用于神经保护的方法和组合物与流程

用于神经保护的方法和组合物
1.对相关申请的交叉引用本技术要求2019年11月26日提交的美国临时申请号62/940,437的权益，其通过引用以其整体并入本文。
2.序列表本技术含有已经以ascii格式电子提交并在此以其整体并入的序列表。2020年11月23日创建的ascii拷贝被命名为2012800-0042_sl.txt，并且大小为652,394个字节。
3.背景轴突变性是几种神经病症(包括周围神经病变、创伤性脑损伤和神经退行性疾病)的标志 (gerdts等人, science, 2015, 348:453-457，通过引用以其整体并入本文)。神经退行性疾病和损伤对患者和看护者都是毁灭性的。与这些疾病相关的成本目前仅在美国每年就超过几千亿美元。由于这些疾病和病症中的许多的发病率随年龄增长，它们的发病率随人口统计数据变化而迅速增长。
4.发明概述本发明至少部分基于以下见解：在轴突损伤后，含不育α和tir基序1 (sterile alpha and tir motif-containing 1, sarm1)充当轴突变性通路中的核心执行者(central executioner)。本发明尤其提供以下认识：抑制sarm1的反义寡核苷酸特别有益于预防轴突变性。
5.在一个方面，本公开提供了反义寡核苷酸，其包含与选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列具有至少80%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列具有至少85%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列具有至少90%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自seq id no:3-2412的序列。
6.在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。在一些实施方案中，一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
7.在另一个方面，本公开包括药物组合物，其包含本公开的反义寡核苷酸。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载体。
8.在另一个方面，本公开包括用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和tir基序1(sarm1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
9.在另一个方面，本公开包括以下方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码sarm1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
10.在一些实施方案中，编码sarm1的靶核酸是sarm1 mrna。
11.在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列具有至少80%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自seq id no:
3-21、23-26、38和39的序列具有至少85%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列具有至少90%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自seq id no:3-2412的序列。
12.在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。在一些实施方案中，一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
13.在一些实施方案中，施用反义寡核苷酸降低受试者中sarm1 mrna的水平。在一些实施方案中，施用反义寡核苷酸降低受试者中sarm1蛋白的水平。
14.在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(pns)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(cns)的急性或慢性疾病，或病症或与神经变性相关的疾病。
15.在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括pns的慢性疾病或病症。在一些实施方案中，pns的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。在一些实施方案中，pns的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病(charcot-marie-tooth disease)、遗传性感觉和自主神经病变(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)、特发性神经病变或其他周围神经病变。在一些实施方案中，全身性病症包括糖尿病、尿毒症、aids、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征(guillain-barre syndrome)、严重急性运动性轴突神经病变(aman)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。在一些实施方案中，疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。在一些实施方案中，代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
16.在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。在一些实施方案中，pns的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。在一些实施方案中，机械损伤包括压迫或挤压损伤(entrapment injury)或压力损伤。在一些实施方案中，压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。在一些实施方案中，压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。在一些实施方案中，化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀(auristatin)。在一些实施方案中，埃博霉素是伊沙匹隆(ixabepilone)。在一些实施方案中，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在一些实施方案中，长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米(bortezomib)。在一些实施方案中，基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。在一些实施方案中，澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀e。
17.在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括cns的慢性疾病或病症。在一些实施方案中，cns的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、帕金森氏
病(parkinson's disease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，路格瑞氏病(lou gehrig's disease))、多发性硬化症(ms)、亨廷顿氏病(huntington's disease，hd)、老年性痴呆、匹克氏病(pick's disease)、高歇氏病(gaucher's disease)、胡尔勒氏综合征(hurler syndrome)、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病(alexander's disease)、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病(tay-sachs disease)、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(sma)、尼曼匹克病(niemann-pick disease)、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹(bell's palsy)、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病(pelizaeus merzbacher disease)、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病(creutzfeldt-jakob disease)、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病(krabbe's disease))、巴森-柯伦茨威格综合征(bassen-kornzweig syndrome)、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病(french settlement disease)、施-洛二氏病(strumpell-lorrain disease)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(psp)、弗里德里希共济失调(friedrich's ataxia)或脊髓损伤。
18.在一些实施方案中，cns的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性cns损伤或代谢疾病或病症。在一些实施方案中，视神经病症包括急性视神经病变(aon)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(leber congenital amaurosis，lca)、莱伯遗传性视神经病变(leber hereditary optic neuropathy，lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变(kjer's optic neuropathy)、局部缺血性视神经病变、维生素b12缺乏症、叶酸(维生素b9)缺乏症、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。在一些实施方案中，创伤性cns损伤包括创伤性脑损伤(tbi)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(cte)。在一些实施方案中，代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
19.在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括cns的急性疾病或病症。在一些实施方案中，cns的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性cns损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。在一些实施方案中，局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。在一些实施方案中，创伤性cns损伤包括脊髓损伤、tbi、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对cns的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。在一些实施方案中，病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎(la crosse encephalitis)、布尼亚病毒性脑炎(bunyavirus encephalitis)、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关的痴呆)。在一些实施方案中，神经退
行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
20.在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。在一些实施方案中，发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。在一些实施方案中，神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、apoe4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。在一些实施方案中，参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。在一些实施方案中，神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(nf-l)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(nf-h)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素c-端水解酶l1(uch-l1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；受试者的神经元和/或轴突中的组成型nad+水平；受试者的神经元和/或轴突中的组成型cadpr水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (aβ)38、aβ40、aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的c-c基序趋化因子配体(ccl)2、ccl7、ccl12、集落刺激因子(csf)1或白介素(il)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
21.附图简述从以下结合附图对说明性实施例进行的详细描述，将更充分地理解本发明的前述和其他特征和优点。应理解的是，本发明不限于附图中显示的实施方案的精确安排和手段。
22.图1显示与人sarm1 mrna互补的反义寡核苷酸的图。
23.图2显示举例说明在用sarm1反义寡核苷酸转染后细胞中sarm1基因表达的平均倍数变化的图。
24.图3显示举例说明在用sarm1反义寡核苷酸转染后细胞中sarm1基因表达的平均倍数变化的图。
25.图4显示举例说明在用靶向sarm1转录物的反义寡核苷酸转染后在人诱导的多能干细胞(ipsc)衍生的运动神经元中相对sarm1 mrna表达的图。
26.图5显示举例说明通过自由摄取(即在没有脂质载体的情况下)来递送靶向sarm1转录物的反义寡核苷酸后在人诱导的多能干细胞(ipsc)衍生的运动神经元中相对sarm1 mrna表达的图。
27.图6显示举例说明通过自由摄取(即在没有脂质载体的情况下)来递送靶向sarm1
转录物的反义寡核苷酸后2天和6天在人诱导的多能干细胞(ipsc)衍生的运动神经元中相对sarm1 mrna表达的图。
28.图7显示举例说明在使用自由摄取递送来处理的人ipsc衍生的运动神经元中，sarm1反义寡核苷酸防止轴突切断后的轴突变性的图。
29.定义结合: 应理解的是，如本文所用的术语“结合”通常是指两个或更多个实体之间或其间的缔合(例如非共价或共价缔合)。“直接”结合涉及实体或部分之间的物理接触；间接结合涉及经由与一个或多个中间实体物理接触的物理相互作用。通常可在各种环境中的任一种中评价两个或更多个实体之间的结合
ꢀ‑ꢀ
包括其中孤立地或在更复杂系统的背景中(例如在与载体实体共价缔合或以其他方式缔合的同时和/或在生物系统或细胞中)研究相互作用的实体或部分。
30.生物样品: 如本文所用的术语“生物样品”通常是指获得自或源自如本文所述的相关生物来源(例如组织或生物体或细胞培养物)的样品。在一些实施方案中，目标来源包括生物体，诸如动物或人类。在一些实施方案中，生物样品是或包括生物组织或流体。在一些实施方案中，生物样品可以是或包括骨髓；血液；血细胞；腹水；组织或细针活检样品；含细胞的体液；自由浮动核酸；痰；唾液；尿；脑脊液、腹膜液；胸膜液；粪便；淋巴液；妇科液；皮肤拭子；阴道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗液或灌洗液，如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液；抽吸物；刮屑；骨髓标本；组织活检标本；手术标本；其他体液、分泌物和/或排泄物；和/或来自其的细胞等。在一些实施方案中，生物样品是或包含获得自个体的细胞。在一些实施方案中，获得的细胞是或包括来自从其获得样品的个体的细胞。在一些实施方案中，样品是通过任何适当的手段直接获得自目标来源的“初始样品”。例如，在一些实施方案中，初始生物样品通过选自活检(例如细针抽吸或组织活检)、外科手术、体液收集(例如血液、淋巴液、粪便等)等的方法获得。在一些实施方案中，如从上下文中清楚可见，术语“样品”是指通过处理(例如通过除去其一种或多种组分和/或通过将一种或多种试剂添加至其中)初始样品获得的制品。例如，使用半透膜过滤。这种“处理的样品”可包含例如从样品中提取或通过对初始样品进行诸如mrna的扩增或逆转录、分离和/或纯化某些组分等技术而获得的核酸或蛋白。
31.生物标志物: 术语“生物标志物”在本文中用于指其存在、水平、程度、类型和/或形式与目标特定生物事件或状态相关联使得其被视为该事件或状态的“标志物”的实体、事件或特征。仅举几例，在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括特定疾病状态或特定疾病、病症或病况可能发展、发生或复发的可能性的标志物。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括特定疾病或治疗结果或其可能性的标志物。因此，对于相关生物事件或目标状态，在一些实施方案中，生物标志物是预测性的，在一些实施方案中，生物标志物是预后性的，在一些实施方案中，生物标志物是诊断性的。生物标志物可以是或包括任何化学种类的实体，并且可以是或包括实体的组合。例如，在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括核酸、多肽、脂质、碳水化合物、小分子、无机试剂(例如金属或离子)，或其组合。在一些实施方案中，生物标志物是细胞表面标志物。在一些实施方案中，生物标志物是细胞内的。在一些实施方案中，生物标志物在细胞外检测(例如分泌或以其他方式在细胞外生成或存在，例如在体液诸如血液、尿、泪液、唾液、脑脊液等中。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括遗传或表观遗传特征。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括基因表达特征。
32.在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括神经变性的标志物，或神经退行性疾病、病症或病况可能发展、发生或复发的可能性的标志物。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括神经变性、治疗结果或其可能性的标志物。因此，对于神经退行性疾病、病症或病况，在一些实施方案中，生物标志物是预测性的，在一些实施方案中，生物标志物是预后性的，且在一些实施方案中，生物标志物是诊断性的。在一些实施方案中，可通过脑脊髓液(csf)、血浆和/或血清检测生物标志物水平的变化。在一些实施方案中，生物标志物可以是通过医学成像技术(包括但不限于核磁共振成像(mri)、正电子发射断层扫描(pet)和/或计算机断层扫描(ct))产生的可检测信号。在一些实施方案中，生物标志物可以是电生理特性的可检测变化。
33.在一些实施方案中，可例如通过检测来自受试者的体液，包括但不限于脑脊髓液、血液、血清和/或血浆中含有的神经丝轻链蛋白(nf-l)和/或神经丝重链蛋白(nf-h)浓度的升高和/或降低来评价神经变性。在一些实施方案中，可经由用突触囊泡糖蛋白2a (sv2a)配体的正电子发射断层扫描(pet)评价神经变性的发生和/或进展。在一些实施方案中，神经元中的组成型nad+和/或cadpr水平的可检测变化可用于评价神经变性。
34.在一些实施方案中，相对于健康参考群体，受试者中的一种或多种神经变性相关蛋白的可检测变化可用作神经变性的生物标志物。此类蛋白包括但不限于白蛋白、淀粉样蛋白-β (aβ)38、aβ40、aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸化tau和/或总tau。在一些实施方案中，细胞因子和/或趋化因子(包括但不限于ccl2、ccl7、ccl12、csf1和/或il6)的增加可用作神经变性的生物标志物。
35.载体: 如本文所用，术语“载体”是指与组合物一起施用的稀释剂、辅助剂、赋形剂或媒介物。在一些示例性实施方案中，载体可以包括无菌液体，诸如例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，诸如例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在一些实施方案中，载体是或包括一种或多种固体组分。
36.组合: 如本文所用的术语“组合疗法”或“与
…
组合”是指其中两种或更多种用于治疗疾病的不同药剂以重叠方案施用使得受试者同时暴露于至少两种药剂的那些情况。在一些实施方案中，不同药剂同时施用。在一些实施方案中，一种药剂的施用与至少一种其他药剂的施用重叠。在一些实施方案中，不同药剂依次施用(例如第一方案的所有“剂量”在第二方案的任何剂量的施用前施用)使得药剂在受试者内具有同时生物活性。在一些实施方案中，组合疗法的“施用”可能涉及一种或多种药剂或药征(modality)组合施用于接受其他药剂或药征(modality)的受试者。为清楚起见，组合疗法不要求各个药剂在单一组合物中一起(或甚至必须同时)施用，尽管在一些实施方案中，两种或更多种药剂或其活性部分可能在组合组合物(combination composition)或甚至在组合化合物(combination compound)(例如作为单一化学复合物或共价实体的一部分)中一起施用。
37.组合物: 本领域技术人员将理解，术语“组合物”可用于指包含一种或多种指定组分的独立物理实体。一般而言，除非另有指明，组合物可以是任何形式
ꢀ‑ꢀ
例如气体、凝胶、液体、固体等。
38.结构域: 如本文所用的术语“结构域”是指实体的一个片段或部分。在一些实施方
案中，“结构域”与实体的特定结构和/或功能特征相关，使得当结构域与其亲本实体的其余部分物理分离时，其基本或完全保留特定结构和/或功能特征。可替代地或另外地，结构域可以是或包括当与(亲本)实体分离并与不同的(受体)实体相连时基本保留和/或在受体实体上赋予为其在亲本实体中表征的一种或多种结构和/或功能特征的实体的一部分。在一些实施方案中，结构域是分子(例如小分子、碳水化合物、脂质、核酸或多肽)的片段或部分。在一些实施方案中，结构域是多肽的片段；在一些此类实施方案中，结构域的特征在于特定结构要素(例如特定氨基酸序列或序列基序、αα-螺旋特征、ββ-折叠特征、卷曲螺旋特征、无规卷曲特征等)和/或特定功能特征(例如结合活性、酶活性、折叠活性、信号活性等)。
39.剂型或单位剂型: 本领域技术人员将理解，术语“剂型”可用于指用于施用于受试者的活性剂(例如治疗剂或诊断剂)的物理离散单位。通常，各个这种单位含有预定量的活性剂。在一些实施方案中，此类量是适合根据已被确定为当施用于相关群体时与期望或有益的结果相关联的给药方案(即治疗性给药方案)施用的单位剂量(或其整数部分(whole fraction))。本领域普通技术人员理解，由一个或多个主治医师决定施用于特定受试者的治疗组合物或药剂的总量并可能涉及多种剂型的施用。
40.给药方案或治疗方案: 本领域技术人员将理解，术语“给药方案”和“治疗方案”可用于指通常分开一段时间单独施用于受试者的一组单位剂量(通常多于一个)。在一些实施方案中，给定治疗剂具有推荐给药方案，其可能涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量，其各自在时间上与其他剂量分开。在一些实施方案中，各剂量彼此分开相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量和分开各剂量的至少两个不同的时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量都具有相同的单位剂量的量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量是不同的量。在一些实施方案中，给药方案包含第一剂量的首剂，随后为不同于第一剂量的第二剂量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，给药方案包含第一剂量的首剂，随后为与第一剂量相同的第二剂量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，给药方案当施用于相关群体时与期望或有益的结果相关联(即是治疗性施用方案)。
41.赋形剂: 如本文所用，是指可包括在药物组合物中的非治疗剂，例如提供或有助于期望稠度或稳定作用。合适的药物赋形剂包括例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬质酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。
42.抑制剂: 如本文所用，术语“抑制剂”是指其存在、水平或程度与降低的靶标水平或活性相关的实体、状况或事件。在一些实施方案中，抑制剂可直接起作用(在这种情况下其直接对其靶标发挥其影响，例如通过结合靶标)；在一些实施方案中，抑制剂可间接起作用(在这种情况下其通过与靶标的调节剂相互作用和/或以其他方式改变靶标的调节剂来发挥其影响，使得降低靶标的水平和/或活性)。在一些实施方案中，抑制剂是其存在或水平与相对于(例如在适当的参考条件，诸如已知抑制剂存在或关注的抑制剂不存在的情况下观察到的)特定参考水平或活性降低的靶标水平或活性相关的抑制剂。
43.神经变性: 如本文所用，术语“神经变性”是指神经元或神经元组织的一种或多种特点、结构、功能或特征的降低。在一些实施方案中，观察到神经变性作为生物体中的病理性降低。本领域技术人员将理解，神经变性与某些疾病、病症和病况(包括影响人类的那些)
相关。在一些实施方案中，神经变性可能是暂时的(例如有时与某些感染和/或化学或机械干扰相关地发生)；在一些实施方案中，神经变性可能是慢性和/或进行性的(例如通常与某些疾病、病症或病况，诸如但不限于帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿氏病或阿尔茨海默氏病相关)。在一些实施方案中，可以例如通过检测受试者中与神经变性相关的生物标志物的增加来评价神经变性。在一些实施方案中，可以例如通过检测受试者中与神经变性相关的生物标志物的减少来评价神经变性。可替代地或另外地，在一些实施方案中，可通过脑脊髓液中含有的生物标志物或在受试者中观察到的其他生物标志物的核磁共振成像(mri)评价神经变性。在一些实施方案中，将神经变性定义为在简易精神状态检查表中评分低于24。在一些实施方案中，神经变性是指突触损失。在一些实施方案中，神经变性是指与外伤性损伤(例如暴露于外力，其破坏神经组织的完整性)相关的神经组织的减少。在一些实施方案中，神经变性是指周围神经组织的减少。在一些实施方案中，神经变性是指中枢神经组织的减少。
44.核酸：如本文所用，在其最广泛意义上，是指被并入或可以被并入寡核苷酸链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中，核酸是经由磷酸二酯键被并入或可以被并入寡核苷酸链中的化合物和/或物质。从上下文将清楚的是，在一些实施方案中，“核酸”是指单个核酸残基(例如，核苷酸和/或核苷)；在一些实施方案中，“核酸”是指包含单个核酸残基的寡核苷酸链。在一些实施方案中，“核酸”是或包含rna；在一些实施方案中，“核酸”是或包含dna。在一些实施方案中，核酸是一个或多个天然核酸残基，包含一个或多个天然核酸残基，或由一个或多个天然核酸残基组成。在一些实施方案中，核酸是一个或多个核酸类似物，包含一个或多个核酸类似物，或由一个或多个核酸类似物组成。在一些实施方案中，核酸类似物与核酸的不同之处在于其不利用磷酸二酯主链。例如，在一些实施方案中，核酸是一个或多个“肽核酸”，包含一个或多个“肽核酸”，或由一个或多个“肽核酸”组成，其为本领域中已知的并在主链中具有肽键而非磷酸二酯键，且被认为在本发明的范围内。可替代地或另外地，在一些实施方案中，核酸具有一个或多个硫代磷酸酯和/或5
’‑
n-亚磷酰胺键而非磷酸二酯键。在一些实施方案中，核酸是一个或多个天然核苷(例如，腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)，包含一个或多个天然核苷(例如，腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)，或由一个或多个天然核苷(例如，腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)组成。在一些实施方案中，核酸是一个或多个核苷类似物(例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、c-5丙炔基-胞苷、c-5丙炔基尿苷、2-氨基腺苷、c5-溴尿苷、c5-氟尿苷、c5-碘尿苷、c5-丙炔基尿苷、c5-丙炔基胞苷、c5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-去氮腺苷、7-去氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、0(6)-甲基鸟嘌呤、2-巯基胞苷、甲基化碱基、插入碱基和其组合)，包含一个或多个核苷类似物(例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、c-5丙炔基-胞苷、c-5丙炔基尿苷、2-氨基腺苷、c5-溴尿苷、c5-氟尿苷、c5-碘尿苷、c5-丙炔基尿苷、c5-丙炔基胞苷、c5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-去氮腺苷、7-去氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、0(6)-甲基鸟嘌呤、2-巯基胞苷、甲基化碱基、插入碱基和其组合)，或由一个或多个核苷类似物(例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、c-5丙炔基-胞苷、c-5丙炔基尿苷、2-氨基腺苷、c5-溴尿苷、c5-氟尿苷、c5-碘尿苷、c5-丙炔基尿苷、c5-丙炔基胞苷、c5-甲基
胞苷、2-氨基腺苷、7-去氮腺苷、7-去氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、0(6)-甲基鸟嘌呤、2-巯基胞苷、甲基化碱基、插入碱基和其组合)组成。在一些实施方案中，与天然核酸中的那些相比，核酸包含一个或多个修饰的糖(例如，2'-氟核糖、核糖、2'-脱氧核糖、阿拉伯糖和己糖)。在一些实施方案中，核酸具有编码功能性基因产物、诸如rna或蛋白的核苷酸序列。在一些实施方案中，核酸包括一个或多个内含子。在一些实施方案中，通过以下中的一种或多种制备核酸：从天然来源分离、通过基于互补模板进行聚合来酶促合成(体内或体外)、在重组细胞或系统中复制以及化学合成。在一些实施方案中，核酸长度为至少3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、1 10、120、130、140、150、160、170、180、190、20、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000或更多个残基。在一些实施方案中，核酸是部分或全部单链的；在一些实施方案中，核酸是部分或全部双链的。在一些实施方案中，核酸具有包含至少一个元件的核苷酸序列，所述元件编码多肽或者是编码多肽的序列的互补物。在一些实施方案中，核酸具有酶促活性。在一些实施方案中，核酸包含小干扰rna (sirna)、短发夹rna (shrna)、反义寡核苷酸、微小rna、间隙体(gapmer)或适体。
45.经口: 如本文所用的短语“经口施用(oral administration)”和“经口施用(administered orally)”具有它们的本领域理解的含义，是指化合物或组合物的经口施用。
46.肠胃外: 如本文所用的短语“肠胃外施用(parenteral administration)”和“肠胃外施用(administered parenterally)”具有它们的本领域理解的含义，是指非肠内和局部施用的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
47.患者: 如本文所用，术语“患者”是指例如为了实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的，将或可以将提供的组合物施用于其的任何生物体。典型的患者包括动物(例如哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类和/或人类)。在一些实施方案中，患者是人类。在一些实施方案中，患者患有或易患一种或多种病症或病况。在一些实施方案中，患者展现病症或病况的一种或多种症状。在一些实施方案中，患者已被诊断具有一种或多种病症或病况。在一些实施方案中，患者正接受或已接受某种疗法以诊断和/或治疗疾病、病症或病况。
48.药物组合物: 如本文所用，术语“药物组合物”是指与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的活性剂。在一些实施方案中，活性剂以适合在当施用于相关群体时显示实现预定治疗效果的统计显著性概率的治疗或给药方案中施用的单位剂量存在。在一些实施方案中，药物组合物可专门配制为以固体或液体形式施用，包括适合以下施用的那些：经口施用，例如顿服药(drenches)(水性或非水溶液或悬浮液)、片剂，例如旨在经颊、舌下和全身吸收的那些、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施加至舌头的糊剂；肠胃外施用，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，作为例如无菌溶液或悬浮液，或缓释制剂；局部施加，例如作为膏剂、软膏剂或控释贴剂或施加于皮肤、肺或口腔的喷雾剂；阴道内或直肠内施用，例如作为阴道栓剂(pessary)、膏剂或泡沫剂；舌下；眼内；经皮；或经鼻、经肺和施用于其他粘膜表面。
49.药学上可接受的: 如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适合与人类和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏应答或其他问题或并发症、与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
50.药学上可接受的载体: 如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指参与将本化合物从身体的一个器官或部分运载或输送至身体的另一器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料。各载体必须在与制剂的其他成分相容并对患者无害的意义上“可接受”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；ph缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和药物制剂中采用的其他无毒相容物质。
51.药学上可接受的盐: 如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指适用于制药背景中的此类化合物的盐，即在合理医学判断的范围内适合与人类和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏应答等并与合理的效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，s. m. berge等人在j. pharmaceutical sciences, 66: 1-19 (1977)中详细描述了药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于无毒的酸加成盐，其是用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或用有机酸诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换形成的氨基的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括，在适当的情况下，使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
52.预防(prevent)或预防(prevention): 如本文所用，术语“预防(prevent)”或“预防(prevention)”当与疾病、病症和/或病况的发生相关使用时，是指降低发展该疾病、病症和/或病况的风险和/或延迟该疾病、病症或病况的一种或多种特征或症状的发作。当疾病、病症或病况的发作已延迟预定时间段时，预防可被视为完全。
53.特异性: 当本文中关于具有活性的试剂使用时的术语“特异性”被本领域技术人员理解为意指该试剂区分潜在靶标实体或状态。例如，在一些实施方案中，一种试剂如果在一种或多种竞争性的替代靶标存在的情况下优先与其靶标结合，其被说成“特异性”结合该
靶标。在许多实施方案中，特异性相互作用依赖于靶标实体的特定结构特征(例如表位、裂隙、结合位点)的存在。应理解的是，特异性不需要是绝对的。在一些实施方案中，可相对于结合剂对一种或多种其他潜在靶标实体(例如竞争者)的特异性来评估特异性。在一些实施方案中，相对于参考特异性结合剂的特异性评估特异性。在一些实施方案中，相对于参考非特异性结合剂的特异性评估特异性。在一些实施方案中，该试剂或实体在结合其靶标实体的条件下不可检测地结合竞争性的替代靶标。在一些实施方案中，与竞争性的替代靶标相比，结合剂以较高结合速率(on-rate)、较低解离速率(off-rate)、增加的亲和力、降低的解离和/或增加的稳定性结合其靶标实体。
54.受试者: 如本文所用，术语“受试者”是指生物体，通常哺乳动物(例如人类，在一些实施方案中包括产前人类形式)。在一些实施方案中，受试者患有相关疾病、病症或病况。在一些实施方案中，受试者易患疾病、病症或病况。在一些实施方案中，受试者展现疾病、病症或病况的一种或多种症状或特征。在一些实施方案中，受试者没有展现疾病、病症或病况的任何症状或特征。在一些实施方案中，受试者是具有易患疾病、病症或病况或疾病、病症或病况的风险特征性的一种或多种特点的个体。在一些实施方案中，受试者是患者。在一些实施方案中，受试者是正在和/或已经对其施用诊断和/或治疗的个体。
55.治疗剂: 如本文所用，短语“治疗剂”通常是指在施用于生物体时引发期望的药理效应的任何试剂。在一些实施方案中，如果其在适当群体中表现出统计显著效应，试剂被认为是治疗剂。在一些实施方案中，适当的群体可以是模式生物体群体。在一些实施方案中，可通过各种标准定义适当的群体，诸如特定年龄组、性别、遗传背景、既有临床状况等。在一些实施方案中，治疗剂是可用于减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、病症和/或病况的一种或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的物质。在一些实施方案中，“治疗剂”是在其可销售给人类施用之前已经或需要得到政府机关批准的试剂。在一些实施方案中，“治疗剂”是需要医药处方才能施用于人类的试剂。
56.治疗: 如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指用于部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、病症和/或病况的一种或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的任何方法。可向没有表现出疾病、病症和/或病况的体征的受试者施用治疗。在一些实施方案中，可向仅表现出疾病、病症和/或病况的早期体征的受试者施用治疗，例如为了降低与该疾病、病症和/或病况相关的病理学的发展风险。在一些实施方案中，可向受试者施用治疗以预防与医疗程序和/或治疗相关或由医疗程序和/或治疗造成的病理学的发展风险。
57.详述轴突变性和sarm1本发明可以用于治疗患有或易患轴突变性的受试者。轴突变性是神经系统疾病，诸如但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、多发性硬化症、糖尿病性周围神经病变、化疗引发的周围神经病变、遗传性神经病变、创伤性脑损伤和/或青光眼的主要病理特征。经由被称为华勒氏变性的内在自毁程序消除受损或不健康的轴突，该程序不同于传统的细胞死亡途径，如细胞凋亡(gerdts. j.等人, neuron, 2016, 89, 449-460；whitmore, a.等人, cell death differ., 2003, 10, 260-261，各自通过引用以其整体并入本文)。在华勒氏变性期间，神经经历在损伤远端的轴突段的选择性分
解，而近端轴突段和细胞体保持完好。损伤后的轴突变性的特征在于nmnat2、nad
+
和atp的依次耗竭，随后在原始损伤后近似8至24小时发生神经丝蛋白水解和轴突碎裂(gerdts, j.等人, neuron, 2016, 89, 449-460，通过引用以其整体并入本文)。
58.最近已经发现，敲低或消除sarm1的表达导致持久地保护感觉神经元免于损伤诱发的轴突变性(gerdts等人, j. neurosci, 2013, 33, 13569-13580，其通过引用以其整体并入本文)。在轴突损害后，sarm1充当轴突变性通路中的核心执行者。活化的sarm1是在活化后几分钟至几小时内耗竭局部轴突nad
+
储备的高效nadase，导致局部生物能危机，随后快速轴突变性。经由轴突损伤或sarm1-tir结构域的强制二聚化而活化sarm1促进nad
+
的快速和灾难性的耗竭，随后不久发生轴突变性，其突出nad
+
内稳态在轴突完整性中的核心作用(gerdts, j.等人, science, 2015, 348, 453-457)。这种损伤诱发的nad+耗竭在体外和体内都需要sarm1，且sarm1活化经由破坏nad
+
局部引发轴突变性(gerdts等人, science, 2015, 348, 452-457; sasaki等人, j. biol. chem. 2015, 290, 17228-17238，各自通过引用以其整体并入本文)。
59.野生型人sarm1的蛋白序列如下：
60.遗传功能损失研究表明sarm1充当受伤后的轴突变性通路中的核心执行者。sarm1的基因缺失或敲除使得轴突在神经横断后保存14天或更多天(osterloh, j.m.等人, science, 2012, 337, 481-484；gerdts, j.等人j.neurosci., 2013, 33, 13569-13580，各自通过引用以其整体并入本文)并且也改善创伤性脑损伤后的小鼠的功能结果(henninger, n.等人, brain, 139, 2016, 1094-1105，其在此通过引用以其整体并入)。除sarm1在轴突损伤中发挥的直接作用外，sarm1也是在化疗引发的周围神经病变(cipn)中观察到的轴突变性所需要的。sarm1的损失阻止cipn，抑制在化疗性的长春新碱治疗后发展的轴突变性和加重的痛觉敏感性(geisler等人, brain, 2016, 139, 3092-3108，其在此通过引用以其整体并入)。
61.sarm1反义寡核苷酸
在一些实施方案中，本公开提供了反义寡核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸是rna酶h依赖性寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸诱导mrna的降解。在一些实施方案中，反义寡核苷酸是空间阻滞剂寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸物理上防止或抑制剪接或翻译机制的进展。本公开的反义寡核苷酸能够与靶核酸杂交，导致至少一种反义活性。在一些实施方案中，反义活性包括rna酶h对靶核酸的降解。在一些实施方案中，反义活性包括物理上防止或抑制剪接或翻译机制的进展的反义寡核苷酸。
62.在一些实施方案中，反义寡核苷酸与一种或多种靶核酸特异性杂交。在一些实施方案中，靶核酸包含全长mrna。在一些实施方案中，靶核酸包含mrna的区域。在一些实施方案中，本发明的反义寡核苷酸与相同靶核酸杂交。在一些实施方案中，本发明的反义寡核苷酸与不同靶核酸杂交。在一些实施方案中，特异性杂交的反义寡核苷酸具有构成区域的核碱基序列，所述区域在其中期望特异性杂交的条件下(例如，在体内或治疗用途的生理条件下，以及在体外测定的情况下进行测定的条件下)，与靶核酸具有足够互补性以允许杂交并导致反义活性，且与任何非靶标的互补性不足，从而避免与任何非靶核酸序列的非特异性杂交。
63.在一些实施方案中，本公开提供了在反义寡核苷酸的整个长度上与靶核酸完全互补的反义寡核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸在反义寡核苷酸的整个长度上与靶核酸99%互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸在反义寡核苷酸的整个长度上与靶核酸95%互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸在反义寡核苷酸的整个长度上与靶核酸90%互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸在反义寡核苷酸的整个长度上与靶核酸85%互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸在反义寡核苷酸的整个长度上与靶核酸80%互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸在反义寡核苷酸的整个长度上与靶核酸80%至99%互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与靶核酸完全互补且在寡核苷酸的整个长度上与靶核酸至少80%互补的区域。在一些实施方案中，完全互补的区域长度为6至14个核碱基。
