物在室温搅拌12小时。将所得固体过滤并用甲醇(5ml)洗涤，得到(e)-2-氨基-1-(4-(2-氨基-5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物25(1.1g,77％产率)，为白色固体。esi-ms:c
23h27
n8o4(m+h):计算值479.21,实测值479.25。
[1211]
步骤g：向(e)-2-氨基-1-(4-(2-氨基-5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物25(150mg,0.23mmol)在dmf(2.5ml)中的搅拌溶液中加入5-甲基异噁唑-3-甲酸(110mg,0.7mmol)、hatu(267mg,
0.7mmol)和dipea(0.25ml,1.4mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌3小时，然后冷却至室温并加入甲胺(33％/etoh w/w,5.8ml,46.9mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。经硅胶(dcm:meoh 3:1v/v)纯化，得到(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺，化合物26(84mg,48％产率)，为白色固体。esi-ms:c
33h33n10
o8(m+h):计算值697.24,实测值697.26。
[1212]
实施例13:(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-2-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物27
[1213][1214]
(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-2-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺如实施例12所述制备，除了在步骤g中使用1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸得到(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-2-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物27(32mg,29％产率)，为白色固体。esi-ms:c
31h33n14
o6(m+h):计算值697.26,实测值697.28。
[1215]
实施例14：(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(噁唑-4-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)噁唑-4-甲酰胺，化合物28
[1216][1217]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(噁唑-4-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)噁唑-4-甲酰胺如实施例1所述制备2，除了在步骤g中使用噁唑-4-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸得到(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(噁唑-4-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)噁唑-4-甲酰胺，化合物28(27mg,26％产率)，为白色固体。esi-ms:c
31h29n10
o8(m+h):计算值669.21,实测值669.22。
[1218]
合成化合物变体iii的一般程序
[1219][1220]
流程3：以下流程说明了(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺的示例性合成。类似的程序可以一般性地用于合成化合物变体iii。如下所示，杂环结构(环1和2)可以通过在步骤g和步骤l分别使用相应的羧酸引入。
[1221][1222]
实施例15:(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物36
[1223][1224]
步骤a、b、c和d如实施例1中所述进行。
[1225]
步骤e：向(e)-(4-((4-氨基甲酰基-2-甲氧基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物4(如实施例1所述制备,2g,5.3mmol)在甲醇(70ml)中的搅拌溶液中在0℃下加入溶于水(22ml)中的na2s2o4(4.58g,26.3mmol)，随后立即加入nh4oh(8ml)。将混合物升温至室温并搅拌15分钟，然后在水中稀释并用etoac(3x)萃取。合并的有机层用mgso4干燥并浓缩，得到(e)-(4-((2-氨基-4-氨基甲酰基-6-甲氧基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物29(1.80g,97％产率)，为棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.58(s,1h),6.98
–
6.85(m,2h),6.82(d,j＝1.8hz,1h),6.74(d,j＝1.9hz,1h),5.62
–
5.43(m,2h),4.63(s,2h),3.71(s,3h),3.52
–
3.41(m,4h),1.32(s,9h).esi-ms:c
17h27
n4o4(m+h):计算值351.20,实测值351.20。
[1226]
步骤f：向(e)-(4-((2-氨基-4-氨基甲酰基-6-甲氧基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物29(1.8g,5.14mmol)在甲醇(30ml)中的搅拌溶液中在氮气和0℃下加入溴化氰(816mg,7.71mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得残余物在etoac中研磨并过滤，得到(e)-(4-(2-氨基-5-氨基甲酰基-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物30(1.8g,98％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.87(s,1h),8.61(s,2h),8.05(s,1h),7.46(d,j＝1.3hz,1h),7.44
–
7.39(m,2h),6.94(t,j＝5.9hz,1h),5.73
–
5.48(m,2h),4.81(d,j＝4.5hz,2h),3.91(s,3h),3.47(t,j＝5.0hz,2h),1.30(s,9h).esi-ms:c
18h26
n5o4(m+h):计算值376.19,实测值376.20。
[1227]
步骤g：向(e)-(4-(2-氨基-5-氨基甲酰基-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物30(1.8g,4.80mmol)在dmf(12ml)中的搅拌溶液中加入1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(1.1g,7.20mmol)、hatu(3.65g,9.59mmol)和dipea(5.0ml,29.78mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌3小时，然后冷却至室温并用水猝灭。混合物用etoac(2x200ml)萃取，合并的有机层用na2s2o4干燥并真空浓缩。经硅胶(dcm:meoh 5:1)纯化，得到(e)-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物31(1.30g,53％产率)，为灰色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.58(s,1h),6.99
–
6.85(m,2h),6.82(d,j＝1.8hz,1h),6.75(d,j＝1.9hz,1h),5.53(tdt,j＝15.5,10.3,5.0hz,2h),4.62(s,2h),3.72(s,3h),3.45(t,j＝5.7hz,4h),3.13(q,j＝5.2hz,2h),2.50(s,3h),1.33(s,9h),1.13(t,j＝7.1hz,3h).esi-ms:c
25h34
n7o5(m+h):计算值512.25,实测值512.30。
[1228]
步骤h：向(e)-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物31(1.30g,
氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物34(700mg,0.95mmol)在meoh(15ml)中的搅拌溶液中加入溴化氰(303mg,2.86mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将残余物在etoac中研磨并过滤，得到(e)-2-氨基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物35(500mg,69％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.85(s,2h),8.54(s,2h),8.06(s,1h),7.98(s,1h),7.66(s,1h),7.47(s,1h),7.43(s,1h),7.41
–
7.30(m,3h),6.50(s,1h),5.94
–
5.81(m,1h),5.81
–
5.70(m,1h),4.88(dd,j＝26.8,5.5hz,4h),4.53(q,j＝7.2hz,2h),4.07(t,j＝6.1hz,2h),3.76(s,3h),3.62(t,j＝6.1hz,2h),3.17(s,3h),1.75(p,j＝6.2hz,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),0.81(s,9h).esi-ms:c
37h51n10
o6si(m+h):计算值759.37,实测值759.20。
[1232]
步骤l：向(e)-2-氨基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物35(100mg,0.12mmol)在dmf(3ml)中的搅拌溶液中加入4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(46mg,0.30mmol)、hatu(113mg,0.30mmol)和dipea(103ml,0.60mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌16小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物通过hplc(acn:h2o)纯化，得到(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物36(25mg,6％产率)，为棕色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.63
–
7.56(m,2h),7.30(s,2h),5.84(d,j＝3.5hz,2h),5.03(d,j＝3.7hz,4h),4.57(q,j＝7.1hz,2h),4.09(t,j＝6.2hz,2h),3.79(s,3h),3.63(t,j＝6.2hz,2h),2.87(q,j＝7.6hz,2h),2.46(s,3h),2.20(s,3h),1.84(p,j＝6.2hz,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h),1.12(t,j＝7.5hz,3h).esi-ms:c
38h44n11
o8(m+h):计算值782.33,实测值782.15。
[1233]
实施例16:(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物37
[1234][1235]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺如实施例15所述制备，除了在步骤g中用4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酸代替1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸。步骤l产生(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁
羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺如实施例15所述制备，除了在步骤l中用3-乙基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得到(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(3-乙基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物39(20mg,19％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.89(s,1h),7.52(d,j＝16.5hz,2h),7.31
–
7.22(m,2h),6.54(s,1h),5.81(d,j＝3.3hz,2h),4.99(d,j＝7.0hz,4h),4.58(s,3h),4.01(d,j＝6.5hz,2h),3.77(s,3h),3.74(s,2h),3.59(t,j＝6.2hz,2h),2.90(d,j＝7.7hz,2h),2.16(s,3h),1.84
–
1.74(m,2h),1.27(d,j＝6.7hz,3h),1.16(d,j＝7.5hz,3h).esi-ms:c
38h45n12
o7(m+h):计算值781.35,实测值781.20。
[1242]
实施例19:(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物40
[1243][1244]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺如实施例15所述制备，除了在步骤g中用4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸代替1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸且在步骤l中用4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，产生(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物40(40mg,25％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.73(s,2h),7.95(d,j＝9.6hz,2h),7.62(dd,j＝14.9,1.2hz,2h),7.40
–
7.20(m,4h),5.84(dt,j＝9.9,5.1hz,2h),4.87(t,j＝6.1hz,4h),4.09(t,j＝6.4hz,2h),3.77(s,3h),3.47(d,j＝5.4hz,2h),3.09(d,j＝7.5hz,2h),2.81(q,j＝7.6hz,2h),2.38(s,3h),1.74(t,j＝6.2hz,2h),1.14(t,j＝7.5hz,3h),1.00(t,j＝7.5hz,3h).esi-ms:c
38h43n10
o8s(m+h):计算值799.29,实测值799.30。
[1245]
实施例20:(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-1,2-二甲基-1h-咪唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物41
吡唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物43
[1252][1253]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺如实施例15所述制备，除了在步骤g中用4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸代替1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸且在步骤l中用1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，产生(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物43(25mg,16％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.94(s,2h),7.65
–
7.56(m,2h),7.32
–
7.23(m,4h),6.46(s,1h),5.77(d,j＝3.4hz,2h),4.86(d,j＝16.8hz,4h),4.47(d,j＝7.2hz,2h),4.02(t,j＝6.4hz,2h),3.73(s,3h),2.76(t,j＝7.5hz,2h),2.61(s,2h),2.07(s,3h),1.66(t,j＝6.2hz,2h),1.23(d,j＝7.0hz,3h),0.96(t,j＝7.5hz,3h).esi-ms:c
38h44n11
o8(m+h):计算值782.33,实测值782.30。
[1254]
合成化合物变体iv的一般程序。
[1255][1256][1257]
流程4:以下流程说明了(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺的示例性合成。类似的程序可以一般性地用于合成化合物变体iv。如下所示，杂环结构(环1和2)可以通过分别在步骤d和步骤i使用相应的羧酸引入。
[1258][1259]
实施例23:(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物51
[1260][1261]
步骤a如实施例9所述进行。
[1262]
步骤b：向(e)-(4-((4-氨基甲酰基-2-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物18(如实施例9中所述制备,3.50g,10.0mmol)在dmf(60ml)中的搅拌溶液中在氮气下加入sncl2(15.15g,80.0mmol)。将混合物在室温搅拌24小时，然后用nahco3水溶液猝灭并用etoac(3x)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩，得到(e)-(4-((2-氨基-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物44(3g,94％产率)，为棕色油。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.95(s,1h),7.08(d,j＝7.2hz,2h),6.95(t,j＝5.9hz,1h),6.35(d,j＝8.5hz,1h),5.61(td,j＝3.6,2.3hz,2h),3.73(d,j＝5.0hz,2h),3.54(t,j＝4.8hz,2h),1.37(s,9h).esi-ms:c
16h25
n4o3(m+h):计算值321.18,实测值321.10。
[1263]
步骤c：向(e)-(4-((2-氨基-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物44(3.0g,9.37mmol)在meoh(60ml)中的搅拌溶液中加入溴化氰(1.49g,
14.05mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用nahco3水溶液猝灭，并用etoac(3x)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩，得到(e)-(4-(2-氨基-5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物45(2.50g,77％产率)，为棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82
–
7.74(m,1h),7.70(d,j＝1.6hz,1h),7.49(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),7.08
–
