抗疟药
发明领域
1.本发明涉及可用于治疗疟原虫感染的式(i’)和(i)的化合物或其可药用盐。更具体地，本发明涉及可用于治疗疟原虫感染，更特别用于治疗疟疾的式(i’)和(i)的化合物或其可药用盐。
2.发明背景疟疾是人类的重大疾病，每年有几亿人感染，超过450,000人死亡。最致命形式的疟疾由恶性疟原虫（plasmodium falciparum）引起。这种原生动物寄生虫造成几乎所有的疟疾死亡，大多数发生在非洲。恶性疟原虫具有复杂的生命周期，其始于疟蚊病媒在吸血期间将子孢子形式注入人类宿主时。这些子孢子迁移到肝脏并侵入肝细胞，在此它们发育形成成千上万的肝裂殖子，肝裂殖子释出到血液中，在此它们侵入红细胞以开始造成疟疾症状的该寄生虫的无性生殖周期。寄生虫在红细胞的受保护微环境内发育形成16-32个裂殖子，其一旦成熟，从宿主细胞中释出以侵入新的红细胞。这些寄生虫的一些分化形成配子体——该寄生虫的性形式。这些可被蚊子摄取，其中雄性和雌性配子在蚊子中肠细胞外基质上形成、融合并分化成卵囊。在卵囊内形成子孢子，并在释出后迁移到唾液腺以在吸血期间传递到下一个宿主，从而让寄生虫繁殖和存活。
3.疟疾的其它形式包括由间日疟原虫（p. vivax）引起的疟疾的复发形式，间日疟原虫引起高发病率，可造成这种疾病的强毒形式，伴随一些死亡，并且主要是在非洲以外的问题。诺氏疟原虫（p. knowlesi）发现于东南亚并且是通常感染长尾猕猴，但在马来西亚婆罗洲（malaysian borneo）已显示感染人类的人畜共患寄生虫。
4.青蒿素与配对药物的组合已成为疟疾治疗和控制的主要手段。但是，由于基于青蒿素的联合疗法（act）耐药性的威胁不断增长，具有抑制寄生虫生命周期中的多个步骤的新目标的新抗疟药的开发是疟疾控制领域的当务之急。这样的新型抗疟药作为单一疗法或act配对药物可朝消灭疟疾迈进一大步，因为减少了在寄生虫种群中存在预先存在的耐药性突变的寄生虫的可能性。
5.目前，天冬氨酸蛋白酶是药物开发的主要靶标：在临床应用中已成功地用药物靶向hiv天冬氨酸蛋白酶；靶向人肾素、bace1和γ-分泌酶的抑制剂已经或正处于临床开发中。在抗疟药领域，恶性疟原虫天冬氨酸蛋白酶plasmepsin x和ix（pmx和pmix）已被确认为潜在靶标，因为抑制剂阻断寄生虫释出和侵入宿主细胞，并阻止该过程所需的一些棒状体（rhoptry）和微线体（micronemal）蛋白的成熟（pino p、caldelari r、mukherjee b、vahokoski j、klages n、maco b等人, a multistage antimalarial targets the plasmepsins ix and x essential for invasion and egress. science. 2017；358(6362):522-8.）。
6.发明概述本发明涉及式(i’)的化合物：
其中x、v、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r
12
和r
13
如下所述。
7.本发明涉及式(i)的化合物：其中x、v、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6和r
12
如下所述。
8.在本文中也描述了治疗疟原虫感染的方法，其包括给予需要其的对象式(i’)和(i)的化合物或其可药用盐。在本文中也描述了治疗疟原虫感染的方法，其包括给予需要其的对象式(i’)和(i)的化合物或其可药用盐，和可药用载体。
9.在本文中也描述了治疗疟疾的方法，其包括给予需要其的对象式(i’)和(i)的化合物或其可药用盐。
10.本发明进一步提供组合物，包括药物组合物用于治疗疟疾的用途，所述组合物包含一种或多种本发明的化合物（例如一种本发明的化合物）、或其互变异构体、或所述化合物和/或所述互变异构体的可药用盐或溶剂合物——任选与一种或多种另外的治疗剂一起，任选在可接受（例如药学上可接受）的载体或稀释剂中。
11.此外，本发明提供包含一种或多种游离形式或可药用盐形式的所述化合物以及一种或多种常规药用赋形剂的药物组合物用于治疗疟原虫感染、治疗疟疾、抑制plasmepsin x或双重抑制plasmepsin x和plasmepsin ix的方法。还提供了本发明的化合物或盐与一种或多种另外的药学活性剂的组合的使用方法。
12.本发明进一步提供抑制plasmepsin x、或双重抑制plasmepsin x和plasmepsin ix活性、和其中plasmepsin x和/或plasmepsin ix的抑制具有或可能具有治疗效果的疾病或障碍，如疟疾的治疗、预防、改善和/或延迟发作的方法。
13.本发明进一步提供抑制恶性疟原虫天冬氨酸蛋白酶的方法。本发明进一步提供通过抑制plasmepsin x而阻断恶性疟原虫生长的方法。本发明进一步提供通过抑制pmx和plasmepsin ix而阻断恶性疟原虫生长的方法。
14.本发明进一步提供通过抑制plasmepsin x而治疗疟疾的方法。本发明进一步提供通过抑制pmx和plasmepsin ix而治疗疟疾的方法。
15.下面详细描述的或将对本领域普通技术人员清楚显现的本发明的这些和其它实施方案包括在本发明的范围内。
16.发明详述本文描述了具有结构式(i’)的化合物或其可药用盐：其中：x是键、c(r
14
)2、o、s、so、so2或nh；y是cr9或n，其中当y是n时，z是cr
11
且v是cr
10
；v是cr
10
或n，其中当v是n时，z是cr
11
且y是cr9；z是cr
11
或n，其中当z是n时，v是cr
10
且y是cr9；r1是杂环烃基、c
3-c
12
环烷基、芳基、c
1-c6烷基芳基或与r2和它们所键合的氮一起形成含氮环，其中所述杂环烃基、c
3-c
12
环烷基、芳基、c
1-c6烷基芳基或含氮环是未取代的或被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、氧代、cooc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooc
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基c
3-c6环烷基、芳基、c
1-c6烷基、c
1-c6烷基o卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)和c
1-c6烷基n(r7)(r8)；r2是氢、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基或c
1-c6烷基oh或与r1和它们所键合的氮一起形成含氮环，其中所述含氮环是未取代的或被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、氧代、cooc
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)和c
1-c6烷基n(r7)(r8)；r3是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)、c
1-c6烷基n(r7)(r8)、c
1-c6烷基(och2ch2)nn(r7)(r8)或c
1-c6烷基o卤代c
1-c6烷基或与r4一起形成c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环烃基；r4是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)、c
1-c6烷基n(r7)(r8)、c
1-c6烷基(och2ch2)nn(r7)(r8)或c
1-c6烷基o卤代c
1-c6烷基或与r3一起形成c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环烃基；r5是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)
(r8)或与r6一起形成c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环烃基；r6是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)(r8)或与r5一起形成c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环烃基；r7是氢、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、coc
1-c6烷基或cooc
1-c6烷基；r8是氢、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、coc
1-c6烷基或cooc
1-c6烷基；r9是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)(r8)；r
10
是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)(r8)；r
11
是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)(r8)；r
12
是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)(r8)；r
13
是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)(r8)；r
14
在每次出现时独立地选自氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)和c
1-c6烷基n(r7)(r8)；n是1、2、3或4；和m是0、1或2。
17.本文也描述了具有结构式(i)的化合物或其可药用盐：其中：x是ch2、o、s、so、so2或nh；
c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)(r8)；和m是0、1或2。
18.在本文描述的实施方案中，x是键、c(r
14
)2、o、s、so、so2或nh。在本文描述的某些实施方案中，x是键。在某些实施方案中，x是c(r
14
)2，其中r
14
在下文中进一步详细论述。在某些实施方案中，x是键、ch2、ch(ch3)、c(ch3)2、o、ch(och3)、so2或cf2。在另一些实施方案中，x是ch2、o、s、so、so2或nh。在某些实施方案中，x是ch2。在本文描述的实施方案中，x是o。在本文描述的实施方案中，x是s。在本文描述的实施方案中，x是so。在本文描述的实施方案中，x是so2。在本文描述的实施方案中，x是nh。在本文描述的实施方案中，x是o或so2。
19.在本文描述的实施方案中，y是cr9或n。在某些实施方案中，y是cr9，其中r9在下文中详细论述。在某些实施方案中，y是n。在某些实施方案中，y是ch。在某些实施方案中，其中当y是n时，z是cr
11
且v是cr
10
。
20.在本文描述的实施方案中，v是cr
10
或n。在某些实施方案中，v是cr
10
，r
10
在下文中详细论述。在某些实施方案中，v是n。在某些实施方案中，v是ch。在某些实施方案中，其中当v是n时，z是cr
11
且y是cr9。
21.在本文描述的实施方案中，z是cr
11
或n。在某些实施方案中，z是cr
11
，r
11
在下文中详细论述。在某些实施方案中，z是ch。在某些实施方案中，z是n。在某些实施方案中，其中当z是n时，v是cr
10
且y是cr9。
22.在某些实施方案中，x是o，y和v各自是ch且z是n。在某些实施方案中，x是o，y和z各自是ch且v是n。在某些实施方案中，x是o且v、y和z都同时是ch。
23.这些实施方案表示为式ia-ic：。
24.在本文描述的实施方案中，r1是杂环烃基、c
3-c
12
环烷基、芳基、c
1-c6烷基芳基或与r2和它们所键合的氮一起形成含氮环，其中所述杂环烃基、c
3-c
12
环烷基、芳基、c
1-c6烷基芳基或含氮环是未取代的或被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、氧代、cooc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooc
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基c
3-c6环烷基、芳基、c
1-c6烷基、c
1-c6烷基o卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)和c
1-c6烷基n(r7)(r8)。
25.在本文描述的实施方案中，r1是杂环烃基、c
3-c
12
环烷基、芳基、c
1-c6烷基芳基或与r2和它们所键合的氮一起形成含氮环，其中所述杂环烃基、c
3-c
12
环烷基、芳基、c
1-c6烷基芳基或含氮环是未取代的或被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、氧代、cooc
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)和c
1-c6烷基n(r7)(r8)。
26.在某些实施方案中，r1是双环的环。在某些实施方案中，r1是双环杂环烃基、双环c
3-c
12
环烷基、双环芳基或与r2和它们所键合的氮一起形成双环含氮环。在某些实施方案中，r1是双环杂环烃基、双环c
3-c
12
环烷基、双环芳基或与r2和它们所键合的氮一起形成双环含氮环，其中环之一是苯环。在某些实施方案中，r1是双环杂环烃基、双环c
3-c
12
环烷基、c
1-c6烷基苯基或与r2和它们所键合的氮一起形成双环含氮环，其中双环杂环烃基的环之一、双环c
3-c
12
环烷基的环之一或与r2和它们所键合的氮一起的环之一是苯环。
27.在某些实施方案中，r1是杂环烃基。单环杂环烃基的非限制性实例包括哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、β内酰胺、γ内酰胺、δ内酰胺、β内酯、γ内酯、δ内酯和吡咯烷酮和它们的氧化物。双环杂环烃基的非限制性实例包括但不限于。
28.双环杂环烃基的非限制性实例包括但不限于。
29.在某些实施方案中，r1是。
30.在某些实施方案中，r1是c
3-c
12
环烷基。在某些实施方案中，该环烷基是单环环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，该环烷基是双环环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于：。
31.环烷基的合适实例包括但不限于：。
32.在某些实施方案中，r1是芳基环。芳基的合适实例包括但不限于单环芳基，如苯基，和双环芳基，如萘基。
33.在某些实施方案中，r1是c
1-c6烷基芳基环。c
1-c6烷基芳基的合适实例包括但不限于：
。
34.在某些实施方案中，r1与r2一起形成含氮环。含氮环的合适实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯、吲哚啉、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基和吡啶基。在某些实施方案中，r1与r2一起形成含氮环，其中所述含氮环是吲哚啉。在某些实施方案中，r1与r2一起形成含氮环，其中所述含氮环是：。
35.在某些实施方案中，r1是未取代的。在另一些实施方案中，r1被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、氧代、cooc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooc
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基c
3-c6环烷基、芳基、c
1-c6烷基、c
1-c6烷基o卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)和c
1-c6烷基n(r7)(r8)。在另一些实施方案中，r1被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、氧代、cooc
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)和c
1-c6烷基n(r7)(r8)。
36.在某些实施方案中，r1被1个取代基取代。在某些实施方案中，r1被2个取代基取代。在某些实施方案中，r1被3个取代基取代。在某些实施方案中，r1被4个取代基取代。在某些实施方案中，r1被5个取代基取代。
37.在某些实施方案中，r1被卤素取代。合适的卤素的实例包括氯、溴、氟和碘。在某些实施方案中，r1被cn取代。在某些实施方案中，r1被oh取代。在某些实施方案中，r1被氧代基团取代。在某些实施方案中，r1被c
1-c6烷氧基取代。合适的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。在某些实施方案中，r1被c
1-c6烷基oc
1-c6烷基取代。在某些实施方案中，r1被c
1-c6烷基cooh取代。在某些实施方案中，r1被cooh取代。在某些实施方案中，r1被c
1-c6烷基cooc
1-c6烷基取代。
38.在某些实施方案中，r1被c
3-c6环烷基取代。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r1被c
1-c6烷基c
3-c6环烷基取代。环烷基的合适实例包括但不限于。在某些实施方案中，r1被芳基取代。环烷基的合适实例包括但不限于苯基。
39.在某些实施方案中，r1被c
1-c6烷基取代。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。
40.在某些实施方案中，r1被c
1-c6烷基o卤代c
1-c6烷基取代。卤烷基的合适实例包括但
不限于。
41.在某些实施方案中，r1被卤代c
1-c6烷基取代。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r1被c
1-c6烷基oh取代。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。在某些实施方案中，r1被con(r7)(r8)取代。在某些实施方案中，r1被n(r7)(r8)取代。在某些实施方案中，r1被c
1-c6烷基n(r7)(r8)取代，其中r7和r8在下文中详细描述。
42.在某些实施方案中，r1被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自溴、氟、氯、甲基、oh、卤素、cn、氧代、甲氧基甲基、cooch2ch3和三氟甲基。
43.在本文描述的某些实施方案中，r2是氢、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基或c
1-c6烷基oh或与r1和它们所键合的氮一起形成含氮环，其中所述含氮环是未取代的或被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)和c
1-c6烷基n(r7)(r8)。
44.在某些实施方案中，r2是氢。在某些实施方案中，r2是c
1-c6烷基cooh。在某些实施方案中，r2是cooh。在某些实施方案中，r2是c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r2是c
1-c6烷基。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。
45.在某些实施方案中，r2是卤代c
1-c6烷基。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r2是c
1-c6烷基oh。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。
46.在某些实施方案中，r2与r1一起形成含氮环。含氮环的合适实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯、吲哚啉、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基和吡啶基。在某些实施方案中，r2与r1一起形成吲哚啉。
47.在某些实施方案中，含氮环是未取代的。在另一些实施方案中，含氮环被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)和c
1-c6烷基n(r7)(r8)。在某些实施方案中，含氮环被1个取代基取代。在某些实施方案中，含氮环被2个取代基取代。在某些实施方案中，含氮环被3个取代基取代。在某些实施方案中，含氮环被4个取代基取代。在某些实施方案中，含氮环被5个取代基取代。
48.在某些实施方案中，含氮环被卤素取代。合适的卤素的实例包括氯、溴、氟和碘。在某些实施方案中，含氮环被cn取代。在某些实施方案中，含氮环被oh取代。在某些实施方案中，含氮环被烷氧基取代。合适的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。在某些实施方案中，含氮环被c
1-c6烷基烷氧基取代。在某些实施方案中，含氮
环被c
1-c6烷基cooh取代。在某些实施方案中，含氮环被cooh取代。
49.在某些实施方案中，含氮环被c
3-c6环烷基取代。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，含氮环被c
1-c6烷基取代。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，r1被卤代c
1-c6烷基取代。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r1被c
1-c6烷基oh取代。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。在某些实施方案中，含氮环被con(r7)(r8)取代。在某些实施方案中，含氮环被n(r7)(r8)取代。在某些实施方案中，含氮环被c
1-c6烷基n(r7)(r8)取代，其中r7和r8在下文中详细描述。
50.在某些实施方案中，r1选自：，其中r1是未取代的或被1至5个取代基取代，所述取代基选自卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、氧代、cooc
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基c
3-c6环烷基、芳基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基o卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)和c
1-c6烷基n(r7)(r8)；r7是氢、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基或c
1-c6烷基oh；和r8是氢、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基或c
1-c6烷基oh。
51.在某些实施方案中，r2是氢且r1选自：其中r1是未取代的或被1至5个取代基取代，所述取代基选自甲基、oh、nh2、ch2oh、甲氧基、氟、苯基、环己基、氯、三氟甲基、ch2环己基、ch2ochf2和cooch2ch3。
52.关于本文中描述的化合物，r3是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)、c
1-c6烷基n(r7)(r8)、c
1-c6烷基(och2ch2)nn(r7)(r8)或c
1-c6烷基o卤代c
1-c6烷基或与r4一起形成c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环烃基。在本文中描述的化合物的某些实施方案中，r3是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)(r8)或
与r4一起形成c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环烃基。在某些实施方案中，r3是氢。在某些实施方案中，r3是卤素。合适的卤素包括氟、氯、溴和碘。在某些实施方案中，r3是cn。在某些实施方案中，r3是oh。
53.在某些实施方案中，r3是c
1-c6烷氧基。合适的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。在某些实施方案中，r3是c
1-c6烷基oc
1-c6烷基。在某些实施方案中，r3是cooh。在某些实施方案中，r3是c
1-c6烷基cooh。在某些实施方案中，r3是c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r3是c
1-c6烷基。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，r3是卤代c
1-c6烷基。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r3是c
1-c6烷基oh。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。在某些实施方案中，r3是con(r7)(r8)。n(r7)(r8)的合适实例包括但不限于conh2和con(ch3)2。在某些实施方案中，r3是n(r7)(r8)。n(r7)(r8)的合适实例包括但不限于nh2和n(ch3)2。在某些实施方案中，r3是c
1-c6烷基n(r7)(r8)。c
1-c6烷基n(r7)(r8)的合适实例包括但不限于、和。r7和r8在下文中进一步详细论述。
54.在某些实施方案中，r3是c
1-c6烷基o卤代c
1-c6烷基。卤代烷基的合适实例包括但不限于。
55.在某些实施方案中，r3是c
1-c6烷基(och2ch2)nn(r7)(r8)。r7、r8和n在下文中详细论述。c
1-c6烷基(och2ch2)nn(r7)(r8)的合适实例包括但不限于、和。
56.关于本文中描述的化合物，n是1、2、3或4。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。
57.在某些实施方案中，r3与r4一起形成c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环烃基。在某些实施方案中，r3与r4一起形成c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r3与r4一起形成c
3-c6杂环烃基。杂环烃基的合适实例包括但不限于哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、β内酰胺、γ内酰胺、δ内酰胺、β内酯、γ内酯、δ内酯和吡咯烷酮和它们的氧化物。
58.在某些实施方案中，r3是氢、氟、甲基、乙基、oh、甲氧基、、con(ch3)2、、、、、、、或。
59.在某些实施方案中，r3是氢、甲基、乙基或。
60.在某些实施方案中，r3与r4一起形成氧杂环丁烷基。
61.关于本文中描述的化合物，r4是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)、c
1-c6烷基n(r7)(r8)、c
1-c6烷基(och2ch2)nn(r7)(r8)或c
1-c6烷基o卤代c
1-c6烷基或与r3一起形成c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环烃基。在本文中描述的化合物的某些实施方案中，r4是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)(r8)或与r3一起形成c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环烃基。在某些实施方案中，r4是氢。在某些实施方案中，r4是卤素。合适的卤素包括氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，r4是cn。在某些实施方案中，r4是oh。
62.在某些实施方案中，r4是c
1-c6烷氧基。合适的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。在某些实施方案中，r4是c
1-c6烷基oc
1-c6烷基。在某些实施方案中，r4是cooh。在某些实施方案中，r4是c
1-c6烷基cooh。在某些实施方案中，r4是c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r4是c
1-c6烷基。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，r4是卤代c
1-c6烷基。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r4是c
1-c6烷基oh。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。在某些实施方案中，r4是con(r7)(r8)。n(r7)(r8)的合适实例包括但不限于conh2和con(ch3)2。在某些实施方案中，r4是n(r7)(r8)。n(r7)(r8)的合适实例包括但不限于nh2和n(ch3)2。在某些实施方案中，r4是c
1-c6烷基n(r7)(r8)。c
1-c6烷基n(r7)(r8)的合
适实例包括但不限于、和。r7和r8在下文中进一步详细论述。
63.在某些实施方案中，r4是c
1-c6烷基o卤代c
1-c6烷基。卤代烷基的合适实例包括但不限于。
64.在某些实施方案中，r4是c
1-c6烷基(och2ch2)nn(r7)(r8)。r7、r8在下文中详细论述且n在上文中论述。c
1-c6烷基(och2ch2)nn(r7)(r8)的合适实例包括但不限于、和。
65.在某些实施方案中，r4与r3一起形成c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环烃基。在某些实施方案中，r4与r3一起形成c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r4与r3一起形成c
3-c6杂环烃基。杂环烃基的合适实例包括但不限于哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、β内酰胺、γ内酰胺、δ内酰胺、β内酯、γ内酯、δ内酯和吡咯烷酮和它们的氧化物。
66.在某些实施方案中，r4是氢或甲基。在某些实施方案中，r4是氢、甲基、乙基或。在某些实施方案中，r4与r3一起形成氧杂环丁烷基。在某些实施方案中，r3和r4都是氢、甲基或乙基。
67.在某些实施方案中，r3是氢且r4是氢、甲基、乙基或。