64.在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-26的序列具有至少80%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-26的序列具有至少85%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-26的序列具有至少90%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自seq id no:3-26的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自seq id no:3-2081的序列。
65.在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列具有至少80%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列具有至少85%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列具有至少90%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自seq id no:3-2412的序列。
66.在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自seq id no:8、9、13、22、38和549的序列具有至少80%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自seq id no:8、9、13、22、38和549的序列具有至少85%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自seq id no:8、9、13、22、38和549的序列具有至少90%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自seq id no:8、9、13、22、38和549的序列。
67.在一些实施方案中，靶核酸是内源rna分子。在一些实施方案中，靶核酸是外源rna分子。在一些实施方案中，靶核酸是前-mrna。在一些实施方案中，靶核酸是成熟mrna。在一些实施方案中，靶核酸是sarm1转录物。
68.在一些实施方案中，本公开的反义寡核苷酸与sarm1 mrna的区域互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸与sarm1 mrna的5'非翻译区(utr)的区域互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸与sarm1 mrna的编码区互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸与sarm1 mrna的3'utr的区域互补。在一些实施方案中，本发明的反义寡核苷酸与如图1和表1中所举例说明的sarm1 mrna的区域互补。表1包括图1中的示例性sarm1反义寡核苷酸序列、samr1 mrna中的互补区域(5'utr、编码区(cds)或3'utr)、寡核苷酸起始位置(从sarm1 mrna的5'端开始的位置)和对应于反义寡核苷酸的代码字母。
69.表1
ꢀ‑ꢀ
反义寡核苷酸序列、互补区域和起始位置seqidno:反义寡核苷酸序列(5
’–3’
)区域寡核苷酸开始代码3ggcctcctccaccagttggacds626b4gcaggctcttgatggcagcccds1395e5gccatccacctgctgctccccds1640h6tccccactgggtttgccacccds1999l7acttgcctgcttccagcttccds2127m8cttgtccagtgctccaggtgcds2204n9gcacagcctgcatgtcctcacds2346o10cccaggttgtctcagcccag3'utr2596q11tcccttccctctccagatac3'utr2688r12tgcagaaccacccccacccc3'utr2814s13gcccaggcccttgctcagaa3'utr2932t14ggcactcatccctggctggc3'utr2958u15ccccatgcccagacccaggc3'utr3231w16gcctctttccacagagctgc3'utr3420x17tctcagccaccaggatctgccds786d18gagctccctaaagaacctctcds1730j19ccaggttgtctcagcccagg3'utr2595p20ggtgcagcagggagcggtcccds1869k21gcagcgtcaggaccatgggc5'utr336a22accaggcgtttcaggctctgcds1453f23cacctcctcgcccagcaggccds1523g24gtctggagttcctcctccgtcds1678i25ccctcgccctggatgtggca3'utr3124v26ggcctgcacacgcgtctccacds752c38aggttgtctcagcccaggga3'utr2593y39caggttgtctcagcccaggg3'utr2594z
70.在一些实施方案中，本公开的反义寡核苷酸包含由8至30个连接的核苷组成且具
有核碱基序列的寡核苷酸，所述核碱基序列含有包含与sarm1转录物的相等长度的靶区域互补的至少8个连续核碱基的互补区域。
71.在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含rna。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含dna。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含rna和dna两者。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至90个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至80个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至70个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至60个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至50个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至40个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至30个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至25个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至20个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至15个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至10个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为10至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为15至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为20至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为25至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为30至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为40至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为50至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为60至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为70至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为90至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为20个核苷酸。
72.在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。在一些实施方案中，一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。在一些实施方案中，本文所述的任何反义寡核苷酸都包含以下模式(5'至3')的核苷酸间键：r
srorsrorsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsrorsrors
，其中rs为rna (2'-moe)硫代磷酸酯键，ro为rna (2'-moe)磷酸二酯键，且ds为dna硫代磷酸酯键。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含seq id no:2410。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含seq id no:2411。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含seq id no:2412。
73.治疗神经变性的方法本文所述的方法包括治疗和/或预防受试者中的轴突变性。在一些实施方案中，本文所述的方法包括向所述受试者施用sarm1反义剂。在一些实施方案中，本文所述的方法包括向所述受试者施用sarm1反义剂。本文所述的方法包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用sarm1反义剂。在一些实施方案中，sarm1反义剂为sarm1反义寡核苷酸。
74.疾病、病症和病况在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗患有一种或多种疾病、病症或病况的受试者的方法。在一些实施方案中，所述一种或多种疾病、病症或病况由sarm1介导。
75.在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(pns)的急性或慢
性疾病或病症、中枢神经系统(cns)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
76.在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括pns的急性疾病或病症。在一些实施方案中，pns的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。在一些实施方案中，机械损伤包括压迫或挤压损伤(entrapment injury)或压力损伤。在一些实施方案中，压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。在一些实施方案中，压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。在一些实施方案中，化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀(auristatin)。在一些实施方案中，埃博霉素是伊沙匹隆(ixabepilone)。在一些实施方案中，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在一些实施方案中，长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米(bortezomib)。在一些实施方案中，基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。在一些实施方案中，澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀e。
77.在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括pns的慢性疾病或病症。在一些实施方案中，pns的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
78.在一些实施方案中，pns的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
79.在一些实施方案中，全身性病症包括糖尿病、尿毒症、aids、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(aman)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
80.在一些实施方案中，疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
81.在一些实施方案中，代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
82.在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括cns的急性疾病或病症。在一些实施方案中，cns的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性cns损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
83.在一些实施方案中，局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
84.在一些实施方案中，创伤性cns损伤包括脊髓损伤、tbi、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对cns的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
85.在一些实施方案中，病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关的痴呆)。
86.在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括cns的慢性疾病或病症。
87.在一些实施方案中，cns的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，路格瑞氏病)、多发性硬化症(ms)、亨廷顿氏病(hd)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(sma)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(psp)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
88.在一些实施方案中，cns的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性cns损伤或代谢疾病或病症。
89.在一些实施方案中，视神经病症包括急性视神经病变(aon)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(lca)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素b12缺乏症、叶酸(维生素b9)缺乏症、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
90.在一些实施方案中，创伤性cns损伤包括创伤性脑损伤(tbi)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(cte)。
91.在一些实施方案中，代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
92.在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括与神经变性相关的疾病。在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
93.在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者处于发展特征在于轴突变性的病况的风险下。在一些实施方案中，受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。在一些实施方案中，发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
94.在一些实施方案中，神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、apoe4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
95.在一些实施方案中，受试者具有特征在于轴突变性的病况。在一些实施方案中，受
试者已经被诊断具有特征在于轴突变性的病况。
96.在一些实施方案中，参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
97.在一些实施方案中，神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(nf-l)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(nf-h)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素c-端水解酶l1(uch-l1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；受试者的神经元和/或轴突的组成型nad+水平；受试者的神经元和/或轴突的组成型cadpr水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (aβ)38、aβ40、aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的c-c基序趋化因子配体(ccl)2、ccl7、ccl12、集落刺激因子(csf)1或白介素(il)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
98.在一些实施方案中，本文提供的疗法的特征使得，当施用于受试者群体时，所述疗法减轻神经变性的一种或多种症状或特征。例如，在一些实施方案中，相关症状或特征可选自神经元破坏的程度、速率和/或时机。
99.受试者在一些实施方案中，将如本文所述的组合物施用于患有或易患如本文所述的疾病、病症或病况的受试者；在一些实施方案中，这种疾病、病症或病况的特征在于轴突变性，诸如本文提到的病况之一。
100.在一些实施方案中，被施用如本文所述的组合物的受试者表现出与轴突变性相关的一种或多种体征或症状；在一些实施方案中，受试者没有表现出神经变性的任何体征或症状。
101.在一些实施方案中，提供的方法包括将组合物施用于有此需要的患者。在一些此类实施方案中，患者处于发展特征在于轴突变性的病况的风险下。在一些实施方案中，患者具有特征在于轴突变性的病况。在一些实施方案中，患者已被诊断具有特征在于轴突变性的病况。
102.在一些实施方案中，提供的方法包括将如本文所述的组合物施用于有此需要的患者群体。在一些实施方案中，该群体来自参与创伤性神经元损伤的可能性高的活动的个体。在一些实施方案中，该群体来自参与接触运动或其他高风险活动的运动员。
103.在一些实施方案中，受试者处于发展特征在于轴突变性的病况的风险下。在一些实施方案中，受试者被鉴定为处于轴突变性的风险下，例如基于受试者的基因型、与轴突变
性相关的病况的诊断和/或暴露于诱发轴突变性的试剂和/或条件。
104.在一些实施方案中，患者处于发展神经退行性病症的风险下。在一些实施方案中，患者是老年人。在一些实施方案中，已知患者具有神经变性的遗传风险因素。在一些实施方案中，患者具有神经退行性疾病的家族史。在一些实施方案中，患者表达神经变性的已知遗传风险因素的一个或多个拷贝(lill等人, semin neurol, 2011, 31:531
–
541其在此通过引用以其整体并入)。在一些实施方案中，患者来自具有神经变性的高发病率的群体。例如，在一些实施方案中，患者具有在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增。在一些实施方案中，患者具有载脂蛋白e 4 (apoe4)等位基因的一个或多个拷贝。
105.在一些实施方案中，所述患者具有app、psen1或psen2中的致病突变的一个或多个拷贝。在一些实施方案中，所述患者具有在以下基因中或附近的疾病相关多型性的一个或多个拷贝：abca7、apoe、bin1、cd2ap、cd33、clu、cr1、ms4a4e、ms4a6a、和picalm。
106.在一些实施方案中，所述患者具有在eif4g1、lrrk2、park2、park7、pink1、snca或vps35中的致病突变的一个或多个拷贝。在一些实施方案中，所述患者具有在以下基因中或附近的疾病相关多型性的一个或多个拷贝：acmsd/tmem163、bst1、ccdc62/hip1r、fam47e/stbd1、gak/dgkq、gba、gpnmb、qwa_8p22/fgf20、hla-ii、lrrk2、mapt、mccc1/lamp3、park16、setd1a/stx1b、snca、srebf1/rai1、stk29、和syt11/rab25。
107.在一些实施方案中，所述患者具有在c9orf72、chmp2b、grn、mapt或vcp中的致病突变的一个或多个拷贝。在一些实施方案中，所述患者具有在tmem106b基因中或附近的疾病相关多型性的一个或多个拷贝。
108.在一些实施方案中，所述患者具有在ang、als2、c9orf72、fig4、fus、optn、setx、sod1、spg11、tardbp、ubqln2、vapb或vcp中的致病突变的一个或多个拷贝。在一些实施方案中，所述患者具有在以下基因中或附近的疾病相关多型性的一个或多个拷贝：gwa_9p21.2、unc13a和atxn2。
109.在一些实施方案中，被施用如本文所述的组合物的受试者可以是或包括患有或易患神经退行性疾病、病症或病况的受试者。在一些实施方案中，神经退行性疾病、病症或病况可以是或包括创伤性神经元损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝力外伤、闭合性脑损伤、开放性头部外伤、暴露于震荡力和/或爆炸力、对脑腔或身体的神经支配区的穿透伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是引起轴突变形、拉伸、挤压(crush)或转向的力。
110.在一些实施方案中，受试者参与被鉴定为神经元变性的风险因素的活动，例如受试者参与接触运动或具有创伤性神经元损伤的高几率的职业。
111.例如，受试者可以是正接受或被要求进行与周围神经病变相关的化疗的患者。化疗剂的实例包括但不限于沙利度胺、埃博霉素(例如伊沙匹隆)、紫杉烷(例如紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱(例如长春花碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、澳瑞他汀(例如澳瑞他汀e)和基于铂的药物(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)。
112.在一些实施方案中，提供的方法包括基于一种或多种生物标志物的存在或不存在而向患者或患者群体施用如本文所述的组合物。在一些实施方案中，提供的方法进一步包括监测患者或患者群体中的生物标志物水平和相应地调节给药方案。
113.给药本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物或方案中包括的和/或通过其施用递送的特定sarm1反义剂的确切量可由医师选择并可对不同受试者不同，例如考虑以下中的一种或多种：受试者的物种、年龄和一般状况和/或特定sarm1反义剂的身份、其施用模式等。或者，在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物或方案中包括的和/或通过其施用递送的sarm1反义剂的量可在相关患者群体(例如所有患者、特定年龄或疾病阶段或表达特定生物标志物的所有患者，等等)中标准化。
114.为了易于施用和剂量均一性，本公开提供的sarm1反义剂优选以单位剂型配制。如本文所用的表述“单位剂型”是指适用于待治疗的患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解的是，本公开提供的sarm1反义剂的总每日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；个体患者的临床病况；病症的成因；所用具体sarm1反义剂的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用时间、药剂的递送位置、施用途径和所用具体sarm1反义剂的降解速率；治疗持续时间；与所用的具体sarm1反义剂组合或一起使用的药物，和医学领域中众所周知的类似因素。在一些实施方案中，待施用的sarm1反义剂的有效量取决于此类考量，并且是如预防或治疗不期望的疾病或病症、诸如神经变性或创伤性神经损伤所需的抑制sarm1活性、炎性活性、坏死性凋亡或免疫活性的必要最低量。
115.在一些实施方案中，本公开的组合物可经口、肠胃外、通过吸入喷雾剂、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道或经由植入的储器施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、皮内、眼内、玻璃体内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物经由鞘内、心室内、脑室内、脑池内、实质内或玻璃体内注射来施用。
116.在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物也可局部施用，尤其是在治疗靶标包括通过局部应用容易到达的区域或器官时，包括眼病、皮肤病或下肠道的疾病。容易为这些区域或器官各自制备合适的局部制剂。
117.在某些实施方案中，每日剂量作为单次每日剂量或每日二至六次分剂量或以持续释放形式给予。可调整该剂量方案以提供最佳治疗应答。在一些实施方案中，本公开的组合物可以每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每十天一次、每两周一次、每三周一次或更优选每四周一次、每月一次、每六周一次、每八周一次、每隔一个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每六个月一次、每八个月一次、每九个月一次或每年一次地递送。
118.本公开的组合物可以与其他治疗剂组合施用。那些额外的药剂可作为多剂量方案的一部分与提供的sarm1反义剂或其组合物分开施用。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与提供的sarm1反义剂一起混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，两种活性剂可同时、依次或在彼此的一定时间段内，通常在彼此的5小时内给予。
119.还应该理解的是，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案可取决于各种因素，包括所用具体sarm1反义剂的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。在一些实施方案中，本公开的sarm1反义剂在组合物中的量也取决于该组合物中的特定sarm1反义剂。
120.在一些实施方案中，如本文所述的sarm1反义剂可以与一种或多种其他疗法组合使用以治疗相关疾病、病症或病况。在一些实施方案中，与作为单一疗法施用时相比，当用于组合疗法中时改变sarm1反义剂的给药；可替代地或另外地，在一些实施方案中，与如本文所述的sarm1反义剂组合施用的疗法根据与其单独施用或与一种或多种非本公开的sarm1反义剂的疗法组合施用时的方案或程序不同的方案或程序施用。在一些实施方案中，包含额外的治疗剂的组合物，该额外的治疗剂和提供的sarm1反义剂可协同起作用。在一些实施方案中，组合方案中利用的一种或两种疗法与其单独用作单一疗法时相比以较低水平或较低频率施用。
121.在一些实施方案中，本公开涉及治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、病症或病况的方法，其包括i)提供a)被诊断具有神经退行性疾病、病症或病况、处于神经退行性疾病、病症或病况的风险下或表现出神经退行性疾病、病症或病况的症状的受试者，和b)包含sarm1反义寡核苷酸和sarm1抑制剂的组合。在一些实施方案中，本公开提供了组合疗法，其包含sarm1反义寡核苷酸和sarm1抑制剂；和ii)在使得所述神经退行性疾病、病症或病况降低的条件下向所述受试者施用所述组合。在一些实施方案中，sarm1反义寡核苷酸和sarm1抑制剂在治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、病症或病况中协同起作用。在一些实施方案中，sarm1抑制剂是小分子。
122.在一些实施方案中，本公开涉及治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、病症或病况的方法，其包括i)提供a)被诊断具有神经退行性疾病、病症或病况、处于神经退行性疾病、病症或病况的风险下或表现出神经退行性疾病、病症或病况的症状的受试者，和b)包含sarm1反义寡核苷酸和nad+或nad+前体(例如nr、nrh、na、nar、nam、nmn、namn、trp、维生素b3或naad)的组合；和ii)在使得所述神经退行性疾病、病症或病况降低的条件下向所述受试者施用所述组合。在一些实施方案中，本公开提供了组合疗法，其包含sarm1反义寡核苷酸和nad+或nad+前体(例如，nr、nrh、na、nar、nam、nmn、namn、trp、维生素b3或naad)。在一些实施方案中，sarm1反义寡核苷酸和nad+或nad+前体(例如，nr、nrh、na、nar、nam、nmn、namn、trp、维生素b3或naad)在治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、病症或病况中协同起作用。
123.在一些实施方案中，本公开涉及治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、病症或病况的方法，其包括i)提供a)被诊断具有神经退行性疾病、病症或病况、处于神经退行性疾病、病症或病况的风险下或表现出神经退行性疾病、病症或病况的症状的受试者，和b)包含sarm1反义寡核苷酸和本领域已知的任何生物剂(例如但不限于抗体、适体、营养因子或针对除了sarm1以外的靶标的反义寡核苷酸)的组合；和ii)在使得所述神经退行性疾病、病症或病况降低的条件下向所述受试者施用所述组合。
124.在一些实施方案中，本文所述的sarm1反义剂和/或包含sarm1试剂的组合物与化疗剂，包括但不限于烷基化剂、蒽环类、紫杉烷、埃博霉素、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、核苷酸类似物、肽类抗生素、基于铂的药剂、类维生素a、长春花生物碱和衍生物一起施用。在一些实施方案中，本文所述的sarm1反义剂和/或组合物与parp抑制剂组合施用。
125.药物组合物在一些实施方案中，本发明提供了包含一种或多种反义剂的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含合适药学上可接受的稀释剂或载体。在一些实施方案中，药物
组合物包含无菌盐水溶液和一种或多种反义剂。在一些实施方案中，药物组合物由无菌盐水溶液和一种或多种反义剂组成。在一些实施方案中，无菌盐水是药用级盐水。在一些实施方案中，药物组合物包含无菌水和一种或多种反义剂。在一些实施方案中，药物组合物由无菌水和一种或多种反义剂组成。在一些实施方案中，无菌盐水是药用级水。在一些实施方案中，药物组合物包含磷酸盐缓冲盐水(pbs)和一种或多种反义剂。在一些实施方案中，药物组合物由无菌磷酸盐缓冲盐水(pbs)和一种或多种反义剂组成。在一些实施方案中，无菌盐水是药用级pbs。
126.在一些实施方案中，反义剂可以与药学上可接受的活性和/或惰性物质混合以用于制备药物组合物或制剂。用于配制药物组合物的组合物和方法取决于多种标准，包括但不限于施用途径、疾病程度或待施用的剂量。
127.如本文所公开的包含反义剂的药物组合物包含任何药学上可接受的盐、酯或此类酯的盐。在一些实施方案中，包含反义剂的药物组合物包含一种或多种寡核苷酸，其在向动物(包括人)施用后能够提供(直接或间接)其生物活性代谢物或残余物。因此，例如，本公开还涉及反义剂的药学上可接受的盐、前药、此类前药的药学上可接受的盐和其他生物等效物。合适药学上可接受的盐包括但不限于钠盐和钾盐。
128.前药可以包括在寡聚化合物的一端或两端并入额外核苷，其在体内被内源核酸酶裂解，以形成活性反义寡聚剂。
129.脂质部分已在各种方法中用于核酸疗法中。在某些此类方法中，将核酸引入由阳离子脂质和中性脂质的混合物制成的预形成的脂质体或脂质复合物中。在一些方法中，在不存在中性脂质的情况下形成具有单阳离子或多阳离子脂质的dna复合物。在一些实施方案中，选择脂质部分以增加药剂向特定细胞或组织的分布。在一些实施方案中，选择脂质部分以增加药剂向cns组织的分布。在一些实施方案中，选择脂质部分以增加药剂向pns组织的分布。
130.在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含一种或多种修饰的寡核苷酸和一种或多种赋形剂。在某些此类实施方案中，赋形剂选自水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
131.在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳液。某些递送系统可用于制备某些药物组合物，包括包含疏水化合物的那些。在一些实施方案中，使用某些有机溶剂，诸如二甲基亚砜。
132.在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含一种或多种组织特异性递送分子，其被设计成将本发明的一种或多种药剂递送至特定组织或细胞类型。例如，在一些实施方案中，药物组合物包括用组织特异性抗体包被的脂质体。
133.在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含共溶剂系统。此类共溶剂系统中的某些包含例如苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相。在一些实施方案中，此类共溶剂系统用于疏水化合物。此共溶剂系统的非限制性实例是vpd共溶剂系统，其为包含3% w/v苯甲醇、8% w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80
™
、和65% w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。此类共溶剂系统的比例可明显变化而不会显著改变其溶解度和毒性特征。此外，共溶剂组分的特性可变化：例如，可使用其他表面活性剂替代聚山梨醇酯80
™
；聚乙二醇的分数大小可变化；其他生物相容性聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；
且其他糖或多糖可取代右旋糖。
134.在一些实施方案中，制备本文提供的药物组合物用于经口施用。在一些实施方案中，制备药物组合物用于经颊施用。在一些实施方案中，制备药物组合物以用于通过注射施用(例如，静脉内、皮下、肌肉内等)。在此类实施方案中的某些中，药物组合物包含载体，并在水溶液，诸如水或生理学上相容的缓冲液，诸如汉克氏溶液(hanks's solution)、林格氏溶液(ringer's solution)或生理盐水缓冲液中配制。在一些实施方案中，包括其他成分(例如，有助于溶解或充当防腐剂的成分)。在一些实施方案中，使用适当液体载体、悬浮剂等制备可注射悬浮液。某些用于注射的药物组合物以单位剂型、例如在安瓿或多剂量容器中呈现。某些用于注射的药物组合物是油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，且可含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和或分散剂。适用于用于注射的药物组合物中的某些溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油(诸如芝麻油)、合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)和脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，此类悬浮液也可含有合适稳定剂或增加药剂的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的药剂。在一些实施方案中，制备药物组合物用于经粘膜施用。在此类实施方案中的某些中，在制剂中使用适于待渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域中已知的。
135.在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含治疗有效量的寡核苷酸。在一些实施方案中，治疗有效量足以预防、减轻或缓解疾病的症状或延长所治疗受试者的存活期。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。
136.在一些实施方案中，本文提供的一种或多种修饰寡核苷酸被配制为前药。在一些实施方案中，体内施用后，前药被化学转化为寡核苷酸的生物学上、药学上或治疗上更有活性的形式。在一些实施方案中，前药因为其比相应活性形式更容易施用而有用。例如，在某些情况下，前药的生物利用度(例如通过经口施用)可高于相应活性形式。在一些情况下，前药与相应活性形式相比可具有改进的溶解度。在一些实施方案中，前药的水溶性低于相应活性形式。在一些情况下，此类前药具有优异的跨细胞膜递送，其中水溶性不利于迁移。在一些实施方案中，前药是酯。在某些此类实施方案中，所述酯在施用后代谢水解为羧酸。在某些情况下，含有羧酸的化合物是相应活性形式。在某些实施方案中，前药包含与酸基结合的短肽(聚氨基酸)。在此类实施方案中的某些中，肽在施用后裂解以形成相应活性形式。
137.在一些实施方案中，本发明提供了用于减少细胞中靶核酸的量或活性的组合物和方法。在一些实施方案中，细胞在动物中。在一些实施方案中，动物是哺乳动物。在一些实施方案中，动物是啮齿动物。在一些实施方案中，动物是灵长类动物。在一些实施方案中，动物是非人灵长类动物。在一些实施方案中，动物是人。
138.在一些实施方案中，本发明提供了向动物施用包含本发明的寡聚剂的药物组合物的方法。合适的施用途径包括但不限于经口、直肠、经粘膜、经肠、肠内、局部、栓剂、通过吸入、鞘内、脑室内、腹膜内、鼻内、眼内、肿瘤内、脑池内和肠胃外(例如静脉内、肌肉内、髓内和皮下)。在一些实施方案中，施用鞘内药剂以实现局部暴露而非全身暴露。例如，药物组合物可直接注射于期望作用的区域中(例如注射至眼睛、耳朵中)。
139.在一些实施方案中，向具有至少一种与神经退行性疾病或病症相关的症状的动物施用药物组合物。在一些实施方案中，这种施用导致至少一种症状的改善。在一些实施方案中，向动物施用药物组合物导致动物细胞中sarm1 mrna的减少。在一些实施方案中，这种施
用导致sarm1蛋白的减少。
140.示例性实施方案1. 反义寡核苷酸，其包含与选自seq id no:3-26的序列具有至少80%同一性的序列。
141.2. 实施方案1的反义寡核苷酸，其包含与选自seq id no:3-26的序列具有至少85%同一性的序列。
142.3. 实施方案1或实施方案2的反义寡核苷酸，其包含与选自seq id no:3-26的序列具有至少90%同一性的序列。
143.4. 实施方案1-3中任一项的反义寡核苷酸，其包含选自seq id no:3-26的序列。
144.5. 反义寡核苷酸，其包含选自seq id no:3-2081的序列。
145.6. 实施方案1-5中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
146.7. 实施方案6的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
147.8. 药物组合物，其包含前述实施方案中任一项的反义寡核苷酸。
148.9. 实施方案8的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
149.10. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和tir基序1(sarm1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
150.11. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码sarm1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
151.12. 实施方案10或实施方案11的方法，其中编码sarm1的靶核酸是sarm1 mrna。
152.13. 实施方案10-12中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-26的序列具有至少80%同一性的序列。
153.14. 实施方案10-13中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-26的序列具有至少85%同一性的序列。
154.15. 实施方案10-14中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-26的序列具有至少90%同一性的序列。
155.16. 实施方案10-15中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含选自seq id no:3-26的序列。
156.17. 实施方案10-12中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含选自seq id no:3-2081的序列。
157.18. 实施方案10-17中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
158.19. 实施方案18的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
159.20. 实施方案10-19中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1 mrna的水平。
160.21. 实施方案10-19中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1蛋白的水平。
161.22. 实施方案11-21中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(pns)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(cns)的急性或慢性疾病，或病症或与神经变性相关的疾病。
162.23. 实施方案11-21中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括pns的慢性疾病或病症。
163.24. 实施方案23的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
164.25. 实施方案23的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
165.26. 实施方案24的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、aids、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(aman)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
166.27. 实施方案24的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
167.28. 实施方案24的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
168.29. 实施方案11-22中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
169.30. 实施方案29的方法，其中所述pns的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
170.31. 实施方案30的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
171.32. 实施方案31的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
172.33. 实施方案31的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
173.34. 实施方案30的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
174.35. 实施方案34的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
175.36. 实施方案34的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
176.37. 实施方案34的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
177.38. 实施方案34的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