6.94(m,2h),6.66(s,2h),5.57(t,j＝2.8hz,2h),4.62(s,2h),3.50(d,j＝5.6hz,2h),1.35(s,9h).esi-ms:c
17h24
n5o3(m+h):计算值346.18,实测值346.15。
[1264]
步骤d：向1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(1.67g,10.86mmol)在dcm(40ml)中的搅拌溶液中加入edc
·
hcl(3.75g,19.56mmol)和hobt(2.94g,21.73mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后，加入溶解在dmf(5ml)中的(e)-(4-(2-氨基-5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物45(2.50g,7.24mmol)，然后立即加入et3n(5.05ml,36.21mmol)，并将混合物在室温下搅拌3天，然后真空浓缩。将所得残余物在水中稀释并用etoac(3x)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩。经硅胶(dcm:meoh 20:1v/v)纯化，得到(e)-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物46(2.50g,71％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.80(s,1h),7.99
–
7.88(m,2h),7.74(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),7.44(d,j＝8.4hz,1h),7.30(s,1h),6.91(t,j＝6.0hz,1h),6.62(s,1h),5.71
–
5.59(m,2h),4.78(d,j＝4.9hz,2h),4.57(q,j＝7.1hz,2h),3.47(t,j＝5.2hz,2h),2.13(s,3h),1.29(d,j＝13.2hz,12h).esi-ms:c
24h32
n7o4(m+h):计算值482.24,实测值482.30。
[1265]
步骤e：向(e)-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物46(2.0g,4.16mmol)在二噁烷(30ml)中的搅拌溶液中加入hcl(4m/二噁烷,20ml,80mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩得到(e)-1-(4-氨基丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺-hcl，化合物47(1.70g,98％)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04
–
7.92(m,4h),7.81(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),7.36(s,1h),6.69(s,1h),6.01(dt,j＝15.6,5.6hz,1h),5.71(dt,j＝15.6,6.2hz,1h),4.91(d,j＝5.7hz,2h),4.61(q,j＝7.1hz,2h),3.43(t,j＝6.0hz,2h),2.18(s,3h),1.36(t,j＝7.1hz,3h).esi-ms:c
19h24
n7o2(m+h):计算值382.19,实测值382.20。
[1266]
步骤f：向3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲酰胺，化合物3(如实施例1所述制备,1g,2.58mmol)在1-丁醇(10ml)中的搅拌溶液中加入(e)-1-(4-氨基丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺-hcl，化合物47(1.18g,2.83mmol)、dipea(1.80ml,10.31mmol)和nahco3(432mg,5.15mmol)。将混合物在压力下加热至120℃ 16小时，然后冷却至0℃，产生红色沉淀。过滤固体并用冷丁醇(10ml)和水(40ml)洗涤，得到(e)-1-(4-((2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物48(600mg,32％产率)，为红色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.78(s,1h),8.11(d,j＝1.8hz,1h),8.02
–
7.89(m,3h),7.72
–
7.64(m,2h),7.46(d,j＝2.1hz,1h),7.39
–
7.27(m,3h),6.57(s,1h),5.72(q,j＝4.4hz,2h),4.76(d,j＝3.8hz,2h),4.54(q,j＝7.1hz,2h),4.09(d,j＝5.7hz,2h),3.97(t,
j＝6.1hz,2h),3.59(t,j＝6.1hz,2h),2.12(s,3h),1.77(p,j＝6.1hz,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),0.74(s,9h),-0.11(s,6h).esi-ms:c
35h48
n9o7si(m+h):计算值734.34,实测值734.40。
[1267]
步骤g：向(e)-1-(4-((2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物48(600mg,0.82mmol)在甲醇(15ml)中的搅拌溶液中在0℃下加入水(7ml)中的na2s2o4(1.42g,8.18mmol)，然后加入nh3(25％v/v/水,1.4ml,20.45mmol)。将混合物升温至室温并搅拌10分钟，然后在水中稀释并用etoac(3x)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩，得到(e)-1-(4-((2-氨基-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物49(400mg,70％)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.82(s,1h),8.02
–
7.91(m,2h),7.80
–
7.72(m,1h),7.60(s,1h),7.33(d,j＝8.0hz,2h),6.97(s,1h),6.83(d,j＝1.8hz,1h),6.73(d,j＝1.8hz,1h),6.65(d,j＝7.6hz,1h),5.91
–
5.80(m,1h),5.80
–
5.69(m,1h),4.80(d,j＝5.6hz,2h),4.69
–
4.52(m,4h),3.91(t,j＝5.9hz,2h),3.68
–
3.52(m,4h),2.17(s,3h),1.76(p,j＝6.1hz,2h),1.34(t,j＝7.3hz,3h),0.78(s,9h),-0.06(s,6h).esi-ms:c
35h50
n9o5si(m+h):计算值704.36,实测值704.40。
[1268]
步骤h：向(e)-1-(4-((2-氨基-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物49(400mg,0.57mmol)在甲醇(15ml)中的搅拌溶液中加入溴化氰(241mg,2.27mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩以获得(e)-2-氨基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物50(400mg,97％)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.85(s,1h),8.57(s,2h),8.07(s,1h),7.98(d,j＝11.2hz,2h),7.74(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.48
–
7.37(m,5h),6.54(d,j＝4.4hz,1h),5.92(d,j＝15.6hz,1h),5.86
–
5.77(m,1h),4.84(dd,j＝11.7,5.4hz,4h),4.58
–
4.50(m,2h),4.11(q,j＝6.3,5.0hz,2h),3.62(t,j＝6.1hz,2h),2.14(d,j＝2.2hz,3h),1.77(p,j＝5.9hz,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h),0.81(s,9h).esi-ms:c
36h49n10
o5si(m+h):计算值729.36,实测值729.40。
[1269]
步骤i：向(e)-2-氨基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物50(150mg,0.21mmol)在dmf(5ml)中的搅拌溶液中加入4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(48mg,0.31mmol)、pybop(161mg,0.31mmol)和dipea(0.11ml,0.62mmol)。混合物在压力下加热至120℃并搅拌16小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将所得残余物用水稀释，将所得固体过滤并用水洗涤。经硅胶(dcm:meoh 4:1v/v)纯化，得到(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物51(13mg,8％)，为棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.01
–
7.91(m,3h),7.70(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),7.66
–
7.61(m,1h),7.41(d,j＝
8.5hz,1h),7.34(s,3h),6.54(s,1h),6.03
–
5.91(m,1h),5.76
–
5.69(m,1h),4.91(d,j＝5.4hz,2h),4.81(d,j＝5.6hz,2h),4.52(d,j＝7.1hz,2h),4.12(d,j＝6.6hz,2h),3.48(t,j＝6.0hz,2h),2.83(q,j＝7.5hz,2h),2.40(s,3h),2.12(s,3h),1.80
–
1.69(m,2h),1.26(t,j＝7.1hz,3h),1.02(td,j＝7.5,2.4hz,3h).esi-ms:c
37h42n11
o7(m+h):计算值752.32,实测值752.30。
[1270]
实施例24:(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺，化合物52
[1271][1272]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺如实施例23中所述制备，除了在步骤i中使用4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得到(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺，化合物52(18mg,29％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.76(s,3h),8.54(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),8.44(s,1h),8.24(d,j＝8.5hz,1h),8.16(d,j＝4.3hz,3h),7.37(s,1h),6.89
–
6.54(m,2h),5.68(dd,j＝24.8,5.7hz,4h),5.36(t,j＝7.1hz,2h),4.33(t,j＝6.0hz,2h),3.93(q,j＝7.5hz,2h),2.93(s,3h),2.61(p,j＝6.2hz,2h),2.09(t,j＝7.1hz,3h),1.97(t,j＝7.5hz,3h).esi-ms:c
37h42n11
o6s(m+h):768.30,实测值768.20。
[1273]
实施例25:(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(3-乙基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物53
[1274][1275]
(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(3-乙基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺如实施例23中所述制备，除了在步骤i中使用3-乙基-1-甲
基-1h-吡唑-4-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得到(e)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(3-乙基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，化合物53(18mg,29％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.01
–
7.91(m,4h),7.70(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),7.63(s,1h),7.40(d,j＝8.5hz,1h),7.32(s,3h),6.54(s,1h),5.97(dt,j＝15.9,5.5hz,1h),5.76(s,1h),4.94(d,j＝5.4hz,2h),4.81(d,j＝5.7hz,2h),4.51(t,j＝7.2hz,2h),4.11(s,5h),3.48(t,j＝6.0hz,2h),2.84(q,j＝7.4hz,2h),2.11(s,3h),1.74(q,j＝6.2hz,2h),1.26(t,j＝7.1hz,3h),1.12(t,j＝7.5hz,3h).esi-ms:c
37h43n12
o6(m+h):计算值751.34,实测值751.25。
[1276]
合成化合物变体的一般程序v。
[1277][1278]
流程5:以下流程说明了n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺的示例性合成。类似的程序可以一般性地用于合成化合物变体v。如下所示，杂环结构(环1和2)可以通过分别在步骤e和步骤j使用相应的羧酸引入。
[1279][1280]
实施例26:n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物63
[1281][1282]
步骤a：向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(25.0g,126mmol)在dmf(250ml)中的搅拌溶液中加入nh4cl(20.0g,378mmol)、hatu(72.0g,190mmol)和dipea(66ml,378mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用水稀释。过滤得到的沉淀，得到3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺，化合物54(22.8g,92％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.24(s,1h),7.95(d,j＝8.3hz,1h),7.73(d,j＝19.9hz,2h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),3.98(s,3h).esi-ms:c8h9n2o4(m+h):计算值197.05,实测值197.20。
[1283]
步骤b：向3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺，化合物54(16.0g,81.6mmol)在甲醇(350ml)中的搅拌溶液中加入10％pd/c(3.0g)。将混合物在氢气气氛下于室温搅拌4小时，然后经硅藻土过滤并真空浓缩，得到4-氨基-3-甲氧基苯甲酰胺，化合物55(13.0g,96％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59(s,1h),7.35
–
7.27(m,2h),6.89(s,1h),6.59(d,j＝8.1hz,1h),3.79(s,3h).esi-ms:c8h
11
n2o2(m+h):计算值167.07,实测值167.10。
[1284]
步骤c：向4-氨基-3-甲氧基苯甲酰胺，化合物55(7.0g,42.2mmol)在dmf(35ml)中
((z)-3-((e)-4-氨基丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺-hcl，化合物59(1.2g,2.58mmol)和et3n(1.5ml,10.75mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时，然后用水猝灭。将所得固体过滤并用水洗涤，得到n-((z)-3-((e)-4-((2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物60(800mg,47％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.13
–
8.05(m,2h),8.02
–
7.93(m,2h),7.67(t,j＝6.3hz,1h),7.57(d,j＝1.5hz,1h),7.51
–
7.42(m,2h),7.28(s,1h),5.80(dt,j＝15.7,5.6hz,1h),5.67(dt,j＝15.6,5.6hz,1h),5.27(d,j＝5.6hz,2h),4.12(t,j＝5.9hz,2h),3.96(t,j＝6.1hz,2h),3.89(s,3h),3.61(t,j＝6.2hz,2h),2.90(q,j＝7.5hz,2h),1.78(p,j＝6.1hz,2h),1.13(t,j＝7.5hz,3h),0.78(s,9h),-0.07(s,6h).esi-ms:c
36h48
n7o9ssi(m+h):计算值782.29,实测值782.30。
[1289]
步骤h：向n-((z)-3-((e)-4-((2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物60(1.30g,1.66mmol)在meoh(30ml)中的搅拌溶液中在0℃下加入溶于水(7.5ml)中的na2s2o4(5.79g,33.28mmol)，然后立即加入nh4oh水溶液(6.0ml,41.58mmol)。使混合物升温至室温并搅拌4小时，然后用水稀释并用etoac(2x)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩。通过硅胶(dcm:meoh 9:1v/v)纯化，得到n-((z)-3-((e)-4-((2-氨基-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物61(700mg,56％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.07(s,1h),7.98(dd,j＝5.5,1.5hz,1h),7.59(d,j＝1.5hz,2h),7.51
–
7.42(m,1h),6.96
–
6.91(m,1h),6.81(d,j＝1.8hz,1h),6.70(d,j＝1.8hz,1h),5.87
–
5.67(m,2h),5.29(d,j＝5.6hz,2h),4.62(s,2h),3.90(s,3h),3.87(q,j＝5.9,4.4hz,2h),3.60(t,j＝6.1hz,2h),2.97(p,j＝7.7hz,2h),1.72(p,j＝6.2hz,2h),1.17(t,j＝7.5hz,3h),0.76(d,j＝12.7hz,9h),-0.08(s,6h).esi-ms:c
36h50
n7o7ssi(m+h):计算值752.32,实测值752.15。
[1290]
步骤i：向n-((z)-3-((e)-4-((2-氨基-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物61(70mg,0.09mmol)在甲醇(5ml)中的搅拌溶液中加入溴化氰(19mg，0.19mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物在戊烷中研磨并过滤，得到n-((z)-3-((e)-4-(2-氨基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物62(70mg,88％产率)，为灰色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46(s,2h),8.05(d,j＝12.4hz,2h),8.00