68.关于本文中描述的化合物，r5是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)(r8)或与r6一起形成c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环烃基。在某些实施方案中，r5是氢。在某些实施方案中，r5是卤素。合适的卤素包括氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，r5是cn。在某些实施方案中，r5是oh。
69.在某些实施方案中，r5是c
1-c6烷氧基。合适的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。在某些实施方案中，r5是c
1-c6烷基oc
1-c6烷基。在某些实施方案中，r5是cooh。在某些实施方案中，r5是c
1-c6烷基cooh。在某些实施方案中，r5是c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r5是c
1-c6烷基。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，r5是卤代c
1-c6烷
基。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r5是c
1-c6烷基oh。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。在某些实施方案中，r5是con(r7)(r8)。在某些实施方案中，r5是n(r7)(r8)。在某些实施方案中，r5是c
1-c6烷基n(r7)(r8)。r7和r8在下文中详细论述。
70.在某些实施方案中，r5与r6一起形成c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环烃基。在某些实施方案中，r5与r6一起形成c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r5与r6一起形成c
3-c6杂环烃基。杂环烃基的合适实例包括但不限于哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、β内酰胺、γ内酰胺、δ内酰胺、β内酯、γ内酯、δ内酯和吡咯烷酮和它们的氧化物。
71.在某些实施方案中，r5是甲基、乙基或叔丁基。
72.关于本文中描述的化合物，r6是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)(r8)或与r5一起形成c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环烃基。在某些实施方案中，r6是氢。在某些实施方案中，r6是卤素。合适的卤素包括氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，r6是cn。在某些实施方案中，r6是oh。
73.在某些实施方案中，r6是c
1-c6烷氧基。合适的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。在某些实施方案中，r6是c
1-c6烷基oc
1-c6烷基。在某些实施方案中，r6是cooh。在某些实施方案中，r6是c
1-c6烷基cooh。在某些实施方案中，r6是c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r6是c
1-c6烷基。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，r6是卤代c
1-c6烷基。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r6是c
1-c6烷基oh。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。在某些实施方案中，r6是con(r7)(r8)。在某些实施方案中，r6是n(r7)(r8)。在某些实施方案中，r6是c
1-c6烷基n(r7)(r8)。r7和r8在下文中详细论述。
74.在某些实施方案中，r6与r5一起形成c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环烃基。在某些实施方案中，r6与r5一起形成c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r6与r5一起形成c
3-c6杂环烃基。杂环烃基的合适实例包括但不限于哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、β内酰胺、γ内酰胺、δ内酰胺、β内酯、γ内酯、δ内酯和吡咯烷酮和它们的氧化物。
75.在某些实施方案中，r6是甲基、乙基或叔丁基。
76.关于本文中描述的化合物，r7是氢、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、coc
1-c6烷基或cooc
1-c6烷基。在某些实施方案中，r7是氢、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基或c
1-c6烷基oh。
77.在某些实施方案中，r7是氢。在某些实施方案中，r7是c
1-c6烷基cooh。在某些实施方案中，r7是cooh。在某些实施方案中，r7是c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r7是c
1-c6烷基。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，r7是卤代c
1-c6烷基。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r7是c
1-c6烷基oh。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。
78.在某些实施方案中，r7是coc
1-c6烷基。合适实例包括但不限于coch3。在某些实施方案中，r7是cooc
1-c6烷基。合适实例包括但不限于cooch3。
79.关于本文中描述的化合物，r8是氢、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、coc
1-c6烷基或cooc
1-c6烷基。在某些实施方案中，r8是氢、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基或c
1-c6烷基oh。
80.在某些实施方案中，r8是氢。在某些实施方案中，r8是c
1-c6烷基cooh。在某些实施方案中，r8是cooh。在某些实施方案中，r8是c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r8是c
1-c6烷基。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，r8是卤代c
1-c6烷基。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r8是c
1-c6烷基oh。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。
81.在某些实施方案中，r8是coc
1-c6烷基。合适实例包括但不限于coch3。在某些实施方案中，r8是cooc
1-c6烷基。合适实例包括但不限于cooch3。
82.关于本文中描述的化合物，r9是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)和n(r7)(r8)。在某些实施方案中，r9是氢。在某些实施方案中，r9是卤素。合适的卤素包括氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，r9是cn。在某些实施方案中，r9是oh。
83.在某些实施方案中，r9是c
1-c6烷氧基。合适的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。在某些实施方案中，r9是c
1-c6烷基oc
1-c6烷基。在某些实施方案中，r9是cooh。在某些实施方案中，r9是c
1-c6烷基cooh。在某些实施方案中，r9是c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r9是c
1-c6烷基。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲
基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，r9是卤代c
1-c6烷基。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r9是c
1-c6烷基oh。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。在某些实施方案中，r9是con(r7)(r8)。在某些实施方案中，r9是n(r7)(r8)。在某些实施方案中，r9是c
1-c6烷基n(r7)(r8)。
84.关于本文中描述的化合物，r
10
是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)和n(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
10
是氢。在某些实施方案中，r
10
是卤素。合适的卤素包括氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，r
10
是cn。在某些实施方案中，r
10
是oh。
85.在某些实施方案中，r
10
是c
1-c6烷氧基。合适的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。在某些实施方案中，r
10
是c
1-c6烷基oc
1-c6烷基。在某些实施方案中，r
10
是cooh。在某些实施方案中，r
10
是c
1-c6烷基cooh。在某些实施方案中，r
10
是c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r
10
是c
1-c6烷基。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，r
10
是卤代c
1-c6烷基。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r
10
是c
1-c6烷基oh。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。在某些实施方案中，r
10
是con(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
10
是n(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
10
是c
1-c6烷基n(r7)(r8)。
86.关于本文中描述的化合物，r
11
是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)和n(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
11
是氢。在某些实施方案中，r
11
是卤素。合适的卤素包括氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，r
11
是cn。在某些实施方案中，r
11
是oh。
87.在某些实施方案中，r
11
是c
1-c6烷氧基。合适的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。在某些实施方案中，r
11
是c
1-c6烷基oc
1-c6烷基。在某些实施方案中，r
11
是cooh。在某些实施方案中，r
11
是c
1-c6烷基cooh。在某些实施方案中，r
11
是c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r
11
是c
1-c6烷基。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，r
11
是卤代c
1-c6烷基。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r
11
是c
1-c6烷基oh。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。在某些实施方案中，r
11
是con(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
11
是n(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
11
是c
1-c6烷基n(r7)(r8)。
88.关于本文中描述的化合物，r
12
是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
12
是氢。在某些实施方案中，r
12
是卤素。合适的卤素包括氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，r
12
是cn。在某些实施方案中，r
12
是oh。
89.在某些实施方案中，r
12
是c
1-c6烷氧基。合适的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。在某些实施方案中，r
12
是c
1-c6烷基oc
1-c6烷基。在某些实施方案中，r
12
是cooh。在某些实施方案中，r
12
是c
1-c6烷基cooh。在某些实施方案中，r
12
是c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r
12
是c
1-c6烷基。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，r
12
是卤代c
1-c6烷基。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r
12
是c
1-c6烷基oh。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。在某些实施方案中，r
12
是con(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
12
是n(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
12
是c
1-c6烷基n(r7)(r8)。
90.在某些实施方案中，r
12
是氢、甲基、乙基、甲氧基、oh或。
91.关于本文中描述的化合物，r
13
是氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
13
是氢。在某些实施方案中，r
13
是卤素。合适的卤素包括氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，r
13
是cn。在某些实施方案中，r
13
是oh。
92.在某些实施方案中，r
13
是c
1-c6烷氧基。合适的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。在某些实施方案中，r
