本发明涉及酮体和相关代谢以及相关疾病的治疗。特别是,本发明涉及一种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯的制备方法,以及由此获得或由此制备的反应产物(即氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯)和它们的用途,特别是在药物组合物(如药物或药品)或在食品和/或食品产品中的用途,以及它们的其他应用或用途。此外,本发明还涉及药物组合物,特别是药物或药剂,其包括可根据本发明方法获得或制备的反应产物(即氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯),及其应用或用途。最后,本发明涉及食品和/或食品产品,特别是食品补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量小吃、食欲抑制剂、以及力量和/或耐力运动补充剂,其包括可根据本发明方法获得或制备的反应产物(即氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯),及其应用或用途。
背景技术:
1、在人类的能量代谢中,葡萄糖是短期可用的能量载体,它在线粒体中通过释放水和二氧化碳被代谢成能量。肝脏的糖原储存在夜间的睡眠期间已经被清空。然而,特别是人类的中枢神经系统(cns)和心脏需要持续的能量供应。
2、主要供中枢神经系统使用的葡萄糖的生理替代品是所谓的酮体。
3、术语酮体尤其是三种化合物的统称,它们主要在分解代谢状态(如饥饿、减少饮食或低碳水化合物饮食)下形成,并可能导致酮症。术语酮体尤其包括三种化合物:乙酰乙酸酯(同义地也称为乙酰乙酸盐)和丙酮以及3-羟基丁酸(以下也同义地称为β-羟基丁酸或bhb或3-bhb)或其盐(即3-羟基丁酸酯或β-羟基丁酸酯),后者是前述三种化合物中最重要的。3-羟基丁酸或其盐在生理上作为(r)-对映体出现,即作为(r)3-羟基丁酸(同义地也称为(3r)-3-羟基丁酸,以强调3位上的手性中心)或其盐。
4、这些酮体在生理上也是在禁食或饥饿期间通过脂肪分解由体内储存的脂质大量提供,并几乎完全取代了能量来源葡萄糖。
5、酮体在肝脏中由乙酰辅酶a(=乙酰coa)形成,乙酰辅酶a来源于β-氧化;它们代表了乙酰辅酶a在人体内的一种可运输形式。然而,为了利用酮体,大脑和肌肉必须首先适于表达将酮体转化回乙酰辅酶a所需的酶。特别是在饥饿的时候,酮体对能量生产有相当大的贡献。例如,经过一段时间后,大脑只需要每天葡萄糖量的三分之一就能过活。
6、在生理上,酮体是由两分子乙酰辅酶a形式的活性乙酸合成的,乙酰辅酶a是脂肪酸降解的正常中间产物,利用进一步的乙酰辅酶a单元和hmg-coa-合成酶扩展为中间产物3-羟基-3-甲基-戊二酰-coa(hmg-coa),其中最后hmg-coa-裂解酶将乙酰乙酸酯裂解。这三个步骤完全发生在肝脏的线粒体中(莱恩循环),其中3-羟基丁酸酯最后由d-β-羟基丁酸酯脱氢酶在细胞液中形成。hmg-coa也是氨基酸亮氨酸降解的最终产品,而乙酰乙酸酯是在氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸的降解过程中形成的。
7、自发的脱羧作用将乙酰乙酸酯变成丙酮;它偶尔可以在糖尿病患者和节食者的呼吸中察觉到。它不能被身体进一步利用。然而,酮体中的丙酮比例很小。
8、乙酰乙酸酯因此被还原转化成生理上相关形式的3-羟基丁酸或3-羟基丁酸酯,但也可以分解成生理上无法使用的丙酮,并释放出二氧化碳,丙酮在严重的酮症、酮症酸中毒(如没有胰岛素替代的1型糖尿病患者)中以及在尿液和呼出的空气中都可以检测到,并可在嗅觉上感觉到。
9、3-羟基丁酸目前以钠盐、镁盐或钙盐的形式在重量训练领域使用和销售。
10、然而,从进化角度,3-羟基丁酸并不为人类所知或者仅以非常少的量为人类所知,因为植物并不产生3-羟基丁酸,而动物机体中的3-羟基丁酸只出现在酮症死亡的瘦弱动物中,因此,3-羟基丁酸在口服时会引起恶心。游离酸形式的3-羟基丁酸及其盐的味道也非常苦,可引起严重的呕吐和恶心。
11、此外,病人,特别是新生儿,但也包括成年人,不能永久地容忍大量的3-羟基丁酸的盐,因为这些化合物会具有损害肾脏的作用。
12、此外,3-羟基丁酸及其盐的血浆半衰期很短,即使服用数克,酮症也只能持续约三至四小时,即病人不能从3-羟基丁酸或其盐的治疗中持续受益,特别是在夜间。如果是代谢性疾病,这可能导致危及生命的情况。
13、因此,在治疗这种代谢性疾病的情况下,目前使用所谓的中链甘油三酯(即所谓的mct)用于生酮疗法,即意图从相应的甘油三酯代谢转换己酸、辛酸和癸酸(即饱和线性c6-、c8-和c10-脂肪酸)。
14、然而,基本上,从药学和临床的角度来看,3-羟基丁酸是一个更有效的药学-药理学目标分子,根据现有技术,其原则上可用于治疗大量的疾病,但由于其缺乏生理相容性而无法使用(例如,与能量代谢、特别是酮体代谢的失常有关的疾病,或神经退行性疾病(如痴呆症、阿尔茨海默氏病、帕金森病等),脂肪代谢性疾病等)。
15、下表说明了活性成分3-羟基丁酸的潜在治疗选项或可能的适应症,这纯属示例性的,绝不是限制性的。
16、
17、
18、因此,从药学和临床的角度来看,希望能够找到有效的前体或代谢物,其在生理上可以直接或间接地获得3-羟基丁酸或其盐,特别是在人或动物机体的生理代谢中。
19、因此,现有技术并不缺乏为3-羟基丁酸或其盐寻找生理上合适的前体或代谢物的尝试。然而,到目前为止,在现有技术中还没有发现有效的化合物。此外,根据现有技术,不可能或不容易获得此类化合物。
技术实现思路
1、因此,本发明的问题是提供一种有效的方法来生产3-羟基丁酸(即β-羟基丁酸或bhb或3-bhb)或其盐的生理上合适或生理上相容的前体和/或代谢物。
2、这种方法尤其应该使相应的bhb前体和/或bhb代谢物以高效的方式获得,特别是更大量地和没有大量有毒副产物地。
3、以一种完全令人惊讶的方式,申请人现在已经发现,氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯是酮体3-羟基丁酸或其盐的高效和生理上有效或生理上相容的前体和/或代谢物,并在此背景下能够找到或开发制备这些化合物的高效方法,从而允许直接有效,特别是经济和工业上可行的获得这些化合物。
4、为了解决上述问题,根据本发明的第一个方面,本发明因此提出了根据权利要求1的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯的制备方法;此外,本发明方法的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
5、此外,根据本发明的第二个方面,本发明涉及根据相应权利要求(权利要求57)的根据本发明方法可获得的反应中间产物或氧代丁醇的多元羧酸酯,或根据相应权利要求(权利要求58)的至少两种不同的氧代丁醇的多元羧酸酯的相应混合物,以及根据相应权利要求(权利要求59至71)的根据本发明方法可获得的反应产物或氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,或根据相应权利要求(权利要求72)的至少两种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯的相应混合物;更进一步,本发明这方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
6、同样,根据本发明的第三个方面,本发明涉及根据相应独立权利要求(权利要求73)的药物组合物,特别是药物或药剂;进一步,本发明这方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
7、此外,根据本发明的第四方面,本发明涉及根据相应独立权利要求(权利要求75)的一种本发明的反应产物或本发明的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯或本发明的至少两种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯的混合物,用于预防和/或治疗性治疗,或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病。
8、此外,根据本发明的第五方面,本发明涉及根据相应独立权利要求(权利要求76)的本发明的反应产物或本发明的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯或本发明的至少两种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯的混合物的用途,用于预防和/或治疗性治疗,或用于制备用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病的药物。
9、此外,根据本发明的第六方面,本发明涉及根据相应独立权利要求(权利要求77)的本发明的反应产物或本发明的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯或本发明的至少两种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯的混合物的用途。
10、此外,根据本发明的第七方面,本发明涉及根据相应独立权利要求(权利要求78)的食品和/或食品制品;进一步,根据本发明的食品和/或食品产品的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
11、最后,根据本发明的第八个方面,本发明涉及根据相应独立权利要求(权利要求80)的本发明的反应产物或本发明的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯或本发明的至少两种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯的混合物在食品和/或食品产品中的用途。此外,根据本发明的用途的特别特殊和/或有利的实施方式是相关的用途从属权利要求的主题。
12、不言而喻,以下的特征、实施例、优点等,为了避免重复而随后在下文中仅就本发明的一个方面列出,它们自然也相应地适用于本发明的其他方面,这不需要单独提及。
13、此外,不言而喻,本发明的单个方面和实施方式也被认为以与本发明的其他方面和实施方式的任何组合而公开,而且,尤其是特征和实施方式的任何组合,因为它来自于所有专利权利要求的反向引用,也被认为在所有产生的组合可能性方面广泛地公开。
14、关于下面提供的所有相对或基于重量百分比的数据,特别是相对数量或重量数据,应该进一步注意的是,在本发明的范围内,这些要由本领域的技术人员选择,以便它们总是加起来分别为100%或100%重量,包括所有成分或组分,特别是如下定义的;然而,这对于本领域的技术人员是不言而喻的。
15、此外,必要时,技术人员可以在不背离本发明范围的情况下偏离下文的范围规范。
16、此外,以下规定的所有数值或参数等,原则上可以用标准化或明确规定的测定方法或用本领域技术人员另外熟悉的测定或测量方法来测定或识别。
17、说到这里,下文将对本发明进行更详细的描述。
18、因此,根据本发明的第一方面,本发明的主题是一种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、特别是4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸的单价或多价聚甘油酯的制备方法,
19、其中:
20、(i)至少一种通式(i)的氧代丁醇,特别是3-羟基丁酸酯,优选是4-氧代-2-丁醇,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇,
21、ch3–ch(oh)–ch2–c(o)or1(i)
22、其中,在通式(i)中,基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选是乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,
23、(ii)至少一种多元羧酸(ii),特别是至少一种包含至少两个羧基的多元羧酸,和
24、(iii)至少一种聚甘油(iii)
25、进行反应和/或导致相互反应,