–
7.95(m,1h),7.57(s,1h),7.46(t,j＝19.2hz,3h),7.34(s,1h),5.88(dt,j＝15.8,5.5hz,1h),5.78
–
5.69(m,1h),5.29(d,j＝5.4hz,2h),4.84(d,j＝5.5hz,2h),4.05(t,j＝6.2hz,2h),3.81(s,3h),3.60(t,j＝6.2hz,2h),2.80(q,j＝7.5hz,2h),2.43(s,3h),1.72(p,j＝6.3hz,2h),1.04(t,j＝7.5hz,3h),0.80(s,9h),-0.11(s,6h).esi-ms:c
37h49
n8o7ssi(m+h):计算值777.31,实测值777.30。
[1291]
步骤j：向n-((z)-3-((e)-4-(2-氨基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物62(220mg,0.26mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中加入4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(59mg,0.38mmol)、pybop(199mg,0.38mmol)和dipea(0.22ml,1.28mmol)。将混合物在125℃搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得残余物在冷水中研磨并过滤。通过hplc(acn:h2o)纯化固体，得到n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物63(130mg,63％)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.05(s,1h),7.97(s,2h),7.62(s,1h),7.54(s,1h),7.49(s,1h),7.31(s,2h),5.82(d,j＝4.0hz,2h),5.28(s,2h),4.90(s,2h),4.06(t,j＝6.3hz,2h),3.80(s,3h),3.45(q,j＝5.8hz,2h),2.85
–
2.73(m,4h),1.71(t,j＝6.3hz,2h),1.00(t,j＝7.5hz,6h).esi-ms:c
38h42
n9o9s(m+h):计算值800.27,实测值800.20。
[1292]
实施例27:n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基噁唑-5-羰基)-亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并-[d]咪唑-2-基)-4-乙基噁唑-5-甲酰胺，化合物64
[1293][1294]
n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基噁唑-5-甲酰胺如实施例26中所述制备，除了在步骤e和j中使用4-乙基噁唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸。步骤j产生n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基噁唑-5-甲酰胺，化合物64(18mg,29％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.38(s,1h),8.26(s,1h),8.06(s,1h),7.99(s,2h),7.59(d,j＝31.1hz,2h),7.32(s,2h),6.53(s,1h),5.82(d,j＝3.0hz,2h),5.31(s,2h),4.92(s,2h),4.06(t,j＝6.5hz,2h),3.79(s,3h),3.43(d,j＝5.7hz,2h),2.85(dt,j＝10.0,5.0hz,4h),1.69(t,j＝6.2hz,2h),1.02(t,j＝7.5hz,6h).esi-ms:c
36h38
n9o9s(m+h):计算值772.24,实测值772.20。
[1295]
实施例28:(z)-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-甲酰胺，化合物65
[1296][1297]
(z)-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-甲酰胺如实施例26中所述制备，除了在步骤e和j中使用4-乙基噁唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸。步骤j产生(z)-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-甲酰胺，化合物65(30mg,29％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.08(s,1h),7.98(d,j＝1.5hz,2h),7.66
–
7.47(m,3h),7.38
–
7.27(m,2h),6.62(s,1h),6.49(s,1h),5.87(q,j＝4.5hz,2h),5.31(s,2h),4.93(s,2h),4.59
–
4.50(m,4h),4.04(t,j＝6.4hz,2h),3.77(s,3h),3.46
–
3.41(m,2h),2.09(d,j＝3.7hz,6h),1.67(t,j＝6.2hz,2h),1.27(dt,j＝7.1,3.5hz,6h).esi-ms:c
38h44n11
o7s(m+h):计算值798.31,实测值798.20。
[1298]
实施例29:4-((5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸，化合物66
[1299][1300]
4-((5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸如实施例26中所述制备，除了在步骤g中使用4-(5-氨基甲酰基-2-氯-3-硝基苯氧基)丁酸甲酯代替3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲酰胺，化合物3。4-((5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸，化合物66的甲酯的水解如实施例11中所述进行，得到4-((5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸，化合物66(120mg,76％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.70(s,1h),
12.16(s,1h),8.00(d,j＝34.0hz,3h),7.63(s,1h),7.51(d,j＝18.6hz,2h),7.31(d,j＝15.5hz,2h),5.81(q,j＝17.4,16.6hz,2h),5.27(s,2h),4.90(s,2h),3.99(d,j＝6.8hz,2h),3.79(s,3h),2.77(q,j＝7.6hz,4h),2.29(t,j＝7.3hz,2h),1.90
–
1.74(m,2h),1.12
–
0.85(m,6h).esi-ms:c
39h42
n9o
10
s(m+h):计算值828.27,实测值828.20。
[1301]
实施例30:(z)-3-((e)-4-(7-(3-氨基丙氧基)-5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-甲酰胺，化合物67
[1302][1303]
(z)-3-((e)-4-(7-(3-氨基丙氧基)-5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-甲酰胺如实施例26中所述制备，除了在步骤g中用(3-(5-氨基甲酰基-2-氯-3-硝基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲酰胺，化合物3且在步骤e和j中用1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸。boc保护的化合物67的boc基团的去除如实施例10中所述进行，得到(z)-3-((e)-4-(7-(3-氨基丙氧基)-5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-甲酰胺，化合物67(30mg,88％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(s,1h),7.94(d,j＝1.4hz,2h),7.64(s,2h),7.53
–
7.47(m,2h),7.37
–
7.27(m,2h),6.58(s,1h),5.87
–
5.72(m,1h),5.27(d,j＝4.5hz,2h),4.89(d,j＝4.4hz,2h),4.47(q,j＝7.0hz,4h),4.02(t,j＝5.9hz,2h),3.69(s,3h),2.83(q,j＝6.5hz,2h),1.81(t,j＝6.8hz,2h),1.26
–
1.21(m,6h).esi-ms:c
38h45n12
o6s(m+h):计算值797.32,实测值797.30。
[1304]
实施例31:4-((5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸，化合物68
[1305][1306]
4-((5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲
基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸如实施例26中所述制备，除了在步骤g中用4-(5-氨基甲酰基-2-氯-3-硝基苯氧基)丁酸甲酯代替3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲酰胺，化合物3且在步骤e和j中用1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸。化合物68的甲酯的水解如实施例11中所述进行，得到4-((5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸，化合物68(70mg,49％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.06(s,1h),7.96(d,j＝5.1hz,2h),7.64(s,1h),7.53(s,1h),7.48(s,1h),7.31(d,j＝14.1hz,2h),6.60(s,1h),6.49(s,1h),5.87(tdd,j＝15.7,10.2,5.2hz,2h),5.31(d,j＝5.3hz,2h),4.93(d,j＝5.1hz,2h),4.50(dd,j＝7.4,4.9hz,4h),3.98(t,j＝6.5hz,2h),3.76(s,3h),2.26(t,j＝7.2hz,2h),2.09(d,j＝2.8hz,6h),1.79(p,j＝7.0hz,2h),1.26(q,j＝6.7hz,6h).esi-ms:c
39h44n11
o8s(m+h):计算值826.30,实测值826.30.
[1307]
实施例32:n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物69
[1308][1309]
n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺如实施例26中所述制备，除了在步骤e中用1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸。步骤j产生n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物69(30mg,26％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(s,1h),7.94(d,j＝1.5hz,2h),7.59(d,j＝1.3hz,1h),7.50(d,j＝1.5hz,1h),7.46(s,1h),7.31
–
7.26(m,2h),6.56(s,1h),5.91
–
5.74(m,2h),5.27(d,j＝4.4hz,2h),4.87(s,2h),4.47(t,j＝7.1hz,2h),4.02(d,j＝6.3hz,2h),3.75(s,3h),3.41(d,j＝6.0hz,2h),2.76(q,j＝7.5hz,2h),2.35(s,3h),2.07(s,3h),1.67(t,j＝6.2hz,2h),1.24(t,j＝7.1hz,3h),0.96(t,j＝7.6hz,3h).esi-ms:c
38h43n10
o8s(m+h):计算值799.29,实测值799.30。
[1310]
实施例33:n-((z)-6-氨基甲酰基-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物70
[1311][1312]
n-((z)-6-氨基甲酰基-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺如实施例26中所述制备，除了在步骤j中用4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得到n-((z)-6-氨基甲酰基-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物70(20mg,19％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.02(s,1h),7.93(q,j＝5.6,3.8hz,2h),7.53(dd,j＝22.5,1.4hz,2h),7.47(s,1h),7.29(d,j＝7.3hz,2h),5.91
–
5.76(m,2h),5.25(d,j＝4.8hz,2h),4.83(d,j＝5.0hz,2h),4.06(t,j＝6.4hz,2h),3.77(s,3h),3.03(t,j＝7.5hz,2h),2.74(t,j＝7.5hz,2h),2.37(s,3h),1.71(q,j＝6.2hz,2h),1.09(d,j＝7.6hz,3h),0.96(d,j＝7.5hz,3h).esi-ms:c
38h42
n9o8s2(m+h):计算值816.25,实测值816.20。
[1313]
实施例34:(z)-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-7-(3-羟基丙氧基)-2-(1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-甲酰胺，化合物71
[1314][1315]
(z)-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-7-(3-羟基丙氧基)-2-(1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-甲酰胺如实施例26中所述制备，除了在步骤e中用1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸，且在步骤j中用1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得到(z)-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-7-(3-羟基丙氧基)-2-(1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-甲酰胺，化合物71(25mg,23％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12
–
7.89(m,4h),7.68(s,1h),7.56
–
7.46(m,2h),7.35(d,j＝12.6hz,2h),6.59(s,1h),5.84(q,j＝16.0hz,2h),5.64(s,1h),5.30(d,j＝5.3hz,2h),4.95(s,2h),4.49(q,j＝7.1hz,2h),4.02(t,j＝6.4hz,2h),3.74(s,3h),2.10(s,3h),1.65(t,j＝6.2hz,2h),1.34(d,j＝6.6hz,6h),1.28
–
1.22(m,5h).esi-ms:c
37h43n12
o7s(m+h):计算值799.30,实测值799.30。
[1316]
实施例35:n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物72
[1317][1318]
n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺如实施例26中所述制备，除了在步骤e中用1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸，且在步骤j中用2,4-二甲基噁唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得到n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物72(30mg,26％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(s,1h),7.94(d,j＝1.6hz,2h),7.60(d,j＝1.2hz,1h),7.50(d,j＝1.6hz,1h),7.46(s,1h),7.28(d,j＝4.5hz,2h),6.57(s,1h),5.90
–
5.75(m,2h),5.27(d,j＝4.5hz,2h),4.88(s,2h),4.47(t,j＝7.0hz,2h),4.02(s,2h),3.40(t,j＝6.1hz,2h),2.34(s,3h),2.25(s,3h),2.07(s,3h),1.71
–
1.61(m,2h),1.24(t,j＝7.1hz,3h).esi-ms:c
37h41n10
o8s(m+h):计算值785.28,实测值785.20。
[1319]
实施例36:n-((z)-6-氨基甲酰基-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物73
[1320][1321]
n-((z)-6-氨基甲酰基-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺如实施例26中所述制备，除了在步骤j中用1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得到n-((z)-6-氨基甲酰基-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物73(29mg,31％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,
dmso-d6)δ8.02
–
7.95(m,2h),7.62(d,j＝1.2hz,1h),7.57
–
7.49(m,2h),7.37
–
7.30(m,2h),6.48(s,1h),5.83(td,j＝3.9,2.5hz,2h),5.28(d,j＝3.5hz,2h),4.92(d,j＝3.5hz,2h),4.54
–
4.50(m,2h),4.05(t,j＝6.4hz,2h),3.79(s,3h),3.42(t,j＝6.0hz,2h),2.78(q,j＝7.5hz,2h),2.41(s,3h),2.10(s,3h),1.67(p,j＝6.3hz,2h),1.26(t,j＝7.1hz,3h),1.00(t,j＝7.5hz,3h).esi-ms:c
38h43n10
o8s(m+h):计算值799.29,实测值799.30。
[1322]
实施例37:n-((z)-6-氨基甲酰基-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-7-(3-羟基丙氧基)-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物74
[1323][1324]
n-((z)-6-氨基甲酰基-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-7-(3-羟基丙氧基)-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺如实施例26中所述制备，除了在步骤j中用5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得到n-((z)-6-氨基甲酰基-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-7-(3-羟基丙氧基)-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物74(40mg,47％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(d,j＝2.3hz,1h),7.90(s,1h),7.65(s,1h),7.44(s,1h),7.28(s,1h),6.95(s,1h),6.60