13
是c
1-c6烷基oc
1-c6烷基。在某些实施方案中，r
13
是cooh。在某些实施方案中，r
13
是c
1-c6烷基cooh。在某些实施方案中，r
13
是c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r
13
是c
1-c6烷基。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，r
13
是卤代c
1-c6烷基。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r
13
是c
1-c6烷基oh。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。在某些实施方案中，r
13
是con(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
13
是n(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
13
是c
1-c6烷基n(r7)(r8)。
93.在某些实施方案中，r
13
是氢、甲基、乙基、甲氧基、oh或。
94.在某些实施方案中，m是1或2，r
12
和r
13
独立地选自氢、卤素、oh、c
1-c6烷基oh、c
1-c6烷基烷氧基和c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基。
95.关于本文中描述的化合物，r
14
在每次出现时选自氢、卤素、cn、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、c
1-c6烷基cooh、cooh、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷基oh、con(r7)(r8)、n(r7)(r8)或c
1-c6烷基n(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
14
是氢。在某些实施方案中，r
14
是卤素。合适的卤素包括氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，r
14
是cn。在某些实施方案中，r
14
是oh。
96.在某些实施方案中，r
14
是c
1-c6烷氧基。合适的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。在某些实施方案中，r
14
是c
1-c6烷基oc
1-c6烷基。在某些实施方案中，r
14
是cooh。在某些实施方案中，r
14
是c
1-c6烷基cooh。在某些实施方案中，r
14
是c
3-c6环烷基。环烷基的合适实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，r
14
是c
1-c6烷基。c
1-c6烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。在某些实施方案中，r
14
是卤代c
1-c6烷基。卤代烷基的合适实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基。在某些实施方案中，r
14
是c
1-c6烷基oh。合适的醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。在某些实施方案中，r
14
是con(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
14
是n(r7)(r8)。在某些实施方案中，r
14
是c
1-c6烷基n(r7)(r8)。
97.在某些实施方案中，其中x是c(r
14
)2，r
14
独立地选自氢、卤素、oh、c
1-c6烷基oh、c
1-c6烷基烷氧基、c
1-c6烷基oc
1-c6烷基和c
1-c6烷基。
98.在某些实施方案中，r
14
是氢、甲基、乙基、甲氧基、oh或。
99.关于本文中描述的化合物，m是0、1或2。在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。
100.在某些实施方案中，m是1且x是o。
101.在某些实施方案中，m是1且x是ch2。
102.在某些实施方案中，m是0且x是o。
103.在某些实施方案中，m是1且x是so2。
104.在某些实施方案中，m是0且x是c(r
14
)2，其中r
14
在每次出现时独立地选自氢、卤素、oh、c
1-c6烷氧基和c
1-c6烷基。
105.在某些实施方案中，m是1且x是c(r
14
)2，其中r
14
在每次出现时独立地选自氢、卤素、oh、c
1-c6烷氧基和c
1-c6烷基。
106.例如，在式(i’)、(i)、(ia)、(ib)和(ic)的某些实施方案中，m是1。在下式(id)中，m是0：
。
107.例如，在某些实施方案中，如式(ie)中所示，x是键且m是0。
108.在本发明的各种实施方案的每一个中，在用于本文的方法的化合物中，各变量（包括各个式(i’)、(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie)及其各种实施方案中的那些），应该理解的是，除非另行指明，各变量应该互相独立地选择。
109.在本发明的各种实施方案的每一个中，本文中描述的化合物，包括各个式(i’)、(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie)及其各种实施方案中的那些，可以以该化合物的不同形式存在，例如所述化合物及其任何可药用盐的任何溶剂化物、水合物、立体异构体和互变异构体。
110.在某些实施方案中，本文中描述的化合物包括：
。
111.在某些实施方案中，该化合物选自
。
112.在另一些实施方案中，该化合物选自
、、或其可药用盐。
113.在本文描述的某些实施方案中，该化合物具有下式：，或是其可药用盐。
114.在本文描述的某些实施方案中，该化合物具有下式：，或是其可药用盐。
115.在本文描述的某些实施方案中，该化合物具有下式：，或是其可药用盐。
116.定义和缩写：本文所用的术语具有它们的普通含义且这些术语的含义在其各处是独立的。尽管
如此和除非另行指明，下列定义在本说明书和权利要求书的通篇适用。化学名、常用名和化学结构可互换地用于描述相同结构。除非另行指明，无论一术语是单独使用还是与其它术语结合使用，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、芳基烷基-、烷基芳基-、“烷氧基”等的“烷基”部分。
117.应该理解的是，在本文描述的本发明的各种实施方案中，在该实施方案的上下文中没有明确定义的任何变量如式(i’)中定义。
118.在本文描述的各种实施方案中，除非另行指明，各变量互相独立地选择。
[0119]“耐药”是指，关于疟原虫寄生虫株，不再对至少一种先前有效的药物敏感；已经发展出抵抗至少一种先前有效药物的攻击的能力的疟原虫物种。耐药株可能将该耐受能力传给其后代。所述耐药性可能归因于细菌细胞中改变其对单一药物或对不同药物的敏感性的随机基因突变。
[0120]“患者”包括人类和非人类动物。非人类动物包括那些研究动物和伴侣动物，如小鼠、大鼠、灵长类动物、猴子、黑猩猩、类人猿、犬和家猫。
[0121]“药物组合物”（或“可药用组合物”）是指适合给药于患者的组合物。这样的组合物可含有本发明的一种或多种纯化合物或其混合物，或其盐、溶剂化物、前药、异构体或互变异构体，和一种或多种可药用载体或稀释剂。术语“药物组合物”还意在包括由一种或多种（例如两种）药学活性剂，例如本发明的化合物和选自本文所述的另外的药剂名单的另外的药剂，以及任何无药学活性的赋形剂组成的散装组合物和独立剂量单位。散装组合物和各独立剂量单位可含有固定量的上述“多于一种药学活性剂”。散装组合物是尚未成型为独立剂量单位的材料。示例性的剂量单位是口服剂量单位，如片剂、丸剂等。类似地，本文所述的通过给予本发明的药物组合物来治疗患者的方法也意在包括给予上述散装组合物和独立剂量单位。
[0122]“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴或碘。优选的是氟、氯和溴。
[0123]“烷基”是指可以是直链或支链的并在链中包含大约1至大约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链中含有大约1至大约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有大约1至大约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基连接到直链烷基链上。“低级烷基”是指在链中具有大约1至大约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链的。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
[0124]“卤代烷基”是指其中烷基上的一个或多个氢原子被上文定义的卤素基团替代的如上定义的烷基。
[0125]“芳基”是指包含大约6至大约14个碳原子，优选大约6至大约10个碳原子的芳族单环或多环的环系。芳基可任选被一个或多个可相同或不同并如本文定义的“环系取代基”取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。“单环芳基”是指苯基。
[0126]“环烷基”是指包含大约3至大约12个碳原子，优选大约3至大约10个碳原子的非芳族单环或多环的环系。优选的环烷基环含有大约5至大约10个环原子。环烷基可任选被一个或多个如本文所述的可相同或不同的取代基取代。单环环烷基是指本文所述的环烷基部分的单环形式。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。多环环烷基是指包括非芳族环的多环的环，包括双环的环。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片烷基（norbornyl）、金刚烷基等。在某些实施方案中，非芳族环
稠合到芳环上。环烷基的进一步非限制性实例包括下列：。
[0127]“杂环烃基”（或“杂环基”）是指包含大约3至大约10个环原子，优选大约5至大约10个环原子的非芳族、饱和或部分饱和的单环或多环的环系，其中独自或组合地，该环系中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧或硫。在该环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有大约5至大约6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别存在至少氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基环中的任何-nh可以以被保护形式存在，例如作为-n(boc)、-n(cbz)、-n(tos)基团等；这样的保护也被视为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个如本文所述的可相同或不同的取代基取代。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的n-氧化物、s-氧化物或s,s-二氧化物。因此，术语“氧化物”当出现在本文所述的通用结构中的变量的定义中时，是指相应的n-氧化物、s-氧化物或s,s-二氧化物。“杂环基”还包括其中=o替代相同碳原子上的两个可用的氢的环（即杂环基包括在环中具有羰基的环）。这样的=o基团在本文中可被称为“氧代”。这样的部分的一个实例是吡咯烷酮（pyrrolidinone或pyrrolidone）：。本文所用的术语“单环杂环烃基”是指本文所述的杂环烃基部分的单环形式并包括包含1至4个环杂原子的4-至7-元单环杂环烃基，所述环杂原子独立地选自n、n-氧化物、o、s、s-氧化物、s(o)和s(o)2。与母体部分的连接点是任何可用的环碳或环杂原子。单环杂环烃基的非限制性实例包括哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、β内酰胺、γ内酰胺、δ内酰胺、β内酯、γ内酯、δ内酯和吡咯烷酮和它们的氧化物。单环杂环烃基的一个非限制性实例包括以下部分：。多环杂环烃基的非限制性实例包括双环杂环烃基。具体实例包括但不限于。
[0128]“烷氧基”是指烷基-o-基团，其中烷基如上所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。经由醚氧键合到母体部分。
[0129]
术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自所示基团的基团替代，条件是不超过指定原子在现有状况下的正常价且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定化合物时才是允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳健以经得住从反应混合物中分离至可用的纯度和配制成有效治疗剂。
[0130]
术语“任选取代的”是指任选被指定基团（groups）、基团（radicals）或部分（moieties）取代。
[0131]
当变量在基团中出现一次以上时，例如-n(r8)2中的r8，或变量在本文所示的结构
604 (2001)描述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备。典型的非限制性方法涉及在高于环境温度下将本发明的化合物溶解在所需量的所需溶剂（有机溶剂或水或其混合物）中并以足以形成晶体的速率冷却溶液，然后通过标准方法分离晶体。分析技术，例如红外光谱法表明溶剂（或水）作为溶剂化物（或水合物）存在于晶体中。
[0146]“有效量”或“治疗有效量”意在描述有效抑制上述疾病或酶活性并因此产生所需治疗、改善、抑制或预防作用的用于本发明的方法的化合物或组合物的量。
[0147]
另一实施方案提供用于本发明的方法的化合物的可药用盐。因此，除非另行指明，在本文中提到用于本发明的方法的化合物被理解为包括提到其盐。本文所用的术语“盐”是指与无机和/或有机酸形成的酸式盐、以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当本发明的化合物同时含有碱性部分（例如但不限于吡啶或咪唑）和酸性部分（例如但不限于羧酸）时，可形成两性离子（“内盐”）并包括在本文所用的术语“盐”内。可药用（即无毒、生理上可接受）的盐是优选的，尽管其它盐也可用。可以例如通过使本发明的化合物与一定量（如当量）的酸或碱在介质（例如盐在其中沉淀的介质）或水性介质中反应并随后冻干来形成用于本发明的方法的化合物的盐。
[0148]
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐（也称为tosylates）等。
[0149]