178.39. 实施方案34的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
179.40. 实施方案34的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀e。
180.41. 实施方案11-22中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的慢性疾病或病症。
181.42. 实施方案41的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，路格瑞氏病)、多发性硬化症(ms)、亨廷顿氏病(hd)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(sma)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(psp)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
182.43. 实施方案41的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性cns损伤或代谢疾病或病症。
183.44. 实施方案43的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(aon)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(lca)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素b12缺乏症、叶酸(维生素b9)缺乏症、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
184.45. 实施方案43的方法，其中所述创伤性cns损伤包括创伤性脑损伤(tbi)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(cte)。
185.46. 实施方案43的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
186.47. 实施方案11-22中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的急性疾病或病症。
187.48. 实施方案47的方法，其中所述cns的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性cns损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
188.49. 实施方案48的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
189.50. 实施方案48的方法，其中所述创伤性cns损伤包括脊髓损伤、tbi、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部
损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对cns的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
190.51. 实施方案48的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关的痴呆)。
191.52. 实施方案11-22中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
192.53. 实施方案10-52中任一项的方法，其中所述受试者是人。
193.54. 实施方案10-53中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
194.55. 实施方案54的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
195.56. 实施方案55的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、apoe4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
196.57. 实施方案55的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
197.58. 实施方案55的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(nf-l)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(nf-h)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素c-端水解酶l1(uch-l1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；受试者的神经元和/或轴突的组成型nad+水平；受试者的神经元和/或轴突的组成型cadpr水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (aβ)38、aβ40、aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的c-c基序趋化因子配体(ccl)2、ccl7、ccl12、集落刺激因子(csf)1或白介素(il)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
198.59. 反义寡核苷酸，其包含与选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列具有至少80%同一性的序列。
199.60. 实施方案59的反义寡核苷酸，其包含与选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列具有至少85%同一性的序列。
200.61. 实施方案59或实施方案60的反义寡核苷酸，其包含与选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列具有至少90%同一性的序列。
201.62. 实施方案59-61中任一项的反义寡核苷酸，其包含选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列。
202.63. 反义寡核苷酸，其包含与选自seq id no:8、9、13、22、38和549的序列具有至少80%同一性的序列。
203.64. 实施方案63的反义寡核苷酸，其包含与选自8、9、13、22、38和549的序列具有至少85%同一性的序列。
204.65. 实施方案63或实施方案64的反义寡核苷酸，其包含与选自8、9、13、22、38和549的序列具有至少90%同一性的序列。
205.66. 实施方案63-65中任一项的反义寡核苷酸，其包含选自seq id no:8、9、13、22、38和549的序列。
206.67. 反义寡核苷酸，其包含选自seq id no:3-2412的序列。
207.68. 实施方案59-66中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
208.69. 实施方案68的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3’端帽、3'发夹环结构，或其组合。
209.70. 药物组合物，其包含前述实施方案中任一项的反义寡核苷酸。
210.71. 药物组合物，其包含实施方案59-70中任一项的反义寡核苷酸。
211.72. 实施方案70或71的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
212.73. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和tir基序1(sarm1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
213.74. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码sarm1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
214.75. 实施方案73或实施方案74的方法，其中编码sarm1的靶核酸是sarm1 mrna。
215.76. 实施方案73-75中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列具有至少80%同一性的序列。
216.77. 实施方案73-76中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列具有至少85%同一性的序列。
217.78. 实施方案73-77中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列具有至少90%同一性的序列。
218.79. 实施方案73-78中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含选自seq id no:3-21、23-26、38和39的序列。
219.80. 实施方案73-75中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自seq id no:8、9、13、22、38和549的序列具有至少80%同一性的序列。
220.81. 实施方案73-75和80中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自seq id no:8、9、13、22、38和549的序列具有至少85%同一性的序列。
221.82. 实施方案73-75和80-81中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自seq id no:8、9、13、22、38和549的序列具有至少90%同一性的序列。
222.83. 实施方案73-75和80-82中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含选自seq id no:8、9、13、22、38和549的序列。
223.84. 实施方案73-75中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含选自seq id no:3-2412的序列。
224.85. 实施方案73-84中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
225.86. 实施方案85的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
226.87. 实施方案73-86中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1 mrna的水平。
227.88. 实施方案73-86中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1蛋白的水平。
228.89. 实施方案74-88中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(pns)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(cns)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
229.90. 实施方案74-88中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括pns的慢性疾病或病症。
230.91. 实施方案90的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
231.92. 实施方案90的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
232.93. 实施方案91的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、aids、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(aman)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
233.94. 实施方案91的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
234.95. 实施方案91的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性
脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
235.96. 实施方案74-89中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
236.97. 实施方案96的方法，其中所述pns的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
237.98. 实施方案97的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
238.99. 实施方案98的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
239.100. 实施方案98的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
240.101. 实施方案97的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
241.102. 实施方案101的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
242.103. 实施方案101的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
243.104. 实施方案101的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
244.105. 实施方案101的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
245.106. 实施方案101的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
246.107. 实施方案101的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀e。
247.108. 实施方案74-89中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的慢性疾病或病症。
248.109. 实施方案108的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，路格瑞氏病)、多发性硬化症(ms)、亨廷顿氏病(hd)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(sma)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(psp)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
249.110. 实施方案108的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性cns损伤或代谢疾病或病症。
250.111. 实施方案110的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(aon)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(lca)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节
变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素b12缺乏症、叶酸(维生素b9)缺乏症、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
251.112. 实施方案110的方法，其中所述创伤性cns损伤包括创伤性脑损伤(tbi)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(cte)。
252.113. 实施方案110的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
253.114. 实施方案74-89中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的急性疾病或病症。
254.115. 实施方案114的方法，其中所述cns的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性cns损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
255.116. 实施方案115的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
256.117. 实施方案115的方法，其中所述创伤性cns损伤包括脊髓损伤、tbi、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对cns的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
257.118. 实施方案115的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关的痴呆)。
258.119. 实施方案74-89中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
259.120. 实施方案73-119中任一项的方法，其中所述受试者是人。
260.121. 实施方案73-120中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
261.122. 实施方案121的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
262.123. 实施方案122的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、apoe4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
263.124. 实施方案122的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
264.125. 实施方案122的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(nf-l)的浓度：来自受试者的脑脊髓液
(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(nf-h)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素c-端水解酶l1(uch-l1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；受试者的神经元和/或轴突的组成型nad+水平；受试者的神经元和/或轴突的组成型cadpr水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (aβ)38、aβ40、aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的c-c基序趋化因子配体(ccl)2、ccl7、ccl12、集落刺激因子(csf)1或白介素(il)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
265.126. 选自表3的反义寡核苷酸，其用于制备药物。
266.127. 选自表3的反义寡核苷酸，其用于治疗疾病、病症或损伤。
267.128. 实施方案127的反义寡核苷酸，其中所述疾病、病症或损伤包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)、特发性神经病变、其他周围神经病变、糖尿病、尿毒症、aids、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(aman)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎、结节性多动脉炎、慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂、糖尿病、糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症、线粒体病症、腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折、骨脱臼、涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力、眼内压升高、由化学剂或化学疗法引起的损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，路格瑞氏病)、多发性硬化症(ms)、亨廷顿氏病(hd)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(sma)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆
子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(psp)、弗里德里希共济失调、脊髓损伤、急性视神经病变(aon)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(lca)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素b12缺乏症、叶酸(维生素b9)缺乏症、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇、暴露于氰化物、创伤性脑损伤(tbi)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤、慢性创伤性脑病(cte)、糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症、线粒体病症、脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、脊髓损伤、tbi、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对cns的穿透性损伤、眼内压升高、由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害、肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关的痴呆)。
268.129. 反义寡核苷酸，其包含与seq id no:8具有至少80%同一性的序列。
269.130. 实施方案129的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:8具有至少85%同一性的序列。
270.131. 实施方案129或实施方案130的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:8具有至少90%同一性的序列。
271.132. 实施方案129-131中任一项的反义寡核苷酸，其包含seq id no:8。
272.133. 实施方案129-132中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
273.134. 实施方案133的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
274.135. 药物组合物，其包含实施方案129-134中任一项的反义寡核苷酸。
275.136. 实施方案135的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
276.137. 反义寡核苷酸，其包含与seq id no:9具有至少80%同一性的序列。
277.138. 实施方案137的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:9具有至少85%同一性的序列。
278.139. 实施方案137或实施方案138的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:9具有至少90%同一性的序列。
279.140. 实施方案137-139中任一项的反义寡核苷酸，其包含seq id no:9。
280.141. 实施方案137-140中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
281.142. 实施方案141的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
282.143. 药物组合物，其包含实施方案137-142中任一项的反义寡核苷酸。
283.144. 实施方案143的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
284.145. 反义寡核苷酸，其包含与seq id no:13具有至少80%同一性的序列。
285.146. 实施方案145的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:13具有至少85%同一性的序列。
286.147. 实施方案145或实施方案146的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:13具有至少90%同一性的序列。
287.148. 实施方案145-147中任一项的反义寡核苷酸，其包含seq id no:13。
288.149. 实施方案145-148中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
289.150. 实施方案149的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
290.151. 药物组合物，其包含实施方案145-150中任一项的反义寡核苷酸。
291.152. 实施方案151的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
292.153. 反义寡核苷酸，其包含与seq id no:22具有至少80%同一性的序列。
293.154. 实施方案153的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:22具有至少85%同一性的序列。
294.155. 实施方案153或实施方案154的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:22具有至少90%同一性的序列。
295.156. 实施方案153-155中任一项的反义寡核苷酸，其包含seq id no:22。
296.157. 实施方案153-156中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
297.158. 实施方案157的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
298.159. 药物组合物，其包含实施方案153-158中任一项的反义寡核苷酸。
299.160. 实施方案159的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
300.161. 反义寡核苷酸，其包含与seq id no:38具有至少80%同一性的序列。
301.162.实施方案161的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:38具有至少85%同一性的序列。
302.163. 实施方案161或实施方案162的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:38具有至少90%同一性的序列。
303.164. 实施方案161-163中任一项的反义寡核苷酸，其包含seq id no:38。
304.165. 实施方案161-164中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
305.166. 实施方案165的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
306.167. 药物组合物，其包含实施方案161-166中任一项的反义寡核苷酸。
307.168. 实施方案167的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
308.169. 反义寡核苷酸，其包含与seq id no:549具有至少80%同一性的序列。
309.170. 实施方案169的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:549具有至少85%同一性的序列。
310.171. 实施方案169或实施方案170的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:549具有至少90%同一性的序列。
311.172. 实施方案169-171中任一项的反义寡核苷酸，其包含seq id no:549。
312.173. 实施方案169-172中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
313.174. 实施方案173的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
314.175. 药物组合物，其包含实施方案169-174中任一项的反义寡核苷酸。
315.176. 实施方案175的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
316.177. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和tir基序1(sarm1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:8具有至少80%同一性的序列。
317.178. 实施方案177的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:8具有至少85%同一性的序列。
318.179. 实施方案177或实施方案178的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:8具有至少90%同一性的序列。
319.180. 实施方案177-179中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:8。
320.181. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码sarm1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:8具有至少80%同一性的序列。
321.182. 实施方案181的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:8具有至少85%同一性的序列。
322.183. 实施方案181或实施方案182的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:8具有至少90%同一性的序列。
323.184. 实施方案181-183中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:8。
324.185. 实施方案177-184中任一项的方法，其中编码sarm1的靶核酸是sarm1 mrna。
325.186. 实施方案177-185中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
326.187. 实施方案186的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
327.188. 实施方案177-187中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1 mrna的水平。
328.189. 实施方案177-187中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1蛋白的水平。
329.190. 实施方案181-189中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(pns)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(cns)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
330.191. 实施方案181-189中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括pns的慢性疾病或病症。
331.192. 实施方案191的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
332.193. 实施方案191的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
333.194. 实施方案192的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、aids、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(aman)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
334.195. 实施方案192的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
335.196. 实施方案192的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
336.197. 实施方案181-190中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
337.198. 实施方案197的方法，其中所述pns的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
338.199. 实施方案198的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
339.200. 实施方案199的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
340.201. 实施方案199的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
341.202. 实施方案198的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
342.203. 实施方案202的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
343.204. 实施方案202的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
344.205. 实施方案202的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
345.206. 实施方案202的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
346.207. 实施方案202的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
347.208. 实施方案202的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀e。
348.209. 实施方案181-190中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的慢性疾病或病症。
349.210. 实施方案209的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，路格瑞氏病)、多发性硬化症(ms)、亨廷顿氏病(hd)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(sma)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(psp)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
350.211. 实施方案209的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性cns损伤或代谢疾病或病症。
351.212. 实施方案211的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(aon)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(lca)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素b12缺乏症、叶酸(维生素b9)缺乏症、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
352.213. 实施方案211的方法，其中所述创伤性cns损伤包括创伤性脑损伤(tbi)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(cte)。
353.214. 实施方案211的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴
森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
354.215. 实施方案181-190中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的急性疾病或病症。
355.216. 实施方案215的方法，其中所述cns的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性cns损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
356.217. 实施方案216的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
357.218. 实施方案216的方法，其中所述创伤性cns损伤包括脊髓损伤、tbi、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对cns的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
358.219. 实施方案216的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关的痴呆)。
359.220. 实施方案181-190中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
360.221. 实施方案177-220中任一项的方法，其中所述受试者是人。
361.222. 实施方案177-221中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
362.223. 实施方案222的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
363.224. 实施方案223的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、apoe4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
364.225. 实施方案223的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
365.226. 实施方案223的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(nf-l)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(nf-h)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素c-端水解酶l1(uch-l1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；
受试者的神经元和/或轴突的组成型nad+水平；受试者的神经元和/或轴突的组成型cadpr水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (aβ)38、aβ40、aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的c-c基序趋化因子配体(ccl)2、ccl7、ccl12、集落刺激因子(csf)1或白介素(il)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
366.227. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和tir基序1(sarm1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:9具有至少80%同一性的序列。
367.228. 实施方案227的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:9具有至少85%同一性的序列。
368.229. 实施方案227或实施方案228的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:9具有至少90%同一性的序列。
369.230. 实施方案227-229中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:9。
370.231. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码sarm1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:9具有至少80%同一性的序列。
371.232. 实施方案231的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:9具有至少85%同一性的序列。
372.233. 实施方案231或实施方案232的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:9具有至少90%同一性的序列。
373.234. 实施方案231-233中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:9。
374.235. 实施方案227-234中任一项的方法，其中编码sarm1的靶核酸是sarm1 mrna。
375.236. 实施方案227-235中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
376.237. 实施方案236的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
377.238. 实施方案227-237中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1 mrna的水平。
378.239. 实施方案227-237中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1蛋白的水平。
379.240. 实施方案231-239中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周
围神经系统(pns)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(cns)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
380.241. 实施方案231-239中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括pns的慢性疾病或病症。
381.242. 实施方案241的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
382.243. 实施方案241的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
383.244. 实施方案242的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、aids、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(aman)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
384.245. 实施方案242的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
385.246. 实施方案242的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