–
6.50(m,2h),5.79(d,j＝3.4hz,2h),5.24(s,2h),4.89(s,2h),4.42(d,j＝7.4hz,2h),3.97(d,j＝7.6hz,3h),3.36(d,j＝6.2hz,2h),2.04(s,3h),1.70
–
1.57(m,2h),1.20(t,j＝7.2hz,5h).esi-ms:c
39h40n11
o8s(m+h):计算值822.27,实测值822.25。
[1325]
实施例38:(z)-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-7-(3-羟基丙氧基)-2-(2-甲基-4,5-二氢呋喃-3-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-甲酰胺，化合物75
[1326][1327]
(z)-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-7-(3-羟基丙氧基)-2-(2-甲基-4,5-二氢呋喃-3-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-甲酰胺如实施例26中所述制备，除了在步骤e中用1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸，且在步骤j中用2-甲基-4,5-二氢呋喃-3-甲酸代替
4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸，得到(z)-3-((e)-4-(5-氨基甲酰基-7-(3-羟基丙氧基)-2-(2-甲基-4,5-二氢呋喃-3-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-甲酰胺，化合物75(15mg,18％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.62(d,j＝1.4hz,1h),7.98(d,j＝1.5hz,1h),7.53(dd,j＝3.5,1.5hz,2h),6.56(s,1h),5.93
–
5.74(m,2h),5.30(d,j＝5.1hz,2h),4.98(d,j＝4.9hz,2h),4.48(q,j＝7.1hz,2h),4.02(t,j＝6.3hz,2h),3.79(s,3h),3.50(s,2h),3.40(t,j＝6.1hz,2h),2.72(d,j＝7.1hz,2h),2.30(s,3h),2.10(s,3h),1.65(p,j＝6.3hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).esi-ms:c
37h42
n9o8s(m+h):计算值772.28,实测值772.30。
[1328]
实施例39:n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物76
[1329][1330]
n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺如实施例26中所述制备，除了在步骤e中用4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酸代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸。步骤j产生n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基)亚氨基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物76(35mg,18％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(s,1h),7.95
–
7.91(m,2h),7.59(d,j＝1.3hz,1h),7.52(d,j＝1.5hz,1h),7.46(s,1h),7.31
–
7.25(m,2h),5.92(dt,j＝15.7,5.4hz,1h),5.85
–
5.74(m,1h),5.20(d,j＝5.8hz,2h),4.87(d,j＝5.5hz,2h),4.01(t,j＝6.5hz,2h),3.81(s,3h),3.03(q,j＝7.5hz,2h),2.76(q,j＝7.5hz,2h),2.35(s,3h),1.68(t,j＝6.2hz,2h),1.11(t,j＝7.5hz,3h),0.96(t,j＝7.5hz,3h).esi-ms:c
38h42
n9o8s2(m+h):计算值816.25,实测值816.20。
[1331]
合成化合物变体vi的一般程序，其中z1＝z2；y1＝y2；x1＝x2；w1＝w2；r
14
＝r
c2
；r
19
＝r
18
；r
15
＝r
17
且r
c1
＝r
16
。
[1332][1333]
流程6:以下流程说明了(e)-3,3'-(丁-2-烯-1,4-二基)双(2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺)的示例性合成。类似的程序可以一般性地用于合成化合物变体vi。如下所示，杂环结构(环1和2)可以通过在步骤h使用相应的羧酸引入。
[1334][1335]
实施例40:(e)-3,3'-(丁-2-烯-1,4-二基)双(2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺)，化合物84
[1336][1337]
步骤a：向6-氯-5-硝基烟酸(500mg,2.5mmol)和dmso(10ml)的搅拌溶液中加入n-(4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,2.7mmol)和k2co3(1.0g,7.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，用水稀释，用1m hcl中和至ph7.0，然后用etoac(2x，100ml)萃取。将合并的有机层用mgso4干燥并真空浓缩，得到(e)-6-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-硝基烟酸，化合物77(700mg,80％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.18(s,1h),8.97(t,j＝5.8hz,1h),8.86(d,j＝2.2hz,1h),8.71(d,j＝2.2hz,1h),6.93(t,j＝5.9hz,1h),5.60(qt,j＝15.5,5.1hz,2h),4.20(t,j＝5.5hz,2h),3.50(t,j＝5.5hz,2h),1.33(s,9h).esi-ms:c
15h21
n4o6(m+h)计算值353.14,实测值353.20。
[1338]
步骤b：向(e)-6-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-硝基烟酸，化合物77(700mg,1.9mmol)和dmf(10ml)的搅拌溶液中在n2下加入nh4cl(530mg,9.9mmol)和hatu(1.0g,4.0mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟，然后加入dipea(1.75ml,9.9mmol)。16小时后，反应用冰冷水(30ml)猝灭并搅拌1小时，导致形成白色沉淀。将固体过滤并真空干燥，得到(e)-(4-((5-氨基甲酰基-3-硝基pyridin-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物78(440mg,63％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.94
–
8.83(m,4h),8.10(s,1h),7.47(s,1h),6.97(d,j＝6.4hz,1h),5.66(dt,j＝15.7,5.1hz,1h),5.58(dt,j＝15.6,5.0hz,1h),4.21(t,j＝5.7hz,2h),3.51(q,j＝8.1,6.8hz,2h),1.35(s,9h).esi-ms:c
15h22
n5o5(m+h)计算值352.15,实测值352.15。
[1339]
步骤c：(e)-(4-((5-氨基甲酰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物78(2g,5.7mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液在n2下冷却至0℃，并加入hcl(4m/二噁烷,20ml,80mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到(e)-6-((4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基)-5-硝基烟酰胺-hcl，化合物79(2g,100％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96
–
8.83(m,3h),8.12(s,1h),7.93(s,2h),7.46(s,1h),5.98
–
5.87(m,1h),5.67
–
5.55(m,1h),4.27
–
4.19(m,2h),3.43
–
3.32(m,2h).esi-ms:c
10h14
n5o3(m+h)计算值252.10,实测值252.10。
[1340]
步骤d：
[1341]
向(e)-6-((4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基)-5-硝基烟酰胺-hcl，化合物79(200mg,0.79mmol)和dmf(5ml)的搅拌溶液中加入6-氯-5-硝基烟酰胺(194mg,0.956mmol)和et3n(0.22ml,1.58mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用冰水猝灭并用1m hcl中和至ph7.0。将所得沉淀过滤并干燥，得到(e)-6-((4-((5-氨基甲酰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-硝基烟酸，化合物80(170mg,59％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.17(s,1h),8.98(t,j＝5.8hz,1h),8.88
–
8.80(m,4h),8.68(d,j＝2.0hz,1h),8.06(s,1h),7.43(s,1h),5.81
–
5.63(m,2h),4.20(dt,j＝8.1,3.7hz,4h).esi-ms:c
16h16
n7o7(m+h):计算值418.10,实测值418.00。
[1342]
步骤e：向(e)-6-((4-((5-氨基甲酰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-硝基烟酸，化合物80(170mg,0.41mmol)和dmf(5ml)的搅拌溶液中加入hatu(186mg,0.49mmol)、dipea(0.15ml,0.81mmol)和氯化铵(40mg,0.81mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用冰水猝灭。将所得固体过滤并干燥，得到(e)-6,6'-(丁-2-烯-1,4-二基双(氮烷二基))双(5-硝基烟酰胺)，化合物81(150mg,88％产率)，为深棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.88(ddd,j＝13.4,10.1,4.0hz,6h),8.09(s,2h),7.45(s,2h),5.79(t,j＝2.9hz,2h),4.23(d,j＝5.4hz,4h).esi-ms:c
16h17
n8o6(m+h):计算值417.12,实测值417.10。
[1343]
步骤f：向(e)-6,6'-(丁-2-烯-1,4-二基双(氮烷二基))双(5-硝基烟酰胺)，化合物81(200mg,0.48mmol)在浓hcl(20ml)中的搅拌溶液中加入无水sncl2(546mg,2.88mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后冷却至0℃并通过用6mnaoh将ph调节至ph10来猝灭。将所得固体过滤并干燥，得到(e)-6,6'-(丁-2-烯-1,4-二基双(氮烷二基))双(5-氨基烟酰胺)，化合物82(120mg,70％产率)，为浅棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(s,6h),5.84(tt,j＝3.4,1.5hz,2h),3.48
–
3.37(m,4h).esi-ms:c
16h21
n8o2(m+h):计算值357.17,实测值357.52。
[1344]
步骤g：向(e)-6,6'-(丁-2-烯-1,4-二基双(氮烷二基))双(5-氨基烟酰胺)，化合物82(60mg,0.17mmol)在meoh(7.5ml)和dmso(1.5ml)中的搅拌溶液中在n2下加入溴化氰(71mg，0.67mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得残余物悬浮在etoac(15ml)中并搅拌15分钟。过滤固体，然后悬浮在水(30ml)中并再搅拌30分钟。过滤并丢弃固体。将滤液用nahco3水溶液碱化，搅拌10分钟，然后过滤并干燥，得到(e)-3,3'-(丁-2-烯-1,4-二基)双(2-氨基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺)，化合物83(35mg,51％产率)，为灰色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36(d,j＝2.0hz,2h),7.87(s,2h),7.80(d,j＝1.9hz,2h),7.22(s,2h),6.89(d,j＝14.1hz,4h),5.63(d,j＝3.1hz,2h),4.66
–
4.56(m,4h).esi-ms:c
18h19n10
o2(m+h):计算值407.41,实测值407.60。
[1345]
步骤h：将(e)-3,3'-(丁-2-烯-1,4-二基)双(2-氨基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺)，化合物83(50mg,0.12mmol)、1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(57mg,0.37mmol)、hatu(140mg,0.37mmol)、dipea(0.17ml,0.98mmol)和dmf(5ml)的混合物在压力下加热至60℃并搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得残余物悬浮在水中并搅拌30分钟。过滤固体，然后悬浮在etoh(3ml)中并搅拌30分钟。过滤固体并用etoh(2ml)洗涤，得到(e)-3,3'-(丁-2-烯-1,4-二基)双(2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺)，化合物84(35mg,42％产率)，为棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.82(s,2h),8.66(d,j＝1.9hz,2h),8.14
–
8.01(m,4h),7.49(s,2h),6.49(s,2h),5.89(t,j＝2.9hz,2h),4.83
–
4.67(m,4h),4.48(q,j＝7.1hz,4h),2.06(s,6h),1.23(t,j＝7.1hz,6h).esi-ms:c
32h35n14
o4(m+h):计算值679.29,实测值679.20。
[1346]
实施例41:(e)-n,n'-(丁-2-烯-1,4-二基双(6-氨基甲酰基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3,2-二基))双(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺)，化合物85
[1347][1348]
(e)-n,n'-(丁-2-烯-1,4-二基双(6-氨基甲酰基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3,2-二基))双(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺)如实施例40中所述制备，除了在步骤h中用乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸代替1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸，得到(e)-n,n'-(丁-2-烯-1,4-二基双(6-氨基甲酰基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3,2-二基))双(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺)，化合物85(12mg,16％产率)，为浅棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.82(s,2h),8.66(d,j＝1.9hz,2h),8.10(s,2h),7.49(s,2h),6.49(s,2h),5.89(t,j＝2.9hz,2h),4.78
–
4.68(m,4h),4.48(q,j＝7.1hz,4h),2.06(s,6h),1.23(t,j＝7.1hz,6h).esi-ms:c
32h33n12
o6(m+h):计算值681.26,实测值681.10。
[1349]
合成化合物变体vii的一般程序，其中z1＝z2；y1＝y2；x1＝x2；w1＝w2；r
14
＝r
c2
；r
19
＝r
18
；r
15
＝r
17
且r
c1
＝r
16
。
硝基烟酰胺，化合物86(1.2g,91％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.83(s,2h),8.76(t,j＝5.8hz,1h),8.24(q,j＝2.2hz,2h),8.05(s,1h),8.00(s,1h),7.42(d,j＝7.7hz,2h),6.61(t,j＝6.0hz,1h),5.64(dt,j＝15.6,5.5hz,1h),5.51(dt,j＝15.7,6.0hz,1h),4.10(t,j＝5.5hz,2h),3.77(t,j＝5.9hz,2h).esi-ms:c
17h17
brn7o6(m+h)计算值495.26,实测值495.90。
[1357]
步骤e：向(e)-6-((4-((2-溴-4-氨基甲酰基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-硝基烟酰胺，化合物86(1.2g,2.4mmol)和甲醇(20ml)的搅拌溶液中在n2和0℃下加入溶于水(8ml)中的na2s2o4(4.2g,24.0mmol)，然后立即加入nh4oh(3.6ml,212mmol)。将混合物升温至室温并搅拌20分钟，然后用水(30ml)稀释并用etoac(2x)萃取。合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩，得到粗品(e)-5-氨基-6-((4-((2-氨基-6-溴-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)烟酰胺，化合物87(260mg,25％产率)，为浅黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.94(d,j＝2.1hz,1h),7.72(s,1h),7.53(s,1h),7.31
–
7.26(m,2h),7.12(dd,j＝12.8,2.0hz,3h),6.88(s,1h),6.16(d,j＝5.7hz,1h),5.77(d,j＝4.2hz,2h),5.08(s,2h),4.82(s,2h),4.08
–
3.89(m,2h),3.56(d,j＝7.0hz,2h).esi-ms:c
17h21
brn7o2(m+h)计算值435.30,实测值435.90。
[1358]
步骤f：向(e)-5-氨基-6-((4-((2-氨基-6-溴-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)烟酰胺，化合物87(260mg,0.6mmol)和甲醇(10ml)的搅拌溶液中在n2下加入溴化氰(380mg,3.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，将所得残余物在nahco3水溶液(10ml)中搅拌1小时。过滤固体，用水洗涤，干燥得到粗品(e)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7-溴-5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，化合物88(220mg,76％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.35(d,j＝1.9hz,1h),7.87(d,j＝8.4hz,2h),7.79(d,j＝2.0hz,1h),7.65