另外，例如p. stahl等人, camille g. (编辑) handbook of pharmaceutical salts. properties, selection and use. (2002) zurich: wiley-vch；s. berge等人, journal of pharmaceutical sciences (1977) 66(1) 1-19；p. gould, international j. of pharmaceutics (1986) 33 201-217；anderson等人, the practice of medicinal chemistry (1996), academic press, new york；和the orange book (food & drug administration, washington, d.c.在其网站上)论述了通常被认为适用于由碱性药物化合物形成可药用盐的酸。这些公开经此引用并入本文。
[0150]
示例性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐，如钙盐和镁盐，与有机碱（例如有机胺），如二环己胺、叔丁胺的盐，和与氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可用如低级烷基卤（例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物）、硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯）、长链卤化物（例如癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物）、芳烷基卤（例如苄基溴和苯乙基溴）之类的试剂季铵化。
[0151]
所有这样的酸式盐和碱式盐都意为本发明范围内的可药用盐，且对本发明而言，所有酸式盐和碱式盐都被认为等同于相应化合物的游离形式。
[0152]
另一实施方案提供用于本发明的方法的化合物的可药用酯。这样的酯包括下列类别：(1) 通过羟基的酯化获得的羧酸酯，其中该酯类的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基（例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如甲氧基甲基）、芳烷基（例如苄基）、芳氧基烷基（例如苯氧基甲基）、芳基（例如任选被例如卤素、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基或氨基取代的苯基）；(2) 磺酸酯，如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基（例如甲磺酰基）；(3) 氨基酸酯（例如l-缬氨酰基或l-异亮氨酰基）；(4) 膦酸酯和(5) 单-、二-或三磷酸酯。磷酸
酯可被例如c
1-20
醇或其反应性衍生物，或被2,3-二(c
6-24
)酰基甘油进一步酯化。
[0153]
如本文提到，另一实施方案提供用于本文的方法的本发明的化合物的互变异构体、和所述互变异构体的盐、溶剂化物、酯和前药。应该理解的是，这样的化合物的所有互变异构形式都在用于本发明的方法的化合物的范围内。例如，当存在时，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。
[0154]
用于本发明的方法的化合物可含有不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。用于本发明的方法的化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物意在构成本发明的一部分。此外，本发明涵盖所有几何异构体和位置异构体的使用。例如，如果用于本发明的方法的化合物包含双键或稠环，则顺式-和反式-形式以及混合物都涵盖在本发明的范围内。
[0155]
另一实施方案提供用于本发明的方法的化合物的非对映体混合物和独立对映体。非对映体混合物可基于它们的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶法分离成它们的独立非对映体。可如下分离对映体：通过与适当的旋光化合物（例如手性助剂，如手性醇或mosher’s酰基氯）反应而将对映体混合物转化成非对映体混合物、分离非对映体并将独立的非对映体转化（例如水解）成相应的纯对映体。用于本发明的方法的一些化合物也可以是阻转异构体（例如取代联芳基）并被视为本发明的一部分。也可使用手性hplc柱分离对映体。
[0156]
用于本发明的方法的化合物的所有立体异构体（例如几何异构体、光学异构体等）（包括该化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯的所有立体异构体），例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构形式（即使不存在不对称碳，其也可能存在）、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式都被视为在本发明范围内的实施方案，位置异构体（例如4-吡啶基和3-吡啶基）也如此。（例如，如果本发明的化合物包含双键或稠环，顺式-和反式-形式以及混合物都涵盖在本发明的范围内。同样地，例如，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明的方法中）。
[0157]
本发明的化合物的各个立体异构体可例如基本不含其它异构体或可例如作为外消旋物混合或与所有其它立体异构体或其它所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如iupac 1974 recommendations定义的s或r构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用意在同样适用于本发明的化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
[0158]
另一实施方案提供用于本发明的方法的同位素标记化合物。除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代的事实外，这些化合物等同于本文列举的那些。可并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f和
36
cl。
[0159]
某些同位素标记的本发明的化合物（例如用3h和
14
c标记的那些）可用于化合物和/或底物组织分布检测。由于它们易制备和可检测，氚化（即3h）和碳-14（即
14
c）同位素特别优选。此外，被更重的同位素，如氘（即2h）取代可提供由更高的代谢稳定性（例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求）带来的某些治疗优点，因此在一些情况下可能优选。通常可根据与下文在方案和/或实施例中公开的那些类似的程序通过用适当的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
ix的方法，其包括给予需要这种治疗的对象治疗有效量的化合物或其可药用盐，所述化合物具有发明概述中描述的结构式(i’)或(i)。在一些实施方案中，式(i’)或(i)的化合物或其可药用盐与可药用载体一起作为药物组合物给药。在本文中还提供如下所述的这些方法的各种实施方案。
[0168]
本发明还涉及式(i’)、(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ie)的化合物或其可药用盐用于抑制plasmepsin x和plasmepsin ix活性、用于治疗疟原虫感染或用于治疗疟疾的用途。本发明进一步涉及式(i’)、(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ie)的化合物或其可药用盐在制备用于抑制抑制plasmepsin x和plasmepsin ix活性、用于治疗疟原虫感染或用于治疗疟疾的药物中的用途。在本文中的本发明的任一实施方案中描述的式(i’)、(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ie)的化合物或其可药用盐可用于上述任何用途。
[0169]
本发明的方法可用于治疗疟疾，因为它们抑制该病况的发作、生长或进展，改善该病况的症状，造成该病况的消退，治愈该病况或以其它方式改善患有该病况或有感染该病况风险的对象的总体健康状态。因此，根据本公开的主题，术语“治疗”及其语法变化，以及短语“治疗方法”意在包含任何所需的治疗性干预，包括但不限于治疗感染对象，如已暴露于如本文公开的寄生虫的对象的已有感染的方法。
[0170]
本发明的实施方案还包括一种或多种式(i’)、(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ie)的化合物或其可药用盐，其(i) 用于药物，(ii) 用作药物或药物的组合物，或(iii) 用于制备药物，所述药物用于：(a) 治疗（例如人体）；(b) 医学；(c) 抑制寄生虫/疟原虫生长，(d) 治疗或预防由疟原虫物种造成的感染；(e) 减轻与疟原虫感染相关的病理症状的进展、发作或严重程度和/或降低严重疟原虫感染的可能性，或(f) 疟原虫相关疾病，包括但不限于疟疾的治疗、预防或延迟其发作、严重程度或进展。
[0171]
相应地，另一实施方案提供治疗疟疾或治疗疟原虫感染的方法，其包括给予包含一定量的至少一种式(i’)、(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ie)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药和有效量的一种或多种下述另外的药剂的组合。在某些实施方案中，本文描述了治疗疟疾或治疗疟原虫感染的方法，其包括给予包含一定量的至少一种式(i’)、(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ie)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药和有效量的一种或多种另外的抗疟药的组合。在某些实施方案中，本文描述了通过抑制plasmepsin x、ix和至少一种其它机制来治疗疟疾的方法，其包括给予包含一定量的至少一种式(i’)、(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ie)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药和有效量的一种或多种另外的抗疟药的组合，其中另外的抗疟药通过不同于抑制plasmepsin ix或plasmepsin x的机制发挥作用。式(i’)、(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ie)的化合物或其可药用盐的药理性质可通过几种药理学检测证实。在本文中例举了某些检测。
[0172]
剂量和给药另一实施方案提供用于本发明的方法的化合物的合适剂量和剂型。本领域技术人员，例如主治医师、药剂师或其它熟练技术人员容易确定用于将本发明的方法中使用的化合物给药于患者的合适剂量，并可根据患者的健康状况、年龄、体重、给药频率、与其它活性成分一起使用和/或该化合物的给药适应症而变。剂量可为大约0.001至500 mg/kg体重/天的本发明的化合物。在一个实施方案中，剂量为大约0.01至大约25 mg/kg体重/天的本发明的化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。在另一实施方案中，单位剂量制剂中的活
pharmaceutical sciences, 第18版, (1990), mack publishing co., easton, pennsylvania。
[0182]
可用于治疗疟疾的组合疗法的另外的药物和活性剂的非限制性实例包括以下：coartem
®ꢀ
(novartis international ag, basel, switzerland；蒿甲醚 + 苯芴醇)、eurartesim
®ꢀ
(sigma-tau pharmaceuticals, inc., rome, italy；二氢青蒿素-哌喹)、pyramax
®ꢀ
(shin poong pharmaceutical co., ltd., seoul, korea；咯萘啶-青蒿琥酯)、asaq winthrop
®ꢀ
(sanofi sa (gentilly, france)/dndi (geneva, switzerland)；青蒿琥酯 + 阿莫地喹)、asmq (cipla limited (mumbai, india)/dndi, 青蒿琥酯 + 甲氟喹)、spaq-co
™ꢀ
(guilin pharmaceutical co., ltd. (shanghai), 阿莫地喹 + 磺胺多辛, 乙胺嘧啶)、artesun
®ꢀ
(guilin pharmaceutical, 青蒿琥酯)、蒿甲醚、青蒿琥酯、二氢青蒿素、苯芴醇、阿莫地喹、甲氟喹、哌喹、奎宁、氯喹、阿托伐醌和氯胍和磺胺多辛-乙胺嘧啶、他非诺喹 (glaxosmithkline)、oz439/pqp (sanofi)、oz439/fq (sanofi)、kae609 (novartis)、kaf156 (novartis)、dsm265 (nih/takeda)和mk-4815 (merck & co., inc., powles等人, antimicrobial agents and chemotherapy 56(5): 2414
–
2419(2012))。这些另外的活性成分的选择将根据期望治疗的疾病或障碍，如主治医师或其它医疗服务人员确定。
[0183]
因此，本发明还提供使用式(i’)、(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ie)的化合物或其可药用盐抑制plasmepsin x、plasmepsin ix或plasmepsin x和ix、治疗疟原虫感染或治疗疟疾的方法，其中所述方法进一步包括给予需要其的对象一种或多种另外的抗疟药。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的抗疟药选自：蒿甲醚、苯芴醇、二氢青蒿素、哌喹、咯萘啶、青蒿琥酯、阿莫地喹、甲氟喹、磺胺多辛、乙胺嘧啶、苯芴醇、奎宁、氯喹、阿托伐醌和氯胍。
实施例
[0184]
acn = 乙腈acoet = 乙酸乙酯bu3p= 双(三-叔丁基膦)钯(0)dcm = 二氯甲烷diad= 偶氮二甲酸二异丙酯diea= n,n-二异丙基乙基胺或h
ü
nig's碱dmf = n,n-二甲基甲酰胺dmp= 戴斯-马丁氧化剂dmso = 二甲亚砜edc = edci= 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺etoac = 乙酸乙酯h =小时hobt= 羟基苯并三唑lcms=液相色谱法
–
质谱法lhmds = lihmds= 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
lialh4=氢化锂铝min =分钟me = 甲基meoh= ch3oh=甲醇nabh
4 = 硼氢化钠na2so4= 硫酸钠nh4cl= 氯化铵pd(dppf)cl
2 = 二氯化[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)sfc = 超临界流体色谱法tbaf= 四-正丁基氟化铵tea= 三乙基胺tfa = 三氟乙酸thf= 四氢呋喃tms = 三甲基甲硅烷基cdcl
3 = 重氯仿cd3od = 重甲醇1标准大气压[atm] = 101325帕斯卡 [pa] = 14.6959488 psi。
[0185]