26、因此,作为反应产物(iv),获得一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选是一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸的单价或多价聚甘油酯。
27、根据本发明,因此特别提供了一种用3-羟基丁酸酯酯化的多元羧酸聚甘油酯的制备方法。3-羟基丁酸酯也可被同义地称为3-羟基丁酸的酯,或称为4-氧代-2-丁醇。
28、严格来说,通式(i)的氧代丁醇或3-羟基丁酸酯是(c1-c5-烷基)-3-羟基丁酸酯(=3-羟基丁酸(c1-c5-烷基)酯),即3-羟基丁酸的c1-c5-烷基酯,也可以同义地称为4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇,或者是(羟基-c3-c5-烷基)-3-羟基丁酸酯(=3-羟基丁酸(羟基-c3-c5-烷基)酯),即3-羟基丁酸的羟基-c3-c5-烷基酯,也可同义地称为4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇。
29、在这种情况下,3-羟基丁酸酯可以通过游离的3-羟基丁酸利用相应的醇(例如单醇如乙醇等,或二醇)的酯化来制备。羟基丁基3-羟基丁酸酯(即通式(i)的r1=羟基丁基的3-羟基丁酸酯)的合成如下示意性地示出:
30、
31、此外,羟基戊基3-羟基丁酸酯(即通式(i)的r1=羟基戊基的3-羟基丁酸酯)的合成如下示意性地示出:
32、
33、其他的3-羟基丁酸酯的制备或合成类似地进行。
34、在本发明的方法中,通式(i)的起始材料或化合物3-羟基丁酸酯通过3位上的羟基作为酯化醇,并与多元羧酸(ii)的羧基反应,因此,作为反应中间产物(iv'),形成相应的3-羟基丁酸的多元羧酸酯,即4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇的相应多元羧酸酯。
35、在本发明的背景下,所使用的多元羧酸(ii)是一种有机多元羧酸;即多元羧酸(ii)是一种具有多个羧基(-cooh)的有机化合物,因此具有酸性特征。
36、根据本发明得到的聚甘油酯是聚甘油(如二甘油)的酯,而恰恰不是聚酯化甘油(即特别不是单、二和三甘油酯,即甘油和1,2,3-丙三醇的单、二和三价酯)。
37、因此,在本发明的背景下,单价和多价指的是聚甘油的酯化基团(即被氧代丁醇的多元羧酸酯酯化的基团)的数量。
38、令人惊讶的是,申请人已经找到了一种高效以及有效的方法来提供生理上以及感官上相容的形式的3-羟基丁酸或其衍生物,其中3-羟基丁酸仍然可以很容易地释放,特别是由动物或人体释放。
39、此外,申请人还成功地提供了3-羟基丁酸的感官和生理上相容的形式,使其具有缓释作用;即3-羟基丁酸在较长时间内持续释放,特别是由人体或动物体释放。
40、此外,其他降解或裂解产物(即在3-羟基丁酸之外释放的裂解产物)可被人体利用,或至少被人体处理。特别是,释放的裂解产物是柠檬酸盐循环的反应物、产物或中间物,或者是柠檬酸盐循环的反应物、产物或中间物氧化后形成的衍生物或盐。因此,在3-羟基丁酸释放过程中形成的进一步降解或裂解产物也可以被动物体或人体作为能量来源。这些裂解产物通常是多元羧酸(ii)。此外,聚甘油是一种无毒和生理相容的载体,很容易被人体排泄。
41、通过使用具有大量羟基的聚甘油,可以提供具有高密度活性成分、特别是高密度的3-羟基丁酸酯或3-bhb或相应的衍生物的分子。此外,在这种情况下,还可以提供高密度的多元羧酸,如前所述,多元羧酸可作为动物和/或人体的进一步能量来源。
42、如上所述,申请人非常惊讶地发现,由此生产的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯是有效的,因为3-羟基丁酸或其盐的前体和/或代谢物在生理上是相容的,在感官上也是相容的,也可以在药学或临床应用中大量使用。
43、上述氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,通过根据本发明的制备方法,其首次可以有效的方式获得,因此,它们代表了游离3-羟基丁酸或其盐的生理上和药理上相关的替代物,而且在感官上是相容的。
44、通过传统的有机合成方法制备氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸的单价或多价聚甘油酯是复杂和昂贵的,因为3-羟基丁酸及其盐和酯更容易聚合和发生其他不期望的副反应(如脱水、分解等)。在本发明的范围内,首次有可能提供一种有效工作的制备方法,用这种方法,可以在没有不良副作用的情况下制备氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯。
45、因此,本发明方法首次有可能由已知的、商业上可获得的且最重要的生理上无害的成分或离析物(起始化合物)来提供无毒的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯。所得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸的单价或多价聚甘油酯,可在生理上、特别是在胃和/或肠中分解,并释放或产生目标分子"3-羟基丁酸"或其盐或酯作为活性成分或活性组分。
46、此外,上述氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,还包括可接受的味道,以便即使在较长时间内以较大的量口服时(例如,以50克或更多的每日剂量服用)也确保相容性。
47、同样,根据本发明的制备方法可以提供不含有毒杂质的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯。
48、此外,具有适当的起始材料,该方法也可以对映选择性地进行。例如,根据本发明,该制备方法允许富集生物相关形式,即bhb的(r)-对映体,例如通过酶催化或有针对性地选择起始材料(反应物),以便在口服给药时不给患者的肾脏系统带来负担(即通过肾脏排除)。然而,原则上也可以而且在某些条件下可能有用的是:富集bhb的(s)-对映体。
49、此外,本发明的制备方法,包括可选的进一步加工或纯化步骤,可以经济地操作,也可以大规模地实施。
50、特别是,本发明的生产方法使用市售的起始化合物或可以通过简单的可以大规模地进行的方法合成的起始化合物,且进一步地,即使在大规模实施的情况下,也允许相对简单的工艺管理。
51、与传统的现有技术生产方法相比,根据本发明的生产方法不使用复杂的起始材料,不使用保护基。然而,根据本发明,可以实现优异的产率,其中副产品的形成被最小化或避免。
52、此外,本发明的方法是简单和经济的。特别是,根据本发明的方法通常是在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行的(即作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应);因此,得到的反应产物不会被溶剂污染,在方法或反应进行后,没有溶剂必须以昂贵和耗能的方式被移除和处理或回收。此外,也不会形成有毒的副产品。
53、根据本发明的生产方法通常会产生不同的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯的混合物,即至少两种不同的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯的混合物。所得的原始反应产物或原始混合物可以通过已知的方法进行提纯,特别是通过去除任何剩余的起始化合物和/或任何存在的副产品,此外,如果需要的话,可以通过已知的方法进行分离,特别是通过蒸馏和/或色谱法(例如,分馏出各个氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,即例如对各个单酯、二酯等进行分离,或者分馏出具有富集和贫乏部分个体的馏分等)。
54、因此,如前所述,根据第一方面,本发明涉及一种制备氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、特别是4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸的单价或多价聚甘油酯的方法,
55、其中
56、(i)至少一个通式(i)的氧代丁醇,特别是3-羟基丁酸酯,优选4-氧代-2-丁醇,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇,
57、ch3-ch(oh)-ch2-c(o)or1(i)
58、其中,在通式(i)中,基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,
59、(ii)至少一种多元羧酸(ii),特别是至少一种包含至少两个羧基的多元羧酸,和
60、(iii)至少一种聚甘油(iii)
61、互相反应和/或使其互相反应,
62、因此,作为反应产物(iv),获得一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸的单价或多价聚甘油酯。
63、特别是,该方法可在一个步骤中进行,特别是作为一锅合成,或者可在几个步骤中、特别是在两个步骤中进行,优选是在几个步骤中、特别是在两个步骤中进行,更优选在两个步骤中进行。
64、根据本发明的一个优选实施方式,该方法可分几个步骤进行,特别是分两个步骤进行,
65、其中
66、(a)在第一个方法步骤(a)中,至少一种通式(i)的氧化丁醇,特别是3-羟基丁酸酯,尤其是4-氧代-2-丁醇,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇,特别是在酯化反应中和/或在酯化条件下,与至少一种多元羧酸(ii)、特别是与至少一种包含至少两个羧基的多元羧酸反应和/或被导致与其反应,
67、ch3-ch(oh)-ch2-c(o)or1(i)
68、其中,在通式(i)中,基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,
69、特别地因此,作为方法步骤(a)的反应中间产物(iv'),获得一种或多种氧代丁醇的多元羧酸酯,特别是一种或多种3-羟基丁酸的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-2-丁醇的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇的多元羧酸酯;和
70、(b)随后,在第二个方法步骤(b)中,方法步骤(a)中得到的反应中间产物(iv')与至少一种聚甘油(iii)反应和/或被导致与其反应,特别是在酯化反应中和/或在酯化条件下。
71、根据一个特定的实施方式,根据本发明的这个方面,本发明还涉及一种生产氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、特别是4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯的方法,特别是如上所述的一种方法,
72、其中:
73、(a)在第一个方法步骤(a)中,至少一种通式(i)的氧化丁醇,特别是3-羟基丁酸酯,优选4-氧代-2-丁醇,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇,特别是在酯化反应中和/或在酯化条件下,与至少一种多元羧酸(ii)、特别是与至少一种包含至少两个羧基的多元羧酸反应和/或被导致与其反应,
74、ch3-ch(oh)-ch2-c(o)or1(i)
75、其中,在通式(i)中,基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,
76、特别是因此,作为方法步骤(a)的反应中间产物(iv'),获得一种或多种氧代丁醇的多元羧酸酯,特别是一种或多种3-羟基丁酸的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-2-丁醇的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇的多元羧酸酯;和
77、(b)随后,在第二个方法步骤(b)中,方法步骤(a)中得到的反应中间产物(iv')与至少一种聚甘油(iii)反应和/或被导致与其反应,特别是在酯化反应中和/或在酯化条件下,
78、因此,作为反应产物(iv),获得一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯。