–
7.61(m,1h),7.54(dd,j＝8.9,1.6hz,1h),7.19(d,j＝20.1hz,2h),6.84(s,2h),6.69(s,2h),5.73
–
5.65(m,1h),5.49(dd,j＝15.7,5.6hz,1h),4.85(d,j＝4.8hz,2h),4.61(d,j＝5.6hz,2h).esi-ms:c
19h19
brn9o2(m-h)计算值483.32,实测值483.85。
[1359]
步骤g：将(e)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7-溴-5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，化合物88(130mg,0.26mmol)、1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(124mg,0.8mmol)、hatu(305mg,0.8mmol)、dipea(0.29ml,2.2mmol)和dmf(5ml)的混合物在压力下加热至50℃，并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50ml)猝灭并搅拌30分钟，产生棕色沉淀。过滤固体，用乙醚洗涤，干燥得到(e)-3-(4-(7-溴-5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，化合物89(25mg,13％产率)为浅棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.94(d,j＝70.1hz,2h),8.70(d,j＝1.9hz,1h),8.12(d,j＝5.8hz,2h),8.04(s,1h),7.99(s,1h),7.93
–
7.88(m,1h),7.48(d,j＝33.2hz,2h),6.53(d,j＝7.8hz,2h),6.06
–
5.88(m,1h),5.76(d,j＝15.5hz,1h),5.09(d,j＝5.1hz,2h),4.78(d,j＝5.6hz,2h),4.50(q,j＝7.1hz,4h),2.10(d,j＝6.5hz,6h),1.26(td,j＝7.1,2.5hz,6h).esi-ms:c
33h35
brn
13
o4(m+h)计算值757.20,实测值757.2。
[1360]
实施例43:(e)-n-(7-溴-5-氨基甲酰基-1-(4-(6-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基
噁唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物90
[1361][1362]
(e)-n-(7-溴-5-氨基甲酰基-1-(4-(6-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺如实施例42中所述制备，除了在步骤g中用乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(55mg,0.35mmol)代替1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸，得到(e)-n-(7-溴-5-氨基甲酰基-1-(4-(6-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物90(3.0mg,2.1％产率)，为浅棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.69(s,1h),8.18
–
7.90(m,6h),7.50(d,j＝32.9hz,2h),5.90(s,1h),5.73(s,1h),5.06(s,2h),4.75(d,j＝5.3hz,2h),3.17(s,6h),1.25(d,j＝9.6hz,4h),0.98(q,j＝7.2hz,6h).esi-ms:c
33h33
brn
11
o6(m+h):计算值758.17,实测值758.10。
[1363]
合成化合物变体viii的一般程序，其中z1＝z2；y1＝y2；x1＝x2；w1＝w2；r
14
＝r
c2
；r
19
＝r
18
；r
15
＝r
17
且r
c1
＝r
16
。
[1364][1365]
流程8:以下流程说明了(e)-3-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺的示例性合成。类似的程序可以一般性地用于合成化合物变体viii。如下所示，杂环结构(环1和2)可以通过在步骤g使用相应的羧酸引入。
6-((4-((2-氨基-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)烟酰胺，化合物92(380mg,70％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.15(d,j＝2.2hz,1h),7.94(d,j＝2.0hz,1h),7.60(s,1h),7.51(s,1h),7.11
–
7.04(m,1h),6.99
–
6.74(m,5h),5.74(d,j＝3.6hz,2h),4.67(s,2h),4.00(d,j＝3.9hz,2h),3.75(q,j＝6.5hz,2h),3.55(s,2h),1.94
–
1.82(m,2h),0.85(d,j＝3.7hz,9h),0.01(s,6h).esi-ms:c
26h42
n7o4si(m+h):计算值544.30,实测值544.30。
[1372]
步骤f：向(e)-5-氨基-6-((4-((2-氨基-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)烟酰胺，化合物92(380mg,0.70mmol)在甲醇(15ml)中的搅拌溶液中加入溴化氰(444mg，4.19mmol)，混合物在室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，将所得残余物在nahco3水溶液中研磨并过滤，得到(e)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，化合物93(200mg,48％产率)，为棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.39(d,j＝1.9hz,1h),7.97
–
7.71(m,4h),7.39(s,1h),7.26(s,1h),7.15
–
7.04(m,3h),6.89(d,j＝5.3hz,2h),5.70(dt,j＝14.6,5.2hz,2h),4.74(d,j＝4.9hz,2h),4.64(s,2h),4.05(q,j＝6.4hz,2h),3.50(d,j＝5.7hz,2h),1.77(d,j＝6.6hz,2h),0.84(d,j＝7.8hz,9h).esi-ms:c
28h40
n9o4si(m+h):计算值594.29,实测值594.30。
[1373]
步骤g：向(e)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，化合物93(320mg,0.44mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中加入1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(81mg,0.53mmol)、hatu(250mg,0.66mmol)和dipea(0.24ml,1.83mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌16小时，然后真空浓缩。通过在水中研磨除去盐，然后通过hplc(1％v/v tfa/acn:h2o:thf)纯化，得到(e)-3-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，化合物94(90mg,27％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.74
–
8.67(m,1h),8.12(s,2h),7.96(s,1h),7.63(s,1h),7.52(s,1h),7.32(d,j＝8.1hz,2h),6.52(d,j＝12.9hz,2h),5.97
–
5.79(m,2h),4.92(d,j＝5.1hz,2h),4.78(d,j＝5.2hz,2h),4.50(h,j＝7.1hz,4h),4.11(t,j＝6.4hz,2h),3.46(d,j＝6.0hz,2h),2.10(s,6h),1.75(t,j＝6.2hz,2h),1.26(td,j＝7.1,2.2hz,6h).esi-ms:c
36h42n13
o6(m+h):计算值752.33,实测值752.30。
[1374]
实施例45:(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(6-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物95
[1375]
[1376]
(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(6-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺如实施例44中所述制备，除了在步骤g中用乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸代替1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸，得到(e)-n-(5-氨基甲酰基-1-(4-(6-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物95(30mg,15％产率)，为浅棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.69(d,j＝1.9hz,1h),8.17
–
8.09(m,2h),7.95(s,1h),7.62(s,1h),7.52(s,1h),7.32(s,2h),5.90
–
5.77(m,2h),4.89(d,j＝5.1hz,2h),4.75(d,j＝5.0hz,2h),4.12(t,j＝6.4hz,2h),2.79(p,j＝7.5hz,4h),2.40(d,j＝3.7hz,6h),1.75(t,j＝6.2hz,2h),0.98(td,j＝7.6,3.0hz,6h).esi-ms:c
36h40n11
o8(m+h):计算值754.30,实测值754.25。
[1377]
实施例46:(e)-n-(7-(3-氨基丙氧基)-5-氨基甲酰基-1-(4-(6-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物96
[1378][1379]
(e)-n-(7-(3-氨基丙氧基)-5-氨基甲酰基-1-(4-(6-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺如实施例44中所述制备，除了用(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯合成3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲酰胺，化合物3，且在步骤g中用乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸代替1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸。boc-保护的(e)-n-(7-(3-氨基丙氧基)-5-氨基甲酰基-1-(4-(6-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物96的boc基团的去除如实施例10中所述进行，得到(e)-n-(7-(3-氨基丙氧基)-5-氨基甲酰基-1-(4-(6-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物96(16mg,69％产率)，为浅棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.69(d,j＝1.9hz,1h),8.13
–
8.10(m,1h),7.94(s,1h),7.72(s,2h),7.64(d,j＝1.2hz,1h),7.54(s,1h),7.34(d,j＝1.4hz,1h),5.93
–
5.85(m,1h),5.73(d,j＝15.6hz,1h),4.90(d,j＝5.1hz,2h),4.75(d,j＝5.3hz,2h),4.17(t,j＝6.0hz,2h),2.95(d,j＝6.4hz,2h),2.77(q,j＝7.3hz,4h),2.40(d,j＝8.3hz,6h),1.97(t,j＝7.0hz,2h),0.95(dt,j＝9.6,7.6hz,6h).esi-ms:c
36h41n12
o7(m+h):计算值753.31,实测值753.30。
[1380]
实施例47:(e)-4-((5-氨基甲酰基-1-(4-(6-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸，化合物97
[1381][1382]
(e)-4-((5-氨基甲酰基-1-(4-(6-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸如实施例44中所述制备，除了4-溴丁酸甲酯用于合成3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲酰胺，化合物3，且在步骤g中用乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸代替1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸。(e)-4-((5-氨基甲酰基-1-(4-(6-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸，化合物97的甲酯的水解如实施例11中所述进行，得到(e)-4-((5-氨基甲酰基-1-(4-(6-氨基甲酰基-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-2-(4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)丁酸，化合物97(15mg,65％产率)，为浅棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.68(d,j＝1.9hz,1h),8.14
–
8.09(m,2h),7.96(s,1h),7.63(d,j＝1.3hz,1h),7.54(s,1h),7.35(t,j＝3.1hz,1h),7.31(d,j＝1.4hz,1h),5.87(dt,j＝15.7,5.2hz,1h),5.81
–
5.70(m,1h),4.90(d,j＝5.1hz,2h),4.74(d,j＝5.3hz,2h),4.07(t,j＝6.4hz,2h),2.77(qd,j＝7.5,3.5hz,4h),2.65(s,2h),2.40(d,j＝3.6hz,6h),1.88(p,j＝6.7hz,2h),0.96(td,j＝7.5,1.7hz,6h).esi-ms:c
37h40n11
o9(m+h):calc 782.29,实测值782.30。
[1383]
合成化合物变体ix的一般程序。
[1384][1385]
流程9:以下流程说明了n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺的示例性合成。类似的程序可以一般性地用于合成化合物变体ix。如下所示，杂环结构(环1和2)可以通过在步骤e和l使用相应的羧酸引入。
[1386][1387]
实施例48:n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物109
[1388][1389]
步骤a：向5-溴-6-氯烟酸甲酯(10g,39.92mmol)在dmso(150ml)中的搅拌溶液中在0℃加入(e)-(4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(10.66g,47.86mmol)和dipea(20.8ml,160.04mmol)。使混合物升温至室温并搅拌48小时。混合物用冰水猝灭并搅拌10分钟，然后用etoac萃取。合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩。残余物经硅胶纯化(己烷:etoac70:30v/v)，得到(e)-5-溴-6-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)烟酸甲酯，化合物98(6.0g,38％产率)，为黄色油。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.56(d,j＝2.0hz,1h),8.09(d,j＝2.0hz,1h),7.32(t,j＝5.9hz,1h),6.92(s,1h),5.65
–
5.45(m,2h),4.01(d,j＝7.1hz,2h),3.78(s,3h),3.49(d,j＝5.8hz,2h),1.35(s,9h).esi-ms:c
16h23
brn3o4(m
甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-2,3-二氢噻唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯，化合物102(560mg,1.09mmol)在meoh:thf:水(2:2:1v/v/v,50ml)中的搅拌溶液中加入lioh
·
h2o(91mg,2.17mmol)。将混合物在室温搅拌4小时，然后浓缩以除去有机溶剂。用hcl水溶液将残余物中和至ph《7，过滤所得固体并干燥，得到(z)-3-((e)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-2,3-二氢噻唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸，化合物103(450mg,82％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.99(d,j＝1.9hz,1h),8.88(d,j＝1.9hz,1h),6.92(t,j＝5.9hz,1h),5.70(pt,j＝19.9,5.0hz,2h),5.06(d,j＝5.5hz,2h),3.50(t,j＝5.5hz,2h),3.03(q,j＝7.5hz,2h),2.34(s,3h),1.30(s,9h),1.23(t,j＝7.5hz,3h).esi-ms:c
23h28
n5o6s(m+h):计算值502.17,实测值502.20。
[1395]
步骤g：向(z)-3-((e)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-2,3-二氢噻唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸，化合物103(450mg,0.90mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中加入dipea(0.39ml,2.24mmol)、hatu(614mg,1.61mmol)和nh4cl(145mg,2.69mmol)。将混合物在室温搅拌6小时，然后在水中稀释并搅拌10分钟。将所得固体过滤并干燥，得到((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物104(390mg,87％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.92(d,j＝2.0hz,1h),8.73(d,j＝2.0hz,1h),8.16(s,1h),7.62(s,1h),6.89(t,j＝5.8hz,1h),5.79
–
5.57(m,2h),5.01(d,j＝5.5hz,2h),3.46(t,j＝5.3hz,2h),2.99(q,j＝7.5hz,2h),2.45(s,3h),1.26(s,9h),1.19(t,j＝7.5hz,3h).esi-ms:c
23h29
n6o5s(m+h):计算值501.18,实测值501.20。
[1396]