下面显示核磁共振谱中的缩写的含义：s = 单峰，d = 双峰，dd = 双二重峰，dt = 双三重峰，ddd = 双二倍二重峰，sept = 七重峰，t = 三重峰，m = 多重峰，br = 宽，brs = 宽单峰，q = 四重峰，j = 耦合常数和hz = 赫兹。
[0186]
在以下方案和实施例中描述了用于制备本公开的化合物的几种方法。原材料和中间体商购自通用目录来源或使用已知程序制备，或如另行说明。用于获得式(i’)或(i)的化合物的一些常用路线描述在以下方案中。在一些情况下，可改变进行方案中的反应步骤的顺序以促进反应或避免不想要的反应产物。在化学结构绘制中可使用星号(*)，其指示手性中心的位置。
[0187]
方案1由s-1在醇存在下羰基化后制备式s-2的中间体化合物，其中hal是卤素，如cl、br
和i。s-2中的酮还原可使用氢化物源如nabh4或lialh4外消旋进行或使用催化不对称氢化或生物催化（酮还原酶）立体选择性进行以产生醇s-3。在mitsunobu条件下用n-保护的亚氨基嘧啶酮s-4处理s-3（wo2017142825）产生中间体s-5。或者，中间体s-3中的醇可转化成离去基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或卤素，其可被亚氨基嘧啶酮s-4置换以产生中间体s-5。酸或碱催化的s-5酯的水解或氢化和随后与胺s-7偶联提供中间体s-8，其在保护基脱除后产生式s-9的产物。
[0188]
对水分或空气敏感的反应在手套箱内或在氮气或氩气下使用无水溶剂和试剂进行。通过通常用预涂布tlc板进行的分析薄层色谱法（tlc）或液相色谱法-质谱法（lc/ms）确定反应的进程。
[0189]
通常，所用分析lc-ms系统由带有正离子检测模式的电喷雾电离的waters zq
™
平台与带有自动进样器的agilent 1100系列hplc组成。柱通常是waters xterra ms c18, 3.0
ꢀ×ꢀ
50 mm, 5 μm或waters acquity uplc
® beh c18 1.0 x 50 mm, 1.7μm。流速为1 ml/min，且进样量为10 μl。uv检测在210
–
400 nm的范围内。流动相由溶剂a（水 + 0.05% tfa）和溶剂b（mecn + 0.05% tfa）组成，梯度为100%溶剂a 0.7 min，经3.75 min变成100%溶剂b，保持1.1 min，然后经0.2 min恢复到100%溶剂a。
[0190]
制备hplc提纯通常使用质谱定向系统或非质量导向系统进行。它们通常在配置了lc-ms system的waters chromatography workstation上进行，其组成为：带有电喷雾电离的waters zq
™ single quad ms系统、waters 2525梯度泵、waters 2767注射器/收集器、waters 996 pda检测器，ms条件为：150-750 amu，正电喷雾，由ms触发的收集和 waters sunfire
® c-18 5微米，30 mm (id) x 100 mm柱。流动相由乙腈（10-100%）/含有0.1%tfa的水的混合物组成。流速保持在50 ml/min，进样量为1800 μl，uv检测范围为210-400 nm。所用的替代性制备hplc系统是gilson workstation，其组成为：gilson gx-281注射器/收集器、gilson uv/vis-155检测器、gilson 333和334泵和phenomenex gemini-nx c-18 5-微米, 50 mm (id) x 250 mm柱或waters xbridge
™ꢀ
c-18 5-微米obd
™
, 30 mm (id) x 250 mm柱。流动相由乙腈（0-75%）/含有5mmol (nh4)hco3的水的混合物组成。流速对于waters xbridge
™
柱保持在50 ml/min并且对于phenomenex gemini柱保持在90 ml/min。进样量为1000-8000 μl，uv检测范围为210-400 nm。针对各化合物优化流动相梯度。使用微波辐射进行的反应通常使用personal chemistry制造的emrys optimizer或biotage制造的initiator进行。在旋转蒸发器上在减压下进行溶液浓缩。通常使用biotage
®
快速色谱装置（dyax corp.）、isco combiflash
®ꢀ
rf装置或isco combiflash
®ꢀ
companion xl在所示尺寸的预填充柱中在硅胶（32-63
ꢀµ
m, 60
ꢀå
孔径）上进行快速色谱法。除非另行指明，在cdcl3溶液中在500 mhz能谱仪上采集1h nmr谱。以百万分之份数（ppm）报道化学位移。使用四甲基硅烷（tms）作为cd3cl溶液中的内标，并使用残留ch3oh峰或tms作为cd3od溶液中的内标。以赫兹（hz）为单位报道耦合常数（j）。最常见在chiralpak
® as、chiralpak
®
ad、chiralcel
® od、chiralcel
®ꢀ
ia或chiralcel
®ꢀ
oj柱之一（250x4.6 mm）（daicel chemical industries, ltd.）上用所示百分比的乙醇/己烷（%et/hex）或异丙醇/庚烷（%ipa/hep）作为等度溶剂体系进行手性分析色谱法。在chiralpak as、chiralpak ad、chiralcel
®ꢀ
od、chiralcel
®
ia、chiralcel
®ꢀ
oj柱之一（20x250 mm）（daicel chemical industries, ltd.）上用手性分析色谱法上指定的所需等度溶剂体系或通过超临界流体（sfc）条件进行手性制
备色谱法。
[0191]
要理解的是，化合物中的手性中心可以"s"或"r"立体构型存在或作为两者的混合物存在。在分子内，作为直线从手性中心绘制的各键包括(r)和(s)立体异构体及其混合物。
[0192]
实施例1a4-(4,4-二乙基-2-亚氨基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-n-((s)-2,2-二甲基色满-4-基)色满-6-甲酰胺步骤a: 4-氧代色满-6-甲酸甲酯1-2在25℃下将pd(dppf)cl2（11.28 g, 15.41 mmol）和三乙胺（64.5 ml, 462 mmol）添加到6-溴色满-4-酮1-1（35 g, 154 mmol）在meoh（120 ml）中的溶液中。溶液在co气氛（50 psi）下在80℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却到室温，然后在减压下浓缩以产生残留物。残留物通过快速硅胶色谱法（isco
®
；agela
®ꢀ
flash column silica-cs(120 g)，洗脱剂10%乙酸乙酯/石油醚梯度@55 ml/min）提纯以产生4-氧代色满-6-甲酸甲酯1-2。
[0193]
ms (esi) m/z: 248.1(m+41+h
+
)。
[0194]1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 8.49 (d, j = 2.0 hz, 1 h), 8.12 (dd, j = 8.8, 2.0 hz, 1 h), 7.08 (d, j = 8.8 hz, 1 h), 4.60
ꢀ‑ꢀ
4.65 (m, 2 h), 3.89 (s, 3 h), 2.85 (t, j = 6.4 hz, 2 h)。
[0195]
步骤b:4-羟基色满-6-甲酸甲酯1-3a & 1-3b.将硼氢化钠（3.03 g, 80 mmol）在0℃下分份添加到4-氧代色满-6-甲酸甲酯1-2（15 g, 72.7 mmol）在meoh（100 ml）中的溶液中。然后混合物在0℃下搅拌1小时。然后通过加入饱和nh4cl（50 ml）淬灭混合物，然后在减压下浓缩以产生残留物，加入水（100 ml），用
etoac（50 ml*2）萃取。合并的有机萃取物用盐水（50 ml）洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，其通过快速硅胶色谱法（isco
®
；agela
®ꢀ
flash column silica-cs (40 g), 洗脱剂0~22%乙酸乙酯/石油醚梯度@50 ml/min）提纯以产生4-羟基色满-6-甲酸甲酯1-3a & 1-3b。
[0196]
ms (esi) m/z: 209.0 (m+h
+
)。
[0197]1h nmr (400mhz, 氯仿-d) δ 8.03 (d, j=2.0 hz, 1h), 7.86 (dd, j=2.0, 8.8 hz, 1h), 6.85 (d, j=8.8 hz, 1h), 4.82 ( s, 1h), 4.41
ꢀ‑ꢀ
4.24 (m, 2h), 3.87 (s, 3h), 2.20
ꢀ‑ꢀ
2.05 (m, 3h)。
[0198]
步骤c: (e)-4-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)色满-6-甲酸甲酯1-5a & 1-5b.在0℃下在n2气氛下将diad（18.86 ml, 96 mmol）逐滴添加到(z)-(4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-2(1h)-叉基)氨基甲酸叔丁酯1-4（12.94 g, 48.0 mmol）、4-羟基色满-6-甲酸甲酯1-3a & 1-3b（10 g, 48.0 mmol）和三苯膦（25.2 g, 96 mmol）在thf（50 ml）中的溶液中。混合物在0℃下搅拌2小时。反应用水（60 ml）淬灭并用乙酸乙酯（50 ml*2）萃取。合并的有机萃取物用盐水（50 ml）洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以产生残留物，其通过快速硅胶色谱法（isco
®
；agela
®ꢀ
flash column silica-cs(40 g), 洗脱剂0~25%乙酸乙酯/石油醚梯度@50 ml/min）提纯以产生(e)-4-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)色满-6-甲酸甲酯1-5a & 1-5b。
[0199]
ms (esi) m/z: 460.2 (m+h
+
)。
[0200]1h nmr (500mhz, 氯仿-d) δ 7.75 (dd, j = 2.0, 8.5 hz, 1h), 7.60 (s, 1h), 6.82 (d, j = 8.5 hz, 1h), 6.37 ( dd, j = 7.0, 10.1 hz, 1h), 4.43 (m, 1h), 4.22 (m , 1h), 3.85
ꢀ‑ꢀ
3.78 (m, 3h), 2.84
ꢀ‑ꢀ
2.70 (m, 1h), 2.62
ꢀ‑ꢀ
2.44 (m, 2h), 2.11
ꢀ‑ꢀ
2.03 (m, 1h), 1.79
ꢀ‑ꢀ
1.59 (m, 5h), 1.50 (s, 9h), 1.02
ꢀ‑ꢀ
0.89 (m, 6h)。
[0201]
步骤d: 4-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)色满-6-甲酸甲酯1-5a4-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)色满-6-甲酸甲酯1-5a（6.5 g, 14.14 mmol）通过在(instrument sfc 5, 方法：柱daicel chiralcel od(250mm*50mm,10um), 条件：0.1% aqnh
3 meoh, 开始b 40%, 结束b 40%, 流速(ml/min) 200, 注射150)上的sfc提纯以提供4-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)色满-6-甲酸甲酯1-5a（rt=6.460min）。
[0202]
ms (esi) m/z: 460.2 (m+h
+
)。
[0203]
1-5a: 1
h nmr (500mhz, 氯仿-d) δ 10.10 (s, 1h), 7.75 (dd, j=2.0, 8.5 hz, 1h), 7.61 (s, 1h), 6.83 (d, j=8.5 hz, 1h), 6.45
ꢀ‑ꢀ
6.31 (m, 1h), 4.51
ꢀ‑ꢀ
4.39 (m, 1h), 4.25
ꢀ‑ꢀ
4.20 (m, 1h), 3.82 (s, 3h), 2.82
ꢀ‑ꢀ
2.70 (m, 1h), 2.61
ꢀ‑ꢀ
2.48 (m, 2h), 2.11
ꢀ‑ꢀ
2.03 (m, 1h), 1.79
ꢀ‑ꢀ
1.61 (m, 4h), 1.51 (s, 9h), 1.03
ꢀ‑ꢀ
0.90 (m, 6h)。
[0204]
步骤e: 4-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)色满-6-甲酸1-6a
(s, 3h), 0.98
ꢀ‑ꢀ
0.93 (m, 6h)。
[0212]
实施例2a4-(4,4-二乙基-2-亚氨基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-n-((3s,4r)-3-羟基-2,2-二甲基色满-4-基)色满-6-甲酰胺步骤a: (s)-4-羟基色满-6-甲酸甲酯2-2a将甲酸（30 g, 652 mmol）和三乙胺（120 g, 1186 mmol）在dmf（320 ml）中的溶液搅拌15分钟，然后加入4-氧代色满-6-甲酸甲酯2-1（40 g, 194 mmol）和(s,s)-n-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙烷二胺(氯)([-伞花烃]钌(ii)（1.234 g, 1.940 mmol），并将混合物在25℃下搅拌10小时。混合物用水（300 ml）稀释并用etoac（250 ml*3）萃取。有机层用盐水（300 ml）洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶色谱法（isco
®
；agela
®ꢀ
flash column silica-cs (150 g), 洗脱剂0~30%乙酸乙酯/石油醚梯度@65 ml/min）提纯以提供(s)-4-羟基色满-6-甲酸甲酯2-2a。
[0213]
ms (esi) m/z: 209.0 (m+h
+
)。
[0214]1h nmr (500 mhz, 氯仿-d) δ 8.02 (s, 1h), 7.84 (d, j=8.50 hz, 1h), 6.83 (d, j=8.0 hz, 1h), 4.81 (q, j=4.0 hz, 1h), 4.26-4.39 (m, 2h), 3.85 (s, 3h), 2.59 (d, j=4.0 hz, 1h), 2.02-2.15 (m, 2h)。
[0215]
步骤b: 4-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)色满-6-甲酸甲酯2-4a在0℃下在n2气氛下将(e)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯（34.0 ml, 173 mmol）逐