79、根据本发明的一个特定实施方式,通式(i)的化合物可以外消旋形式或(r)对映体形式使用。(r)构型是指通式(i)化合物3位上的手性碳原子。
80、根据本发明优选的是,在通式(i)中,基团r1代表乙基。
81、换句话说,根据本发明优选的是,作为通式(i)的化合物,使用式为ch3–ch(oh)–ch2–c(o)oc2h5的乙基3-羟基丁酸酯(3-羟基丁酸乙酯或4-乙氧基-4-氧代-2-丁醇)。
82、这实现了特别有效的工艺控制和高产率,并最小化或抑制副产品的形成。此外,3-羟基丁酸乙酯或4-乙氧基-4-氧代-2-丁醇也可在市场上大量买到,而且很容易特别是大规模地得到(例如通过乙酸乙酯的克莱森缩合)。
83、根据本发明的一个具体实施方式,多元羧酸(ii)可以以游离多元羧酸的形式、多元羧酸盐的形式、多元羧酸酯的形式或多元羧酸酸酐的形式使用。特别是以游离多元羧酸的形式或以多元羧酸酸酐的形式使用,优选以多元羧酸酸酐的形式使用,更优选以环状多元羧酸酸酐的形式使用。
84、多元羧酸酸酐特别是反应性的,特别适用于酯化反应。当使用环状酸酐时,在酯化反应过程中不会形成裂解产物,而裂解产物可能需要耗费能量来清除。
85、根据本发明的另一个具体实施方式,多元羧酸(ii)可对应于通式(iia),
86、hooc-x-cooh(iia)
87、其中,在通式(iia)中,x代表一个饱和或不饱和的并可选地单取代或多取代、特别是被一个或多个羟基和/或羧基取代的有机基,包括1至10个碳,特别是2至6个碳。
88、特别是其中至少一个羧基(cooh-基团)、优选两个羧基(cooh-基团)是末端和/或是伯羧基(cooh-基团)。
89、在这种情况下特别优选的是,在通式(iia)中,x代表一个饱和或不饱和的并可选地单取代或多取代、特别是被一个或多个羟基和/或羧基取代的有机基,包括2至6个碳原子,和;
90、特别是其中至少有一个羧基(cooh-基团)、特别是两个羧基(cooh-基团)是末端和/或是伯羧基(coooh-基团)。
91、特别是,通过使用先前定义的具有至少一个、优选两个末端或伯羧基的羧酸,多元羧酸(ii)和通式(i)的氧代丁醇之间的酯化反应可以特别有效地进行,并将副产品的形成最小化,且不需要极端的反应条件(例如,非常高的温度、非常低的压力等)。此外,活性成分的密度(即特别是3-羟基丁酸酯的密度)可以受到存在的羧基数量的影响。
92、在根据本发明的方法中可能优选的是,多元羧酸(ii)选自琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸、富马酸和马来酸及其酸酐以及它们的组合或混合物的组,特别是选自琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸和富马酸及其酸酐以及它们的组合或混合物的组,优选选自琥珀酸和己二酸及其酸酐以及它们的组合或混合物的组。
93、前面提到的羧酸特别适合与3-羟基丁酸酯反应,而且也可以从市场上买到。
94、特别地,在根据本发明的方法中优选的是,多元羧酸(ii)是天然存在的羧酸或其酸酐或衍生物,特别是反应产物,尤其是在人类和/或动物代谢中出现的羧酸或其酸酐或衍生物,特别是反应产物。
95、特别地,在这种情况下有利的是,使用羧酸或酸酐或其衍生物,其在柠檬酸盐循环中出现,来自柠檬酸盐循环或与柠檬酸盐循环有关。在这种情况下,衍生物可以表示例如通过氧化代谢产物(例如,来自柠檬酸循环)获得的盐或酯。通过使用羧酸或酸酐或其衍生物(它们表示人类和/或动物代谢的一部分或人类和/或动物代谢的反应物或产物或中间物),在使用根据本发明的反应产物时,可向人体和/或动物体提供进一步的能量来源(在酮体3-羟基丁酸或3-羟基丁酸酯之外)。本发明的反应产物特别适合用于或作为药剂、药物或食品和食品产品。
96、此外,在根据本发明的方法中还可优选的是,多元羧酸(ii)是一种根据食品法批准的成分,特别是添加剂。
97、根据食品法批准的成分或添加剂被允许以一定数量在食品中使用,并且不构成任何健康风险。整个欧盟有一份食品添加剂清单,其中每种食品添加剂都有自己的标签(所谓的e号)。例如,以下羧酸被列入食品添加剂清单:琥珀酸(e363)、酒石酸(e334)、柠檬酸(e330)、苹果酸(e296)、己二酸(e355)和富马酸(e297)。这些酸都是柠檬酸循环的一部分,或可通过柠檬酸循环的代谢产物的氧化获得。柠檬酸循环是一个生化反应循环,在生物体需氧细胞的代谢中起着重要作用,主要用于有机物的氧化降解,以达到生产能量和提供生物合成的中间产物的目的。因此,使用由本发明方法得到的反应产物(iv)时,降解形成的酸可以被身体利用,作为另一种替代能量来源。
98、根据本发明方法的一个特定实施方式,聚甘油可对应于通式(iiia),
99、ho–ch2–ch(oh)–ch2–[o–ch2–ch(oh)–ch2]p–oh(iiia)
100、其中,在通式(iiia)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4的整数,优选1或2,更优选1。
101、根据本发明方法的另一个具体实施方式,聚甘油(iii)可以是式(iiib)的二甘油,
102、ho–ch2–ch(oh)–ch2–o–ch2–ch(oh)–ch2–oh(iiib)。
103、特别地,聚甘油(iii)不是丙-1,2,3-三醇(甘油)。
104、根据一个特定的实施方式,根据本发明的这一方面,本发明涉及生产氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、特别是4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸的单价或多价聚甘油酯的方法,特别是如上所述的方法,
105、其中:
106、(a)在第一个方法步骤(a)中,至少一种通式(i)的氧代丁醇,特别是3-羟基丁酸酯,优选4-氧代-2-丁醇,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇,特别是在酯化反应中和/或酯化条件下,与至少一种多元羧酸(ii)、特别是与至少一种包含至少两个羧基的多元羧酸反应和/或被导致与其反应,
107、ch3–ch(oh)–ch2–c(o)or1(i)
108、其中,在通式(i)中,基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,
109、特别是因此,作为方法步骤(a)的反应中间产物(iv'),获得一种或多种氧代丁醇的多元羧酸酯,特别是一种或多种3-羟基丁酸的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-2-丁醇的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇的多元羧酸酯;和
110、(b)随后,在第二个方法步骤(b)中,方法步骤(a)中得到的反应中间产物(iv')与至少一种通式(iiia)的聚甘油反应和/或被导致与其反应,特别是在酯化反应中和/或在酯化条件下,
111、ho–ch2–ch(oh)–ch2–[o–ch2–ch(oh)–ch2]p–oh(iiia)
112、其中,在通式(iiia)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4的整数,优选1或2,更优选1,
113、因此,作为反应产物(iv),获得一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯。
114、根据进一步的优选实施方式,根据本发明的这一方面,本发明还涉及一种生产氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、特别是4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸的单价或多价聚甘油酯的方法,特别是如上所述的一种方法,
115、其中:
116、(a)在第一个方法步骤(a)中,至少一种通式(i)的氧化丁醇,特别是3-羟基丁酸酯,优选4-氧代-2-丁醇,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇,特别是在酯化反应中和/或酯化条件下,与至少一种多元羧酸(ii)反应和/或被导致与其反应,所述多元羧酸(ii)选自琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸、富马酸和马来酸及其酸酐以及它们的组合或混合物的组,特别是选自琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸和富马酸及其酸酐以及它们的组合或混合物的组,优选选自琥珀酸和己二酸及其酸酐以及它们的组合或混合物的组,
117、ch3-ch(oh)-ch2-c(o)or1(i)
118、其中,在通式(i)中,基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,
119、特别是因此,作为方法步骤(a)的反应中间产物(iv'),获得一种或多种氧代丁醇的多元羧酸酯,特别是一种或多种3-羟基丁酸的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-2-丁醇的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇的多元羧酸酯;和
120、(b)随后,在第二个方法步骤(b)中,方法步骤(a)中得到的反应中间产物(iv')与至少一种通式(iiia)的聚甘油反应和/或被导致与其反应,特别是在酯化反应中和/或酯化条件下,
121、ho–ch2–ch(oh)–ch2–[o–ch2–ch(oh)–ch2]p–oh(iiia)
122、其中,在通式(iiia)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4的整数,优选1或2,更优选1,
123、因此,作为反应产物(iv),获得一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯。
124、根据本发明的一个特定实施方式,该方法可以在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。
125、根据本发明的另一个特定实施方式,特别是第一方法步骤(a)和/或第二方法步骤(b)、尤其是第一方法步骤(a)和第二方法步骤(b)可以在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。
126、即该方法或第一方法步骤(a)和/或第二方法步骤(b)因此作为本体反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应来进行。这样做的好处是,得到的反应产物不受溶剂的污染,而且在方法或反应进行后,不必以昂贵和耗能的方式去除和处理或回收溶剂。令人惊讶的是,该方法或反应仍然以高转化率和产率进行,并且至少基本上没有明显的副产品形成。
127、根据本发明的一个特定实施方式,该方法可在一个步骤中进行。
128、根据一个特定的实施方式,该方法可以在没有催化剂和/或没有任何催化剂的情况下进行,否则该方法在催化剂、特别是酶和/或含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂(特别是其中催化剂在反应后被回收)的存在下进行。
129、如前所述,根据本发明生产方法的一个特定实施方式,该方法可以在没有催化剂和/或没有任何催化剂的情况下进行。
130、如果反应在没有催化剂和/或没有任何催化剂的情况下进行,则优选反应进行时的温度在20℃至160℃的范围内,特别是在50℃至150℃的范围内,优选在70℃至140℃的范围内,更优选在80℃至135℃的范围内,甚至更优选在100℃至130℃的范围内。
131、在没有催化剂进行转化的情况下,所施加的压力范围可以在宽范围内变化。特别地,反应可以在没有催化剂和/或没有任何催化剂的情况下在压力下进行,所述压力在0.0001巴至10巴的范围内,特别是在0.001巴至5巴的范围内,优选在0.01巴至2巴的范围内,更优选在0.05巴至1巴的范围内,甚至更优选约1巴。
132、当在没有催化剂的情况下反应时,优选的是,反应在惰性气体存在下进行,特别是在氦气、氩气或氮气存在下进行,优选在氮气存在下进行。特别地,因此可以防止不期望的副反应,特别是由于氧化或水解引起的副反应。