步骤h：将((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物104(390mg,0.86mmol)和hcl(4m/二噁烷,6ml,6mmol)的混合物在室温下搅拌6小时。将混合物真空浓缩，得到(e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)丁-2-烯-1-铵氯化物，化合物105(390mg,100％产率)，为棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.00(d,j＝2.1hz,1h),8.82(d,j＝1.9hz,1h),8.29(s,1h),8.04(s,2h),7.66(s,1h),6.12
–
6.06(m,1h),5.74
–
5.69(m,1h),5.11(d,j＝5.6hz,2h),3.41(dd,j＝10.5,4.9hz,2h),3.02(t,j＝7.5hz,2h),1.24(t,j＝7.5hz,3h).esi-ms:c
18h21
n6o3s(m+h):计算值401.13,实测值401.20。
[1397]
步骤i：向(e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)丁-2-烯-1-铵氯化物，化合物105(390mg,0.89mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中加入et3n(0.63ml,4.46mmol)，并搅拌混合物5分钟，加入3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲酰胺，化合物3(如实施例1所述制备,432mg,1.16mmol)，混合物在室温下搅拌16小时，然后倒在水上并搅拌5分钟。将得到的固体过滤并通过硅胶(dcm:meoh20:1v/v)纯化，得到n-((z)-3-((e)-4-((2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物106(350mg,52％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.89(d,j＝2.0hz,1h),8.71(d,j＝2.0hz,1h),8.14(s,1h),8.01(d,j＝1.9hz,1h),7.90(s,1h),7.63(dd,j＝12.3,6.0hz,
烯-1-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺的示例性合成。类似的程序可以一般性地用于合成化合物变体x。如下所示，杂环结构(环1和2)可以通过在步骤g使用相应的羧酸和在步骤l使用相应的异硫氰酸而引入。
[1407][1408]
实施例50:n-(6-氨基甲酰基-3-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物146
[1409][1410]
步骤a：向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(30g,152.3mmol)在dmf(300ml)中的搅拌溶液中在0℃加入hatu(86.8g,228.4mmol)和dipea(80ml,456.8mmol)，并将混合物搅拌10分钟。然后，加入nh4cl(24.4g,456.8mmol)，将混合物升温至室温并搅拌3小时。将混合物倒在冰水上，过滤所得沉淀物并干燥，得到3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺，化合物146a(25.0g,83％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),7.94(d,j＝8.3hz,1h),7.75(d,j＝1.7hz,1h),7.70(s,1h),7.57(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),3.98(s,3h).esi-ms:c8h9n2o4(m+h):计算值197.05,实测值197.05.esi-ms:c8h9n2o4(m+h):计算值197.05,实测值197.05。
[1411]
步骤b：向3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺，化合物146a(15g,75.6mmol)在dcm(150ml)中的搅拌溶液中在氮气和0℃下加入bbr3(1m/dcm,383ml,382.6mmol)，使混合物升温至室温并搅拌16小时。然后将混合物倒在冰水上，过滤所得沉淀物并干燥，得到3-羟基-4-硝基苯甲酰胺，化合物146b(8g,56％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.16(s,
1h),8.11(s,1h),7.89(d,j＝8.6hz,1h),7.59(s,1h),7.52(d,j＝1.7hz,1h),7.36(dd,j＝8.5,1.8hz,1h).esi-ms:c7h7n2o4(m+h):计算值183.03,实测值183.05。
[1412]
步骤c：向3-羟基-4-硝基苯甲酰胺,化合物146b(8g,43.9mmol)在dmf(120ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(12.14g,87.9mmol)和(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(14.45g,57.1mmol)，将混合物加热至100℃并搅拌2小时。将混合物冷却至室温并倒在冰水上，并将所得沉淀过滤并干燥，得到3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-硝基苯甲酰胺，化合物146c(9g,57％产率)，为棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.83(s,1h),8.52(d,j＝8.4hz,1h),8.31(d,j＝18.8hz,2h),8.15(d,j＝8.4hz,1h),4.85(t,j＝5.8hz,2h),4.33(t,j＝6.1hz,2h),3.93(s,2h),1.42(s,9h),0.58(s,6h).esi-ms:c
16h27
n2o5si(m+h):计算值355.16。
[1413]
步骤d：向3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-硝基苯甲酰胺，化合物146c(9g,25.4mmol)在meoh(100ml)中的搅拌溶液中加入pd/c(1.8g,20％w/w)，并将混合物在氢气气氛下搅拌16小时。混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酰胺，化合物146d(7.5g,91％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57(s,1h),7.35
–
7.24(m,2h),6.96
–
6.79(m,1h),6.59(d,j＝8.1hz,1h),5.20(s,2h),4.03(t,j＝6.1hz,2h),3.79(t,j＝6.1hz,2h),1.92(p,j＝6.2hz,2h),0.86(s,9h).esi-ms:c
16h29
n2o3si(m+h):计算值325.19,实测值325.20。
[1414]
步骤e：向4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酰胺，化合物146d(7.5g,23.1mmol)在dmf(110ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(7.79g,34.7mmol)和(e)-(4-溴丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(6.36g,25.4mmol)，将混合物加热至100℃并搅拌16小时。将混合物冷却至室温并倒在冰水上，过滤所得沉淀物并干燥。经硅胶(dcm:meoh 20:1v/v)纯化，得到(e)-(4-((2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物146e(7g,61％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.56
–
5.38(m,2h),3.99(dt,j＝9.5,6.0hz,2h),3.76(t,j＝6.0hz,2h),3.47(d,j＝6.1hz,1h),1.89(h,j＝6.2hz,2h),1.36
–
1.31(m,6h),1.26
–
1.15(m,2h),0.81(d,j＝1.6hz,9h).esi-ms:c
25h44
n3o5si(m+h):计算值494.30,实测值494.30。
[1415]
步骤f：向(e)-(4-((2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物146e(7g,14.2mmol)在乙酸(70ml)中的搅拌溶液中在0℃加入硫氰酸钾(5.51g,56.8mmol)，并将混合物搅拌20分钟。然后，滴加溶解在乙酸(25ml)中的br2(2.49g,15.6mmol)，使混合物升温至室温并搅拌16小时。将混合物倒在冰水上，过滤除去固体。滤液用etoac萃取，弃去有机层。水层用氨水碱化并用etoac萃取，合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩，得到(e)-(4-(6-氨基甲酰基-4-(3-羟基丙氧基)-2-亚氨基苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物146f(3g,29％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(s,1h),7.49(d,j＝1.5hz,1h),7.37(d,j＝1.6hz,1h),7.23(s,1h),6.89(t,j＝6.0hz,1h),5.65
–
5.53(m,1h),5.44(ddt,j＝15.7,10.7,5.4hz,1h),4.76(d,j＝5.4hz,2h),4.13
–
4.06(m,3h),3.55(dd,j＝6.5,4.9hz,2h),3.44(t,j＝5.4hz,2h),1.91
–
1.84(m,2h),1.30(s,9h).esi-ms:c
20h29
n4o5s(m+h):计算值437.18,实测值437.10。
[1416]
步骤g：向(e)-(4-(6-氨基甲酰基-4-(3-羟基丙氧基)-2-亚氨基苯并[d]噻唑-3
(2h)-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物146f(6g,13.8mmol)和4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(2.56g,16.5mmol)在dmf(60ml)中的搅拌溶液中加入dipea(12ml,68.8mmol)和hatu(7.84g,20.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物倒在冰水上，过滤所得固体并干燥。经硅胶(dcm:meoh 20:1v/v)纯化，得到((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物146g(4g,50％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.10(s,1h),7.99(s,1h),7.61(s,1h),7.49(s,1h),6.92(t,j＝5.9hz,1h),5.78(dt,j＝15.7,5.8hz,1h),5.57(dt,j＝15.7,5.4hz,1h),5.34(d,j＝5.6hz,2h),4.27(t,j＝6.3hz,2h),3.63(q,j＝5.8hz,2h),3.50(d,j＝11.4hz,2h),3.00(q,j＝7.5hz,2h),2.47(s,4h),2.00(p,j＝6.2hz,2h),1.31(s,9h),1.21(t,j＝7.5hz,4h).esi-ms:c
27h36
n5o7s(m+h):计算值574.23,实测值574.25。
[1417]
步骤h：((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物146g(350mg,0.610mmol)在hcl(4m/二噁烷,10ml)中在30℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到n-((z)-3-((e)-4-氨基丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基-4-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物146h(311mg,100％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(s,1h),8.06
–
7.91(m,3h),7.67
–
7.59(m,1h),7.46(s,1h),6.06(dt,j＝15.9,5.3hz,1h),5.56(dd,j＝14.5,7.3hz,1h),5.36(d,j＝5.3hz,2h),4.25(t,j＝6.4hz,2h),3.59(t,j＝6.1hz,2h),3.43
–
3.31(m,2h),2.96(q,j＝7.6hz,2h),2.44(s,3h),1.98(p,j＝6.4hz,2h),1.18(t,j＝7.4hz,3h).esi-ms:c
22h28
n5o5s(m+h):计算值474.17,实测值474.20。
[1418]
步骤i：向6-氯-5-硝基烟酸(115mg,0.569mmol)在acn(10ml)中的搅拌溶液中加入n-((z)-3-((e)-4-氨基丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基-4-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物146h(347mg,0.682mmol)和et3n(0.40ml,2.85mmol)，并将混合物加热至100℃并搅拌16小时。将混合物冷却至室温，过滤所得固体并用乙腈洗涤，得到6-(((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-硝基烟酸，化合物146i(200mg,54％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.89
–
8.75(m,2h),8.68(s,1h),8.09(s,1h),7.97(s,1h),7.59(s,1h),7.45(s,1h),5.89(dt,j＝15.8,5.4hz,1h),5.73(dt,j＝15.7,5.3hz,1h),5.34(d,j＝5.3hz,2h),4.21(d,j＝6.6hz,2h),3.53(t,j＝6.1hz,2h),2.92(q,j＝7.5hz,2h),2.84
–
2.77(m,2h),1.87(p,j＝6.4hz,2h),1.09(q,j＝7.4hz,6h).esi-ms:c
28h30
n7o9s(m+h):计算值640.17,实测值640.20。
[1419]
步骤j：向6-(((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)氨基)-5-硝基烟酸，化合物146i(200mg,0.312mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中加入nh4cl(33mg,0.624mmol)、hatu(177mg,0.468mmol)和dipea(0.27ml,1.56mmol)，并将混合物加热至30℃并搅拌16小时。将混合物冷却至室温并倒在冰水上，将所得沉淀过滤并干燥，得到n-((z)-6-氨基甲酰基-3-((e)-4-((5-氨基甲酰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)-4-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物146j(200mg,99％产率)，为
黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.85(d,j＝8.1hz,3h),8.07(s,2h),7.97(d,j＝10.9hz,1h),7.60(s,1h),7.46(s,2h),5.90(dt,j＝15.9,5.3hz,1h),5.75(dd,j＝13.0,7.7hz,1h),5.34(d,j＝5.3hz,2h),4.21(q,j＝6.2hz,4h),3.54(q,j＝5.7hz,2h),2.90(d,j＝3.8hz,2h),2.45(s,3h),1.87(p,j＝6.3hz,2h),1.10(t,j＝7.5hz,3h).esi-ms:c
28h31
n8o8s(m+h):计算值639.19,实测值639.20。
[1420]
步骤k：向n-((z)-6-氨基甲酰基-3-((e)-4-((5-氨基甲酰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)-4-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物146j(200mg,0.313mmol)在浓hcl(10ml)中的搅拌溶液中在0℃加入sncl2(272mg,1.57mmol)，并将混合物搅拌1小时。混合物用6n naoh猝灭，过滤得到的沉淀物，得到n-((z)-3-((e)-4-((3-氨基-5-氨基甲酰基吡啶-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基-4-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物146k(120mg,63％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.07(s,1h),7.92(d,j＝26.0hz,2h),7.51(d,j＝47.5hz,3h),7.06(s,1h),6.86(s,1h),6.15(s,1h),5.89
–
5.71(m,2h),5.31(s,2h),4.72(s,2h),4.20(t,j＝6.4hz,2h),3.97(s,2h),3.53(s,2h),2.90(q,j＝7.6hz,3h),1.91
–
1.78(m,2h),1.09(t,j＝7.7hz,3h).esi-ms:c
28h33
n8o6s(m+h):计算值609.22,实测值609.20。
[1421]
步骤l：向n-((z)-3-((e)-4-((3-氨基-5-氨基甲酰基吡啶-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基-4-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物146k(120mg,0.197mmol)在dmf(5ml)中的搅拌溶液中在0℃加入4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基异硫氰酸酯(1.48ml,0.591mmol)，并将混合物搅拌10分钟。然后，加入edc.hcl(94mg,0.492mmol)和et3n(0.14ml,0.985mmol)，使混合物升温至室温并搅拌16小时。将混合物真空浓缩，将残余物稀释在etoac中并用水洗涤。有机层用na2so4干燥并真空浓缩。通过反相hplc(acn:水)纯化得到n-(6-氨基甲酰基-3-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)-4-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物146(80mg,53％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.71(s,1h),8.65(d,j＝1.9hz,1h),8.14
–
8.05(m,2h),8.02(s,1h),7.92(d,j＝1.4hz,1h),7.53
–
7.45(m,2h),7.43(s,1h),5.84(dt,j＝15.7,5.1hz,1h),5.72(dt,j＝15.6,5.4hz,1h),5.26(d,j＝5.0hz,2h),4.70(d,j＝5.3hz,2h),4.09(t,j＝6.4hz,2h),3.42(s,2h),2.82
–
2.70(m,4h),2.37(d,j＝9.8hz,6h),1.72(p,j＝6.2hz,2h),0.94(dt,j＝17.7,7.5hz,6h).esi-ms:c
36h39n10
o8s(m+h):计算值771.26,实测值771.30。
[1422]
实施例50a：化合物148的合成:n-((z)-6-氨基甲酰基-3-((e)-4-(6-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-4-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物148
[1423][1424]