羟基-2,2-二甲基色满-4-基)色满-6-甲酰胺 实施例2a(4,4-二乙基-1-(6-(((3s,4r)-3-羟基-2,2-二甲基色满-4-基)氨基甲酰基)色满-4-基)-6-氧代四氢嘧啶-2(1h)-叉基)氨基甲酸叔丁酯2-7a（14 g, 22.55 mmol）在hcl-二氧杂环己烷（4m）（200 ml）中的溶液在25℃下搅拌10小时。混合物在真空中浓缩。粗产物通过prep-hplc（instrument acssh-prepl-k2，方法：柱ymc-triart prep c18 250*50mm*10um，条件：水（0.1%tfa）-acn，开始b 20，结束b 50，梯度时间(min) 25，100%b保持时间(min) 3，流速(ml/min) 120）提纯以提供4-(4,4-二乙基-2-亚氨基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-n-((3s,4r)-3-羟基-2,2-二甲基色满-4-基)色满-6-甲酰胺实施例2a。
[0224]
ms (esi) m/z 521.3 (m+h
+
)。
[0225]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 8.56 (d, j=8.8 hz, 1h), 7.72 (d, j=8.4 hz, 1h), 7.66 (s, 1h), 7.06-7.14 (m, 2h), 6.89 (d, j=8.4 hz, 1h), 6.80-6.85 (m, 1h), 6.74 (d, j=8.0 hz, 1h), 5.30-5.88 (m, 1h), 5.22 (t, j=8.8 hz, 1h), 4.49 (td, j=3.6, 11.6 hz, 1h), 4.21 (t, j=10.8 hz, 1h), 3.75 (d, j=9.6 hz, 1h), 2.65-2.87 (m, 3h), 2.16-2.24 (m, 1h), 1.62-1.81 (m, 4h), 1.46 (s, 3h), 1.24 (s, 3h), 0.91-0.98 (m, 6h)。
[0226]
表1-4中的化合物以与方案1和本文描述的实验中所述类似的方式制备。通过制备hplc或/和制备手性sfc分离异构体。
[0227]
实施例75a
2.44 (m, 1h), 1.64 (s, 3h), 1.22 (t, j=7.2 hz, 3h)。
[0229]
步骤b: 5-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯75-3将在dcm（3000 ml）中的5-溴-3-羟基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯75-2（300 g, 996 mmol）添加到氯三甲基甲硅烷（70 g, 644 mmol）和1h-咪唑（60 g, 881 mmol）中。混合物在n2气氛下在25℃下搅拌10小时。将水（3000 ml）添加到混合物中，混合物用dcm（500 ml*2）萃取。有机层用盐水（1000 ml）洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，然后通过快速柱（石油醚/etoac=50:1）提纯以产生产物5-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯75-3。
[0230]1h nmr (400 mhz, 氯仿-d) δ 7.26-7.35 (m, 2h), 6.78 (d, j=8.4 hz, 1h), 5.35 (s, 1h), 4.14-4.23 (m, 2h), 1.60 (s, 3h), 1.22-1.27 (m, 3h), 0.93 (s, 9h), 0.18 (s, 6h)。
[0231]
步骤c: (5-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇75-4在0℃下将lialh4（64.0 g, 1685 mmol）分份添加到5-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯75-3（350 g, 843 mmol）在thf（3000 ml）中的溶液中30分钟。然后混合物在27℃下搅拌另外30分钟。混合物用水（100 ml）淬灭，用etoac（5000 ml）稀释，经无水na2so4和mgso4干燥，过滤并浓缩以提供产物(5-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇75-4。该产物不经提纯用于下一步骤。
[0232]1h nmr (400 mhz, 氯仿-d) δ 7.27-7.32 (m, 2h), 6.60-6.70 (m, 1h), 5.23 (s, 1h), 3.55-3.66 (m, 2h), 1.77-1.86 (m, 1h), 1.35 (s, 3h), 0.93 (s, 9h), 0.21 (s, 3h), 0.16 (s, 3h)。
[0233]
步骤d: ((5-溴-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷75-5在27℃下将碘甲烷（968.150 g, 6821 mmol）和tbai（20 g, 54.1 mmol）添加到(5-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇75-4（270 g, 723 mmol）和单银(i)单银(iii)一氧化物（335 g, 1446 mmol）在mecn（2.0 l ml）中的溶液中。混合物在n2气氛下在50℃下搅拌15小时。将混合物过滤并浓缩。残留物通过快速柱（sio2, 石油醚/etoac =100:1）提纯以提供产物((5-溴-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷75-5。
[0234]1h nmr (500 mhz, 氯仿-d) δ 7.20-7.29 (m, 2h), 6.63 (d, j=8.5 hz, 1h), 5.14 (s, 1h), 3.14-3.46 (m, 5h), 1.34 (s, 3h), 0.89 (s, 9h), 0.07-0.19 (m, 6h)。
[0235]
步骤e: 3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯75-6.将pd(dppf)cl2（18.9 g, 25.8 mmol）和三乙胺（131 g, 1291 mmol）添加到((5-溴-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷75-5（100 g, 258 mmol）在meoh（1000 ml）和dmso（500 ml）中的溶液中。混合物在50 psi co气
g, 53.4 mmol）在thf（150 ml）中的溶液中。然后将混合物在27℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并加入etoac（100 ml）以溶解，缓慢加入石油醚至出现白色固体。将混合物过滤并在真空中浓缩。残留物通过柱色谱法（sio2, 石油醚: etoac: dcm=100:10:1-100:10:10）提纯以提供产物3-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯75-9。
[0243]
ms (esi) m/z: 504.2 (m+h
+
)1h nmr (400 mhz, 氯仿-d) δ 9.78-10.08 (m, 1h), 7.87-7.99 (m, 1h), 7.68-7.79 (m, 1h), 6.79-6.89 (m, 1h), 6.44-6.47 (m, 1h), 3.83-3.84 (m, 3h), 3.52-3.58 (m, 2h), 3.40 (s, 3h), 2.45-2.49 (m, 2h), 1.57-1.68 (m, 4h), 1.35-1.54 (m, 11h), 0.89-0.98 (m, 6h)。
[0244]
步骤i:(2r,3s)-3-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯75-10a 和3-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯75-10b3-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯75-9（25.5 g, 50.6 mmol）通过sfc（instrument sfc-17，方法：柱daicel chiralpak ad-h (250mm x 30mm,5um), 条件：0.1%nh3h2o ipa，开始b 30%，结束b 30%，梯度时间(min) 100%b保持时间(min)，流速(ml/min) 60，注射100）提纯以产生为无色油的(2r,3s)-3-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯75-10a (p1)（9.0 g, 17.87 mmol，35.3%收率）（rt=1.869）和3-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯75-10b (p2)。
[0245]
75-10a (p1): ms (esi) m/z 504.3 (m+h
+
)1h nmr (500 mhz, 氯仿-d) δ 10.00 (s, 1h), 7.93 (dd, j=1.5, 8.5 hz, 1h), 7.76 (s, 1h), 6.84 (d, j=8.5 hz, 1h), 6.44 (s, 1h), 3.84 (s, 3h), 3.54 (s, 2h), 3.39 (s, 3h), 2.45 (s, 2h), 1.58-1.64 (m, 4h), 1.50-1.54 (m, 12h), 0.91-0.94 (m, 6h)。
[0246]
75-10b (p2): ms (esi) m/z 504.3 (m+h
+
)1h nmr (500 mhz, 氯仿-d) δ 9.91 (s, 1h), 7.91 (dd, j=1.5, 8.5 hz, 1h), 7.71 (s, 1h), 6.83 (d, j=8.5 hz, 1h), 6.47 (s, 1h), 3.83 (s, 3h), 3.53-3.59 (m, 2h), 3.40 (s, 3h), 2.50 (s, 2h), 1.60-1.66 (m, 4h), 1.51 (s, 9h), 1.37 (s, 3h), 0.90-0.97 (m, 6h)。
[0247]
步骤j: (2r,3s)-3-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸75-11a将三甲基硅烷醇酸钾（5.60 g, 43.7 mmol）添加到(2r,3s)-3-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯75-10a（5.5 g, 10.92 mmol）在thf（100 ml）中的溶液中。反应在n2气氛下在27℃下搅拌1小时。(2r,3s)-3-(2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代
(d, j=8.5 hz, 0.38h), 6.89 (d, j=9.0 hz, 0.6h), 6.38 (s, 0.4h), 5.40-5.47 (m, 1.6h), 4.47-4.53 (m, 1h), 3.66-3.79 (m, 1.4h), 3.53 (d, j=9.5 hz, 0.6h), 3.40-3.46 (m, 3h), 3.27-3.31 (m, 1h), 2.84-3.09 (m, 2h), 2.56-2.81 (m, 1h), 1.64-1.94 (m, 4h), 1.55 (d, j=14.5 hz, 3h), 0.93-1.04 (m, 6h)。
[0253]
实施例161步骤a: 8-氧代-5,6,7,8-四氢化萘-2-甲酸甲酯161-2将pdcl2(dppf)（11 g, 15.03 mmol）和三乙胺（108 ml, 777 mmol）添加到7-溴-1-四氢萘酮161-1（35 g, 155 mmol）在meoh（200 ml）和dmso（100 ml）中的溶液中。混合物在50 psi co气氛下在80℃下搅拌48小时。在冷却后，混合物在真空中浓缩。残留物用水（200 ml）稀释并用etoac（200 ml*3）萃取。合并的有机层用水（400 ml）和盐水（400 ml）洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱法（sio2, 石油醚: etoac = 3:1）提纯以提供8-氧代-5,6,7,8-四氢化萘-2-甲酸甲酯161-2。
[0254]1h nmr (400 mhz, 氯仿-d) δ 8.63 (d, j = 1.2 hz, 1h), 8.08 (dd, j = 2.0, 6.0 hz, 1h), 7.31 (d, j = 8.0 hz, 1h), 3.90 (s, 3h), 2.99 (t, j = 6.0 hz, 2h), 2.66 (t, j = 6.4 hz, 2h), 2.10-2.17 (m, 2h)。
mmol）、edci（40.0 g, 209 mmol）、hobt（16.91 g, 125 mmol）和(3s,4r)-4-氨基-3-甲基色满-3-醇（8.22 g, 45.9 mmol）在thf（450 ml）中的溶液中。反应在25℃下搅拌2.5小时。混合物用水（400 ml）淬灭，并用etoac（500 ml*3）萃取。合并的有机层用盐水（350 ml）洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法（isco
®
；agela
®ꢀ
flash column silica-cs(120 g), 洗脱剂0~30%乙酸乙酯/石油醚梯度@85 ml/min）提纯以提供((e)-4,4-二乙基-1-(7-(((3s,4r)-3-羟基-3-甲基色满-4-基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-6-氧代四氢嘧啶-2(1h)-叉基)氨基甲酸叔丁酯161-6。ms (esi) m/z 605.3 (m+h
+
)。
[0262]1h nmr (400 mhz, 氯仿-d) δ 10.15 (br s, 1h), 7.56 (br s, 1h), 7.42 (d, j = 8.0 hz, 1h), 7.27-7.31 (m, 1h), 7.23 (d, j = 7.6 hz, 1h), 7.15 (d, j = 8.0 hz, 1h), 6.99 (t, j = 7.6 hz, 1h), 6.91 (d, j = 8.0 hz, 1h), 6.36 (d, j = 7.2 hz, 1h), 6.25-6.28 (m, 1h), 5.31 (d, j = 7.2 hz, 1h), 4.96 (s, 1h), 3.96-4.04 (m, 2h), 2.91-3.09 (m, 1h), 2.76-2.80 (m, 1h), 2.53 (br s, 2h),2.28-2.32 (m, 1h), 2.00-2.11 (m, 2h), 1.73-1.88 (m, 1h), 1.62-1.67 (m, 4h), 1.50 (s, 9h), 1.24 (s, 3h), 0.88-0.97 (m, 6h)。
[0263]