386.247. 实施方案231-240中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
387.248. 实施方案247的方法，其中所述pns的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
388.249. 实施方案248的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
389.250. 实施方案249的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
390.251. 实施方案249的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
391.252. 实施方案248的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
392.253. 实施方案252的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
393.254. 实施方案252的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
394.255. 实施方案252的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
395.256. 实施方案252的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
396.257. 实施方案252的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
397.258. 实施方案252的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀e。
398.259. 实施方案231-240中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的慢性疾病或病症。
399.260. 实施方案259的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，路格瑞氏病)、多发性硬化症(ms)、亨廷顿氏病(hd)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(sma)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(psp)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
400.261. 实施方案259的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性cns损伤或代谢疾病或病症。
401.262. 实施方案261的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(aon)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(lca)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素b12缺乏症、叶酸(维生素b9)缺乏症、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
402.263. 实施方案261的方法，其中所述创伤性cns损伤包括创伤性脑损伤(tbi)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(cte)。
403.264. 实施方案261的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
404.265. 实施方案231-240中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的急性疾病或病症。
405.266. 实施方案215的方法，其中所述cns的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性cns损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
406.267. 实施方案266的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
407.268. 实施方案266的方法，其中所述创伤性cns损伤包括脊髓损伤、tbi、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对cns的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
408.269. 实施方案266的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性
脑炎、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关的痴呆)。
409.270. 实施方案231-240中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
410.271. 实施方案227-270中任一项的方法，其中所述受试者是人。
411.272. 实施方案227-271中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
412.273. 实施方案272的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
413.274. 实施方案273的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、apoe4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
414.275. 实施方案273的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
415.276. 实施方案273的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(nf-l)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(nf-h)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素c-端水解酶l1(uch-l1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；受试者的神经元和/或轴突的组成型nad+水平；受试者的神经元和/或轴突的组成型cadpr水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (aβ)38、aβ40、aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的c-c基序趋化因子配体(ccl)2、ccl7、ccl12、集落刺激因子(csf)1或白介素(il)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
416.277. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和tir基序1(sarm1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:13具有至少80%同一性的序列。
417.278. 实施方案277的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:13具有至少85%同一性的序列。
418.279. 实施方案277或实施方案278的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:13具有至少90%同一性的序列。
419.280. 实施方案277-279中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:13。
420.281. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码sarm1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:13具有至少80%同一性的序列。
421.282. 实施方案281的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:13具有至少85%同一性的序列。
422.283. 实施方案281或实施方案282的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:13具有至少90%同一性的序列。
423.284. 实施方案281-283中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:13。
424.285. 实施方案277-284中任一项的方法，其中编码sarm1的靶核酸是sarm1 mrna。
425.286. 实施方案277-285中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
426.287. 实施方案286的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
427.288. 实施方案277-287中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1 mrna的水平。
428.289. 实施方案277-287中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1蛋白的水平。
429.290. 实施方案281-289中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(pns)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(cns)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
430.291. 实施方案281-289中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括pns的慢性疾病或病症。
431.292. 实施方案291的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
432.293. 实施方案291的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
433.294. 实施方案292的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、aids、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(aman)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
434.295. 实施方案292的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
435.296. 实施方案292的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
436.297. 实施方案281-290中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
437.298. 实施方案297的方法，其中所述pns的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
438.299. 实施方案298的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
439.300. 实施方案298的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
440.301. 实施方案298的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
441.302. 实施方案298的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
442.303. 实施方案302的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
443.304. 实施方案302的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
444.305. 实施方案302的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
445.306. 实施方案302的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
446.307. 实施方案302的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
447.308. 实施方案302的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀e。
448.309. 实施方案281-290中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的慢性疾病或病症。
449.310. 实施方案309的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，路格瑞氏病)、多发性硬化症(ms)、亨廷顿氏病(hd)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(sma)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病变、进行性
核上性麻痹(psp)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
450.311. 实施方案309的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性cns损伤或代谢疾病或病症。
451.312. 实施方案311的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(aon)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(lca)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素b12缺乏症、叶酸(维生素b9)缺乏症、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
452.313. 实施方案311的方法，其中所述创伤性cns损伤包括创伤性脑损伤(tbi)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(cte)。
453.314. 实施方案311的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
454.315. 实施方案281-290中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的急性疾病或病症。
455.316. 实施方案315的方法，其中所述cns的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性cns损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
456.317. 实施方案316的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
457.318. 实施方案316的方法，其中所述创伤性cns损伤包括脊髓损伤、tbi、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对cns的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
458.319. 实施方案316的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关的痴呆)。
459.320. 实施方案281-290中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
460.321. 实施方案277-320中任一项的方法，其中所述受试者是人。
461.322. 实施方案277-321中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
462.323. 实施方案322的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
463.324. 实施方案323的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、apoe4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
464.325. 实施方案323的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
465.326. 实施方案323的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(nf-l)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(nf-h)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素c-端水解酶l1(uch-l1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；受试者的神经元和/或轴突的组成型nad+水平；受试者的神经元和/或轴突的组成型cadpr水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (aβ)38、aβ40、aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的c-c基序趋化因子配体(ccl)2、ccl7、ccl12、集落刺激因子(csf)1或白介素(il)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
466.327. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和tir基序1(sarm1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:22具有至少80%同一性的序列。
467.328. 实施方案327的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:22具有至少85%同一性的序列。
468.329. 实施方案327或实施方案328的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:22具有至少90%同一性的序列。
469.330. 实施方案327-329中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:22。
470.331. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码sarm1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:22具有至少80%同一性的序列。
471.332. 实施方案331的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:22具有至少85%同一性的序列。
472.333. 实施方案331或实施方案332的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:22具有至少90%同一性的序列。
473.334. 实施方案331-333中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:22。
474.335. 实施方案327-334中任一项的方法，其中编码sarm1的靶核酸是sarm1 mrna。
475.336. 实施方案327-335中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
476.337. 实施方案336的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
477.338. 实施方案327-337中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1 mrna的水平。
478.339. 实施方案327-337中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1蛋白的水平。
479.340. 实施方案331-339中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(pns)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(cns)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
480.341. 实施方案331-339中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括pns的慢性疾病或病症。
481.342. 实施方案341的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
482.343. 实施方案341的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
483.344. 实施方案342的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、aids、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(aman)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
484.345. 实施方案342的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
485.346. 实施方案342的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
486.347. 实施方案331-340中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
487.348. 实施方案347的方法，其中所述pns的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
488.349. 实施方案348的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
489.350. 实施方案348的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
490.351. 实施方案348的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
491.352. 实施方案348的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
492.353. 实施方案352的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
493.354. 实施方案352的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
494.355. 实施方案352的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
495.356. 实施方案352的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
496.357. 实施方案352的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
497.358. 实施方案352的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀e。
498.359. 实施方案331-340中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的慢性疾病或病症。
499.360. 实施方案359的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，路格瑞氏病)、多发性硬化症(ms)、亨廷顿氏病(hd)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(sma)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(psp)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
500.361. 实施方案359的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性cns损伤或代谢疾病或病症。
501.362. 实施方案361的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(aon)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(lca)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素b12缺乏症、叶酸(维生素b9)缺乏症、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
502.363. 实施方案361的方法，其中所述创伤性cns损伤包括创伤性脑损伤(tbi)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(cte)。
503.364. 实施方案361的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴
森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
504.365. 实施方案331-340中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的急性疾病或病症。
505.366. 实施方案365的方法，其中所述cns的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性cns损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
506.367. 实施方案366的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
507.368. 实施方案366的方法，其中所述创伤性cns损伤包括脊髓损伤、tbi、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对cns的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
508.369. 实施方案366的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关的痴呆)。
509.370. 实施方案331-340中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
510.371. 实施方案327-370中任一项的方法，其中所述受试者是人。
511.372. 实施方案327-371中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
512.373. 实施方案372的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
513.374. 实施方案373的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、apoe4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
514.375. 实施方案373的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
515.376. 实施方案373的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(nf-l)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(nf-h)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素c-端水解酶l1(uch-l1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；
受试者的神经元和/或轴突的组成型nad+水平；受试者的神经元和/或轴突的组成型cadpr水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (aβ)38、aβ40、aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的c-c基序趋化因子配体(ccl)2、ccl7、ccl12、集落刺激因子(csf)1或白介素(il)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
516.377. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和tir基序1(sarm1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:38具有至少80%同一性的序列。
517.378. 实施方案377的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:38具有至少85%同一性的序列。
518.379. 实施方案377或实施方案378的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:38具有至少90%同一性的序列。
519.380. 实施方案377-379中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:38。
520.381. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码sarm1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:38具有至少80%同一性的序列。
521.382. 实施方案381的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:38具有至少85%同一性的序列。
522.383. 实施方案381或实施方案382的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:38具有至少90%同一性的序列。
523.384. 实施方案381-383中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:38。
524.385. 实施方案377-384中任一项的方法，其中编码sarm1的靶核酸是sarm1 mrna。
525.386. 实施方案377-385中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
526.387. 实施方案386的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
527.388. 实施方案377-387中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1 mrna的水平。
528.389. 实施方案377-387中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1蛋白的水平。
529.390. 实施方案381-389中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周
围神经系统(pns)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(cns)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
530.391. 实施方案381-389中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括pns的慢性疾病或病症。
531.392. 实施方案391的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
532.393. 实施方案391的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
533.394. 实施方案392的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、aids、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(aman)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
534.395. 实施方案392的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
535.396. 实施方案392的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
536.397. 实施方案381-390中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
537.398. 实施方案397的方法，其中所述pns的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
538.399. 实施方案398的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
539.400. 实施方案398的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
540.401. 实施方案398的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
541.402. 实施方案398的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
542.403. 实施方案402的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
543.404. 实施方案402的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
544.405. 实施方案402的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
545.406. 实施方案402的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
546.407. 实施方案402的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
547.408. 实施方案402的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀e。
548.409. 实施方案381-390中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的慢性疾病或病症。
549.410. 实施方案409的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，路格瑞氏病)、多发性硬化症(ms)、亨廷顿氏病(hd)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(sma)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(psp)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
550.411. 实施方案409的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性cns损伤或代谢疾病或病症。
551.412. 实施方案411的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(aon)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(lca)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素b12缺乏症、叶酸(维生素b9)缺乏症、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
552.413. 实施方案411的方法，其中所述创伤性cns损伤包括创伤性脑损伤(tbi)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(cte)。
553.414. 实施方案411的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
554.415. 实施方案381-390中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的急性疾病或病症。
555.416. 实施方案415的方法，其中所述cns的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性cns损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
556.417. 实施方案416的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
557.418. 实施方案416的方法，其中所述创伤性cns损伤包括脊髓损伤、tbi、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对cns的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
558.419. 实施方案416的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性
脑炎、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关的痴呆)。
559.420. 实施方案381-390中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
560.421. 实施方案377-420中任一项的方法，其中所述受试者是人。
561.422. 实施方案377-421中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
562.423. 实施方案422的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
563.424. 实施方案423的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、apoe4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
564.425. 实施方案423的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
565.426. 实施方案423的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(nf-l)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(nf-h)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素c-端水解酶l1(uch-l1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；受试者的神经元和/或轴突的组成型nad+水平；受试者的神经元和/或轴突的组成型cadpr水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (aβ)38、aβ40、aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的c-c基序趋化因子配体(ccl)2、ccl7、ccl12、集落刺激因子(csf)1或白介素(il)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
566.427. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和tir基序1(sarm1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:549具有至少80%同一性的序列。
567.428. 实施方案427的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:549具有至少85%同一性的序列。
568.429. 实施方案427或实施方案428的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:549具有至少90%同一性的序列。
569.430. 实施方案427-429中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:549。
570.431. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码sarm1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:549具有至少80%同一性的序列。
571.432. 实施方案431的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:549具有至少85%同一性的序列。
572.433. 实施方案431或实施方案432的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:549具有至少90%同一性的序列。
573.434. 实施方案431-433中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:549。
574.435. 实施方案427-434中任一项的方法，其中编码sarm1的靶核酸是sarm1 mrna。
575.436. 实施方案427-425中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
576.437. 实施方案436的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
577.438. 实施方案427-437中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1 mrna的水平。
578.439. 实施方案427-437中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1蛋白的水平。
579.440. 实施方案431-439中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(pns)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(cns)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
580.441. 实施方案431-439中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括pns的慢性疾病或病症。
581.442. 实施方案441的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
582.443. 实施方案441的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
583.444. 实施方案442的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、aids、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(aman)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
584.445. 实施方案442的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
585.446. 实施方案442的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
586.447. 实施方案431-440中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