标题化合物如实施例50中所述制备，除了在步骤l中用1-乙基-5-异硫氰基-3-甲基-1h-吡唑代替4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基异硫氰酸酯，得到n-((z)-6-氨基甲酰基-3-((e)-4-(6-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-4-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物148(265mg,70％产率)，为浅棕色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66(d,j＝1.9hz,1h),8.20
–
7.99(m,3h),7.91(s,1h),7.47(d,j＝28.9hz,3h),6.45(s,1h),5.82(ddt,j＝50.9,15.7,5.5hz,2h),5.25(d,j＝5.1hz,2h),4.72(d,j＝5.5hz,2h),4.45(q,j＝7.1hz,2h),4.08(t,j＝6.5hz,2h),2.77(t,j＝7.5hz,2h),2.37(s,3h),2.06(s,3h),1.72(p,j＝6.2hz,2h),1.22(t,j＝7.1hz,3h),0.96(t,j＝7.6hz,3h).esi-ms:c
36h40n11
o7s(m+h):计算值770.28,实测值770.20。
[1425]
合成化合物变体xi的一般程序，其中z1＝z2；y1＝y2；x1＝x2；w1＝w2；r
14
＝r
c2
；r
19
＝r
18
；r
15
＝r
17
且r
c1
＝r
16
。
[1426][1427]
流程11:以下流程说明了(n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺的示例性合成。类似的程序可以一般性地用于合成化合物变体xi。
[1428]
流程11
[1429][1430]
实施例51:n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物167
[1431][1432]
步骤a：向5-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯(10.0g,65.4mmol)在acn(100ml)中的搅拌溶液中加入n-溴琥珀酰亚胺(11.6g,65.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。将反应用水猝灭并用etoac萃取，将合并的有机层用na2so4干燥并浓缩，得到5-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯，化合物156(7.5g,50％产率)，为固体。
[1433]
步骤b：向nah(60％/矿物油,700mg,17.4mmol)在thf(20ml)中的搅拌溶液中在0℃下加入5-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯，化合物156(4.0g,17.4mmol)，并将混合物搅拌20分钟。加入(e)-(4-溴丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(4.3g,17.4mmol)，将混合物升温至室温并搅拌16小时。将反应用水猝灭并用etoac萃取，将合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩。经硅胶纯化(己烷:etoac 30:70)得到(e)-6-溴-5-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯，化合物157(3.0g,43％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.72(d,j＝3.9hz,1h),5.77
–
5.69(m,2h),4.17(ddt,j＝4.0,2.6,1.3hz,2h),3.95(d,j＝4.6hz,3h),3.82
–
3.70(m,2h),1.44(d,j＝1.5hz,9h).esi-ms:c
15h22
brn4o4(m+h):计算值401.07,实测值401.10。
[1434]
步骤c：在密封管中向(e)-6-溴-5-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯，化合物157(2.0g,4.99mmol)和3-巯基丙酸甲酯(0.65ml,5.99mmol)
在甲苯(20ml)中的搅拌溶液中加入dipea(1.78ml,9.98mmol)、pd2(dba)3(230mg,0.25mmol)和xantphos(300mg,0.499mmol)，将混合物加热至110℃并搅拌16小时。过滤混合物，真空浓缩滤液。经硅胶纯化(己烷:etoac 20:80)得到(e)-5-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-6-((3-甲氧基-3-氧代丙基)巯基)吡嗪-2-甲酸甲酯，化合物158(1.5g,69％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.53(d,j＝12.0hz,1h),5.80
–
5.61(m,2h),4.17
–
4.12(m,2h),3.92(d,j＝4.4hz,3h),3.75(d,j＝5.7hz,2h),3.72(d,j＝1.0hz,3h),3.57(td,j＝6.7,2.2hz,2h),2.86(td,j＝6.7,3.5hz,2h),1.44(d,j＝1.0hz,9h).esi-ms:c
19h29
n4o6s(m+h):计算值441.17,实测值441.20。
[1435]
步骤d：向(e)-5-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-6-((3-甲氧基-3-氧代丙基)巯基)吡嗪-2-甲酸甲酯，化合物158(1.3g,2.95mmol)在thf(20ml)中的搅拌溶液中加入naome(25％/meoh,0.7ml,3.25mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩并在戊烷中研磨得到(e)-3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-6-(甲氧基羰基)吡嗪-2-硫醇钠，化合物159(1g,90％产率)，为浅黄色固体。esi-ms:c
15h23
n4o4s(m+h):计算值355.14,实测值355.10。
[1436]
步骤e：向(e)-3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基)-6-(甲氧基羰基)吡嗪-2-硫醇盐，化合物159(1g,2.66mmol)在甲醇(10ml)中的搅拌溶液中加入溴化氰(420mg,3.99mmol)，且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，残余物经硅胶纯化(己烷:etoac 1:1)，得到(e)-3-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2-亚氨基-2,3-二氢噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯，化合物160(800mg,80％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.78(s,1h),5.76(q,j＝4.7hz,2h),4.72
–
4.67(m,2h),3.99(s,3h),3.73(s,2h).esi-ms:c
16h22
n5o4s(m+h):计算值380.13,实测值380.05。
[1437]
步骤f：向(e)-3-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2-亚氨基-2,3-二氢噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸酯，化合物160(400mg,1.06mmol)在甲醇(10ml)中的搅拌溶液中加入氨水(25％v/v，5ml)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩得到(e)-(4-(6-氨基甲酰基-2-亚氨基噻唑并[4,5-b]吡嗪-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物161(350mg,91％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.50(s,1h),8.62(s,1h),8.01(s,1h),7.58(s,1h),6.92(t,j＝5.8hz,1h),5.61(q,j＝3.5hz,2h),4.56(d,j＝4.1hz,2h),1.35(s,9h).esi-ms:c
15h21
n6o3s(m+h):计算值364.13,实测值364.10。
[1438]
步骤g：向(e)-(4-(6-氨基甲酰基-2-亚氨基噻唑并[4,5-b]吡嗪-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物161(350mg,0.96mmol)在dmf(20ml)中的搅拌溶液中加入4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸(225mg,1.44mmol)、hatu(730mg,1.92mmol)和dipea(0.52ml,2.88mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒在冰水上，过滤所得固体并干燥，得到((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物162(280mg,58％)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),8.34(s,1h),7.82(s,1h),6.91(t,j＝5.9hz,1h),5.74(q,j＝4.8hz,2h),5.02(d,j＝4.5hz,2h),3.51(t,j＝4.9hz,2h),3.02(q,j＝7.5hz,2h),1.31(s,9h),1.24(d,j＝7.5hz,3h).esi-ms:c
22h28
n7o5s(m+h):计算值502.18,实测值502.30。
[1439]
步骤h：向((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)
噻唑并[4,5-b]吡嗪-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物162(280mg,0.56mmol)在二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中加入hcl(4m/二噁烷,2ml,20％v/v)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，得到n-((z)-3-((e)-4-氨基丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡嗪-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物163(250mg,97％)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.05(d,j＝6.4hz,1h),8.36(d,j＝9.3hz,1h),7.96(s,1h),7.84(d,j＝13.0hz,1h),5.75(d,j＝6.8hz,2h),5.05(dd,j＝25.5,5.0hz,2h),3.42(p,j＝5.9hz,2h),3.03(q,j＝7.5hz,2h),1.24(td,j＝7.5,5.2hz,3h).esi-ms:c
17h20
n7o3s(m+h):计算值402.13,实测值402.10。
[1440]
步骤i：向n-((z)-3-((e)-4-氨基丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡嗪-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物163(250mg,0.62mmol)在dmso(10ml)中的搅拌溶液中加入3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氟-5-硝基苯甲酰胺，化合物3(230mg,0.62mmol)和et3n(0.26ml,1.87mmol)，且将混合物在室温下搅拌16小时。混合物用冰水猝灭，所得固体过滤并经硅胶(etoac)纯化，得到n-((z)-3-((e)-4-((2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡嗪-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物164(200mg,42％产率)，为黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.99(s,1h),8.32(s,1h),8.02(d,j＝1.8hz,1h),7.91(s,1h),7.82(s,1h),7.62(t,j＝6.4hz,1h),7.43(d,j＝2.0hz,1h),7.26(s,1h),5.87
–
5.71(m,2h),4.97(d,j＝4.6hz,2h),4.11(t,j＝5.4hz,2h),3.99(t,j＝6.1hz,2h),3.65(t,j＝6.2hz,2h),2.91(q,j＝7.5hz,2h),1.82(q,j＝6.2hz,2h),1.15(t,j＝7.5hz,3h),0.80(s,9h).esi-ms:c
33h44
n9o8ssi(m+h):计算值754.27,实测值754.30。
[1441]
步骤j：向n-((z)-3-((e)-4-((2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡嗪-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物164(200mg,0.27mmol)在甲醇(20ml)中的搅拌溶液中在0℃加入水(4ml)和nh4oh(5ml)中的na2s2o4(230mg,1.33mmol)，并将混合物升温至室温并搅拌15分钟。将混合物倒在冰水上并用dcm:meoh10:1萃取，将合并的有机层真空浓缩。残留物在乙醚中研磨，得到n-((z)-3-((e)-4-((2-氨基-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡嗪-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物165(150mg,78％产率)，为白色固体。esi-ms:c
33h46
n9o6ssi(m+h):计算值724.30,实测值724.30。
[1442]
步骤k：向n-((z)-3-((e)-4-((2-氨基-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡嗪-2(3h)-亚基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物165(150mg,0.21mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中加入氰基4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酸硫代酸酐(0.4m/二噁烷,1ml,0.41mmol)、edci-hcl(81mg,0.41mmol)和et3n(0.15ml,1.03mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。用水猝灭反应，过滤所得固体并用水和戊烷洗涤，得到n-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物166(100mg,55％产率)，为白色固体。1h nmr
(400mhz,dmso-d6)δ12.69(s,1h),8.94(s,1h),8.31(s,1h),7.92(s,1h),7.79(s,1h),7.58(d,j＝1.3hz,1h),7.32
–
7.23(m,2h),5.99
–
5.58(m,2h),5.02
–
4.81(m,4h),4.07(t,j＝6.1hz,2h),3.62(t,j＝6.2hz,2h),2.75(dq,j＝15.1,7.5hz,4h),2.38(d,j＝18.5hz,6h),1.76(p,j＝6.0hz,2h),0.97(td,j＝7.5,6.2hz,6h),0.77(s,9h),-0.06(s,6h).esi-ms:c
41h52n11
o8ssi(m+h):计算值886.34,实测值886.40。
[1443]
步骤l：向n-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物166(50mg,0.056mmol)在甲醇(1ml)中的搅拌溶液中加入hcl(4m/二噁烷,2ml,1:2v/v)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，将残余物在二噁烷中研磨，得到n-(5-氨基甲酰基-1-((e)-4-((z)-6-氨基甲酰基-2-((4-乙基-2-甲基噁唑-5-羰基)亚氨基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-3(2h)-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-羟基丙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-2-甲基噁唑-5-甲酰胺，化合物167(28mg,32％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.57(s,1h),8.99(s,1h),8.33(s,1h),7.93(s,1h),7.81(s,1h),7.61(s,1h),7.30(s,2h),6.02
–
5.90(m,1h),5.74(d,j＝15.6hz,1h),4.99(d,j＝5.5hz,2h),4.90(d,j＝5.3hz,2h),4.10(t,j＝6.3hz,2h),3.44(q,j＝5.8hz,2h),2.79(dq,j＝15.0,7.5hz,4h),2.42(d,j＝20.6hz,6h),1.76(q,j＝6.2hz,2h),1.01(q,j＝7.5hz,6h).esi-ms:c
35h38n11
o8s(m+h):计算值772.25,实测值772.30。
[1444]
合成化合物变体xii的一般程序，其中z1＝z2；y1＝y2；x1＝x2；w1＝w2；\r
19
＝r
18
且r
15
＝r
17
。
[1445][1446]
流程12:以下流程说明了的(z)-8-乙基-26-(3-羟基丙氧基)-10,18-二甲基-7,20-二氧代-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十二氢-7h-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]二吡唑并[5,1-e:4',3'-l]吡啶并[2',3':4,5]噻唑并[2,3-p][1,3,6,15,17]五氮杂环henicosine-3,24-二甲酰胺示例性合成。类似的程序可以一般性地用于合成化合物变体xii。
[1447]
流程12
[1448][1449]
实施例52:(z)-8-乙基-26-(3-羟基丙氧基)-10,18-二甲基-7,20-二氧代-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十二氢-7h-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]二吡唑并[5,1-e:4',3'-l]吡啶并[2',3':4,5]噻唑并[2,3-p][1,3,6,15,17]五氮杂环henicosine-3,24-二甲酰胺，化合物181
[1450][1451]
步骤a：向5-溴-6-氯烟酸甲酯(2.0g,8.03mmol)和(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g,9.64mmol)在dmso(10ml)中的搅拌溶液中加入et3n(1.7ml,12.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应用水猝灭并用etoac萃取，将合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩。残余物经硅胶纯化(etoac:己烷30:70v/v)，得到5-溴-6-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基)烟酸甲酯，化合物168(2.0g,62％产率)，为黄色油。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(d,j＝2.0hz,1h),8.07(d,j＝2.1hz,1h),7.16(d,j＝6.2hz,1h),6.78(s,1h),3.78