133、然而,作为该特定实施方式的替代方案,也可以在作为催化剂的酶的存在下进行反应。
134、特别地,酶可以选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。根据本发明,合成酶(同义词连接酶)尤其是来自连接酶类的酶;连接酶是通过共价键催化两个或多个分子连接的酶。本发明意义上的过氧化氢酶尤其是能够将过氧化氢转化为氧气和水的酶。术语酯酶特别指能够将酯水解分解为醇和酸(皂化)的酶;因此,这些酶尤其是水解酶,其中脂肪分解酯酶也称为脂肪酶。本发明意义上的脂肪酶尤其是能够将游离脂肪酸从脂质如甘油酯中分离出来(脂解)的酶。
135、在这种情况下,用作催化剂的酶可衍生自南极假丝酵母、米黑毛霉(米黑根毛霉)、疏棉状嗜热丝孢菌、皱落假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、德尔玛根霉和假单胞菌属及其组合,优选南极假丝酵母、米黑毛霉(米黑根毛霉)和疏棉状嗜热丝孢菌。
136、根据特定实施方式,酶可以以固定形式使用,特别是固定在载体上,优选固定在聚合物载体上,优选固定在更优选具有疏水性的聚合物有机载体上,甚至更优选固定于基于聚(甲基)丙烯酸树脂的载体上。
137、在本发明的上下文中,优选在使用酶作为催化剂的情况下,在反应后再循环酶。
138、就根据本发明的生产方法中的反应在作为催化剂的酶的存在下进行而言,优选的是反应进行时的温度在10℃至80℃范围内,特别是在20℃至80℃范围,优选在25℃至75℃范围,更优选在45℃至75℃的范围内,甚至更优选在50℃至70℃的范围。
139、在使用酶作为催化剂的情况下,所使用的酶的量可以在宽范围内变化。特别地,基于起始化合物(i)和(ii)的总量,酶的用量范围可以为0.001重量%至20重量%,特别是0.01重量%至15重量%,优选0.1重量%至15%,优选0.5重量%至10%。然而,在不脱离本发明范围的情况下,在个别情况下或对于特定应用,可能需要偏离上述量。
140、根据本发明的特定实施方式,当反应在作为催化剂的酶的存在下进行时,所施加的压力范围也可以在宽范围内变化。通常,在作为催化剂的酶的存在下的反应可以压力下进行,所述压力在0.0001巴至10巴的范围内,特别是在0.001巴至5巴的范围内,优选在0.01巴至2巴的范围内,更优选在0.05巴至1巴的范围,甚至更优选约0.5巴。
141、根据本发明的特定实施方式,根据该实施方式,反应在作为催化剂的酶的存在下进行,优选反应在惰性气体存在下进行,特别是在氦气、氩气或氮气存在下进行,优选在氮气存在下进行。如前面关于没有催化剂的反应所述,在惰性气体存在下的反应可以防止不期望的副反应,特别是由于氧化或水解引起的副反应。
142、根据本发明的另一个替代实施方式,反应可以在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行。
143、根据本发明的该替代实施方式,根据该实施方式,反应在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂存在下进行,该催化剂尤其可以选自:(i)碱性催化剂,特别是碱或碱土氢氧化物以及碱或碱土醇化物,例如naoh、koh、lioh、ca(oh)2、naome、kome和叔丁醇钠,(ii)酸性催化剂,特别是无机酸和有机酸,如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸,(iii)路易斯酸,特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸,如钛酸四丁酯、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝,以及(iv)多相催化剂,特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和铝氧化物的催化剂,如沸石、蒙脱石、丝光沸石、水滑石和氧化铝,以及它们的组合。
144、在该实施方式中,基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸,例如钛酸四丁酯、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝,可用作催化剂。
145、特别地,在该实施方式中,还优选在反应后再循环含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂。
146、同样根据本发明的特定实施方式,根据该实施方式,反应在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行,温度可以在宽范围内变化。特别是,该反应可以在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂存在下进行,进行时的温度在20℃至160℃的范围内,特别是在50℃至150℃的范围内,优选在70℃至140℃的范围内,更优选在80℃至135℃的范围内,甚至更优选在100℃至130℃的范围内。
147、此外,在该实施方式中,催化剂(即含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂)可以在宽的用量范围内变化:因此,基于起始化合物(i)、(ii)和(iii)的总量,催化剂的用量可以在0.01重量%至30重量%的范围内,特别是在0.05重量%至15重量%的范围内,优选在0.1重量%至15%重量的范围内,优选在0.2重量%至10%重量的范围。然而,在不脱离本发明的范围的情况下,在个别情况下或对于特定应用,可以偏离上述量。
148、此外,根据本发明的该特定实施方式,根据该实施方式,反应在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行,压力范围可以在宽范围内相同地变化:特别地,在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂存在下的反应可以在压力下进行,所述压力在0.0001巴至10巴的范围内,特别是在0.001巴至5巴的范围内,优选在0.01巴至2巴的范围内,更优选在0.05巴至1巴的范围内,甚至更优选约1巴。
149、此外,根据本发明的该特定实施方式,根据该实施方式,反应在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行,优选的是,反应在惰性气体的存在下进行,特别是在氦气、氩气或氮气的存在下、优选在氮气的存在下进行。如前所述,在惰性气体存在下的反应防止了不期望的副反应,特别是由于氧化或水解。
150、根据一个特定的实施方式,在多阶段、特别是两阶段的过程中,第一方法步骤(a)可以在不存在催化剂和/或不存在任何催化剂的情况下进行,或者在催化剂、特别是酶和/或含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行,特别是其中催化剂在反应后循环。
151、如前所述,根据本发明生产方法的特定实施方式,在多阶段、特别是两阶段的过程中,第一方法步骤(a)也可以在没有催化剂和/或没有任何催化剂的情况下进行。
152、就第一方法步骤(a)在不存在催化剂和/或不存在任何催化剂的情况下进行而言,优选的是,第一方法步骤a)在不存在催化剂和/或不存在任何催化剂的情况下进行,进行时的温度在20℃至160℃的范围内,特别是在50℃至150℃的范围内,优选在70℃至140℃的范围内,更优选在80℃至135℃的范围内,甚至更优选在100℃至130℃的范围内。
153、在不存在催化剂的情况下进行第一方法步骤(a)的情况下,所施加的压力范围可以在宽范围内变化。特别地,第一方法步骤(a)可以在没有催化剂和/或没有任何催化剂的情况下在压力下进行,所述压力在0.0001巴至10巴的范围内,特别是在0.001巴至5巴的范围内,优选在0.01巴至2巴的范围内,更优选在0.05巴至1巴的范围内,甚至更优选约1巴。
154、当在没有催化剂的情况下进行第一方法步骤(a)时,优选的是,第一方法步骤(a)在没有催化剂和/或没有任何催化剂的条件下在惰性气体的存在下进行,特别是在氦气、氩气或氮气的存在下进行,优选在氮气的存在下进行。
155、如上所述,作为该特定实施方式的替代方案,也可以在作为催化剂的酶的存在下,在多阶段、特别是两阶段过程中进行第一方法步骤(a)。
156、特别地,酶可以选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。根据本发明,合成酶(同义词连接酶)尤其是来自连接酶类的酶;连接酶是通过共价键催化两个或多个分子连接的酶。本发明意义上的过氧化氢酶尤其是能够将过氧化氢转化为氧气和水的酶。术语酯酶特别指能够将酯水解分解为醇和酸(皂化)的酶;因此,这些酶尤其是水解酶,其中脂肪分解酯酶也称为脂肪酶。本发明意义上的脂肪酶尤其是能够将游离脂肪酸从脂质如甘油酯中分离出来(脂解)的酶。
157、在这种情况下,用作催化剂的酶可衍生自南极假丝酵母、米黑毛霉(米黑根毛霉)、疏棉状嗜热丝孢菌、皱落假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、德尔玛根霉和假单胞菌属及其组合,优选来自南极假丝酵母、米黑毛霉(米黑根毛霉)和疏棉状嗜热丝孢菌。
158、根据特定实施方式,酶可以以固定形式使用,固定在载体上,优选固定在聚合物载体上,更优选固定在聚合有机载体上,更加优选固定在具有疏水性的聚合有机载体上,甚至更优选固定于基于聚(甲基)丙烯酸树脂的载体上。
159、在本发明的上下文中,优选在使用酶作为催化剂的情况下,在反应后将酶再循环。
160、只要在多阶段、特别是两阶段过程中,本发明生产方法中的第一方法步骤(a)是在作为催化剂的酶的存在下进行的,则优选的是,第一方法步骤(a)进行时的温度在10℃至80℃的范围内,特别是在20℃至20℃的范围内,优选在25℃至75℃的范围内,更优选在45℃至75℃的范围内,甚至更优选在50℃至70℃的范围内。
161、在使用酶作为催化剂的情况下,所使用的酶的量可以在宽范围内变化。特别地,基于起始化合物(i)和(ii)的总量,酶的用量可以在0.001重量%至20重量%、特别是0.01重量%至15重量%、优选0.1重量%至15%、优选0.5重量%至10重量%的范围内。然而,在不脱离本发明范围的情况下,在个别情况下或对于特定应用,可能需要偏离上述量。
162、根据本发明的这个具体实施方式,如果第一方法步骤(a)在作为催化剂的酶的存在下进行,则所施加的压力范围也可以在宽范围内变化。通常,第一方法步骤(a)可以在作为催化剂的酶的存在下在压力下进行,所述压力在0.0001巴至10巴的范围内,特别是在0.001巴至5巴的范围内,优选在0.01巴至2巴的范围内,更优选在0.05巴至1巴的范围内,甚至更优选约0.5巴。
163、根据本发明的这一特定实施方式,根据该实施方式,在多阶段、特别是两阶段过程中,第一方法步骤(a)在作为催化剂的酶的存在下进行,优选的是,第一方法步骤(a)惰性气体的存在下进行,特别是在氦气、氩气或氮气的存在下进行,优选在氮气存在下进行。如前面关于没有催化剂的的反应所述,在惰性气体存在下的反应可以防止不期望的副反应,特别是由于氧化或水解而导致的副反应。
164、根据本发明的另一可选实施方式,在多阶段、特别是两阶段过程中,第一方法步骤(a)可以在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行。
165、根据本发明的该替代实施方式,根据该实施方式,反应在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行,该催化剂尤其可以选自:(i)碱性催化剂,特别是碱金属或碱土金属氢氧化物和碱金属或碱土金属醇化物,例如naoh、koh、lioh、ca(oh)2、naome、kome和叔丁醇钠,(ii)酸性催化剂,尤其是无机酸和有机酸,例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸,(iii)路易斯酸,尤其是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸,例如钛酸四丁酯、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝,和(iv)多相催化剂,特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和铝氧化物,例如沸石、蒙脱石、丝光沸石、水滑石和氧化铝及其组合。