587.448. 实施方案447的方法，其中所述pns的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
588.449. 实施方案448的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
589.450. 实施方案448的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
590.451. 实施方案448的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
591.452. 实施方案448的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
592.453. 实施方案452的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
593.454. 实施方案452的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
594.455. 实施方案452的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
595.456. 实施方案452的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
596.457. 实施方案452的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
597.458. 实施方案452的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀e。
598.459. 实施方案431-440中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的慢性疾病或病症。
599.460. 实施方案459的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，路格瑞氏病)、多发性硬化症(ms)、亨廷顿氏病(hd)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(sma)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病变、进行性
核上性麻痹(psp)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
600.461. 实施方案459的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性cns损伤或代谢疾病或病症。
601.462. 实施方案461的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(aon)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(lca)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素b12缺乏症、叶酸(维生素b9)缺乏症、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
602.463. 实施方案461的方法，其中所述创伤性cns损伤包括创伤性脑损伤(tbi)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(cte)。
603.464. 实施方案461的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
604.465. 实施方案431-440中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的急性疾病或病症。
605.466. 实施方案465的方法，其中所述cns的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性cns损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
606.467. 实施方案465的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
607.468. 实施方案465的方法，其中所述创伤性cns损伤包括脊髓损伤、tbi、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对cns的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
608.469. 实施方案465的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关的痴呆)。
609.470. 实施方案431-440中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
610.471. 实施方案427-470中任一项的方法，其中所述受试者是人。
611.472. 实施方案427-471中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
612.473. 实施方案472的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
613.474. 实施方案473的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、apoe4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
614.475. 实施方案473的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
615.476. 实施方案473的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(nf-l)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(nf-h)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素c-端水解酶l1(uch-l1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；受试者的神经元和/或轴突的组成型nad+水平；受试者的神经元和/或轴突的组成型cadpr水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (aβ)38、aβ40、aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的c-c基序趋化因子配体(ccl)2、ccl7、ccl12、集落刺激因子(csf)1或白介素(il)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
616.477. 反义寡核苷酸，其包含与seq id no:2410具有至少80%同一性的序列。
617.478. 实施方案477的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:2410具有至少85%同一性的序列。
618.479. 实施方案477或实施方案478的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:2410具有至少90%同一性的序列。
619.480. 实施方案477-479中任一项的反义寡核苷酸，其包含seq id no:2410。
620.481. 实施方案477-480中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
621.482. 实施方案481的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
622.483. 药物组合物，其包含实施方案477-482中任一项的反义寡核苷酸。
623.484. 实施方案483的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
624.485. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和tir基序1(sarm1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
625.486. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码sarm1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
626.487. 实施方案485或实施方案486的方法，其中编码sarm1的靶核酸是sarm1 mrna。
627.488. 实施方案485-487中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:2410具有至少80%同一性的序列。
628.489. 实施方案485-488中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:2410具有至少85%同一性的序列。
629.490. 实施方案485-489中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:2410具有至少90%同一性的序列。
630.491. 实施方案485-490中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:2410。
631.492. 实施方案485-491中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
632.493. 实施方案492的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
633.494. 实施方案485-493中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1 mrna的水平。
634.495. 实施方案485-493中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1蛋白的水平。
635.496. 实施方案486-495中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(pns)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(cns)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
636.497. 实施方案486-495中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括pns的慢性疾病或病症。
637.498. 实施方案497的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
638.499. 实施方案497的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
639.500. 实施方案498的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、aids、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(aman)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
640.501. 实施方案498的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
641.502. 实施方案498的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
642.503. 实施方案486-496中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
643.504. 实施方案503的方法，其中所述pns的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
644.505. 实施方案504的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
645.506. 实施方案505的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
646.507. 实施方案505的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
647.508. 实施方案504的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
648.509. 实施方案508的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
649.510. 实施方案508的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
650.511. 实施方案508的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
651.512. 实施方案508的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
652.513. 实施方案508的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
653.514. 实施方案508的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀e。
654.515. 实施方案486-496中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的慢性疾病或病症。
655.516. 实施方案515的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，路格瑞氏病)、多发性硬化症(ms)、亨廷顿氏病(hd)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(sma)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(psp)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
656.517. 实施方案515的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性cns损伤或代谢疾病或病症。
657.518. 实施方案517的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(aon)、遗传
性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(lca)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素b12缺乏症、叶酸(维生素b9)缺乏症、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
658.519. 实施方案517的方法，其中所述创伤性cns损伤包括创伤性脑损伤(tbi)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(cte)。
659.520. 实施方案517的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
660.521. 实施方案486-496中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的急性疾病或病症。
661.522. 实施方案521的方法，其中所述cns的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性cns损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
662.523. 实施方案522的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
663.524. 实施方案522的方法，其中所述创伤性cns损伤包括脊髓损伤、tbi、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对cns的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
664.525. 实施方案522的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关的痴呆)。
665.526. 实施方案486-496中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
666.527. 实施方案485-526中任一项的方法，其中所述受试者是人。
667.528. 实施方案485-527中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
668.529. 实施方案528的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
669.530. 实施方案529的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、apoe4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
670.531. 实施方案529的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
671.532. 实施方案529的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(nf-l)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(nf-h)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素c-端水解酶l1(uch-l1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；受试者的神经元和/或轴突的组成型nad+水平；受试者的神经元和/或轴突的组成型cadpr水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (aβ)38、aβ40、aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的c-c基序趋化因子配体(ccl)2、ccl7、ccl12、集落刺激因子(csf)1或白介素(il)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
672.533. 反义寡核苷酸，其包含与seq id no:2411具有至少80%同一性的序列。
673.534. 实施方案533的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:2411具有至少85%同一性的序列。
674.535. 实施方案533或实施方案534的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:2411具有至少90%同一性的序列。
675.536. 实施方案533-535中任一项的反义寡核苷酸，其包含seq id no:2411。
676.537. 实施方案533-536中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
677.538. 实施方案537的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
678.539. 药物组合物，其包含实施方案533-538中任一项的反义寡核苷酸。
679.540. 实施方案539的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
680.541. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和tir基序1(sarm1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
681.542. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码sarm1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
682.543. 实施方案541或实施方案542的方法，其中编码sarm1的靶核酸是sarm1 mrna。
683.544. 实施方案541-543中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:2411具有至少80%同一性的序列。
684.545. 实施方案541-544中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:2411具有至少85%同一性的序列。
685.546. 实施方案541-545中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:2411具有至少90%同一性的序列。
686.547. 实施方案541-546中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:2411。
687.548. 实施方案541-547中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
688.549. 实施方案548的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
689.550. 实施方案541-549中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1 mrna的水平。
690.551. 实施方案541-549中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1蛋白的水平。
691.552. 实施方案542-551中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(pns)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(cns)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
692.553. 实施方案542-551中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括pns的慢性疾病或病症。
693.554. 实施方案553的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
694.555. 实施方案553的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
695.556. 实施方案554的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、aids、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(aman)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
696.557. 实施方案554的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
697.558. 实施方案554的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
698.559. 实施方案542-552中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
699.560. 实施方案559的方法，其中所述pns的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
700.561. 实施方案560的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
701.562. 实施方案561的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
702.563. 实施方案561的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
703.564. 实施方案560的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
704.565. 实施方案564的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
705.566. 实施方案564的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
706.567. 实施方案564的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
707.568. 实施方案564的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
708.569. 实施方案564的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
709.570. 实施方案564的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀e。
710.571. 实施方案542-552中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的慢性疾病或病症。
711.572. 实施方案571的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，路格瑞氏病)、多发性硬化症(ms)、亨廷顿氏病(hd)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(sma)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(psp)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
712.573. 实施方案571的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性cns损伤或代谢疾病或病症。
713.574. 实施方案573的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(aon)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(lca)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素b12缺乏症、叶酸(维生素b9)缺乏
症、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
714.575. 实施方案573的方法，其中所述创伤性cns损伤包括创伤性脑损伤(tbi)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(cte)。
715.576. 实施方案573的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
716.577. 实施方案542-552中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的急性疾病或病症。
717.578. 实施方案577的方法，其中所述cns的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性cns损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
718.579. 实施方案578的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
719.580. 实施方案578的方法，其中所述创伤性cns损伤包括脊髓损伤、tbi、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对cns的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
720.581. 实施方案578的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关的痴呆)。
721.581. 实施方案542-552中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
722.582. 实施方案541-581中任一项的方法，其中所述受试者是人。
723.583. 实施方案541-582中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
724.584. 实施方案583的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
725.585. 实施方案584的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、apoe4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
726.586. 实施方案584的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
727.587. 实施方案584的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(nf-l)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(nf-h)的浓度：来自受试者的脑脊髓液
(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素c-端水解酶l1(uch-l1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；受试者的神经元和/或轴突的组成型nad+水平；受试者的神经元和/或轴突的组成型cadpr水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (aβ)38、aβ40、aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的c-c基序趋化因子配体(ccl)2、ccl7、ccl12、集落刺激因子(csf)1或白介素(il)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
728.588. 反义寡核苷酸，其包含与seq id no:2412具有至少80%同一性的序列。
729.589. 实施方案588的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:2412具有至少85%同一性的序列。
730.590. 实施方案588或实施方案589的反义寡核苷酸，其包含与seq id no:2412具有至少90%同一性的序列。
731.591. 实施方案588-590中任一项的反义寡核苷酸，其包含seq id no:2412。
732.592. 实施方案588-591中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
733.593. 实施方案592的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
734.594. 药物组合物，其包含实施方案588-593中任一项的反义寡核苷酸。
735.595. 实施方案594的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
736.596. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和tir基序1(sarm1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
737.597. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码sarm1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
738.598. 实施方案596或实施方案597的方法，其中编码sarm1的靶核酸是sarm1 mrna。
739.599. 实施方案596-598中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:2412具有至少80%同一性的序列。
740.600. 实施方案596-599中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:2412具有至少85%同一性的序列。
741.601. 实施方案596-600中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与seq id no:2412具有至少90%同一性的序列。
742.602. 实施方案596-601中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含seq id no:2412。
743.603. 实施方案596-602中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
744.604. 实施方案603的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
745.605. 实施方案596-604中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1 mrna的水平。
746.606. 实施方案596-604中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中sarm1蛋白的水平。
747.607. 实施方案597-606中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(pns)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(cns)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
748.608. 实施方案597-606中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括pns的慢性疾病或病症。
749.609. 实施方案608的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
750.610. 实施方案608的方法，其中所述pns的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(cidp)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
751.611. 实施方案609的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、aids、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(aman)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
752.612. 实施方案609的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
753.613. 实施方案609的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
754.614. 实施方案597-607中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
755.615. 实施方案614的方法，其中所述pns的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
756.616. 实施方案615的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
757.617. 实施方案616的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
758.618. 实施方案616的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
759.619. 实施方案615的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
760.620. 实施方案619的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
761.621. 实施方案619的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
762.622. 实施方案619的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
763.623. 实施方案619的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
764.624. 实施方案619的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
765.625. 实施方案619的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀e。
766.626. 实施方案597-607中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的慢性疾病或病症。
767.627. 实施方案626的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，路格瑞氏病)、多发性硬化症(ms)、亨廷顿氏病(hd)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(sma)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(psp)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
768.628. 实施方案626的方法，其中所述cns的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性cns损伤或代谢疾病或病症。
769.629. 实施方案628的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(aon)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(lca)、莱伯遗传性视神经病变(lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素b12缺乏症、叶酸(维生素b9)缺乏症、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
770.630. 实施方案628的方法，其中所述创伤性cns损伤包括创伤性脑损伤(tbi)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(cte)。
771.631. 实施方案628的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
772.632. 实施方案597-607中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括cns的急性疾病或病症。
773.633. 实施方案632的方法，其中所述cns的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性cns损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
774.634. 实施方案633的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
775.635. 实施方案633的方法，其中所述创伤性cns损伤包括脊髓损伤、tbi、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对cns的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
776.636. 实施方案633的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关的痴呆)。
777.637. 实施方案597-6070中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
778.638. 实施方案596-637中任一项的方法，其中所述受试者是人。
779.639. 实施方案596-638中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
780.640. 实施方案639的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
781.641. 实施方案640的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、apoe4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
782.642. 实施方案640的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
783.643. 实施方案640的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(nf-l)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(nf-h)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素c-端水解酶l1(uch-l1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(csf)样
品、血液样品和血浆样品；受试者的神经元和/或轴突的组成型nad+水平；受试者的神经元和/或轴突的组成型cadpr水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (aβ)38、aβ40、aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的c-c基序趋化因子配体(ccl)2、ccl7、ccl12、集落刺激因子(csf)1或白介素(il)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
784.644. 实施方案1-643中任一项的反义寡核苷酸、药物组合物或方法，其中所述反义寡核苷酸与编码含不育α和tir基序1(sarm1)的核酸的靶区域互补。
785.645. 实施方案1-644中任一项的反义寡核苷酸、药物组合物或方法，其中所述反义寡核苷酸包含模式r
srorsrorsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsrorsrors
的核苷酸间键，其中rs为rna (2'-moe)硫代磷酸酯键，ro为rna (2'-moe)磷酸二酯键，且ds为dna硫代磷酸酯键。
786.实施例本教导包括实施例中提供的描述，它们无意限制任何权利要求的范围。除非明确地以过去式表示，包含在实施例中无意暗示实际进行该实验。提供以下非限制性实施例以进一步例示本教导。本领域技术人员根据本公开将认识到，在公开的具体实施方案中可作出许多改变并且仍获得类似或相似的结果而不背离本教导的精神和范围。
787.实施例1：人神经母细胞瘤细胞系中sarm1转录物的反义调节该实施例举例说明了用于表征寡核苷酸的体外测定。合成与sarm1转录物的不同区域互补的反义寡核苷酸，并测试它们在人神经母细胞瘤细胞系中体外抑制sarm1转录物的能力。
788.人神经母细胞瘤细胞系在补充有10%胎牛血清(gibco)和1 mm青霉素-链霉素(sigma)的dmem培养基(sigma-aldrich)中培养人神经母细胞瘤细胞系sh-sy5y (atcc-crl-2266)。将培养物以100,000个细胞/孔的密度铺板在包被有聚-d-赖氨酸(0.1 mg/ml；sigma)和层连蛋白(3 mg/ml；invitrogen)的24孔组织培养板上。使细胞在潮湿的组织培养箱(5% co2)中粘附至板。使用在opti-mem (thermofisher)中稀释的lipofectamine rnaimax，用最终浓度为10-500 nm的包含选自seq id no:3-26的序列的反义寡核苷酸转染70%汇合度的细胞。反义寡核苷酸含有选自seq id no:3-26的核苷酸序列的5'和3'的非互补5-聚体序列和以下模式(5'至3')的核苷酸间键：r
srorsrorsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsrorsrors
，其中rs为rna (2'-moe)硫代磷酸酯键，ro为rna (2'-moe)磷酸二酯键，且ds为dna硫代磷酸酯键。将sarm1 sirna (20 nm，dharmacon)用作阳性对照。所有条件都一式三份运行。将转染的细胞孵育24至72小时，且然后收获用于rna分析。使用以taqman real-time pcr系统(thermo fisher)实施的定量pcr来评估sarm1转录水平。将sarm1 rna水平针对gapdh(δct)和板匹配的对照转染样品(δ-δct)进行归一化，生成相对于对照定量的倍数变化(2-(δ-δct)。
789.结果相对于对照转染细胞的平均倍数变化绘制于图2中，且对于sarm1转录物的总敲低百分比的总结列于表2中。
790.表2
ꢀ–ꢀ
sarm1转录物的敲低百分比seqidno:平均敲低百分比33144650607168129231034112612111340145015271660175318591969204321352231238242425342635
791.具体地，seq id no:5靶向5'utr区域，seq id no:4、17、18、20和26靶向编码区域，且seq id no:13、14、16和19靶向3'utr。令人惊讶地，与对照相比，靶向sarm1转录物的不同区域的一些反义寡核苷酸(aso)序列产生稳健的sarm1表达敲低，而其他aso序列则几乎没有影响或没有影响。总之，这些结果证实，可以通过反义靶向sarm1 mrna序列的特定区域来产生sarm1转录物的可测量敲低。
792.实施例2：人神经母细胞瘤细胞系中sarm1转录物的反义调节该实施例说明了用于表征寡核苷酸的体外测定。合成与sarm1转录物的不同区域互补的反义寡核苷酸，并测试它们在人神经母细胞瘤细胞系中体外抑制sarm1转录物的能力。
793.人神经母细胞瘤细胞系
在补充有10%胎牛血清(gibco)和1 mm青霉素-链霉素(sigma)的dmem培养基(sigma-aldrich)中培养人神经母细胞瘤细胞系sh-sy5y (atcc-crl-2266)。将培养物以100,000个细胞/孔的密度铺板在包被有聚-d-赖氨酸(0.1 mg/ml；sigma)和层连蛋白(3 mg/ml；invitrogen)的24孔组织培养板上。使细胞在潮湿的组织培养箱(5% co2)中粘附至板。使用在opti-mem (thermofisher)中稀释的lipofectamine rnaimax，用最终浓度为10-500 nm的选自seq id no:3-26的反义寡核苷酸转染70%汇合度的细胞。反义寡核苷酸含有以下模式(5'至3')的核苷酸间键：r
srorsrorsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsrorsrors
，其中rs为rna (2'-moe)硫代磷酸酯键，ro为rna (2'-moe)磷酸二酯键，且ds为dna硫代磷酸酯键。将sarm1 sirna (20 nm，dharmacon)用作阳性对照。所有条件都一式三份运行。将转染的细胞孵育24至72小时，且然后收获用于rna分析。使用以taqman real-time pcr系统(thermo fisher)实施的定量pcr来评估sarm1转录水平。将sarm1 rna水平针对gapdh(δct)和板匹配的对照转染样品(δ-δct)进行归一化，生成相对于对照定量的倍数变化(2-(δ-δct)。
794.结果相对于对照转染细胞的平均倍数变化绘制于图3中。具体地，seq id no:5靶向5'utr区域，seq id no:4、17、18、20和26靶向编码区域，且seq id no:13、14、16和19靶向3'utr。令人惊讶地，与对照相比，靶向sarm1转录物的不同区域的一些反义寡核苷酸(aso)序列产生稳健的sarm1表达敲低，而其他aso序列则几乎没有影响或没有影响。总之，这些结果证实，可以通过反义靶向sarm1 mrna序列的特定区域来产生sarm1转录物的可测量敲低。
795.实施例3：人运动神经元中sarm1转录物的反义调节该实施例举例说明了用靶向sarm1转录物的反义寡核苷酸转染后，在人诱导的多能干细胞(ipsc)衍生的运动神经元中，体外sarm1基因表达水平的稳健的浓度依赖性敲低。
796.使用icell complete maintenance medium plus dapt (cellular dynamics)，根据制造商说明，培养人ipsc衍生的运动神经元(cellular dynamics-r1049)，并维持14天。通过将80,000个细胞/孔接种在包被有聚-d-赖氨酸(0.1 mg/ml；sigma)和层连蛋白(3 mg/ml；invitrogen)的24孔组织培养板中来产生运动神经元分散的培养物。使用在opti-mem (thermofisher)中稀释的lipofectamine rnaimax，用0.1、0.3、1、3或10 nm包含seq id no:9、13、22或38的反义寡核苷酸转染细胞。反义寡核苷酸含有以下模式(5'至3')的核苷酸间键：r
srorsrorsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsrorsrors
，其中rs为rna (2'-moe)硫代磷酸酯键，ro为rna (2'-moe)磷酸二酯键，且ds为dna硫代磷酸酯键。24小时后，进行四分之三培养基更换以洗涤且除去转染溶液。在48小时时，收获细胞并进行裂解，以用于sarm1基因表达水平的taqman rt-pcr分析，并针对甘油醛-3-磷酸脱氢酶(gapdh)基因表达水平进行归一化。结果显示于图4中，且数据(n＝3)表示为平均值
±ꢀ
sem，并针对对照处理的细胞进行归一化。图4举例说明对于所有四种反义寡核苷酸，随着浓度增加，ipsc衍生的运动神经元中的sarm1表达降低。
797.实施例4：自由摄取递送后人运动神经元中sarm1转录物的反义调节该实施例举例说明了通过自由摄取(即在不存在脂质载体的情况下)来递送靶向sarm1转录物的反义寡核苷酸后，在人诱导的多能干细胞(ipsc)衍生的运动神经元中，体外sarm1基因表达水平的稳健的浓度依赖性敲低。
798.使用icell complete maintenance medium plus dapt (cellular dynamics)，
根据制造商说明，培养人ipsc衍生的运动神经元(cellular dynamics-r1049)，并维持14天。通过将10,000个细胞/孔接种在包被有聚-d-赖氨酸(0.1 mg/ml；sigma)和层连蛋白(3 mg/ml；invitrogen)的96孔组织培养板中来产生运动神经元培养物。使细胞在潮湿的组织培养箱(5% co2)中粘附至板，且然后向组织培养孔中装入1 ml细胞培养基。将包含seq id no:9、13或38的反义寡核苷酸在opti-mem(thermofisher)中以1.25至10 μm的浓度范围稀释，且添加至细胞培养基中。反义寡核苷酸含有以下模式(5'至3')的核苷酸间键：r
srorsrorsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsrorsrors
，其中rs为rna (2'-moe)硫代磷酸酯键，ro为rna (2'-moe)磷酸二酯键，且ds为dna硫代磷酸酯键。9天后，收获细胞并进行裂解，以用于sarm1基因表达水平的taqman rt-pcr分析，并针对甘油醛-3-磷酸脱氢酶(gapdh)基因表达水平进行归一化。结果显示于图5中，且数据(n=2)表示为平均值
±ꢀ
sem，并针对对照处理的细胞进行归一化。图5举例说明对于所有三种反义寡核苷酸，随着浓度增加，ipsc衍生的运动神经元中的sarm1表达降低。
799.实施例5：自由摄取递送后人运动神经元中sarm1转录物的时间依赖性反义调节该实施例举例说明了自由摄取(无脂质载体)递送靶向sarm1转录物的反义寡核苷酸后，在人诱导的多能干细胞(ipsc)衍生的运动神经元中，体外sarm1基因表达水平的时间依赖性敲低。
800.使用icell complete maintenance medium plus dapt (cellular dynamics)，根据制造商说明，培养人ipsc衍生的运动神经元(cellular dynamics-r1049)，并维持14天。通过在包被有聚-d-赖氨酸(0.1 mg/ml；sigma)和层连蛋白(3 mg/ml；invitrogen)的24孔组织培养板的各孔的中心接种作为点的80,000个细胞/孔，来产生运动神经元培养物。使细胞在潮湿的组织培养箱(5% co2)中粘附至板，且然后向组织培养孔中装入1 ml细胞培养基。将包含seq id no:8、9、13、22或38的反义寡核苷酸在opti-mem (thermofisher)中稀释至10 μm的浓度，且添加至细胞培养基中以用于自由摄取递送。反义寡核苷酸含有以下模式(5'至3')的核苷酸间键：r
srorsrorsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsrorsrors
, 其中rs为rna (2'-moe)硫代磷酸酯键，ro为rna (2'-moe)磷酸二酯键，且ds为dna硫代磷酸酯键。2天或6天后，收获细胞并进行裂解，以用于sarm1基因表达水平的taqman rt-pcr分析，并针对甘油醛-3-磷酸脱氢酶(gapdh)基因表达水平进行归一化。结果显示于图6中，且数据(n＝3)表示为平均值
±ꢀ
sem，并针对对照处理的细胞进行归一化。图6举例说明对于用五种反义寡核苷酸中的任一种处理的运动神经元，相对于未处理对照，sarm1表达在两个时间点均降低。
801.实施例6：sarm1反义在人ipsc衍生的运动神经元中预防在轴突切断后的轴突变性该实施例举例说明了用sarm1反义寡核苷酸处理预防在轴突切断后的轴突变性。具体地，体外轴突变性测定用于测试与sarm1转录物的不同区域互补的寡核苷酸在人诱导的多能干细胞(ipsc)衍生的运动神经元悬滴培养物中预防轴突变性的效力。
802.人运动神经元悬滴培养物使用icell complete maintenance medium plus dapt (cellular dynamics)，根据制造商说明，培养人ipsc衍生的运动神经元(cellular dynamics-r1049)，并维持14天。通过在包被有聚-d-赖氨酸(0.1 mg/ml；sigma)和层连蛋白(3 mg/ml；invitrogen)的24孔组织培养板的各孔的中心接种作为点的10,000个细胞/孔，来产生运动神经元悬滴培养物。使细胞在潮湿的组织培养箱(5% co2)中粘附至板，且然后向组织培养孔中装入1 ml细
胞培养基。将包含seq id no:9、22、38或39的反义寡核苷酸在opti-mem (thermofisher)中稀释至5 μm的浓度，且添加至细胞培养基中以用于自由摄取递送。反义寡核苷酸含有以下模式(5'至3')的核苷酸间键：r
srorsrorsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsrorsrors
，其中rs为rna (2'-moe)硫代磷酸酯键，ro为rna (2'-moe)磷酸二酯键，且ds为dna硫代磷酸酯键。转染后10天，进行轴突变性测定。
803.轴突变性测定通过使用解剖刀片进行手动轴突横切来刺激轴突变性。16小时后，将运动神经元培养物固定在1% pfa和蔗糖中，并在成像前保存在冰箱中。用β-3微管蛋白(clone tuj1, r&d systems)对细胞进行免疫染色，使用phenix自动共聚焦显微镜(perkinelmer)的20倍水浸镜头收集运动神经元轴突和细胞体的图像，并使用内部显影脚本(acapella，perkinelmer)进行轴突的定量。变性指数反映轴突的完整性，使得较高值指示轴突断裂水平较高，且较低值指示轴突断裂水平较低。如图7中所示，在该测定中，敲低sarm1表达的aso减少轴突变性。图7中的数据表示为平均值
±ꢀ
sem (n=3-4)。标记为
‘
切割’的虚线意指在对照切割轴突中观察到的平均变性水平，且标记为
‘
未切割’的虚线表示在完整对照轴突中观察到的平均变性水平。
804.示例性序列野生型人sarm1蛋白序列
805.野生型人sarm1 cdna序列(对应于mrna序列)(ncbi登录号：nm_15077.4)。示例性aso的靶序列以粗体大写字母表示，且在序列重叠的情况下，其通过下划线表示。在aso靶向中存在重叠的一种情况下，该序列用粗体和加下划线大写字母表示。
806.表3
ꢀ–ꢀ
sarm1反义寡核苷酸序列反义寡核苷酸序列seqidno:ggcctcctccaccagttgga3gcaggctcttgatggcagcc4gccatccacctgctgctccc5tccccactgggtttgccacc6acttgcctgcttccagcttc7cttgtccagtgctccaggtg8
gcacagcctgcatgtcctca9cccaggttgtctcagcccag10tcccttccctctccagatac11tgcagaaccacccccacccc12gcccaggcccttgctcagaa13ggcactcatccctggctggc14ccccatgcccagacccaggc15gcctctttccacagagctgc16tctcagccaccaggatctgc17gagctccctaaagaacctct18ccaggttgtctcagcccagg19ggtgcagcagggagcggtcc20gcagcgtcaggaccatgggc21accaggcgtttcaggctctg22cacctcctcgcccagcaggc23gtctggagttcctcctccgt24ccctcgccctggatgtggca25ggcctgcacacgcgtctcca26acttgtccagtgctccaggt27agcacagcctgcatgtcctc28gcccaggttgtctcagccca29gcactcatccctggctggct30atgcccagacccaggcccaa31aggctcttgatggcagcctc32ttctcagccaccaggatctg33ggttctcagccaccaggatc34gtgagctccctaaagaacct35ttgtccagtgctccaggtga36ggttgtctcagcccagggag37aggttgtctcagcccaggga38caggttgtctcagcccaggg39cactcatccctggctggctc40tggcactcatccctggctgg41agctccctaaagaacctctt42ctccctaaagaacctcttgc43gctccctaaagaacctcttg44tgagctccctaaagaacctc45gtgcagcagggagcggtcca46ccaggcgtttcaggctctgg47
caggcgtttcaggctctgga48cggttctcagccaccaggat49aggcgtttcaggctctggat50aaccaggcgtttcaggctct51ccatccacctgctgctcccg52tggcacctcctcgcccagca53ggtcgccatccacctgctgc54gtcgccatccacctgctgct55cgccatccacctgctgctcc56atccacctgctgctcccgga57tcgccatccacctgctgctc58catccacctgctgctcccgg59gtggcacctcctcgcccagc60ggtcggtctggagttcctcc61gtcggtctggagttcctcct62accctcgccctggatgtggc63gagttcctcctccgtgagcc64ggtctggagttcctcctccg65cggtctggagttcctcctcc66ggagttcctcctccgtgagc67tgcagcagggagcggtccag68agcagcgtcaggaccatggg69gaacctcttgcgggtgatgc70aaaccaggcgtttcaggctc71gaaaccaggcgtttcaggct72agaacctcttgcgggtgatg73aagaacctcttgcgggtgat74ccctaaagaacctcttgcgg75tccctaaagaacctcttgcg76cctaaagaacctcttgcggg77ctaaagaacctcttgcgggt78taaagaacctcttgcgggtg79gcccacggccggcagcagcc80gcggtgcagcagggagcggt81ccacggccggcagcagccag82cacggccggcagcagccagg83cggtgcagcagggagcggtc84cacgcggtgcagcagggagc85agcgtcaggaccatgggcgc86
gacacgcggtgcagcaggga87gccccgatgcactgcgcctc88ccccgatgcactgcgcctcc89gcccgtgccaccgcccccat90ttcctcctccgtgagccgca91tcctcctccgtgagccgcag92agccccgatgcactgcgcct93cctcctccgtgagccgcaga94cccacggccggcagcagcca95acggccggcagcagccaggc96cagcgtcaggaccatgggcg97acacgcggtgcagcagggag98taggtgtactggcggaagcg99gggtccaggctgcccagcca100gtccaggctgcccagccagt101ggtccaggctgcccagccag102gtccaggctgccctgcttgt103tccaggctgccctgcttgtc104ccatgggtgcagcaccctcc105ggtcttgccttgcaggctct106cctgtctgaggctgccttcc107aggcctcctccaccagttgg108actgagcagggaccctcccc109ccccactgggtttgccacca110cagcctgcatgtcctcaggc111tcctgtctgaggctgccttc112tggtcttgccttgcaggctc113gtcttgccttgcaggctctt114caggctgccctgcttgtcat115gggtaccaggcaagggtgcc116gcatgtcctcaggcaggacc117caggaggctcctgtgcacca118gcacagaccctgggctacct119acaggaggctcctgtgcacc120ttcctgtctgaggctgcctt121ttggtcttgccttgcaggct122cttggtcttgccttgcaggc123aggaggctcctgtgcaccag124gcacttgtccagtgctccag125
gctcctgtgcaccagcaagt126cccactgggtttgccaccag127gaggtgggccatgagggtgg128ggaggtgggccatgagggtg129tggaggtgggccatgagggt130ccactgggtttgccaccagt131tgcacttgtccagtgctcca132ccttggtcttgccttgcagg133gatggcactcatccctggct134gcccagacccaggcccaaac135caggctcttgatggcagcct136ggctcctgtgcaccagcaag137aggctcctgtgcaccagcaa138acagcctgcatgtcctcagg139tgcccagacccaggcccaaa140gcatgcacttgtccagtgct141catgtcctcaggcaggacct142atgcacttgtccagtgctcc143cccaggcccttgctcagaat144ggccagaccaggaaggagcc145cacagaccctgggctacctc146ctggtgtcagagcctgcaga147agggtaccaggcaagggtgc148ggcccaaacaggaggctcct149agagcctgcagatgagtccc150atggcactcatccctggctg151tcttgccttgcaggctcttg152aactgagcagggaccctccc153ccttgcaggctcttgatggc154gccttgcaggctcttgatgg155tcctgtgcaccagcaagtgc156tgcaggctcttgatggcagc157gccatgatggcactcatccc158gccagaccaggaaggagcct159cttgccttgcaggctcttga160gtgcaccagcaagtgcagca161tccacagagctgcaggttct162actggtgtcagagcctgcag163tgatggcactcatccctggc164
cacagcctgcatgtcctcag165gggccagaccaggaaggagc166tgcatgtcctcaggcaggac167cctgtgcaccagcaagtgca168gcctgggtttattggagggt169cctctttccacagagctgca170gggtgcagcaccctccaaac171ggtttgccaccagtacaggg172gggtttgccaccagtacagg173gccagcacagccaagagtgg174ggccagcacagccaagagtg175tggccagcacagccaagagt176aggcccaaacaggaggctcc177gaacttgcctgcttccagct178gggcacccatgacactctgg179aagcacagcctgcatgtcct180gcagcaccctccaaactggt181ggtgcagcaccctccaaact182ccctctgaacccagtggagg183tgtgcaccagcaagtgcagc184ctttccacagagctgcaggt185ggtgtcagagcctgcagatg186tggtgtcagagcctgcagat187ccaggcccaaacaggaggct188agtgtagcatttctctggcc189acagagctgcaggttctgtc190catgcacttgtccagtgctc191ttccacagagctgcaggttc192gaactgagcagggaccctcc193ctgggtttgccaccagtaca194cactgggtttgccaccagta195gtgcagcaaagctggctgca196aacttgcctgcttccagctt197ttgccttgcaggctcttgat198gcaccctccaaactggtgtc199ccacagagctgcaggttctg200gcctgaggcacagcaccaag201gcccaaacaggaggctcctg202cagagcctgcagatgagtcc203
ccatgatggcactcatccct204ctcctgtgcaccagcaagtg205gaagagcccaggttgtctca206cttgcaggctcttgatggca207ggcacccatgacactctgga208gtcagagcctgcagatgagt209tcaggactttgcctctttcc210acagactctggcagggaggg211actgggtttgccaccagtac212ggaagtcacagcagggctgg213tgccttgcaggctcttgatg214ccagcacagccaagagtggg215ggactttgcctctttccaca216gctgcttttactgccatggg217agtgcagcaaagctggctgc218gtgtcagagcctgcagatga219caggactttgcctctttcca220ggcacagcaccaaggcatgg221gggaatgcagaaccaccccc222ccaggcccttgctcagaata223ctgaggcacagcaccaaggc224aacaggaggctcctgtgcac225agaagagcccaggttgtctc226tttccacagagctgcaggtt227tgccttttcaggactttgcc228agccatgatggcactcatcc229tctttccacagagctgcagg230agcaccctccaaactggtgt231aagagcccaggttgtctcag232caggcccaaacaggaggctc233cctccaccagttggaagacc234acccaggcccaaacaggagg235cctctgaacccagtggagga236aggactttgcctctttccac237tccctctccagatactgagg238tgggtttgccaccagtacag239cagaatacagtgcccaggcc240taagcacagcctgcatgtcc241cctgaggcacagcaccaagg242
ccttttcaggactttgcctc243agcctgggtttattggaggg244ctgtgcaccagcaagtgcag245gaggcacagcaccaaggcat246ccagacccaggcccaaacag247ggccaagacagactctggca248gtgcagcaccctccaaactg249ccctctccagatactgagga250gcctgggcattgccttaatt251tgaggcacagcaccaaggca252ctctttccacagagctgcag253gtaagcacagcctgcatgtc254ctccttatgcacccaatcct255aatgcagaaccacccccacc256gcccagcctcagaatgattc257ttgcaggctcttgatggcag258gccccaaacctggagtgaga259gagtggaaggaaggagcccc260gagtgtagcatttctctggc261tcagagcctgcagatgagtc262tctccttatgcacccaatcc263ggaatgcagaaccaccccca264agtggaaggaaggagcccca265cccaatccttgcagtcatgg266atgatggcactcatccctgg267tgcagcaccctccaaactgg268gacccaggcccaaacaggag269agacccaggcccaaacagga270gtctccagaactgagcaggg271tggttaggttggacccatgg272gaagggtaccaggcaagggt273cagacccaggcccaaacagg274gcacccatgacactctggat275actttgcctctttccacaga276gactttgcctctttccacag277agccccaaacctggagtgag278cacccaatccttgcagtcat279ctccaccagttggaagacct280caccctccaaactggtgtca281
agaactgagcagggaccctc282tggccaagacagactctggc283ggagtggaaggaaggagccc284ctgaacccagtggaggaggg285ccctccaaactggtgtcaga286aggcacagcaccaaggcatg287ctttgcctctttccacagag288gcccttgctcagaatacagt289ctggttaggttggacccatg290tggaagtcacagcagggctg291agcccagcctcagaatgatt292agtaagcacagcctgcatgt293tccaccagttggaagacctc294tcctccaccagttggaagac295cagcaccctccaaactggtg296tggcaaaggtgatgcaggcc297gtgccattggtagagtagga298tccttatgcacccaatcctt299gagccatgatggcactcatc300cagaactgagcagggaccct301ggaaggagccccaaacctgg302gtgattacagggcaaggcca303tcagaatacagtgcccaggc304ggcattgccttaattcctgt305tgcaccagcaagtgcagcaa306ttccctctccagatactgag307ttcaggactttgcctctttc308gcaagtgcagcaaagctggc309tccagaactgagcagggacc310catgatggcactcatccctg311accctccaaactggtgtcag312ccaaactggtgtcagagcct313agggaatgcagaaccacccc314ggcccttgctcagaatacag315aggcccttgctcagaataca316caggcccttgctcagaatac317aaacaggaggctcctgtgca318ggagtgtagcatttctctgg319gggagtgtagcatttctctg320
gaatgcagaaccacccccac321tgtcagagcctgcagatgag322tctgaacccagtggaggagg323agacagactctggcagggag324gccaagacagactctggcag325gctcagaatacagtgcccag326gggagtggaaggaaggagcc327tagcccagcctcagaatgat328atagcccagcctcagaatga329tccaaactggtgtcagagcc330acccaatccttgcagtcatg331cccagcctcagaatgattct332ccttaattcctgtctgaggc333gccttaattcctgtctgagg334agtgattacagggcaaggcc335cctgggcattgccttaattc336ttgccttttcaggactttgc337cttatgcacccaatccttgc338agtgccattggtagagtagg339ccaaacaggaggctcctgtg340aaactggtgtcagagcctgc341tctccagaactgagcaggga342agacaacccaatggcagggc343gaaggagccccaaacctgga344gtggaaggaaggagccccaa345gcattgccttaattcctgtc346ctctgaacccagtggaggag347agagccatgatggcactcat348gattacagggcaaggccaca349gcactgagtgattacagggc350ccttatgcacccaatccttg351tttcaggactttgcctcttt352cttagtgccattggtagagt353aagaagagcccaggttgtct354ttatgcacccaatccttgca355ctggccaagacagactctgg356ttgctcagaatacagtgccc357tatgcacccaatccttgcag358tgtctccagaactgagcagg359
ccagcaagtgcagcaaagct360ctccagaactgagcagggac361aaggagccccaaacctggag362aggaaggagccccaaacctg363acaatctccttatgcaccca364cacaatctccttatgcaccc365agaagggtaccaggcaaggg366ccaagacagactctggcagg367ctcagaatacagtgcccagg368atctccttatgcacccaatc369gcaccagcaagtgcagcaaa370ctccaaactggtgtcagagc371caagtgcagcaaagctggct372aaggaagtcagagggagggc373cttaattcctgtctgaggct374tgattacagggcaaggccac375gctttagagatttgctaccc376ccagcttctccacatcaatg377ccagcctcagaatgattctc378cctccaaactggtgtcagag379ggcactgagtgattacaggg380gggcactgagtgattacagg381ttggcaaaggtgatgcaggc382aagacagactctggcaggga383accagcaagtgcagcaaagc384gccctggatgtggcaaaaga385gagtgattacagggcaaggc386gacttagtgccattggtaga387caagacagactctggcaggg388acccatgacactctggatga389gagaagggtaccaggcaagg390cacccatgacactctggatg391cattgccttaattcctgtct392cttgctcagaatacagtgcc393ccttgctcagaatacagtgc394cccatgacactctggatgag395actggccaagacagactctg396aagtgcagcaaagctggctg397cagacaacccaatggcaggg398
aaggaaggagccccaaacct399gcctcagaatgattctcagg400cccttgctcagaatacagtg401caaactggtgtcagagcctg402gttggcaaaggtgatgcagg403ggttggcaaaggtgatgcag404taagaagagcccaggttgtc405tcacaatctccttatgcacc406cctctccagatactgaggaa407agcaagtgcagcaaagctgg408ttagtgccattggtagagta409acttagtgccattggtagag410tagtgccattggtagagtag411gaaggaaggagccccaaacc412ggtagagtaggaaaccaggc413cactgagtgattacagggca414gagagaagggtaccaggcaa415caatctccttatgcacccaa416gctgttccttcagaaaggac417gtcacaatctccttatgcac418tttgccttttcaggactttg419acactctggatgagtttgtc420agctgttccttcagaaagga421ctttagagatttgctaccct422cagcttctccacatcaatga423gacactctggatgagtttgt424aagtaagcacagcctgcatg425cagcctcagaatgattctca426ggaaggaaggagccccaaac427agggcactgagtgattacag428tgccattggtagagtaggaa429caaggaagtcagagggaggg430agagaagggtaccaggcaag431acagacaacccaatggcagg432aagggaatgcagaaccaccc433aatctccttatgcacccaat434gcaggaagttgtaagtgcag435aggaagttgtaagtgcaggg436agcctcagaatgattctcag437
tttagagatttgctaccctt438tgctttagagatttgctacc439gagacagacaacccaatggc440gacagacaacccaatggcag441agacagacaacccaatggca442aaagtaagcacagcctgcat443catgacactctggatgagtt444tgagtgattacagggcaagg445gccattggtagagtaggaaa446caggaagttgtaagtgcagg447actgagtgattacagggcaa448ggtagctgatgaagacatct449gaagggaatgcagaaccacc450gcttctccacatcaatgaag451agcttctccacatcaatgaa452atgacactctggatgagttt453tgacactctggatgagtttg454tggtagagtaggaaaccagg455ttttgggaaaagagggaccc456gttttgggaaaagagggacc457ctctccagatactgaggaaa458ctccagatactgaggaaagt459gcttaaagcagtcacaatct460gtagctgatgaagacatctg461ggttttgggaaaagagggac462ttgaaagtaagcacagcctg463ccagatactgaggaaagtgg464ttggtagagtaggaaaccag465cctggatgtggcaaaagata466ggatgtggcaaaagatacca467tagctgatgaagacatctgg468attggtagagtaggaaacca469cattggtagagtaggaaacc470ccattggtagagtaggaaac471tctccacatcaatgaagaca472tctccagatactgaggaaag473agcttaaagcagtcacaatc474cagcttaaagcagtcacaat475tccagatactgaggaaagtg476
cagatactgaggaaagtggg477tggatgtggcaaaagatacc478tccacatcaatgaagacact479ctccacatcaatgaagacac480ttctccacatcaatgaagac481tgtggcaaaagataccacac482gatgtggcaaaagataccac483atgtggcaaaagataccaca484tctttgaagcaagggagaag485ccacatcaatgaagacactg486cacatcaatgaagacactga487acatcaatgaagacactgaa488agccatcaatgatgggcaca489gatgggcacaatgttcttgc490gccatcaatgatgggcacaa491atgatgggcacaatgttctt492tgatgggcacaatgttcttg493ccatcaatgatgggcacaat494aatgatgggcacaatgttct495caatgatgggcacaatgttc496tcaatgatgggcacaatgtt497atcaatgatgggcacaatgt498catcaatgatgggcacaatg499atgggcacaatgttcttgcc500ctcaatggtggcctcctggt501atggtggcctcctggtattc502tcaatggtggcctcctggta503caccttcaggagactggcca504tgcaccttcaggagactggc505gtgcaccttcaggagactgg506gaagccatcaatgatgggca507acatctggagtgtccccact508ccttgcagtcatggtcttgc509gacatctggagtgtccccac510catctggagtgtccccactg511agacatctggagtgtcccca512gcagtcatggtcttgcatgc513tccttgcagtcatggtcttg514aagacatctggagtgtcccc515
gctgaacaccttggtcttgc516ctgaacaccttggtcttgcc517atgatcttctcaatggtggc518gatgatcttctcaatggtgg519ggatgatcttctcaatggtg520gcagcttaaagcagtcacaa521tctggagtgtccccactggg522atctggagtgtccccactgg523caatggtggcctcctggtat524aatggtggcctcctggtatt525ctgatgaagacatctggagt526atccttgcagtcatggtctt527gaacaccttggtcttgcctt528tgaacaccttggtcttgcct529aatccttgcagtcatggtct530aacaccttggtcttgccttg531gaagacatctggagtgtccc532tcagacactgtattgttatt533cagacactgtattgttattg534gacactgaagccatgcagct535acactgaagccatgcagctg536agacactgaagccatgcagc537ctctggatgagtttgtcctc538ctggagtgtccccactgggt539ggagtgtccccactgggttt540tggagtgtccccactgggtt541gagtgtccccactgggtttg542caccttggtcttgccttgca543acaccttggtcttgccttgc544ttgactttctgatgatgtgg545actctggatgagtttgtcct546cactctggatgagtttgtcc547gcaggttctgtctaggctgc548gctgcaggttctgtctaggc549caggttctgtctaggctgct550ctgcaggttctgtctaggct551tgcaggttctgtctaggctg552aacccaatggcagggcctgg553caacccaatggcagggcctg554
gtgtctccagaactgagcag555gggctgcctggtccctgagt556ggctgcctggtccctgagta557gcctgacttcccttccctct558gtcctgtgagggcagtgtcc559actcatccctggctggctcc560gtgagggcagtgtccaggct561gtgggtagccctggatggct562gtatggcctctgggtcagct563agtgggttggaggtgggcca564gtgggttggaggtgggccat565tgtgagggcagtgtccaggc566gggtagccctggatggctga567ccccaactccagtgtctcca568gttgtctcagcccagggaga569ctgtcctgtgagggcagtgt570cccagatgcagggagtgggc571tgtcctgtgagggcagtgtc572cctgtgagggcagtgtccag573atggcctctgggtcagcttt574gctgcctggtccctgagtaa575tgcaggcccagatgcaggga576gggttggaggtgggccatga577ggctgccctgcttgtcatat578tgggtagccctggatggctg579ctgtgagggcagtgtccagg580aagcctgacttcccttccct581ggtgatgcaggcccagatgc582tatggcctctgggtcagctt583tgtccagtgctccaggtgat584gctgccctgcttgtcatatc585aagtgggttggaggtgggcc586gtagccctggatggctgagg587atgcaggcccagatgcaggg588gtccagtgctccaggtgata589caagcctgacttcccttccc590ccaagcctgacttcccttcc591tgcctggtccctgagtaagc592gcctggagcctgggtttatt593
aggcccagatgcagggagtg594gtgctccaggtgatagcacc595tgggttggaggtgggccatg596ggttctgtctaggctgcttt597aggttctgtctaggctgctt598ctgccctgcttgtcatatcc599aagcagtgggtagccctgga600gtgatgcaggcccagatgca601ttgtctcagcccagggagac602cccaactccagtgtctccag603gttggaggtgggccatgagg604ggttggaggtgggccatgag605cagagctgcaggttctgtct606gatgcaggcccagatgcagg607gcttgtcatatccatgccct608gccctgcttgtcatatccat609ggctggcactggccaagaca610tgccctgcttgtcatatcca611agctgcaggttctgtctagg612ttggaggtgggccatgaggg613agaatacagtgcccaggccc614aggctggcactggccaagac615gtttcaggagctgttccttc616ctgcctggtccctgagtaag617tgctccaggtgatagcacca618ccctttgccttttcaggact619gcagccagctttaaggtgtc620ggcaaaggtgatgcaggccc621gttctgtctaggctgctttt622gagctgcaggttctgtctag623agagctgcaggttctgtcta624gtcaggctagctaagggcac625ccaactccagtgtctccaga626aggtgatgcaggcccagatg627tgcttgtcatatccatgccc628agtcaggctagctaagggca629gctggcactggccaagacag630agtgctccaggtgatagcac631tcaggagctgttccttcaga632
tctaggctgcttttactgcc633tgatgcaggcccagatgcag634acaacccaatggcagggcct635accctttgccttttcaggac636accctctgaacccagtggag637gcaaaggtgatgcaggccca638gactggttaggttggaccca639gtctaggctgcttttactgc640acagtctgagtggagagcca641cacagtctgagtggagagcc642gacaacccaatggcagggcc643aggaagtcagagggagggct644tcaggctagctaagggcact645cctggagcctgggtttattg646tcttaccctctgaacccagt647gcacttgtgctgcatgagga648gggtttattggagggtgctt649ttcaggagctgttccttcag650taccctctgaacccagtgga651ggagagccatgatggcactc652ctgcttgtcatatccatgcc653cctgcttgtcatatccatgc654cagtctgagtggagagccat655atctgggacttagtcaggct656tagtcaggctagctaagggc657gtggagagccatgatggcac658gtctgagtggagagccatga659gagtggagagccatgatggc660tgggtttattggagggtgct661ctgggtttattggagggtgc662gtgagcacttgtgctgcatg663aaggtgatgcaggcccagat664gctagctaagggcactgagt665ggcacagtctgagtggagag666aggcacagtctgagtggaga667agtggagagccatgatggca668ccctgcttgtcatatccatg669ctggagcctgggtttattgg670ggcactggccaagacagact671