(s,3h),3.41(q,j＝6.7hz,2h),2.92(q,j＝6.6hz,2h),1.53(dq,j＝15.1,7.7,7.0hz,2h),1.36(s,11h).esi-ms:c
16h25
brn3o4(m+h):计算值402.10,实测值402.06。
[1452]
步骤b：向5-溴-6-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基)烟酸甲酯，化合物168(2.0g,4.99mmol)在meoh(25ml)和thf(15ml)中的搅拌溶液中加入溶于水(15ml)中的lioh
·
h2o(628mg,14.96mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。除去溶剂，将残余物用水稀释并用1nhcl酸化。水层用etoac萃取，合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩，得到5-溴-6-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基)烟酸，化合物169(1.6g,82％)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(d,j＝2.0hz,1h),8.00(d,j＝1.9hz,1h),7.00(d,j＝6.3hz,1h),6.76(t,j＝5.8hz,1h),3.36(d,j＝6.5hz,2h),2.88(q,j＝6.6hz,2h),1.48(p,j＝7.1hz,2h),1.32(m,11h).esi-ms:c
15h23
brn3o4(m+h):计算值388.08,实测值388.10。
[1453]
步骤c：向5-溴-6-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基)烟酸，化合物169(1.6g,4.13mmol)和nh4cl(1.1g,20.67mmol)在dmf(15ml)中的搅拌溶液中加入hatu(2.3g,6.20mmol)和dipea(2.1ml,12.40mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。反应用水猝灭并用etoac萃取，合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩。残余物经硅胶纯化(etoac:己烷80:20v/v)，得到(4-((3-溴-5-氨基甲酰基吡啶-2-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，化合物170(1.20g,75％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53(d,j＝2.1hz,1h),8.14(d,j＝2.1hz,1h),7.75(s,1h),7.17(s,1h),6.78(dt,j＝11.8,5.6hz,2h),3.39(q,j＝6.6hz,2h),2.92(q,j＝7.8,7.2hz,2h),1.52(t,j＝7.6hz,2h),1.36(s,11h).esi-ms:c
15h24
brn4o3(m+h):计算值387.10,实测值387.10。
[1454]
步骤d：向(4-((3-溴-5-氨基甲酰基吡啶-2-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，化合物170(500mg,1.30mmol)和dipea(0.67ml,3.89mmol)在二噁烷(15ml)中的脱气溶液中加入pd2(dba)3(59mg,0.06mmol)、xanthphos(75mg,0.13mmol)和3-巯基丙酸甲酯(0.3ml,2.59mmol)，并将混合物加热至95℃并搅拌16小时。将混合物冷却至室温并在etoac中稀释，然后用水和盐水萃取。合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩。残余物经硅胶纯化(etoac:己烷80:20v/v)得到3-((2-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基)-5-氨基甲酰基吡啶-3-基)巯基)丙酸甲酯，化合物171(400mg,72％产率)，为黄色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝2.3hz,1h),7.95(d,j＝2.2hz,1h),7.39
–
7.31(m,1h),7.27
–
7.21(m,1h),6.82
–
6.71(m,2h),3.58(s,3h),3.36(q,j＝6.4hz,2h),2.93
–
2.86(m,4h),2.52(t,j＝6.9hz,2h),1.47(q,j＝7.6,7.0hz,2h),1.32(m,11h).esi-ms:c
19h31
brn4o5s(m+h):计算值427.19,实测值427.20。
[1455]
步骤e：向3-((2-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基)-5-氨基甲酰基吡啶-3-基)巯基)丙酸甲酯，化合物171(200mg,0.47mmol)在thf(5ml)中的搅拌溶液中加入naoet(21％/etoh,0.16ml,0.52mmol)，并将反应在氮气下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到2-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基)-5-氨基甲酰基吡啶-3-硫醇钠，化合物172(180mg,100％产率)，为红色油。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.56(s,1h),8.62
–
8.34(m,1h),7.92(d,j＝14.5hz,1h),7.60(s,1h),7.28(s,1h),6.93
–
6.70(m,1h),3.41(s,2h),2.95(p,j＝7.0,6.5hz,2h),1.52(d,j＝52.4hz,4h),1.37(d,j＝3.8hz,9h).esi-ms:c
15h25
n4o3s(m+h):计算值341.16,实测值341.10。
[1456]
步骤f：向2-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基)-5-氨基甲酰基吡啶-3-硫醇
钠，化合物172(180mg,0.50mmol)在meoh(5ml)中的搅拌溶液中加入brcn(79mg,0.75mmol)，并将混合物在氮气下搅拌2小时。真空蒸发混合物，将残余物在etoac中研磨，收集固体，得到(4-(6-氨基甲酰基-2-亚氨基噻唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，化合物173(50mg,27％)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),8.95(d,j＝2.0hz,1h),8.84(d,j＝1.9hz,1h),8.25(s,1h),7.71(s,1h),6.82(s,1h),4.30(t,j＝7.4hz,2h),2.94(d,j＝6.6hz,2h),1.75
–
1.62(m,2h),1.45(q,j＝7.4hz,2h),1.36(d,j＝1.6hz,9h).esi-ms:c
16h23
n5o3s(m+na):计算值387.15,实测值387.10。
[1457]
步骤g：向(4-(6-氨基甲酰基-2-亚氨基噻唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，化合物173(50mg,0.14mmol)和4-(5-(5-(乙氧基羰基)-3-甲基-1h-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-1h-吡唑-5-甲酸，化合物174a(51mg,0.14mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中加入edc
·
hcl(34mg,0.18mmol)、hobt(31mg,0.20mmol)和et3n(0.06ml,0.41mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应用水猝灭并用etoac萃取，将合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩。残余物经硅胶纯化(etoac:己烷80:20v/v)，得到(z)-1-(5-(5-((3-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2(3h)-亚基)氨基甲酰基)-1-乙基-1h-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯，化合物174(40mg,41％产率)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.99(d,j＝2.0hz,1h),8.77(d,j＝2.0hz,1h),8.20(s,1h),7.64(s,1h),6.76(s,1h),6.56(s,1h),4.55(q,j＝7.1hz,2h),4.44(t,j＝7.1hz,2h),4.38(t,j＝7.0hz,2h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),2.92(d,j＝6.5hz,2h),2.80(t,j＝7.6hz,2h),2.13(d,j＝3.5hz,6h),1.83
–
1.69(m,4h),1.52(t,j＝7.9hz,2h),1.41(t,j＝8.0hz,2h),1.35(d,j＝5.3hz,2h),1.31(s,9h),1.25.esi-ms:c
39h50
n9o6s(m+h):计算值724.35,实测值724.50。
[1458]
步骤h：向(z)-1-(5-(5-((3-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2(3h)-亚基)氨基甲酰基)-1-乙基-1h-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯，化合物174(200mg,0.06mmol)在dcm(5ml)中的搅拌溶液中加入hcl(4m/二噁烷,0.5ml,10％v/v)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物真空浓缩得到(z)-1-(5-(5-((3-(4-氨基丁基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2(3h)-亚基)氨基甲酰基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯，化合物175(180mg,100％产率)，为浅棕色油。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.02(d,j＝2.0hz,1h),8.81(d,j＝1.9hz,1h),8.28(s,1h),7.87(s,2h),7.66(s,1h),6.57(s,1h),4.56(q,j＝7.1hz,2h),4.49(t,j＝6.8hz,2h),4.38(t,j＝7.0hz,2h),4.23(q,j＝7.1hz,2h),2.79(q,j＝8.9,8.2hz,4h),2.14(d,j＝3.5hz,6h),1.89(p,j＝7.2hz,2h),1.74(p,j＝7.4hz,2h),1.61
–
1.46(m,4h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),1.25(t,j＝7.1hz,5h).esi-ms:c
30h42
n9o4s(m+h):计算值624.30,实测值624.30。
[1459]
步骤i：向(z)-1-(5-(5-((3-(4-氨基丁基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2(3h)-亚基)氨基甲酰基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯，化合物175(180mg,0.27mmol)在dmso(10ml)中的搅拌溶液中加入et3n(0.19ml,1.37mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后，加入3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氟-5-硝基苯甲酰胺，化合物3(101mg,0.27mmol)，并再搅拌混合物4小时。将反应用水猝灭并用etoac萃取，将合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩。残余物经硅胶
纯化(dcm:meoh95:5v/v)，得到(z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基-6-硝基苯基)氨基)丁基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2(3h)-亚基)氨基甲酰基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯，化合物176(180mg,68％产率)，为黄色固体。还存在12％的tbs去保护产物。esi-ms:c
46h66n11
o9ssi(m+h):计算值976.45,实测值976.30。
[1460]
步骤j：向(z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基-6-硝基苯基)氨基)丁基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2(3h)-亚基)氨基甲酰基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯，化合物176(180mg,0.18mmol)在meoh(10ml)和dcm(1ml)中的搅拌溶液中在0℃加入nh4oh(25％v/v溶液,0.65ml,4.6mmol)，然后加入溶解在水(0.9ml)中的na2s2o4(160mg,0.92mmol)，并将混合物在0℃搅拌5分钟。将反应在水中稀释并用dcm萃取，合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩，得到(z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-氨基-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2(3h)-亚基)氨基甲酰基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯，化合物177(170mg,98％产率)，为浅棕色固体。还存在13％的tbs脱保护的产物。esi-ms:c
46h68n11
o7ssi(m+h):计算值946.47,实测值946.40。
[1461]
步骤k：向(z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-氨基-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2(3h)-亚基)氨基甲酰基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯，化合物177(1g,1.06mmol)在meoh(10ml)中的搅拌溶液中加入brcn(123mg,1.16mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到(z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-氨基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2(3h)-亚基)氨基甲酰基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯，化合物178(1.1g,100％产率)，为浅棕色固体。还存在8％的tbs去保护产物。esi-ms:c
47h67n12
o7ssi(m+h):计算值971.47,实测值971.50。
[1462]
步骤l：向(z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-氨基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2(3h)-亚基)氨基甲酰基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯，化合物178(1.1g,1.05mmol)在meoh(6ml)和thf(6ml)中的搅拌溶液中加入溶于水(3ml)中的lioh
·
h2o(132mg,3.14mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。除去溶剂，将残余物在水中稀释并用etoac洗涤。水层用0.5nhcl酸化，过滤所得沉淀并干燥，得到(z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-氨基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2(3h)-亚基)氨基甲酰基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸，化合物179(0.90g,91％产率)，为白色固体。还存在30％的tbs去保护产物。esi-ms:c
45h63n12
o7ssi(m+h):计算值943.44,实测值943.50。
[1463]
步骤m：向(z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-氨基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-氨基甲酰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-6-氨基甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2(3h)-亚基)氨基甲酰基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲
ki-hsting-r232细胞中irf3报告基因诱导的结果(“a”表示《30nm；“b”表示≥30nm且《100nm；“c”表示≥100nm)。
[1470]
表2a
[1471]
实施例号化合物号ec
50
19b2243a2553c1018b2663c2865a2966c3269c4595b4797c48109b50146c50a148c51167c
[1472]
表2b
[1473][1474]
实施例54：在透化的thp1细胞中的人sting信号传导的激活：
[1475]
将4x10
5 thp1-dual
tm
细胞(nf-κb-seap和irf-lucia荧光素酶报告基因单核细胞,invivogen)与测试化合物在透化缓冲液(50mm hepes ph 7.0,100mm kcl,3mm mgcl2,85mm蔗糖,0.2％bsa,1mm atp,0.1mm gtp,0.1mm ttp,1μg/ml洋地黄皂苷)中在1至12.8nm的5倍滴定步骤中，在冰上培养30分钟。然后将细胞洗涤并在含有10％fbs的新鲜rpmi培养基中在37℃和5％co2下培养24小时。收集来自每个样品的细胞培养上清液，并如上所述评估nfkb和irf3。表3提供了irf3诱导的结果(“a”表示《1μm；“b”表示≥1μm且《50μm；“c”表示≥50μm)。
[1476]
表3
[1477]
[1478]
[1479][1480]
等同物
[1481]
本发明的一个或多个实施方案的细节在以上所附说明书中阐述。尽管与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料可以用于本公开的实践或测试，现在描述了优选的方法和材料。本公开的其他特征、目的和优点将从说明书和权利要求书中显而易见。在说明书和所附权利要求中，单数形式包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本说明书中引用的所有专利和出版物均以引用方式并入。
[1482]
上述说明仅出于说明的目的而呈现，并不旨在将本发明限制为所公开的精确形式，而是由所附权利要求限定。
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