166、在该实施方式中,基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸,例如钛酸四丁酯、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝,可用作催化剂。
167、特别地,在该实施方式中,还优选在反应后再循环含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂。
168、同样根据本发明的特定实施方式,根据该实施方式,在多阶段、特别是两阶段过程中,第一方法步骤(a)在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行,温度可以在宽范围内变化。特别地,第一方法步骤(a)可以在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行,进行时的温度在20℃至160℃的范围内,特别是在50℃至150℃的范围内,优选在70℃至140℃的范围内,更优选在80℃至135℃的范围内,甚至更优选在100℃至130℃的范围内进行。
169、此外,还是在该实施方式中,催化剂(即含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂)可以在宽的用量范围内变化:因此,基于起始化合物(i)和(ii)的总量,催化剂的用量可以在0.01重量%至30重量%的范围内,特别是在0.05重量%至15重量%的范围内,优选0.1重量%至15重量%的范围内,优选0.2重量%至10重量%的范围内。然而,在不脱离本发明的范围的情况下,在个别情况下或对于特定应用,可以偏离上述量。
170、此外,根据本发明的该特定实施方式,根据该实施方式,在多阶段、特别是两阶段过程中,第一方法步骤(a)在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行,压力范围可以在宽范围内相同地变化:特别是,第一方法步骤(a)可以在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下在压力下进行,所述压力在0.0001巴至10巴的范围内,特别是在0.001巴至5巴的范围内,优选在0.01巴至2巴的范围内,更优选在0.05巴至1巴的范围内,甚至更优选约1巴。
171、此外,根据本发明的该特定实施方式,根据该实施方式,在多阶段、特别是两阶段过程中,第一方法步骤(a)在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂存在下进行,优选反应在惰性气体存在下进行,特别是在氦气、氩气或氮气的存在下进行,优选在氮气存在下进行。如前所述,在惰性气体存在下的反应防止了不期望的副反应,特别是由于氧化或水解导致的副反应。
172、此外,根据本发明的另一个特定实施方式,在多阶段、特别是两阶段过程中,第二方法步骤(b)可以在不存在催化剂和/或不存在任何催化剂的情况下进行,或者可以在催化剂、特别是酶和/或含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行(特别是其中催化剂在反应后再循环)。
173、如前所述,根据本发明生产方法的特定实施方式,在多阶段、特别是两阶段过程中的第二方法步骤(b)也可以在没有催化剂和/或没有任何催化剂的情况下进行。
174、只要在多阶段、特别是两阶段过程中,第二方法步骤(b)在不存在催化剂和/或不存在任何催化剂的情况下进行,则优选的是,第二方法(b)是在不存在和/或没有任何催化剂的情况下进行的,进行时的温度在20℃至160℃的范围内,特别是在50℃至150℃的范围内,优选在70℃至140℃的范围内,更优选在80℃至135℃的范围内,甚至更优选在100℃至130℃的范围内进行。
175、在不存在催化剂的情况下进行第二方法步骤(b)的情况下,所施加的压力范围可以在宽范围内变化。特别地,第二方法步骤(b)可以在没有催化剂和/或没有任何催化剂的情况下在压力下进行,所述压力在0.0001巴至10巴的范围内,特别是在0.001巴至5巴的范围内,优选在0.01巴至2巴的范围内,更优选在0.05巴至1巴的范围内,甚至更优选约1巴。
176、当在不存在催化剂的情况下进行第二方法步骤(b)时,优选的是,第二方法步骤(b)在惰性气体存在下进行,特别是在氦气、氩气或氮气存在下进行,优选在氮气存在下进行。特别地,因此可以防止不期望的副反应,特别是由于氧化或水解引起的副反应。
177、然而,作为该特定实施方式的替代方案,也可以在作为催化剂的酶的存在下,在多阶段、特别是两阶段过程中进行第二方法步骤(b)。
178、特别地,酶可以选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。根据本发明,合成酶(同义词连接酶)尤其是来自连接酶类的酶;连接酶是通过共价键催化两个或多个分子连接的酶。本发明意义上的过氧化氢酶尤其是能够将过氧化氢转化为氧气和水的酶。术语酯酶特别指能够将酯水解分解为醇和酸(皂化)的酶;因此,这些酶尤其是水解酶,其中脂肪分解酯酶也称为脂肪酶。本发明意义上的脂肪酶尤其是能够将游离脂肪酸从脂质如甘油酯中分离出来(脂解)的酶。
179、在这种情况下,用作催化剂的酶尤其可衍生自南极假丝酵母、米黑毛霉(米黑根毛霉)、疏棉状嗜热丝孢菌、皱落假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、德勒玛根霉和假单胞菌属及其组合,优选来自南极假丝酵母、米黑毛霉(米黑根毛霉)和疏棉状嗜热丝孢菌。
180、根据特定实施方式,酶可以以固定形式使用,特别是固定在载体上,优选固定在聚合物载体上,更优选固定在优选具有疏水性的聚合物有机载体上,甚至更优选固定于基于聚(甲基)丙烯酸树脂的载体上。
181、在本发明的上下文中,优选在使用酶作为催化剂的情况下,在反应后将酶再循环。
182、只要在多阶段、特别是两阶段程序中,根据本发明的生产方法中的第二方法步骤(b)是在作为催化剂的酶的存在下进行的,则优选第二方法步骤(b)在作为催化剂的酶的存在下进行,进行时的温度在10℃至80℃的范围内,特别是在20℃至80℃的范围内,优选在25℃至75℃的范围内,更优选在45℃至75℃的范围内,甚至更优选在50℃至70℃的范围内。
183、在使用酶作为催化剂的情况下,酶的用量可以在宽范围内变化。特别是,基于起始化合物(iv′)和(iii)的总量,酶的用量可以在0.001重量%至20重量%的范围内,特别是在0.01重量%至15重量%的范围内,优选在0.1重量%至15重量%的范围内,更优选在0.5重量%至10重量%的范围内。然而,在不脱离本发明范围的情况下,在个别情况下或对于特定应用,可能需要偏离上述量。
184、根据本发明的特定实施方式,如果第二方法步骤(b)在作为催化剂的酶的存在下以多阶段、特别是两阶段过程进行,则所施加的压力范围也可以在宽范围内变化。典型地,第二方法步骤(b)可以在作为催化剂的酶的存在下在压力下进行,所述压力在0.0001巴至10巴的范围内,特别是在0.001巴至5巴的范围内,优选在0.01巴至2巴的范围内,更优选在0.05巴至1巴的范围内,甚至更优选约0.5巴。
185、根据本发明的特定实施方式,根据该实施方式,第二方法步骤(b)在作为催化剂的酶存在下进行,优选的是,第二方法步骤(b)在酶的存在在惰性气体存在下进行,特别是在氦气、氩气或氮气存在下进行,优选在氮气存在下进行。如前面关于在没有催化剂的反应所述的,惰性气体存在下的反应可以防止不期望的副反应,特别是由于氧化或水解导致的副反应。
186、根据本发明的另一可选实施方式,在多阶段、特别是两阶段过程中,第二方法步骤(b)可以在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂存在下进行。
187、根据本发明的该替代实施方式,根据该实施方式,反应在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂存在下进行,催化剂可特别选自:(i)碱性催化剂,特别是碱金属或碱土金属氢氧化物和碱金属或碱土金属醇化物,例如naoh、koh、lioh、ca(oh)2、naome、kome和叔丁醇钠,(ii)酸性催化剂,特别是无机酸和有机酸,例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸,(iii)路易斯酸,尤其是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸,例如钛酸四丁酯、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝,和(iv)多相催化剂,特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和铝氧化物,例如沸石、蒙脱石、丝光沸石、水滑石和氧化铝及其组合。
188、在该实施方式中,基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸,例如钛酸四丁酯、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝,可用作催化剂。
189、特别地,在该实施方式中,还优选在反应后再循环含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂。
190、同样根据本发明的特定实施方式,根据该实施方式,在多阶段、特别是两阶段过程中,第二方法步骤(b)在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行,温度可以在宽范围内变化。特别地,第二方法步骤(b)可以在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行,进行时的温度在20℃至160℃的范围内,特别是在50℃至150℃的范围内,优选在70℃至140℃的范围内,更优选在80℃至135℃的范围内,甚至更优选在100℃至130℃的范围内。
191、此外,在本实施方式中,催化剂(即含金属和/或基于金属的、酸性或碱性催化剂)可以在较宽的数量范围内变化:因此,基于起始化合物(iv’)和(iii)的总量,催化剂的用量可以在0.01重量%至30重量%的范围内,特别是在0.05重量%至15重量%的范围内,优选在0.1重量%至15%重量的范围内,优选在0.2重量%至10%重量的范围。然而,在不脱离本发明的范围的情况下,在个别情况下或对于特定应用,可以偏离上述量。
192、此外,根据本发明的该特定实施方式,根据该实施方式,在多阶段、特别是两阶段过程中,第二方法步骤(b)在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行,压力范围可以在宽范围内相同地变化:特别是,第二方法步骤(b)可以在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下在压力下进行,所述压力在0.0001巴至10巴的范围内,特别是在0.001巴至5巴的范围内,优选在0.01巴至2巴的范围内,更优选在0.05巴至1巴的范围内,甚至更优选约1巴。
193、此外,根据本发明的该特定实施方式,根据该特定实施方式,在多阶段、特别是两阶段的过程中,第二方法步骤(b)在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂存在下进行,优选的是,第二方法步骤(b)在惰性气体存在下进行,特别是在氦气、氩气或氮气存在下进行,优选在氮气存在下进行。如前所述,在惰性气体存在下的反应防止了不期望的副反应,特别是由于氧化或水解导致的副反应。
194、就整个反应物或起始化合物的量而言,它们可以在宽范围内变化。
195、考虑到工艺经济性和工艺顺序的优化,特别是在最小化副产物方面,有利的是,在第一方法步骤(a)中,起始化合物(i)和(ii)以约1∶1的(i)/(ii)摩尔比使用。
196、同样考虑到工艺经济性和工艺顺序的优化,特别是在最小化副产物方面,有利的是,在第二方法步骤(b)中,起始化合物(iii)和反应中间产物(iv’)以(1/n)∶1至1∶1范围内的(iii)/(iv’)摩尔比使用,其中n表示聚甘油(iii)的羟基的数目,并且优选在4至9的范围内。