caggcacagtctgagtggag672ttaccctctgaacccagtgg673agcacttgtgctgcatgagg674gatctgggacttagtcaggc675gagcctgggtttattggagg676ggagcctgggtttattggag677cagccagctttaaggtgtca678cctgggtttattggagggtg679atggaagtcacagcagggct680ctccagtgtctccagaactg681ggctagctaagggcactgag682aggctagctaagggcactga683ggagagaagggtaccaggca684tggagcctgggtttattgga685gagagccatgatggcactca686cttaccctctgaacccagtg687gcaaagctggctgcagtgac688caggctagctaagggcactg689agtctgagtggagagccatg690ctggcactggccaagacaga691ctgtctaggctgcttttact692tggagagccatgatggcact693agcaaagctggctgcagtga694gcactggccaagacagactc695aaccctttgccttttcagga696cagcaaagctggctgcagtg697caaccctttgccttttcagg698tctgtctaggctgcttttac699gagcacttgtgctgcatgag700gggcaatgggatattcctgc701ggtttattggagggtgcttt702ttctgtctaggctgctttta703tgagcacttgtgctgcatga704gtgacaaccctttgcctttt705ttcttaccctctgaacccag706tggagagaagggtaccaggc707agtgtctccagaactgagca708cagtgtctccagaactgagc709aaaggtgatgcaggcccaga710
tggcactggccaagacagac711ggcaatgggatattcctgct712caaaggtgatgcaggcccag713gacaaccctttgccttttca714gttgcaaaatcctatccccc715caggagctgttccttcagaa716tcctaagaagagcccaggtt717ttcctaagaagagcccaggt718ccagtgtctccagaactgag719cccaaacctggagtgagacc720gtttattggagggtgctttc721cctggagtgagacctttgac722gagggagagccatttcctaa723tctgagtggagagccatgat724gcaatgggatattcctgctc725tgtctaggctgcttttactg726acaaccctttgccttttcag727gactttctgatgatgtggcc728cactggccaagacagactct729tgacaaccctttgccttttc730caactccagtgtctccagaa731gccagctttaaggtgtcaac732caaagctggctgcagtgaca733agccagctttaaggtgtcaa734gccatttcctaagaagagcc735cctaagaagagcccaggttg736ttattggagggtgctttctt737tgagtggagagccatgatgg738ccaaacctggagtgagacct739ccatttcctaagaagagccc740ctggagtgagacctttgact741gctgcagtgacaaggaagtc742aagctggctgcagtgacaag743ctgagtggagagccatgatg744tttcctaagaagagcccagg745ggcaaagatttgtgagggct746cacttgtgctgcatgaggaa747cctggagatactcagacact748tgttgcaaaatcctatcccc749
tggagtgagacctttgactt750agtgagacctttgactttct751aacctggagtgagacctttg752gctgcatgaggaaaggagga753gtgagacctttgactttctg754catttcctaagaagagccca755aaagctggctgcagtgacaa756tgactttctgatgatgtggc757agccatttcctaagaagagc758caaacctggagtgagacctt759tggcaaagatttgtgagggc760tgtgctgcatgaggaaagga761atttcctaagaagagcccag762ctgcagtgacaaggaagtca763gcaaagatttgtgagggctt764gcagtgacaaggaagtcaga765gtgctttagagatttgctac766aaacctggagtgagaccttt767ggaatggagagaagggtacc768tgagacctttgactttctga769tggagatactcagacactgt770ttgtgctgcatgaggaaagg771ttgttgcaaaatcctatccc772acttgtgctgcatgaggaaa773ggagatactcagacactgta774ggagacagacaacccaatgg775ctgctagattctttgaagca776cttgtgctgcatgaggaaag777tgaggaaaggaggatcaggt778tgcagtgacaaggaagtcag779gtggcaaaagataccacacc780gcatgaggaaaggaggatca781gagccatttcctaagaagag782agagccatttcctaagaaga783ggagaagggaatgcagaacc784tctcaggaaagcaattccac785caaagatttgtgagggcttc786ctgcatgaggaaaggaggat787aatggagagaagggtaccag788
aaatggaagtcacagcaggg789gatactgaggaaagtgggtt790tgcatgaggaaaggaggatc791agatactgaggaaagtgggt792gagatactcagacactgtat793atggcaaagatttgtgaggg794attctcaggaaagcaattcc795aggaatggagagaagggtac796gattctttgaagcaagggag797agattctttgaagcaaggga798gaaatggaagtcacagcagg799ggaaatggaagtcacagcag800tttgttgcaaaatcctatcc801atgaggaaaggaggatcagg802tggaaatggaagtcacagca803agatactcagacactgtatt804gctagattctttgaagcaag805tgctagattctttgaagcaa806aggagaagggaatgcagaac807atggaaatggaagtcacagc808catgaggaaaggaggatcag809tagattctttgaagcaaggg810ttctttgaagcaagggagaa811gattctcaggaaagcaattc812ctagattctttgaagcaagg813gaatgattctcaggaaagca814ttttgttgcaaaatcctatc815tgattctcaggaaagcaatt816agaatgattctcaggaaagc817atgattctcaggaaagcaat818aatggcaaagatttgtgagg819gatggaaatggaagtcacag820aatgattctcaggaaagcaa821aaatggcaaagatttgtgag822ctcaagctgactgctatcag823tcctcaagctgactgctatc824cctcaagctgactgctatca825agacactgtattgttattgg826atgggatattcctgctctgt827
gatagcaccaacacaaagtt828gcccccatctggcccaggca829aagagccttcagcagccccc830gctgtcctgtgagggcagtg831agtgggtagccctggatggc832tgtatggcctctgggtcagc833gcctggtccctgagtaagca834tgtctcagcccagggagact835ggagggtgctttcttaccct836agggtgctttcttaccctct837gggtgctttcttaccctctg838gagggtgctttcttaccctc839cctctgggtcagctttttgt840agtaagcagtgggtagccct841ggtttcaggagctgttcctt842gtaagcagtgggtagccctg843gagtaagcagtgggtagccc844ggtgctttcttaccctctga845tccctgagtaagcagtgggt846gtccctgagtaagcagtggg847ggtccctgagtaagcagtgg848gggacttagtcaggctagct849taagcagtgggtagccctgg850ggtgagcacttgtgctgcat851cctggtccctgagtaagcag852ctggtccctgagtaagcagt853gggactggttaggttggacc854ggagggagagccatttccta855ccctgagtaagcagtgggta856tgggacttagtcaggctagc857gctccaggtgatagcaccaa858ggaaagagccttcagcagcc859tggtccctgagtaagcagtg860tgagtaagcagtgggtagcc861tctgggacttagtcaggcta862ggacttagtcaggctagcta863gggaaagagccttcagcagc864gtgctttcttaccctctgaa865ctgggacttagtcaggctag866
ctgagtaagcagtgggtagc867agtgacaaccctttgccttt868cctgagtaagcagtgggtag869agaactaggagtcacctggc870ctccaggtgatagcaccaac871actttctgatgatgtggcca872tccaggtgatagcaccaaca873ttagtcaggctagctaaggg874attggagggtgctttcttac875gtggccaagaactaggagtc876tgctttcttaccctctgaac877aagtgacaaccctttgcctt878cttagtcaggctagctaagg879tattggagggtgctttctta880taagtgacaaccctttgcct881caatgggatattcctgctct882gacttagtcaggctagctaa883tgtggccaagaactaggagt884gctgctagattctttgaagc885ctttctgatgatgtggccaa886ccagctttaaggtgtcaaca887acttagtcaggctagctaag888aatgggatattcctgctctg889ttctgatgatgtggccaaga890agctttaaggtgtcaacacc891gtgctgcatgaggaaaggag892gatgtggccaagaactagga893tttctgatgatgtggccaag894gagacctttgactttctgat895gacctttgactttctgatga896atgtggccaagaactaggag897gacactgtattgttattggc898agacctttgactttctgatg899cagctttaaggtgtcaacac900acctttgactttctgatgat901tagcaccaacacaaagttgc902ggtgatagcaccaacacaaa903tgatagcaccaacacaaagt904gtgatagcaccaacacaaag905
ctttttgttgcaaaatccta906atagcaccaacacaaagttg907tcaagctgactgctatcagc908tccatgccctggctctggcc909ctcagcccagggagactggt910gtctcagcccagggagactg911ggtgtcaacacctggccctt912tcagcccagggagactggtt913tctcagcccagggagactgg914tgtcatatccatgccctggc915cagcccagggagactggttt916tcctcctcaagctgactgct917aaagagccttcagcagcccc918ctggtttcaggagctgttcc919aagtcagagggagggctggt920gaaagagccttcagcagccc921cctcctcaagctgactgcta922ctgggtcagctttttgttgc923ttgtcatatccatgccctgg924tctgggtcagctttttgttg925gccctaagtgacaacccttt926tgggatattcctgctctgta927ctcctcaagctgactgctat928gccaagaactaggagtcacc929ctaagtgacaaccctttgcc930cctaagtgacaaccctttgc931gctttaaggtgtcaacacct932ggccaagaactaggagtcac933ccctaagtgacaaccctttg934tggccaagaactaggagtca935ccaagaactaggagtcacct936gcaggagaagggaatgcaga937aagaactaggagtcacctgg938tttaaggtgtcaacacctgg939tgatgtggccaagaactagg940tctgatgatgtggccaagaa941ctttaaggtgtcaacacctg942gctttttgttgcaaaatcct943tgatgatgtggccaagaact944
ctgatgatgtggccaagaac945caagaactaggagtcacctg946gatgatgtggccaagaacta947atgatgtggccaagaactag948ttaatgtccctgagcagttc949ccagaaggccacacagggca950tccttccagcccaaactgca951taatgtccctgagcagttct952tagaggaggcttgtgacttc953tttaatgtccctgagcagtt954ttagaggaggcttgtgactt955gtcccaggttgcccctctcc956cctcctgggagctggcctcc957ctgctcccagtctgcctgcc958gtcttgtcccaggttgcccc959tgtcccaggttgcccctctc960gctcccagtctgcctgccat961tgctcccagtctgcctgcca962ggttccccttcctcctggga963ctcctgggagctggcctcct964tcctcctgggagctggcctc965ctgggctgggcaggagccct966ggagccctgagctgcctggt967ccctctgggtgtcttgtccc968ttcctgctcccagtctgcct969ttgtcccaggttgcccctct970cttgtcccaggttgcccctc971tcttgtcccaggttgcccct972gctgggcaggagccctgagc973agcagtttccccagagcccc974gccctctgttttcctgctcc975gggccctctgttttcctgct976ttcctcctgggagctggcct977ggttgcccctctccttgcag978aggttgcccctctccttgca979caggttgcccctctccttgc980ggctgggccacaggctagct981ctgtgggttctggtgtcccc982ggccctctgttttcctgctc983
tgggctgggcaggagccctg984tttcctgctcccagtctgcc985ctggaccagcccaccccagt986cccagagcccctgatctgcc987ccccagagcccctgatctgc988cctggaccagcccaccccag989ccaggttgcccctctccttg990gcccctgatctgcctggacc991gtgtcttgtcccaggttgcc992gttgcccctctccttgcaga993tgtcttgtcccaggttgccc994gcagctggaagcccagccca995atccatgccctggctctggc996cctctgggtgtcttgtccca997gcccagcccacagcaggaca998ggccttgagggttccccaca999ccagcagtttccccagagcc1000gagccctgagctgcctggtg1001gtgttctctctcccagttcc1002ccctgagcagttcttggccc1003accctctgggtgtcttgtcc1004tacctggaccagcccacccc1005ggtgtcttgtcccaggttgc1006agtttccccagagcccctga1007ggcaccaccccatccacagc1008agcccagcccacagcaggac1009tcctccagctctcagcttct1010aggagccctgagctgcctgg1011gcctctcttcatgggcctgg1012tggctgggccacaggctagc1013ctgggtgtcttgtcccaggt1014gtttccccagagcccctgat1015aggctgtgttctctctccca1016accttctggtgccttgggct1017gctacctggaccagcccacc1018tgcagctggaagcccagccc1019ttccccagagcccctgatct1020gctatggcctacccactccc1021agcccactgtgggttctggt1022
ccttctggtgccttgggctt1023gcctctgggtctttatgccc1024ctctctcccagttcccctat1025ctcccagtctgcctgccata1026tggaccagcccaccccagta1027atggcctacccactcccctg1028ccctggccctacagacctgt1029tccccagagcccctgatctg1030gcccactgtgggttctggtg1031gagcccctgatctgcctgga1032ctacctggaccagcccaccc1033gctagttgtggctgggccac1034actgtgggttctggtgtccc1035cagccccaaccaggttccca1036tccagcagtttccccagagc1037cctgagcagttcttggccct1038ggctatggcctacccactcc1039tatggcctacccactcccct1040ctatggcctacccactcccc1041tccacagctgacccagcctc1042gtccctgagcagttcttggc1043agctagttgtggctgggcca1044cagctagttgtggctgggcc1045tccctgagcagttcttggcc1046cctctgggtctttatgcccc1047caggagccctgagctgcctg1048ttttcctgctcccagtctgc1049acagccccaaccaggttccc1050gagggctggcatctctcctt1051ccctgagctgcctggtggat1052ctgcagctggaagcccagcc1053gggtgtcttgtcccaggttg1054tgggtgtcttgtcccaggtt1055agcccctgatctgcctggac1056ccccatccacagctgaccca1057gggtctttatgccccagtct1058tttccccagagcccctgatc1059gccaggcctaggtgcttgac1060cccactgtgggttctggtgt1061
tcccagtctgcctgccatac1062cccctgatctgcctggacca1063tctgggtgtcttgtcccagg1064tcctgctctgtatggcctct1065gccttgagggttccccacat1066gtcagttctccctttctgct1067gggctggtttgcctcaaccc1068agagcccctgatctgcctgg1069gagttccagcagtttcccca1070ggtctgcagctggaagccca1071tctctcccagttcccctatt1072agccaggcctaggtgcttga1073gtacctggttagtgccagcc1074aggcccactgcaggacaggt1075gacaggccttgagggttccc1076gatctggctgactcagcccc1077ggttagtgccagccttggga1078gcctaggtgcttgacctggt1079gttttcctgctcccagtctg1080tgttttcctgctcccagtct1081ctgttttcctgctcccagtc1082tctgttttcctgctcccagt1083agcagttcttggcccttggg1084caccctggccctacagacct1085acccacacaggcccactgca1086gagctacctggaccagccca1087attgtcctccagctctcagc1088ggccctacagacctgtgtct1089gccacaggctagcttgaccc1090ggctggtttgcctcaaccct1091ctctgggtgtcttgtcccag1092acagcttctccagcctctgg1093tccagagccatgtccctgga1094atgcctctcttcatgggcct1095tccttggctatggcctaccc1096ggcccactgcaggacaggtg1097ccaggcctaggtgcttgacc1098ctggtgccttgggctttggg1099acctggttagtgccagcctt1100
tgcctctcttcatgggcctg1101aagctgctgggctgggcagg1102gccacttctgagtcctctgt1103ggaccagcccaccccagtaa1104gctctcttttctgctgtggc1105tcccctggctgaagagtgcc1106agttgtggctgggccacagg1107tcctcttctcctcccaacca1108aagcccagcccacagcagga1109gaagcccagcccacagcagg1110tgcccctctccttgcagatg1111agttccagcagtttccccag1112gcacagccccaaccaggttc1113gacccagcctctgtctagga1114ggtacctggttagtgccagc1115ggatctggctgactcagccc1116ctccagcctctgggtcttta1117ggccttggcttagaggaggc1118agctacctggaccagcccac1119agagctacctggaccagccc1120tcagctagttgtggctgggc1121gggttctggtgtccccagaa1122ggcctaggtgcttgacctgg1123cccagcctctgtctaggatc1124ccttggctatggcctaccca1125gctggtttgcctcaaccctc1126ctgcacagccccaaccaggt1127ggccacaggctagcttgacc1128ctgcagcccagccaagcaga1129caggccagaggagaggtcct1130ttcctgctctgtatggcctc1131aggcaccaccccatccacag1132tctggtgccttgggctttgg1133cccctggctgaagagtgcca1134accctggccctacagacctg1135ccacacaggcccactgcagg1136cttctggtgccttgggcttt1137tacctggttagtgccagcct1138cagagcccactgtgggttct1139
gagcagttcttggcccttgg1140agtcagttctccctttctgc1141cactgtgggttctggtgtcc1142ctgggtctttatgccccagt1143ggccagaggagaggtcctga1144tctcttttctgctgtggcct1145ctctcttttctgctgtggcc1146agcctctgggtctttatgcc1147tgtgttctctctcccagttc1148ggccacttctgagtcctctg1149gtcatatccatgccctggct1150gtttcctcttctcctcccaa1151cacagccccaaccaggttcc1152ggtgctctcttttctgctgt1153tggttagtgccagccttggg1154gcctaatcctccaggagcca1155tcccagcactttctctgtgc1156ctctgggtctttatgcccca1157accaaggcaccaccccatcc1158tgggtctttatgccccagtc1159cctgctctgtatggcctctg1160tatccatgccctggctctgg1161ggagtcagttctccctttct1162taccctctgggtgtcttgtc1163gtatgggtggcagtcacctc1164gaagctgctgggctgggcag1165agaagctgctgggctgggca1166gttctccctttctgctatcc1167aaggctgtgttctctctccc1168gtccctggatattgtcctcc1169gccccaaccaggttcccaac1170gtcagctagttgtggctggg1171tcttttctgctgtggcctgt1172gtctcaggagaagccaggcc1173gagctgcctggtggattggt1174accccacaggccagaggaga1175tgctctgtatggcctctggg1176gtcacttctccagacaggcc1177cctcttctcctcccaaccag1178
gtcctagtatgggtggcagt1179caggcctaggtgcttgacct1180ccagagccatgtccctggat1181ctgagcagttcttggccctt1182cctggccctacagacctgtg1183ggctgcctaatcctccagga1184agccccaaccaggttcccaa1185ctcccctggctgaagagtgc1186acccagcctctgtctaggat1187gggccacaggctagcttgac1188gtgttgcctttgctgtggtt1189gaagccaggcctaggtgctt1190ctggccctacagacctgtgt1191ctagttgtggctgggccaca1192ccccacaggccagaggagag1193caggcccactgcaggacagg1194gtggtacctggttagtgcca1195agaagccaggcctaggtgct1196gccagccttgggaaggaggg1197aagtttcctcttctcctccc1198tgacccagcctctgtctagg1199gtctttatgccccagtctgg1200ggtctttatgccccagtctg1201tggccctacagacctgtgtc1202gggcagtgctctctttggac1203ggtgccatacagagcccact1204tccagacaggccttgagggt1205aaccttctggtgccttgggc1206cctgagctgcctggtggatt1207aggccagaggagaggtcctg1208tggctatggcctacccactc1209tctggtgccatacagagccc1210tgcacagccccaaccaggtt1211tctggctgactcagccccaa1212tcactctacccagccactct1213acaggccagaggagaggtcc1214ctgctctgtatggcctctgg1215ccagcctctgtctaggatct1216ggacctcaggagggagtggg1217
agagcccactgtgggttctg1218agggcagtgctctctttgga1219tgcctaatcctccaggagcc1220acagagcccactgtgggttc1221agggctggtttgcctcaacc1222ccactgcaggacaggtggca1223gagaagccaggcctaggtgc1224tacccactcccctggctgaa1225ttttccagagccatgtccct1226ttccagcagtttccccagag1227tccagcctctgggtctttat1228gacaggagtcagttctccct1229tgggccacaggctagcttga1230atgggtggcagtcacctctg1231catatccatgccctggctct1232ggagggctggtttgcctcaa1233gccctacagacctgtgtctg1234gttgcctttgctgtggttgg1235attcctgctctgtatggcct1236cccacaggccagaggagagg1237agacaggccttgagggttcc1238ctggtgccatacagagccca1239gggcagaggatcatgccacc1240tctgggtctttatgccccag1241ttaccctctgggtgtcttgt1242gtctaagggcagtgctctct1243tcatatccatgccctggctc1244aggcctaggtgcttgacctg1245agtatgggtggcagtcacct1246tctgagtcctctgtctcagg1247agacctgtgtctgagcaggc1248cctcaggagggagtgggact1249tatgggtggcagtcacctct1250gcagtcatcagccattcctt1251cacaggcccactgcaggaca1252agcagtcatcagccattcct1253aacccacacaggcccactgc1254ctcttttctgctgtggcctg1255gcagaacaccctggccctac1256
aggagtcagttctccctttc1257tcacttctccagacaggcct1258cttcagggaccagaggcagc1259ttctggtgccttgggctttg1260ggttctggtgtccccagaat1261tgtggtacctggttagtgcc1262gaccaaggcaccaccccatc1263tggctgcctaatcctccagg1264tctggtgtccccagaatcca1265tgtcaacacctggcccttgc1266gctgcctggtggattggtac1267gagaccaaggcaccacccca1268caggtgctctcttttctgct1269ctggctgactcagccccaac1270gcaaggctgtgttctctctc1271aagccaggcctaggtgcttg1272actgcacagccccaaccagg1273ccagacaggccttgagggtt1274agcagaacaccctggcccta1275ttggctatggcctacccact1276cttggctatggcctacccac1277ggcagaggatcatgccacct1278atccttggctatggcctacc1279gccagaggagaggtcctgag1280tgtccctgagcagttcttgg1281tagttgtggctgggccacag1282tcctagtatgggtggcagtc1283acacaggcccactgcaggac1284agctgcctggtggattggta1285ctccagacaggccttgaggg1286cttttctgctgtggcctgtg1287gggtggcagtcacctctgaa1288ttgcctttgctgtggttggg1289acaggagtcagttctccctt1290gacctcaggagggagtggga1291ccttgagggttccccacatg1292ggccaggaagctttgtcagc1293gcctgtgtgaatagcctggc1294gctggactctgattccctca1295
gtgctgggttctgtcagatc1296tcagttctccctttctgcta1297cagcctctgggtctttatgc1298ctcttctcctcccaaccaga1299aggatctggctgactcagcc1300aggagaagccaggcctaggt1301gtgccagccttgggaaggag1302agtgccagccttgggaagga1303acaggcccactgcaggacag1304ctctggtgccatacagagcc1305tcagggaccagaggcagcac1306caggagtcagttctcccttt1307tccctggatattgtcctcca1308actctacccagccactctga1309tgagcagttcttggcccttg1310ttctggtgtccccagaatcc1311gggctggatgctggactctg1312gcaactggaggtctgcagct1313ctgcctaatcctccaggagc1314gctgcctaatcctccaggag1315ctgcctggtggattggtacc1316tttcctcttctcctcccaac1317ttcagggaccagaggcagca1318tctttatgccccagtctgga1319cactctacccagccactctg1320gttctggtgtccccagaatc1321gtgtcaacacctggcccttg1322tggtgccatacagagcccac1323caaggctgtgttctctctcc1324gtgtctgagcaggctttgga1325cctagtatgggtggcagtca1326ggctagatcagcaatgcccc1327cactcccctggctgaagagt1328ggagaagccaggcctaggtg1329cctaggtgcttgacctggtg1330gccaggaagctttgtcagct1331gtgctctcttttctgctgtg1332cctgatctgcctggaccaga1333actgtgggttctcctggtat1334
ctccttccagcccaaactgc1335ccccaaccaggttcccaaca1336cctgtgtgaatagcctggcc1337acctcaggagggagtgggac1338gagtcagttctccctttctg1339agaccaaggcaccaccccat1340tctccagacaggccttgagg1341attttccagagccatgtccc1342ccagcctctgggtctttatg1343cacttctccagacaggcctt1344gtctgagcaggctttggagg1345ccagcccaaactgcacagcc1346gtggcctgtgtgaatagcct1347ggtctctcacaggatgctgg1348tgtcagctagttgtggctgg1349tgccagccttgggaaggagg1350ggtgcttgacctggtgatct1351cctggtgatctgagctgtgt1352tggcaaggctgtgttctctc1353aggtgctctcttttctgctg1354gaccagcccaccccagtaaa1355gagggctggtttgcctcaac1356gtgtagcagtcatcagccat1357gccatacagagcccactgtg1358tgccatacagagcccactgt1359gtgccatacagagcccactg1360ggaatccttaccctctgggt1361gatggctgcctaatcctcca1362tacagagcccactgtgggtt1363acaggtgctctcttttctgc1364tttcccagcactttctctgt1365ccagccttgggaaggaggga1366gttagtgccagccttgggaa1367cacaggccagaggagaggtc1368ctggtgtccccagaatccat1369ggaggcttgtgacttcagct1370ggcttggtgatctctggagg1371gggcttggtgatctctggag1372cagcccaccccagtaaatcc1373
ccagcccaccccagtaaatc1374tgctggactctgattccctc1375cctgtgtcacttctccagac1376atcctccaggagccattttc1377aagcagaacaccctggccct1378aaccccacaggccagaggag1379tggtacctggttagtgccag1380tattgtcctccagctctcag1381atacagagcccactgtgggt1382aacagcttctccagcctctg1383tgcaggacaggtggcagagg1384tgctctcttttctgctgtgg1385tgtctaagggcagtgctctc1386aaggccacttctgagtcctc1387tgagctgcctggtggattgg1388ggctggatgctggactctga1389ggagaggtcctgagagaggt1390ctggtctctcacaggatgct1391gccaagcagaacaccctggc1392gatattgtcctccagctctc1393tattcctgctctgtatggcc1394tgtccctggatattgtcctc1395ctcaggagaagccaggccta1396cctaatcctccaggagccat1397accagaaggccacacagggc1398cagacaggccttgagggttc1399ggcctgtgtgaatagcctgg1400gcagatggctgcctaatcct1401aatccttaccctctgggtgt1402actcccctggctgaagagtg1403ttgtcctagtatgggtggca1404actggccttggcttagagga1405tgtctcaggagaagccaggc1406ggttcaggagagctacctgg1407tgcttggcaaggctgtgttc1408atattgtcctccagctctca1409tgtcctagtatgggtggcag1410gggaggatctggctgactca1411agatggctgcctaatcctcc1412
cagttctccctttctgctat1413ggcttgtgacttcagctgtt1414tctggtctctcacaggatgc1415tgtcacttctccagacaggc1416gctagatcagcaatgcccca1417ctgtgggttctcctggtata1418tagtatgggtggcagtcacc1419ggtggcagtcacctctgaac1420tgttgcctttgctgtggttg1421gcagaggatcatgccacctt1422ggaggttcaggagagctacc1423aggcttgtgacttcagctgt1424tagtgccagccttgggaagg1425gattgggtaatgcagggccc1426cactggccttggcttagagg1427ccctacagacctgtgtctga1428agcaactggaggtctgcagc1429gatccttggctatggcctac1430tagcagtcatcagccattcc1431cagagccatgtccctggata1432atggctgcctaatcctccag1433tgtgctgggttctgtcagat1434atgtgctgggttctgtcaga1435ctggccttggcttagaggag1436tgtgtctgagcaggctttgg1437gtgaatagcctggccatgct1438acttctccagacaggccttg1439cttgagggttccccacatga1440atcctcctcaagctgactgc1441caagcagaacaccctggccc1442ccaagcagaacaccctggcc1443accagcccaccccagtaaat1444agaaggccacacagggcagt1445gtctctcacaggatgctgga1446taaccccacaggccagagga1447gtagcagtcatcagccattc1448gagagaccaaggcaccaccc1449gacctggtgatctgagctgt1450caggagaagccaggcctagg1451
ttggcaaggctgtgttctct1452atctgagctgtgtttgtcct1453gaggatctggctgactcagc1454cacttcagggaccagaggca1455gtgtccccagaatccatgtg1456tctaagggcagtgctctctt1457atggcagcttcattcctgga1458ctttctctgtgcccagagat1459gggagactggtttcaggagc1460tttgtcctagtatgggtggc1461tgctgggttctgtcagatca1462ccctttctgctatccatcac1463gcttggtgatctctggagga1464tcaggagagctacctggacc1465ctgctgtggcctgtgtgaat1466tcacaggtgctctcttttct1467cagacctgtgtctgagcagg1468tccagcccaaactgcacagc1469gaggttcaggagagctacct1470aggtgcttgacctggtgatc1471ccatacagagcccactgtgg1472gtgtttgtcctagtatgggt1473aagggcagtgctctctttgg1474cattgctgcttggcaaggct1475tttgtcagctagttgtggct1476ctttgtcagctagttgtggc1477gctttgtcagctagttgtgg1478gcctctgtctaggatctaga1479tggatattgtcctccagctc1480ccctggctgaagagtgccaa1481tgggcagaggatcatgccac1482gtgtcacttctccagacagg1483tcaactcactctacccagcc1484aggagccattttccaagggc1485gcttgtgacttcagctgttc1486ttgtctaagggcagtgctct1487cttgtctaagggcagtgctc1488tcttgtctaagggcagtgct1489ctcttgtctaagggcagtgc1490
ctaggtgcttgacctggtga1491tgagctgtgtttgtcctagt1492atgctggactctgattccct1493aggaggcttgtgacttcagc1494ggcttagaggaggcttgtga1495acacttcagggaccagaggc1496tgtggcctgtgtgaatagcc1497tctgagcaggctttggagga1498ttctccagacaggccttgag1499cagcctctgtctaggatcta1500gcccacaatgggcagaggat1501gttcaggagagctacctgga1502gagccatgtccctggatatt1503gatctgagctgtgtttgtcc1504ccagccaagcagaacaccct1505caggagagctacctggacca1506ctgtgtgaatagcctggcca1507ggatttgcagtcagcagagc1508cacactggccttggcttaga1509gttgggatttgcagtcagca1510agagccatgtccctggatat1511aactgtgggttctcctggta1512tgcccacaatgggcagagga1513actctggtgccatacagagc1514gctgactgctatcagcagga1515ctcaggagggagtgggactg1516gtgtggctggacttttgacc1517tcaggagaagccaggcctag1518acttcagggaccagaggcag1519ttgtcagctagttgtggctg1520ccccagaatccatgtgtctt1521cccaaccaggttcccaacac1522tgggtcagctttttgttgca1523atgtccctggatattgtcct1524atgtggtacctggttagtgc1525gtggcagtcacctctgaaca1526gagctgtgtttgtcctagta1527tctttttccatctgtcctgg1528tcatcctcctcaagctgact1529
gtttgtcctagtatgggtgg1530actggtttcaggagctgttc1531gatgctggactctgattccc1532cttgtgacttcagctgttcc1533catacagagcccactgtggg1534gaatccttaccctctgggtg1535cttctgttgggttgttgcac1536acttctgttgggttgttgca1537ctagtatgggtggcagtcac1538ggtggaggaaggatcaggct1539tgcagatggctgcctaatcc1540cccaaactgcacagccccaa1541tgtctgagcaggctttggag1542gtgcttgacctggtgatctg1543tggtctctcacaggatgctg1544gaggatcatgccaccttgga1545ctaagggcagtgctctcttt1546tcaggagggagtgggactga1547acacactggccttggcttag1548acctggtgatctgagctgtg1549aggagagctacctggaccag1550agcctctgtctaggatctag1551tcatcccctggagatactca1552acactggccttggcttagag1553ttggcttagaggaggcttgt1554ctgtgtcacttctccagaca1555gaatagcctggccatgctga1556ctggactctgattccctcag1557acattgctgcttggcaaggc1558gggttctcctggtatatcta1559ttgcccacaatgggcagagg1560ggctaacattgctgcttggc1561tgtgaatagcctggccatgc1562gaggcttgtgacttcagctg1563gtggctggacttttgacctt1564ttagtgccagccttgggaag1565aactgcacagccccaaccag1566gaggtcctgagagaggtgac1567aggttcaggagagctacctg1568