步骤f:8-(4,4-二乙基-2-亚氨基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-n-((3s,4r)-3-羟基-3-甲基色满-4-基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-甲酰胺 实施例161((e)-4,4-二乙基-1-(7-(((3s,4r)-3-羟基-3-甲基色满-4-基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-6-氧代四氢嘧啶-2(1h)-叉基)氨基甲酸叔丁酯161-6（25 g, 41.3 mmol）和溴化锌(ii)（37.17 g, 165.2 mmol）在dcm（300 ml）中的溶液在25℃下在n2气氛下搅拌16小时。混合物在室温下在真空中浓缩。加入mecn（300 ml）并将混合物搅拌，然后过滤。将滤液浓缩并通过prep-hplc（instrument prepl-x，方法：柱ymc-triart prep c18 250*50mm*10um，条件：水(0.05%hcl)-acn，开始b 10，结束b 40，梯度时间(min) 20，100%b保持时间(min) 3，流速(ml/min) 120，注射6）提纯以提供8-(4,4-二乙基-2-亚氨基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-n-((3s,4r)-3-羟基-3-甲基色满-4-基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-甲酰胺实施例161。ms (esi) m/z 505.2 (m+h
+
)。
[0264]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.63 (br s, 1h), 7.59 (s, 1h), 720-7.24 (m, 1h), 7.17 (d, j = 8.0 hz, 2h), 6.88-6.94 (m, 1h), 6.86 (d, j = 8.00 hz, 1h), 5.19-5.64 (m, 2h), 3.94-4.05 (m, 2h), 2.67-2.97 (m, 4h), 2.08-2.45 (m, 3h), 1.64-1.89 (m, 5h), 1.28 (s, 3h), 0.98 (t, j = 7.2 hz, 6h)。
[0265]
表1-4中的化合物以与方案1和本文描述的实验中所述类似的方式制备。通过制备hplc或/和制备手性sfc分离异构体。
[0266]
实施例298(3r,4r)-4-(4,4-二乙基-2-亚氨基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-n-((3s,4r)-3-羟基-2,2-二甲基色满-4-基)-3-(甲氧基甲基)色满-6-甲酰胺步骤a:3-(甲氧基甲基)-4-氧代色满-6-甲酸甲酯298-2在氮气下将dmp（121 g, 285 mmol）添加到4-羟基-3-(甲氧基甲基)色满-6-甲酸甲酯298-1（60 g, 238 mmol）在ch2cl2（1500 ml）中的溶液中。混合物在25℃下搅拌2小时。
11.0 hz, 1h), 4.09-4.13 (m, 1h), 3.88 (s, 3h), 3.44-3.50 (m, 1h), 3.39-3.43 (m, 1h), 3.37 (s, 3h), 2.68 (d, j = 5.0 hz, 1h), 2.31-2.33 (m, 1h)。
[0273]
步骤e: (3r,4r)-4-((e)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-(甲氧基甲基)色满-6-甲酸甲酯298-6.在0℃下在n2气氛下将偶氮二甲酸二叔丁酯（63.9 g, 277 mmol）添加到(3r,4s)-4-羟基-3-(甲氧基甲基)色满-6-甲酸甲酯298-5（35 g, 139 mmol）、(e)-(4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-2(1h)-叉基)氨基甲酸叔丁酯（37.4 g, 139 mmol）和bu3p（56.1 g, 277 mmol）在thf（500 ml）中的溶液中。然后将混合物在25℃下搅拌30分钟。混合物在真空中浓缩并通过柱色谱法（石油醚/etoac=50:1-5:1）提纯以产生粗产物，将其溶解在石油醚（800 ml）中，搅拌并过滤。将滤液浓缩以提供产物(3r,4r)-4-((e)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-(甲氧基甲基)色满-6-甲酸甲酯298-6。
[0274]
ms (esi) m/z 504.5 (m+h
+
)1h nmr (500 mhz, 氯仿-d) δ 7.76-7.85 (m, 1h), 7.68 (d, j = 2.0 hz, 1h), 6.87 (d, j = 8.5 hz, 1h), 6.48 (d, j = 7.5 hz, 1h), 4.44-4.57 (m, 1h), 4.31-4.32 (m, 1h), 3.83 (s, 3h), 3.57-3.58 (m, 1h), 3.47-3.48 (m, 1h), 3.27 (s, 3h), 2.66-2.78 (m, 1h), 2.41-2.53 (m, 2h), 1.63-1.71 (m, 4h), 1.47 (s, 9h), 0.93-0.96 (m, 6h)。
[0275]
步骤f: (3r,4r)-4-((e)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-(甲氧基甲基)色满-6-甲酸298-7在0℃下在n2气氛下将三甲基硅烷醇酸钾（28.1 g, 219 mmol）添加到(3r,4r)-4-((e)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-(甲氧基甲基)色满-6-甲酸甲酯298-6（23 g, 36.5 mmol）在thf（400 ml）中的溶液中。混合物在25℃下搅拌1小时。在thf中的(3r,4r)-4-((e)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-(甲氧基甲基)色满-6-甲酸298-7未经进一步提纯直接用于下一步骤。
[0276]
ms (esi) m/z: 490.3 (m+h
+
)。
[0277]
步骤g: ((e)-4,4-二乙基-1-((3r,4r)-6-(((3s,4r)-3-羟基-2,2-二甲基色满-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)色满-4-基)-6-氧代四氢嘧啶-2(1h)-叉基)氨基甲酸叔丁酯298-8将diea（31.2 ml, 179 mmol）添加到(3r,4r)-4-((e)-2-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-4,4-二乙基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-(甲氧基甲基)色满-6-甲酸298-7（17.5 g, 35.7 mmol）、edci（20.56 g, 107 mmol）、hobt（7.25 g, 53.6 mmol）和(3s,4r)-4-氨基-2,2-二甲基色满-3-醇（7 g, 36.2 mmol）在thf（600 ml）中的溶液中。反应在25℃下搅拌2小时。混合物用水（400 ml）淬灭，并用etoac（500 ml*3）萃取。有机层用盐水（600 ml）洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法（isco
®
；330 g sepa flash
® silica flash column, 洗脱剂40% etoac/石油醚梯度@ 100 ml/min）提纯以产生((e)-4,4-二乙基-1-((3r,4r)-6-(((3s,4r)-3-羟基-2,2-二甲基色满-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)色满-4-基)-6-氧代四氢嘧啶-2(1h)-叉基)氨基甲酸叔丁酯298-8。
[0278]
ms (esi) m/z 665.4 (m+h
+
)1h nmr (400 mhz, 氯仿-d) δ 10.17 (s, 1h), 7.61 (d, j = 1.2 hz, 1h), 7.45-7.47 (m, 1h), 7.27-7.30 (m, 1h), 7.15-7.25 (m, 1h), 6.96 (t, j = 7.34 hz, 1h), 6.52 (br d, j = 6.8 hz, 1h), 6.34 (br d, j = 7.2 hz, 1h), 5.17 (br t, j = 8.0 hz, 1h), 4.76 (br d, j = 1.6 hz, 1h), 4.50 (t, j = 10.4 hz, 1h), 4.32 (br dd, j = 4.0, 10.6 hz, 1h), 3.69-3.78 (m, 1h), 3.58 (dd, j = 4.8, 9.6 hz, 1h), 3.44-3.53 (m, 1h), 3.27 (s, 3h), 2.69-2.78 (m, 1h), 2.43-2.55 (m, 2h), 1.63-1.69 (m, 4h), 1.53 (s, 9h), 1.29 (d, j = 5.2 hz, 6h), 0.89-1.00 (m, 6h)。
[0279]
步骤h: 产物(3r,4r)-4-(4,4-二乙基-2-亚氨基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-n-((3s,4r)-3-羟基-2,2-二甲基色满-4-基)-3-(甲氧基甲基)色满-6-甲酰胺实施例298将((e)-4,4-二乙基-1-((3r,4r)-6-(((3s,4r)-3-羟基-2,2-二甲基色满-4-基)氨基甲酰基)-3-(甲氧基甲基)色满-4-基)-6-氧代四氢嘧啶-2(1h)-叉基)氨基甲酸叔丁酯298-8（16.8 g, 25.3 mmol）在hcl-二氧杂环己烷（4 n）（500 ml）中的溶液在25℃下搅拌12小时。混合物在减压下浓缩，且残留物通过prep-hplc（instrument l-y，方法：柱ymc exphere c18 250*50mm*10um，条件：水(0.05%hcl)-acn，开始b 10，结束b 50，梯度时间(min) 20，100%b保持时间(min) 3，流速(ml/min) 120，注射9）提纯以提供产物(3r,4r)-4-(4,4-二乙基-2-亚氨基-6-氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-n-((3s,4r)-3-羟基-2,2-二甲基色满-4-基)-3-(甲氧基甲基)色满-6-甲酰胺实施例298。
[0280]
ms (esi) m/z 565.2 (m+h
+
)1h nmr (500 mhz, 甲醇-d4) δ 8.55 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.77 (dd, j = 2.0, 9.0 hz, 1h), 7.74 (d, j = 2.0 hz, 1h), 7.10-7.16 (m, 2h), 6.91 (d, j = 8.5 hz, 1h), 6.83-6.88 (m, 1h), 6.76 (d, j = 8.5 hz, 1h), 5.39 (d, j = 6.0 hz, 1h), 5.20-5.28 (m, 1h), 4.29-4.38 (m, 1h), 4.24-4.25 (m, 1h), 3.78 (d, j = 10.0 hz, 1h), 3.58-3.60 (m, 1h), 3.47-3.53 (m, 1h), 3.40 (s, 3h), 2.88-2.96 (m, 1h), 2.83 (d, j = 16.0 hz, 1h), 2.63 (d, j = 16.0 hz, 1h), 1.56-1.77 (m, 4h), 1.48 (s, 3h), 1.27 (s, 3h), 0.97 (t, j = 8.0 hz, 3h), 0.92 (t, j = 7.5 hz, 3h)。
[0281]
实施例315在寄生虫ldh生长检测（寄生虫检测）中评估抗寄生虫效能寄生虫原种（stock）在用碳酸氢钠缓冲并补充了5%热灭活人血清和0.5% albumax的rpmi-hepes培养基中维持在4%血细胞比容。
[0282]
在效能检测设立前大约42小时，寄生虫用5%山梨糖醇同步化以选择环状体期寄生虫（ring stage parasites）。在检测设立当日，将寄生虫培养物的血涂片吉姆萨（giemsa）染色并计数。将寄生虫血症调节到0.7% rings并在用碳酸氢钠缓冲并补充了5%热灭活人血清和0.5% albumax的rpmi-hepes培养基中将血细胞比容稀释到2%。然后在预先准备的greiner tc检测板中将30微升稀释寄生虫添加到10微升培养基 + 化合物中。将寄生虫检测板以单层置于充气加湿箱中并使其在37℃下温育72小时。在72小时生长后，检测板用石蜡膜密封并成一列（in single file）在-80℃下平放冷冻整夜。第二天，使检测板在室温下解冻4小时，对其进行ldh检测以测量寄生虫生长。
[0283]
检测ec
50
结果显示在表5中。
extraerythrocytic proteolysis. proc natl acad sci u s a 98, 271-276）。但是，在用实施例1温育后，存在120 kda的未加工sera5的累积，证实sub1活化需要预先加工。作为pmx介导的sub1活化的指标（proxy），sera5在所有后续实验中作为对照包括。
[0285]
为了证实实施例1是pmx和pmix功能的双重抑制剂，测试这种化合物抑制寄生虫提取物中的已知pmix底物rhoptry相关蛋白1（rap1）的裂解的能力（pino等人, 2017）。rap1是裂殖子棒状体蛋白，其在侵入后定位于纳虫空泡并被pmix和sub1加工（pino等人, 2017）。在未处理和e64处理的裂殖子中检测到rap1的加工形式（p82和p69），表明这种蛋白在这些条件下正常地被pmix和sub1加工。rap1没有释放到寄生虫上清液中，因为其在侵入过程中沉积在纳虫空泡中（baldi, d., andrews, k., waller, r., roos, d., howard, r., crabb, b.和cowman, a. (2000)）。rap1控制疟疾寄生虫恶性疟原虫中的rap2的棒状体靶向。embo journal 19, 2435-2443。在用实施例1处理的寄生虫中，只存在rap1的未加工的p87形式，表明sub1和pmix裂解都已被阻断。对也已显示被pmix裂解的apical sushi protein（asp），获得类似结果（pino等人,2017）。asp在未处理和e64处理的寄生虫中被加工成47 kda多肽（p47）。但是，实施例1抑制了这种裂解事件并观察到87 kda的全长蛋白（p87），表明这种蛋白的pmix加工被实施例1阻断。这些发现证实了实施例1充当双重抑制剂并阻断恶性疟原虫寄生虫中的pmx和pmix蛋白酶活性。
[0286]
实施例1作为恶性疟原虫寄生虫的pmix/pmx双重抑制剂的开发使得能够分析这些天冬氨酸蛋白酶的功能。为此，将pmix加工成55 kda（p55）蛋白，并且这不受e64抑制。实施例1用于抑制这种加工事件，表明pmix的自催化裂解对这种蛋白酶的活化是重要的。pmx特异性抑制剂和pmx/pix双重抑制剂的开发证实了asp和rap1的pmix特异性加工，并且还表明pmix是自催化加工和活化的。