197、通常,在根据本发明的方法中,当以游离酸的形式使用多元羧酸(ii)时,在反应过程中同时形成水。特别地,优选水从反应中抽出,特别是连续抽出,尤其是通过优选连续、特别是蒸馏或吸附的去除。
198、通常,当多元羧酸(ii)以酸酐的形式使用时,在本发明的方法中形成相应的游离多元羧酸(ⅱ)和水。特别地,优选的是,所得的游离多元羧酸(ii)进一步反应,或者在反应发生后,特别是根据所用起始化合物(i)、(ii)和(iii)的量和/或比例,除去并任选再循环,和/或特别是其中水从反应中排出,特别是连续排出,特别是通过优选连续、特别是蒸馏或吸附的去除。
199、然而,当使用内部酸酐或环状酸酐(如琥珀酸酐或马来酸酐)时,环是开放的,不形成裂解产物,因此反应产物具有末端游离酸。以下使用马来酸酐与作为酯化醇的乙基3-羟基丁酸酯的反应实施例说明该方法:
200、
201、然而,可替代地,多元羧酸(ii)也可以酯的形式使用。通常,当多元羧酸(ii)以酯的形式使用时,在本发明的方法中形成相应的酯醇和水。特别是,优选从反应中取出所得酯醇和水,特别是连续地取出,特别是通过优选连续的、特别是蒸馏或吸附的去除。
202、副产物(即水和/或酯醇)的连续去除改变了化学平衡,增加了产率或产物形成,并使副产物形成最小化。
203、在根据本发明的生产方法的范围内,反应产物的组成,特别是用氧代丁醇酯化的多元羧酸的各种聚甘油酯的存在,以及它们在混合物的情况下的比例,可以通过反应条件来控制和/或调节,特别是通过选择反应温度(转化温度)和/或选择反应压力(转化压力)和/或不存在或提供催化剂和选择催化剂的类型和/或数量和/或通过选择起始化合物(反应物)的数量和/或提供任选形成的副产物的去除。
204、因此,可以根据应用调整产品或产品混合物的组成;特别是,例如,每个分子的酮体(即氧代丁醇或3-羟基丁酸酯)的密度可以以目标方式调节。
205、反应后,所获得的反应产物可进行进一步的常规或已知的纯化或加工步骤。
206、在这种情况下,获得的反应产物可以例如在反应完成后进行分馏,特别是通过蒸馏进行分馏。
207、此外,未反应的起始化合物,特别是未反应的初始化合物(i)和/或(ii)和/或者(iii),可以从反应产物中分离出来并随后再循环。
208、根据本发明的生产方法的特定实施方式,可以特别以这样的方式进行,即在反应已经进行之后仍然存在于反应产物中的羟基和/或羧基至少部分地、优选地完全官能化,特别是酯化。
209、换言之,反应之后可以是仍然存在的羟基和/或羧基的部分、特别是完全的官能化,特别是酯化。
210、在根据本发明的方法的该特定实施方式中,仍然存在的羟基和/或羧基的官能化、特别是酯化,可以通过与例如c2-c30羧酸的羧酸酐或与c2-c30脂肪酸或c2-c30脂肪醇的反应来进行。这些可以是直链或支链、饱和或单或多不饱和的c2-c30羧酸酐或c2-c30脂肪酸或c2-c30脂肪醇。在这种情况下,仍然存在的羟基可以特别与羧酸酐或脂肪酸反应,并且仍然存在的羧基可以特别与脂肪醇反应。
211、如果根据本发明的方法按照一个特定的实施方式分两步进行,作为方法步骤(a)的反应中间产物(iv'),可以获得和/或可能获得一种或多种氧代丁醇的多元羧酸酯,特别是一种或多种3-羟基丁酸的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-2-丁醇的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇的多元羧酸酯。
212、特别是,根据本发明方法的特定实施方式,根据该实施方式,该方法分两步进行,作为方法步骤(a)的反应中间产物(iv'),可以获得和/或可能获得通式为(iva')的一种或多种氧代丁醇的多元羧酸酯,特别是一种或多种3-羟基丁酸的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-2丁醇的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇的多元羧酸酯,
213、r1–o–c(o)–ch2–ch(ch3)–o–(o)c–x–cooh(iva')
214、其中,在通式(iva')中,
215、r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基;
216、x代表饱和或不饱和的且可选单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基基团和/或基团-o-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3和/或羧基和/或被如上所定义的r1取代的基团-c(o)-o-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代的包含1至10个、优选2至6个碳原子的有机基。
217、特别是,优选基团-cooh是末端和/或伯基团。
218、此外,根据本发明方法的特定实施方式,根据该实施方式,该方法分两步进行,优选的是,作为方法步骤(a)的反应中间产物(iv'),可以获得和/或可能获得通式(iva')的一种或多种氧代丁醇的多元羧酸酯,特别是一种或多种3-羟基丁酸的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-2-丁醇的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇的多元羧酸酯,
219、r1–o–c(o)–ch2–ch(ch3)–o–(o)c–x–cooh(iva')
220、其中,在通式(iva')中,
221、r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,
222、x代表饱和或不饱和的且可选单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基基团和/或基团-o-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3和/或羧基和/或被如上所定义的r1取代的基团-c(o)-o-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代的包含2至6个碳原子的有机基,
223、特别是其中的基团-cooh是末端和/或伯基团。
224、此外,还可优选的是,根据本发明方法的特定实施方式,根据该实施方式,该方法分两步进行,作为方法步骤(a)的反应中间产物(iv'),获得和/或可获得通式(iva')的一种或多种氧代丁醇的多元羧酸酯,特别是一种或多种3-羟基丁酸的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-2-丁醇的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇的多元羧酸酯,
225、r1–o–c(o)–ch2–ch(ch3)–o–(o)c–x–cooh(iva')
226、其中,在通式(iva')中。
227、r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,
228、x代表一个饱和或不饱和的且可选单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基基团和/或羧基取代的包含2至6个碳原子的有机基,
229、特别是其中基团-cooh是末端和/或伯基团。
230、根据本发明方法的特定实施方式,根据该实施方式,该方法分两步进行,作为方法步骤(a)的反应中间产物(iv'),可以获得和/或可能获得通式(ivb')的一种或多种氧代丁醇的多元羧酸酯,特别是一种或多种3-羟基丁酸的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-2丁醇的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇的多元羧酸酯,
231、ch3–ch(or2)–ch2–c(o)or1(ivb')
232、其中,在通式(ivb')中,
233、基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且
234、基团r2源于多元羧酸,所述多元羧酸选自由琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸、富马酸和马来酸以及它们的组合或混合物组成的组,尤其是选自由琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸和富马酸以及它们的组合或混合物组成的组,尤其是选自由琥珀酸和己二酸及其酸酐以及它们的组合或混合物组成的组;
235、特别是其中,在柠檬酸的情况下,另一个羧基被具有如上所定义的r1的基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1酯化。
236、在这里,"源于"是指基团r2是由所述的羧酸形成的;特别是,通过酯化作用使羧基的氢酯化;即在每种情况下,相应的酸的羧酸酯基都作为基团r2存在(即基团r2在琥珀酸的情况下是琥珀酸酯基,在酒石酸的情况下是酒石酸酯基,在柠檬酸的情况下是柠檬酸酯基,在苹果酸的情况下是苹果酸酯基,在己二酸的情况下是己二酸酯基,在富马酸的情况下是富马酸酯基,在马来酸的情况下是马来酸酯基)。
237、此外,根据本发明方法的特定实施方式,根据该特定实施方式,方法分两步进行,作为方法步骤(a)的反应中间产物(iv'),可以获得和/或可能获得通式(ivb')的一种或多种氧代丁醇的多元羧酸酯,特别是一种或多种3-羟基丁酸的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-2-丁醇的多元羧酸酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇的多元羧酸酯,
238、ch3–ch(or2)–ch2–c(o)or1(ivb')
239、其中,在通式(ivb')中,
240、基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且
241、基团r2代表以下一个或多个基团,
242、
243、其中,在上述基团中,基团r3代表氢或基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1,r1如上文所定义。
244、此外,根据本发明方法的特定实施方式,根据该实施方式,方法分两步进行,作为方法步骤(a)的反应中间产物(iv'),可以获得和/或可能获得特别是如上文所定义的至少两种不同的氧代丁醇的多元羧酸酯、特别是3-羟基丁酸的多元羧酸酯、优选4-氧代-2-丁醇的多元羧酸酯、优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇的多元羧酸酯的混合物。
245、在根据本发明的方法中,作为反应产物(iv),可以获得和/或可能获得通式(iva)的一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,
246、r4o–ch2–ch(or4)–ch2–[o–ch2–ch(or4)–ch2]p–or4(iva)
247、其中,在通式(iva)中,基团r4彼此独立,代表
248、氢;
249、基团r1–o–c(o)–ch2–ch(ch3)–o–(o)c–x–c(o)–,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且其中x代表饱和或不饱和的并可选单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基基团和/或基团-o-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3和/或羧基和/或具有如上文定义的r1的基团-c(o)-o-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代的包含1至10个、优选包含2至6个碳原子的有机基;
250、基团h3c-ch(oh)-ch2-c(o)-;
251、基团hooc-x-c(o)-,其中x代表饱和或不饱和的且可选单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基基团和/或基团-o-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3和/或羧基和/或被上文定义的r1取代的基团-c(o)-o-ch(ch3)-ch2