tcttctcctcccaaccagaa1569gctggatgctggactctgat1570ggaggatctggctgactcag1571ggactctgattccctcagag1572tgtagcagtcatcagccatt1573gcccacagcaggacaagcaa1574tttgcagtcagcagagcaca1575gagatacttcccacttcctc1576gacagagactctggtgccat1577cagatggctgcctaatcctc1578agctgactgctatcagcagg1579acttcccacttcctcataca1580tggcctgtgtgaatagcctg1581ctttatgccccagtctggaa1582cagtcatcagccattcctta1583aggtcctgagagaggtgaca1584tgacagagactctggtgcca1585cataacccacacaggcccac1586tggaatccttaccctctggg1587agatacttcccacttcctca1588aaagtttcctcttctcctcc1589ttgtgacttcagctgttcca1590ctggtgatctgagctgtgtt1591tcccctggagatactcagac1592ggcagaggagctatttggga1593agaggtcctgagagaggtga1594gagaggtcctgagagaggtg1595ccccagtaaatcctgtgtca1596cacaggtgctctcttttctg1597tggcttagaggaggcttgtg1598gaacacactggccttggctt1599ttctgttgggttgttgcaca1600tggactctgattccctcaga1601ggatgctggactctgattcc1602gatttgcagtcagcagagca1603ctgtggcctgtgtgaatagc1604acagacctgtgtctgagcag1605aatagcctggccatgctgac1606gatacttcccacttcctcat1607
ctaatcctccaggagccatt1608ctacagacctgtgtctgagc1609gaggaggttcaggagagcta1610ttgggacaggagtcagttct1611catctttttccatctgtcct1612gggcagtggacaacagtgga1613aggagaggtcctgagagagg1614agaggatcatgccaccttgg1615tttatgtgctgggttctgtc1616ggcagtcacctctgaacaca1617ccaggagccattttccaagg1618cccacttcctcatacattct1619cttcccacttcctcatacat1620aaaccttctggtgccttggg1621cccctggagatactcagaca1622taggtgcttgacctggtgat1623gccccagtctggaaacattc1624agctgtgtttgtcctagtat1625ccatgctcataatggagccc1626cccatgctcataatggagcc1627tctgttgggttgttgcacat1628tattttccagagccatgtcc1629aaactgtgggttctcctggt1630gtgtgaatagcctggccatg1631tgtgtgaatagcctggccat1632ggatcatgccaccttggatt1633accccagtaaatcctgtgtc1634tgaacacactggccttggct1635atcccctggagatactcaga1636atcatcccctggagatactc1637gcttagaggaggcttgtgac1638tgctgtggcctgtgtgaata1639cacctctgaacacactggcc1640ctgggttctgtcagatcaca1641aggatcatgccaccttggat1642gggttccccacatgaaatcc1643aagagtgttgcctttgctgt1644tctgtctcaggagaagccag1645agccaagcagaacaccctgg1646
catcctcctcaagctgactg1647catcccctggagatactcag1648tcccacttcctcatacattc1649gtggcagaggagctatttgg1650ccaagcaactggaggtctgc1651cccagaatccatgtgtcttc1652agctttgtcagctagttgtg1653gctcataatggagccctttc1654ccacacagggcagtggacaa1655cctacagacctgtgtctgag1656aatcctccaggagccatttt1657attcctggaatccttaccct1658gctgtgtttgtcctagtatg1659ttgacctggtgatctgagct1660cttgacctggtgatctgagc1661gcttgacctggtgatctgag1662gtgatctgagctgtgtttgt1663tgaatagcctggccatgctg1664acttataaccccacaggcca1665cacttataaccccacaggcc1666cttggcttagaggaggcttg1667agagagaccaaggcaccacc1668atattcctgctctgtatggc1669caccccagtaaatcctgtgt1670atttgcagtcagcagagcac1671ggaaggccaggaagctttgt1672agcttcattcctggaatcct1673gctaacattgctgcttggca1674caggagggagtgggactgat1675aaaggccacttctgagtcct1676cccacaatgggcagaggatc1677aggaggttcaggagagctac1678atgacagagactctggtgcc1679tacagacctgtgtctgagca1680gcaggctttggaggaaaggc1681gtgacacttcagggaccaga1682gggatattcctgctctgtat1683gggtcagctttttgttgcaa1684tgattgggtaatgcagggcc1685
cttataaccccacaggccag1686agggaaggccaggaagcttt1687tgtgtcacttctccagacag1688tgcttgacctggtgatctga1689tcttttatgtgctgggttct1690gtgtcttcattcattcacct1691tccaggagccattttccaag1692ggctttggaggaaaggccac1693gcagaggtcaaccagaaggc1694tgacctggtgatctgagctg1695agggcagtggacaacagtgg1696ttcaggagagctacctggac1697caggagccattttccaaggg1698tgagatacttcccacttcct1699ctgagatacttcccacttcc1700ggtcaaccagaaggccacac1701gagtgtggctggacttttga1702tggcagaggagctatttggg1703tacttcccacttcctcatac1704agagccagaaatcatcccct1705taagggcagtgctctctttg1706ttcaactcactctacccagc1707gaggtcaaccagaaggccac1708gaggaggcttgtgacttcag1709agaggaggcttgtgacttca1710gacctttaatgtccctgagc1711tctgcctggaccagaagaca1712gaaaggccacttctgagtcc1713aggctttggaggaaaggcca1714caggctttggaggaaaggcc1715gggaaggccaggaagctttg1716aatggcagcttcattcctgg1717tggcagtcacctctgaacac1718ggtgatctgagctgtgtttg1719tggtgatctgagctgtgttt1720gaggagaggtcctgagagag1721ttgagggttccccacatgaa1722gactctggtgccatacagag1723agactctggtgccatacaga1724
gagactctggtgccatacag1725agagactctggtgccataca1726cagagactctggtgccatac1727acagagactctggtgccata1728ttccagcccaaactgcacag1729cagaggatcatgccaccttg1730ttataaccccacaggccaga1731taatcctccaggagccattt1732aggtcaaccagaaggccaca1733cctggctgaagagtgccaat1734ctgttgggttgttgcacatt1735acctttaatgtccctgagca1736ggaggaagagtgttgccttt1737aggagggagtgggactgatt1738ctgatctgcctggaccagaa1739ttgggatttgcagtcagcag1740aaactgcacagccccaacca1741caaactgcacagccccaacc1742gagccagaaatcatcccctg1743aacacactggccttggctta1744gctatttgggacaggagtca1745agaggtcaaccagaaggcca1746cagaggtcaaccagaaggcc1747ttcccacttcctcatacatt1748ggttccccacatgaaatcca1749aaactctctctctggtctct1750gaaggccaggaagctttgtc1751tgtttgtcctagtatgggtg1752tgtgtttgtcctagtatggg1753tctctgagatacttcccact1754cagccaagcagaacaccctg1755ggttctgtcagatcacatgt1756attgcccacaatgggcagag1757tttgggacaggagtcagttc1758tgccccagtctggaaacatt1759gcagaggagctatttgggac1760gatctgcctggaccagaaga1761cctttaatgtccctgagcag1762atacttcccacttcctcata1763
catgctcataatggagccct1764acagggcagtggacaacagt1765aaggccaggaagctttgtca1766agtggacaacagtggagggt1767gtgcccagagatgtcaagag1768gggagtgggactgattggag1769agggagtgggactgattgga1770gagggagtgggactgattgg1771ggagggagtgggactgattg1772agggagactggtttcaggag1773agtgtggctggacttttgac1774tggaggaagagtgttgcctt1775actcttgtctaagggcagtg1776aatgggcagaggatcatgcc1777gcagtcacctctgaacacac1778ggttctcctggtatatctat1779gcagtcagcagagcacaatt1780gagaggtgacacttcaggga1781catgccaccttggattttca1782gtggaggaaggatcaggcta1783gctaggtggaggaaggatca1784acaacagaagctgctgggct1785ctgagcaggctttggaggaa1786tcctcccaaccagaaatggc1787tgctcataatggagcccttt1788ccatctgtcctggaatgagg1789ctttaatgtccctgagcagt1790gctatcagcaggagaaggga1791tggctggacttttgaccttt1792tcttcaactcactctaccca1793tctctgaatactgcccttgg1794gcaactcttgtctaagggca1795atccaaactctctctctggt1796tgtgcccagagatgtcaaga1797tcacctctgaacacactggc1798agccatttccatcaagcttt1799gcagtggacaacagtggagg1800ggcagtggacaacagtggag1801ctcaacttctgttgggttgt1802
gatcatgccaccttggattt1803ctgtgtttgtcctagtatgg1804gagttgggatttgcagtcag1805agagttgggatttgcagtca1806tctgattccctcagagagac1807gggttctgtcagatcacatg1808tgggttctgtcagatcacat1809ggaaaggccacttctgagtc1810atctgcctggaccagaagac1811tgatctgagctgtgtttgtc1812ctgactgctatcagcaggag1813caaactctctctctggtctc1814cctcccaaccagaaatggca1815cagggcagtggacaacagtg1816agctatttgggacaggagtc1817tcacttataaccccacaggc1818atgctcataatggagccctt1819ctgattgggtaatgcagggc1820tatgccccagtctggaaaca1821aacttctgttgggttgttgc1822tgcagtcagcagagcacaat1823gttgggttgttgcacatttt1824ggcagaggtcaaccagaagg1825gggcagaggtcaaccagaag1826ggctggacttttgaccttta1827cccagtaaatcctgtgtcac1828tgagtgtggctggacttttg1829agacagagggcaagaggagc1830cttagaggaggcttgtgact1831ttcttttatgtgctgggttc1832gtcatcagccattccttaac1833caccaagcaactggaggtct1834gagctatttgggacaggagt1835gtggacaacagtggagggta1836cataatggagccctttctct1837ctcataatggagccctttct1838gacaacagaagctgctgggc1839cccacagcaggacaagcaac1840ctgattccctcagagagaca1841
ctttctgctatccatcactt1842caacagaagctgctgggctg1843aagctttgtcagctagttgt1844caagcaactggaggtctgca1845tcaggctaacattgctgctt1846aacctctctgaatactgccc1847ccagaatccatgtgtcttca1848gattccctcagagagacaga1849agtcatcagccattccttaa1850acccatgctcataatggagc1851ccctggagatactcagacac1852agctaggtggaggaaggatc1853ttccatctgtcctggaatga1854tgggttgttgcacattttgt1855tgttgggttgttgcacattt1856tgatctgcctggaccagaag1857tgactgctatcagcaggaga1858ccacaatgggcagaggatca1859tcataatggagccctttctc1860ctagatcagcaatgccccaa1861cccaaccagaaatggcagct1862ggagtgggactgattggaga1863tccatctgtcctggaatgag1864agagaggtgacacttcaggg1865agcaactcttgtctaagggc1866aggctaacattgctgcttgg1867tgtgtcttcattcattcacc1868gtcacctctgaacacactgg1869ttctctgagatacttcccac1870atcatgccaccttggatttt1871ctggatgctggactctgatt1872gagctaggtggaggaaggat1873tcattcctggaatccttacc1874ttatgccccagtctggaaac1875atcaggctaacattgctgct1876gtaaactgtgggttctcctg1877tgtaaactgtgggttctcct1878atttgggacaggagtcagtt1879ggagctatttgggacaggag1880
aggagctatttgggacagga1881gaggagctatttgggacagg1882atcttcaactcactctaccc1883aagggaaggccaggaagctt1884ctatggcagcagaactgtgt1885ggcatcttcaactcactcta1886cttcaactcactctacccag1887caagctgactgctatcagca1888ctggctgaagagtgccaatc1889agggttccccacatgaaatc1890acacagggcagtggacaaca1891cacacagggcagtggacaac1892tttatgccccagtctggaaa1893tcccaaccagaaatggcagc1894ataatggagccctttctctt1895ttattttccagagccatgtc1896gggttgttgcacattttgta1897ttttccatctgtcctggaat1898ggatattcctgctctgtatg1899tgctatcagcaggagaaggg1900gagggttccccacatgaaat1901aggaaaggccacttctgagt1902ggctgttctgattgggtaat1903tggatgctggactctgattc1904gattctctgagatacttccc1905tgagggttccccacatgaaa1906ctgtcctggaatgaggatct1907tgcccagagatgtcaagaga1908cacagggcagtggacaacag1909attctctgagatacttccca1910gaatgtggtacctggttagt1911aatcatcccctggagatact1912gatcaggctaacattgctgc1913accaagcaactggaggtctg1914aattgcccacaatgggcaga1915cagtggacaacagtggaggg1916taaactgtgggttctcctgg1917atgagatgcctctcttcatg1918tcaacttctgttgggttgtt1919
tttccatctgtcctggaatg1920atctcaacttctgttgggtt1921acaccaagcaactggaggtc1922taatggagccctttctctta1923tctcaacttctgttgggttg1924ggctgaagagtgccaatcat1925gctgactttttcctgtatga1926gctggaaaaggctgatcctc1927ttggaggaaaggccacttct1928tccatcacttataaccccac1929tctgtcctggaatgaggatc1930aactcttgtctaagggcagt1931gaatgagtgtggctggactt1932gaggaagagtgttgcctttg1933atccatgtgtcttcattcat1934cagtcacctctgaacacact1935ccacttcctcatacattcta1936ctgctatcagcaggagaagg1937gatctctggaggaagagtgt1938gtgatctctggaggaagagt1939tatttgggacaggagtcagt1940gtcctggaatgaggatctga1941ccagtaaatcctgtgtcact1942gcaggacaagcaactcttgt1943aagctgactgctatcagcag1944tgattccctcagagagacag1945ccatcacttataaccccaca1946caatgggcagaggatcatgc1947catctgtcctggaatgagga1948gagagaggtgacacttcagg1949cttggtgatctctggaggaa1950caggctaacattgctgcttg1951gaaatggcagcttcattcct1952tggaggaaaggccacttctg1953ggaaaaggctgatcctcacc1954agcaggctttggaggaaagg1955tgaatgagtgtggctggact1956tcatcagccattccttaaca1957atccatcacttataacccca1958
aaagaacagcttctccagcc1959cagaggagctatttgggaca1960cctctgtctaggatctagaa1961caatgagatgcctctcttca1962gaagctttgtcagctagttg1963ggtgatctctggaggaagag1964ttgtaaactgtgggttctcc1965aagagccagaaatcatcccc1966tgtcttcattcattcaccta1967atggcagcagaactgtgtta1968tatggcagcagaactgtgtt1969aaaaggctgatcctcacctc1970gttctgtcagatcacatgta1971aatgagtgtggctggacttt1972aggatcaggctaacattgct1973tctgattgggtaatgcaggg1974cagaaatcatcccctggaga1975gactgctatcagcaggagaa1976gagtgggactgattggagac1977gaaaaggctgatcctcacct1978cttcattcctggaatcctta1979acagagggcaagaggagcaa1980ctttggaggaaaggccactt1981tcaagagagaccaaggcacc1982tggtgatctctggaggaaga1983ttgacctttaatgtccctga1984gtgttaaagggaaggccagg1985atctctggaggaagagtgtt1986atgccaccttggattttcaa1987tttctgctatccatcactta1988agtgggactgattggagaca1989aatgtggtacctggttagtg1990tccatcaagctttcatcaga1991tgacctttaatgtccctgag1992gttctcctggtatatctata1993gaggtagtcaagagagacca1994acaatgagatgcctctcttc1995ctcccaaccagaaatggcag1996gcatcttcaactcactctac1997
ctgagagaggtgacacttca1998caagagagaccaaggcacca1999ggatcaggctaacattgctg2000agtcacctctgaacacactg2001atggagccctttctcttaaa2002aatggagccctttctcttaa2003tgctggaaaaggctgatcct2004caacttctgttgggttgttg2005tttggaggaaaggccacttc2006atctgtcctggaatgaggat2007ttctgctatccatcacttat2008ggtcagctttttgttgcaaa2009agaggagctatttgggacag2010gcccagagatgtcaagagaa2011ttttgacctttaatgtccct2012cttttgacctttaatgtccc2013tgtcctggaatgaggatctg2014gtcaagagagaccaaggcac2015tcagcaggagaagggaatgc2016gcaatgccccaaattgttga2017gttccccacatgaaatccaa2018gagcaggctttggaggaaag2019catcttcaactcactctacc2020tggacaacagtggagggtat2021aaatggcagcttcattcctg2022gagggcaagaggagcaaagt2023cagcaggacaagcaactctt2024ttgggttgttgcacattttg2025actatggcagcagaactgtg2026aatgagatgcctctcttcat2027gaaattgcccacaatgggca2028aagagagaccaaggcaccac2029cagcaggagaagggaatgca2030ccaaccagaaatggcagctt2031tctgtcagatcacatgtact2032tttgacctttaatgtccctg2033caactcttgtctaagggcag2034gatcagcaatgccccaaatt2035ctgtgttaaagggaaggcca2036
cctgaacccatgctcataat2037tttccatcaagctttcatca2038gctgaagagtgccaatcatt2039gggcaagaggagcaaagtga2040ccatcaagctttcatcagac2041tatccatcacttataacccc2042agatcagcaatgccccaaat2043aggacaagcaactcttgtct2044gaatccatgtgtcttcattc2045ttccatcaagctttcatcag2046atcacttataaccccacagg2047gatggaactatggcagcaga2048ggacaacagtggagggtata2049ctgttctgattgggtaatgc2050gctgttctgattgggtaatg2051cccagtctggaaacattcat2052aatccatgtgtcttcattca2053attccctcagagagacagaa2054agacaacagaagctgctggg2055ttcattcctggaatccttac2056aatctcaacttctgttgggt2057atgaatgagtgtggctggac2058gccaccttggattttcaaac2059cacaatgggcagaggatcat2060cagaatccatgtgtcttcat2061ccctcagagagacagaagat2062gctgattctctgagatactt2063gagccctttctcttaaaagt2064agcaatgccccaaattgttg2065ctaacattgctgcttggcaa2066ggaggaaggatcaggctaac2067actgtgttaaagggaaggcc2068gttctgattgggtaatgcag2069cagtcagcagagcacaatta2070agctgattctctgagatact2071ctggaaaaggctgatcctca2072tgttaaagggaaggccagga2073aaattgcccacaatgggcag2074gaaatcatcccctggagata2075
caggacaagcaactcttgtc2076agcaggagaagggaatgcag2077ggacaagcaactcttgtcta2078cttagctgattctctgagat2079gtcttcattcattcacctaa2080tgttctgattgggtaatgca2081ggaactatggcagcagaact2082tgaatgtggtacctggttag2083tttctgtgaaattgcccaca2084tgaaattgcccacaatgggc2085gaatcataacccacacaggc2086agcaggacaagcaactcttg2087gctggacttttgacctttaa2088tgccaccttggattttcaaa2089tgagagaggtgacacttcag2090ggagccctttctcttaaaag2091agggcaagaggagcaaagtg2092ctgtcagatcacatgtactt2093ttctgattgggtaatgcagg2094atgaatgtggtacctggtta2095aacaccaagcaactggaggt2096acttcctcatacattctaca2097cacttcctcatacattctac2098atgctggaaaaggctgatcc2099agatggaactatggcagcag2100tggaggaaggatcaggctaa2101tcctggaatgaggatctgat2102aaacaaaccttctggtgcct2103atttccatcaagctttcatc2104agtaaatcctgtgtcacttc2105aatccaaactctctctctgg2106gccctttctcttaaaagttt2107agaatccatgtgtcttcatt2108catcacttataaccccacag2109tggagccctttctcttaaaa2110gtgggactgattggagacaa2111tgattctctgagatacttcc2112tgatctctggaggaagagtg2113gctatccatcacttataacc2114
catttctgtgaaattgccca2115aaatcatcccctggagatac2116cagtaaatcctgtgtcactt2117agccctttctcttaaaagtt2118cagagggcaagaggagcaaa2119tgtgttaaagggaaggccag2120gaacccatgctcataatgga2121ttctgtcagatcacatgtac2122tagtcaagagagaccaaggc2123acaatgggcagaggatcatg2124acaggatgctggaaaaggct2125ctatccatcacttataaccc2126aactatggcagcagaactgt2127gaaacaaaccttctggtgcc2128catcagccattccttaacaa2129gtgaaattgcccacaatggg2130agtcagcagagcacaattat2131gaggaaggatcaggctaaca2132tagatggaactatggcagca2133caaccagaaatggcagcttc2134atttctgtgaaattgcccac2135ctgactttttcctgtatgat2136ggttgttgcacattttgtaa2137aaacctctctgaatactgcc2138gacaacagtggagggtatac2139tcagcagagcacaattatgt2140gtcagcagagcacaattatg2141tttgtaaactgtgggttctc2142ctatcagcaggagaagggaa2143gtcagatcacatgtactttt2144cacaggatgctggaaaaggc2145ccagtctggaaacattcatc2146ctctgtctaggatctagaat2147gtgaacaccaagcaactgga2148acttttgacctttaatgtcc2149aacccatgctcataatggag2150gtagtcaagagagaccaagg2151ggtagtcaagagagaccaag2152aggtagtcaagagagaccaa2153
gaacaccaagcaactggagg2154cctcagagagacagaagatc2155tggaactatggcagcagaac2156tgaacccatgctcataatgg2157aaggatcaggctaacattgc2158gcaggaaacctctctgaata2159atcagccattccttaacaat2160gatgatgacagagactctgg2161ggaaggatcaggctaacatt2162tcagccattccttaacaatg2163atgccccaaattgttgaatc2164tctgtctaggatctagaatc2165cagccattccttaacaatga2166ttctgtgaaattgcccacaa2167attctacaatgagatgcctc2168atagatggaactatggcagc2169aggaaggatcaggctaacat2170gaggagcaaagtgaacacca2171aagcaactcttgtctaaggg2172tagctgattctctgagatac2173ctgtctaggatctagaatca2174ttttgtaaactgtgggttct2175cattctacaatgagatgcct2176ctgattctctgagatacttc2177ggaaacttagctgattctct2178atggaactatggcagcagaa2179ccccacatgaaatccaaact2180gaactatggcagcagaactg2181ctgaacccatgctcataatg2182tctgtgaaattgcccacaat2183ttagctgattctctgagata2184gatgctggaaaaggctgatc2185agtgaacaccaagcaactgg2186atcagcaggagaagggaatg2187aacttagctgattctctgag2188tccccacatgaaatccaaac2189gccactctgaactttatgaa2190ggacttttgacctttaatgt2191aaagagccagaaatcatccc2192
cctttctcttaaaagtttcc2193ccctttctcttaaaagtttc2194ttccccacatgaaatccaaa2195taatctcaacttctgttggg2196attggagacaaagagccaga2197tatcagcaggagaagggaat2198gtcagctttttgttgcaaaa2199acaatgaatgtggtacctgg2200agaggagcaaagtgaacacc2201tcacatttggatggacaagt2202tgatcacatttggatggaca2203ggatctgatgatgacagaga2204gaggatctgatgatgacaga2205cagtctggaaacattcatct2206ggatctagaatcataaccca2207gaaatccaaactctctctct2208gaaacctctctgaatactgc2209ctgaagagtgccaatcatta2210caagcaactcttgtctaagg2211aaaagccatttccatcaagc2212gactttttcctgtatgatat2213ttctcctggtatatctataa2214agctttttgttgcaaaatcc2215gaagagtgccaatcattaca2216tgactttttcctgtatgata2217gctttcatcagacaatatca2218acattctacaatgagatgcc2219tttggatggacaagttagga2220ttctcttaaaagtttcctct2221gagcaaagtgaacaccaagc2222agcaaagtgaacaccaagca2223caatgccccaaattgttgaa2224tggagaagtaagtggccaaa2225attacaaatcagcttcagca2226cattacaaatcagcttcagc2227gtctggaaacattcatcttt2228gacttttgacctttaatgtc2229aggaaacttagctgattctc2230acattttgtaaactgtgggt2231
cacatttggatggacaagtt2232attttgtaaactgtgggttc2233aggatctagaatcataaccc2234cccagagatgtcaagagaaa2235aggatctgatgatgacagag2236cattttgtaaactgtgggtt2237gcacattttgtaaactgtgg2238gacaagcaactcttgtctaa2239actttttcctgtatgatatt2240gccaatcattacaaatcagc2241gaaggatcaggctaacattg2242tgaggatctgatgatgacag2243tgatgatgacagagactctg2244aggaaacctctctgaatact2245ttcctcatacattctacaat2246agctttcatcagacaatatc2247atgaggatctgatgatgaca2248tgaagagtgccaatcattac2249ctttctcttaaaagtttcct2250ggaaacctctctgaatactg2251tcttcattcattcacctaaa2252aaacttagctgattctctga2253gaaacttagctgattctctg2254gatcacatttggatggacaa2255aatgccccaaattgttgaat2256atttggatggacaagttagg2257tcctcatacattctacaatg2258agccattccttaacaatgaa2259cctcatacattctacaatga2260aactgtgttaaagggaaggc2261gatctagaatcataacccac2262aggagcaaagtgaacaccaa2263gatctgatgatgacagagac2264gccattccttaacaatgaat2265caaagagccagaaatcatcc2266caggaaacctctctgaatac2267ttaatctcaacttctgttgg2268tttctcttaaaagtttcctc2269acaagcaactcttgtctaag2270
ataaagaacagcttctccag2271gggaaaggatgaatgagtgt2272ctataaagaacagcttctcc2273actgaaacaaaccttctggt2274ctttttcctgtatgatatta2275cttcattcattcacctaaac2276ggagaagtaagtggccaaaa2277gttgttgcacattttgtaaa2278gtgccaatcattacaaatca2279gcaaagtgaacaccaagcaa2280cacattttgtaaactgtggg2281actgattggagacaaagagc2282tggacttttgacctttaatg2283tctcctggtatatctataaa2284ttacaaatcagcttcagcaa2285gttaggaaacttagctgatt2286acatttggatggacaagtta2287ttggatggacaagttaggaa2288taggaaacttagctgattct2289cagctttttgttgcaaaatc2290tcagctttttgttgcaaaat2291agttaggaaacttagctgat2292ccacatgaaatccaaactct2293ctgaaacaaaccttctggtg2294tataaagaacagcttctcca2295tccttaacaatgaatgtggt2296catttggatggacaagttag2297gagatgattccaaagaggat2298ccaatcattacaaatcagct2299ttatagatggaactatggca2300ttgcacattttgtaaactgt2301gttgcacattttgtaaactg2302tgttgcacattttgtaaact2303agagtgccaatcattacaaa2304aagagtgccaatcattacaa2305aagtgaacaccaagcaactg2306caagctttcatcagacaata2307tcattacaaatcagcttcag2308tatagatggaactatggcag2309
gagtgccaatcattacaaat2310agtgccaatcattacaaatc2311catcagacaatatcacatgt2312atcattacaaatcagcttca2313tgcacattttgtaaactgtg2314acatgtacttttaatgtgga2315cacatgtacttttaatgtgg2316gaatgaggatctgatgatga2317ctttcatcagacaatatcac2318aacaatgaatgtggtacctg2319acaagttaggaaacttagct2320ccagagatgtcaagagaaac2321tttatagatggaactatggc2322cagacaatatcacatgtact2323atttaatctcaacttctgtt2324tttaatctcaacttctgttg2325ggatggacaagttaggaaac2326gagaagtaagtggccaaaac2327ttaggaaacttagctgattc2328agaagtaagtggccaaaaca2329tcctggtatatctataaaga2330gaactgtgttaaagggaagg2331tccaaagaggataaaccaga2332tttcatcagacaatatcaca2333taacaatgaatgtggtacct2334caagaggagcaaagtgaaca2335aatgaggatctgatgatgac2336tacattctacaatgagatgc2337aagctttcatcagacaatat2338aagttaggaaacttagctga2339caagttaggaaacttagctg2340ccttaacaatgaatgtggta2341gacaagttaggaaacttagc2342tggatggacaagttaggaaa2343ggaaaggatgaatgagtgtg2344ttcatcagacaatatcacat2345agatgattccaaagaggata2346ttgttgcacattttgtaaac2347tctataaagaacagcttctc2348
tcagacaatatcacatgtac2349atcacatgtacttttaatgt2350aaagtgaacaccaagcaact2351acaaagagccagaaatcatc2352tgccaatcattacaaatcag2353tcatcagacaatatcacatg2354taggatctagaatcataacc2355aagaggagcaaagtgaacac2356ttccaaagaggataaaccag2357atcagacaatatcacatgta2358ctcatacattctacaatgag2359ttccttaacaatgaatgtgg2360atgtcaagagaaacaggaga2361gatgtcaagagaaacaggag2362agatgtcaagagaaacagga2363gagatgtcaagagaaacagg2364attccaaagaggataaacca2365gattccaaagaggataaacc2366caaagtgaacaccaagcaac2367ccattccttaacaatgaatg2368atggacaagttaggaaactt2369ttaacaatgaatgtggtacc2370tcatacattctacaatgaga2371atctataaagaacagcttct2372gaagtaagtggccaaaacaa2373gccaaaacaaacacatttct2374ggacaagttaggaaacttag2375tggacaagttaggaaactta2376aatttaatctcaacttctgt2377cattccttaacaatgaatgt2378gatcacatgtacttttaatg2379caatcattacaaatcagctt2380cagagatgtcaagagaaaca2381aatcattacaaatcagcttc2382gatgattccaaagaggataa2383ccaaagaggataaaccagaa2384ctaggatctagaatcataac2385catacattctacaatgagat2386cctggtatatctataaagaa2387
agagatgtcaagagaaacag2388attccttaacaatgaatgtg2389ttttatagatggaactatgg2390tcctgtatgatattaagaat2391cttaacaatgaatgtggtac2392tcagcaaactgaaacaaacc2393agcaaactgaaacaaacctt2394tatctataaagaacagcttc2395atacattctacaatgagatg2396aagtaagtggccaaaacaaa2397cattttatagatggaactat2398caaacacatttctgtgaaat2399gtatatctataaagaacagc2400cttcagcaaactgaaacaaa2401attttatagatggaactatg2402tatatctataaagaacagct2403ctggtatatctataaagaac2404ggtatatctataaagaacag2405tggtatatctataaagaaca2406ttcagcaaactgaaacaaac2407ctgtatgatattaagaatta2408gatattaagaattatatttc2409gcacagcctgcatgtcctca2410gcccaggcccttgctcagaa2411aggttgtctcagcccaggga2412
807.等同方案应当理解的是，尽管本发明已经结合其详述进行了描述，但是前述描述旨在说明而不是限制本发明的范围，所述本发明的范围由所附权利要求的范围所定义。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围之内。
808.尽管伴随本技术的序列表根据需要将每个序列确定为“rna”或“dna”，但实际上，那些序列可通过化学修饰的任何组合来修饰。本领域技术人员容易理解诸如“rna”或“dna”的描述修饰的寡核苷酸的名称在某些情况下为任意的。例如，含有包含2'-oh糖部分和胸腺嘧啶碱基的核苷的寡核苷酸可以被描述为具有修饰的糖(2'-oh代替dna的天然2'-h)的dna或被描述为具有修饰的碱基(胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)代替rna的天然尿嘧啶)的rna。
809.因此，本文提供的核酸序列，包括但不限于序列表中的序列，旨在涵盖含有天然或修饰的rna和/或dna的任何组合的核酸，包括但不限于具有修饰的核碱基的此类核酸。借助于其他实例且不受限制，具有核碱基序列“atcgatcg”的寡聚化合物涵盖具有无论是修饰还是未修饰的此类核碱基序列的任何寡聚化合物，包括但不限于包含rna碱基的此类化合物，诸如具有序列“aucgaucg”的那些，和具有一些dna碱基和一些rna碱基诸如“aucgatcg”的那
些，和具有其他修饰或天然存在的碱基，诸如"at
me
cgaucg"(其中
me
c指示在5-位包含甲基的胞嘧啶碱基)的寡聚化合物。