252、-c(o)or1取代的包括1至10个、优选2至6个碳原子的有机基;
253、然而,附带条件是至少一个基团r4,特别是至少两个基团r4,代表上文定义的基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-;以及
254、其中,在通式(iva)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4的整数,优选1或2,更优选1。
255、特别是,作为反应产物(iv),可以获得和/或可能获得通式(iva)的一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,
256、r4o–ch2–ch(or4)–ch2–[o–ch2–ch(or4)–ch2]p–or4(iva)
257、其中,在通式(iva)中,基团r4彼此独立地代表
258、氢;
259、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且其中x代表饱和或不饱和的并可选单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基基团和/或基团-o-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3和/或羧基和/或具有上文定义的r1的基团-c(o)-o-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代的包括1至10个、优选2至6个碳原子的有机基;
260、然而,附带条件是,至少一个基团r4,特别是至少两个基团r4,代表如上文所定义的基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-;并且
261、其中,在通式(iva)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4的整数,优选1或2,更优选1。
262、根据本发明方法的一个特定实施方式,可优选的是,作为反应产物(iv),可以获得和/或可能获得通式(iva)的一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,
263、r4o–ch2–ch(or4)–ch2–[o–ch2–ch(or4)–ch2]p–or4(iva)
264、其中,在通式(iva)中,基团r4彼此独立,代表
265、氢;
266、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,其中x代表饱和或不饱和的且可选单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基和/或羧基取代的包含1至10个、优选2至6个碳原子的有机基;
267、然而,附带条件是,至少一个基团r4、特别是至少两个基团r4代表如上文定义的基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-;以及
268、其中,在通式(iva)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4的整数,优选1或2,更优选1。
269、根据本发明方法的另一个特定实施方式,作为反应产物(iv),可以获得和/或可能获得通式为(ivb)的一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,
270、r5o–ch2–ch(or5)–ch2–[o–ch2–ch(or5)–ch2]p–or5(ivb)
271、其中,在通式(ivb)中,基团r5彼此独立地代表:
272、氢;
273、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,其中y源于多元羧酸,所述多元羧酸选自由琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸、富马酸和马来酸以及它们的组合或混合物构成的组,特别是选自由琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸和富马酸以及它们的组合或混合物构成的组,优选选自由琥珀酸和己二酸及其酸酐以及它们的组合或混合物构成的组,特别是在柠檬酸的情况下,进一步存在的羧基被具有如上文所定义的r1的基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1酯化;
274、基团h3c-ch(oh)-ch2-c(o)-;
275、具有上文定义的y的基团-y-oh;
276、然而,附带条件是,至少一个基团r5、特别是至少两个基团r5代表基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中r1和y分别如上文所定义;以及
277、其中,在通式(ivb)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4的整数,优选1或2,更优选1。
278、在这里,"源于"是指y是由所述的羧酸形成的;特别是,通过酯化作用使羧基的氢被酯化;即在每种情况下,相应的酸的羧酸酯基都作为y存在(即y在琥珀酸的情况下是琥珀酸酯基,在酒石酸的情况下是酒石酸酯基,在柠檬酸的情况下是柠檬酸酯基,在苹果酸的情况下是苹果酸酯基,在己二酸的情况下是己二酸酯基,在富马酸的情况下是富马酸酯基,在马来酸的情况下是马来酸酯基)。
279、在这里,"被酯化"是指在柠檬酸的情况下,在进一步的、特别是第三个羧基中,氢被基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代。
280、根据本发明方法的另一个特定实施方式,作为反应产物(iv),可以获得和/或可能获得通式(ivb)的一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,
281、r5o–ch2–ch(or5)–ch2–[o–ch2–ch(or5)–ch2]p–or5(ivb)
282、其中,在通式(ivb)中,基团r5彼此独立地代表:
283、氢;
284、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且
285、其中y代表以下基团之一:
286、
287、
288、其中,在上述基团中,基团r3代表氢或具有上文定义的r1的基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1;
289、基团h3c-ch(oh)-ch2-c(o)-;
290、基团y-oh,y的定义如上所述;
291、然而,附带条件是,至少一个基团r5、特别是至少两个基团r5代表基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中r1和y分别如上文所定义;以及
292、其中,在通式(ivb)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4的整数,优选1或2,更优选1。
293、此外,根据本发明方法的一个特定实施方式,作为反应产物(iv),可以获得和/或可能获得通式(ivb)的一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,
294、r5o–ch2–ch(or5)–ch2–[o–ch2–ch(or5)–ch2]p–or5(ivb)
295、其中,在通式(ivb)中,基团r5彼此独立地代表:
296、氢;
297、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且
298、其中y代表以下基团之一:
299、
300、其中,在上述基团中,基团r3代表氢或基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1,其中r1如上文定义;
301、然而,附带条件是,至少一个基团r5、特别是至少两个基团r5代表基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,r1和y各如上文所定义;以及
302、其中,在通式(ivb)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4的整数,优选1或2,更优选1。
303、此外,根据本发明的方法的另一个特定实施方式,作为反应产物(iv),可以获得和/或可能获得通式(ivc)的一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,
304、r4o–ch2–ch(or4)–ch2–o–ch2–ch(or4)–ch2–or4(ivc)。
305、其中,在通式(ivc)中,基团r4彼此独立地代表:
306、氢;
307、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,且其中x代表饱和或不饱和的且可选单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基基团和/或基团-o-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3和/或羧基和/或具有如上文所定义的r1的基团-c(o)-o-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代的包含1至10个、优选2至6个碳原子的有机基;
308、基团h3c-ch(oh)-ch2-c(o)-;
309、基团hooc-x-c(o)-,其中x代表饱和或不饱和的且可选的单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基基团和/或基团-o-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3和/或羧基基团和/或被如上文所定义的r1取代的基团-c(o)-o-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代的包含1至10个、优选2至6个碳原子的有机基;
310、然而,附带条件是,至少一个基团r4,特别是至少两个基团r4,代表如上文所定义的基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-。
311、特别是,根据本发明方法的一个特殊实施方式,作为反应产物(iv),可以获得和/或可能获得通式(ivc)的一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,
312、r4o–ch2–ch(or4)–ch2–o–ch2–ch(or4)–ch2–or4(ivc)
313、其中,在通式(ivc)中,基团r4彼此独立地代表:
314、氢;
315、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,且其中x代表饱和或不饱和的且可选的单取代或多取代、特别是被一个或多个羟基基团和/或具有如上文所定义的r1的基团-o-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3和/或羧基和/或基团-c(o)-o-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代的包含1至10个、优选2至6个碳原子的有机基;
316、然而,附带条件是,至少一个基团r4,特别是至少两个基团r4,代表如上文所定义的基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-。
317、此外,根据根据本发明的方法的另一个特定实施方式,作为反应产物(iv),可以获得和/或可能获得通式(ivc)的一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或与4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,
318、r4o–ch2–ch(or4)–ch2–o–ch2–ch(or4)–ch2–or4(ivc)
319、其中,在通式(ivc)中,基团r4彼此独立地代表:
320、氢;
321、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,其中x代表饱和或不饱和的且可选的单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基和/或羧基取代的包含1至10个、优选2至6个碳原子的有机基;
322、然而,附带条件是,至少一个基团r4,特别是至少两个基团r4代表如上文所定义的基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-。
323、特别是,根据本发明方法的一个特殊实施方式,作为反应产物(iv),可以获得和/或可能获得通式(ivd)的一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,
324、r5o–ch2–ch(or5)–ch2–o–ch2–ch(or5)–ch2–or5(ivd)
325、其中,在通式(ivd)中,基团r5彼此独立地代表:
326、氢;
327、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,其中y源于多元羧酸,所述多元羧酸选自由琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸、富马酸和马来酸以及它们的组合或混合物构成的组,特别是选自由琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸和富马酸以及它们的组合或混合物构成的组,优选选自由琥珀酸和己二酸及其酸酐以及它们的组合或混合物构成的组,特别是其中,在柠檬酸的情况下,存在的进一步羧基被基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1酯化,r1如上文所定义;
328、基团h3c-ch(oh)-ch2-c(o)-;
329、基团y-oh,y如上文所定义;
330、然而,附带条件是,至少一个基团r5、特别是至少两个基团r5代表基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中r1和y各如上文所定义。
331、在这里,"源于"是指y是由所述的羧酸形成的;特别是,通过酯化作用使羧基的氢酯化;即在每种情况下,相应的酸的羧酸酯基都作为y存在(即y在琥珀酸的情况下是琥珀酸酯基,在酒石酸的情况下是酒石酸酯基,在柠檬酸的情况下是柠檬酸酯基,在苹果酸的情况下是苹果酸酯基,在己二酸的情况下是己二酸酯基,在富马酸的情况下是富马酸酯基,在马来酸的情况下是马来酸酯基)。
332、在这里,"酯化"是指在柠檬酸的情况下,进一步的、特别是第三个羧基的氢被基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代。
333、此外,根据本发明方法的一个特定实施方式,作为反应产物(iv),可以获得和/或可能获得通式(ivd)的一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,
334、r5o–ch2–ch(or5)–ch2–o–ch2–ch(or5)–ch2–or5(ivd)
335、其中,在通式(ivd)中,基团r5彼此独立地代表:
336、氢;
337、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且其中y代表下列基团之一:
338、
339、其中,在上述基团中,基团r3代表氢或基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1,r1如上文所定义;
340、基团h3c-ch(oh)-ch2-c(o)-;
341、基团y-oh,y如上文所定义;
342、然而,附带条件是,至少一个基团r5、特别是至少两个基团r5代表基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,r1和y分别如上文所定义。
343、此外,根据本发明方法的一个特定实施方式,作为反应产物(iv),可以获得和/或可能获得通式(ivd)的一种或多种氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是一种或多种4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选一种或多种4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,
344、r5o–ch2–ch(or5)–ch2–o–ch2–ch(or5)–ch2–or5(ivd)
345、其中,在通式(ivd)中,基团r5彼此独立地代表:
346、氢;
347、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且其中y代表下列基团之一:
348、
349、其中,在上述基团中,基团r3代表氢或基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1,r1如上文所定义;
350、但是,附带条件是,至少一个基团r5,特别是至少两个基团r5,代表基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,r1和y分别如前文所定义。
351、根据本发明方法的另一个特定实施方式,作为反应产物(iv),可以获得和/或可能获得至少两种不同的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯、优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸的单价或多价聚甘油酯的混合物。
352、根据本发明的第二方面,另一个主题是反应的中间产物或氧代丁醇的多元羧酸酯,特别是3-羟基丁酸的多元羧酸酯,优选4-氧代-2-丁醇的多元羧酸酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇的多元羧酸酯,其可通过上文所述的方法获得,特别是可作为上文所述方法的第一方法步骤(a)的反应中间产物(iv')获得。
353、根据一个特定的实施方式,该反应中间产物尤其可以包括包含至少两种不同的如前所述的氧代丁醇的多元羧酸酯的混合物。
354、然而,根据本发明的这一方面,本发明的另一个目的是提供一种反应产物或氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的单价或多价多元羧酸聚甘油酯,其可通过上文所述方法获得。
355、根据一个特定的实施方式,根据本发明的或根据本发明方法可获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,可对应于通式(iva),r4o–ch2–ch(or4)–ch2–[o–ch2–ch(or4)–ch2]p–or4(iva)
356、其中,在通式(iva)中,基团r4彼此独立地代表:
357、氢;
358、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且其中x代表饱和或不饱和的且可选单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基基团和/或基团-o-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3和/或羧基和/或具有如上文定义的r1的基团-c(o)-o-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代的包含1至10个、优选2至6个碳原子的有机基;
359、基团h3c-ch(oh)-ch2-c(o)-;
360、基团hooc-x-c(o)-,其中x代表饱和或不饱和的且可选单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基基团和/或基团-o-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3和/或羧基和/或被如上文定义的r1取代的基团-c(o)-o-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代的包括1至10个、优选2至6个碳原子的有机基;
361、然而,附带条件是,至少一个基团r4、特别是至少两个基团r4代表如上文定义的基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-;以及
362、其中,在通式(iva)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4的整数,优选1或2,更优选1。
363、根据另一个特定的实施方式,根据本发明或根据本发明方法可获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,可对应于通式(iva),
364、r4o–ch2–ch(or4)–ch2–[o–ch2–ch(or4)–ch2]p–or4(iva)
365、其中,在通式(iva)中,基团r4彼此独立地代表:
366、氢;
367、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且其中x代表饱和或不饱和的且可选单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基基团和/或基团-o-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3和/或羧基和/或具有如上文定义的r1的基团-c(o)-o-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代的包含1至10个、优选2至6个碳原子的有机基;
368、然而,附带条件是,至少一个基团r4,特别是至少两个基团r4,代表如上文所定义的基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-;以及
369、其中,在通式(iva)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4的整数,优选1或2,更优选1。
370、根据本发明的另一个特定实施方式,根据本发明或根据本发明方法可获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,可对应于通式(iva),
371、r4o–ch2–ch(or4)–ch2–[o–ch2–ch(or4)–ch2]p–or4(iva)
372、其中,在通式(iva)中,基团r4彼此独立地代表:
373、氢;
374、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,其中x代表一个饱和或不饱和的、可选择的单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基和/或羧基取代的、包含1至10个、优选2至6个碳原子的有机基;
375、然而,附带条件是,至少一个基团r4、特别是至少两个基团r4代表如上文定义的基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-;以及
376、其中,在通式(iva)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4,优选1或2,更优选1。
377、根据本发明的另一个特定实施方式,根据本发明或根据本发明方法可获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,可对应于通式(ivb),
378、r5o–ch2–ch(or5)–ch2–[o–ch2–ch(or5)–ch2]p–or5(ivb)
379、其中,在通式(ivb)中,基团r5彼此独立地代表:
380、氢;
381、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,其中y源于多元羧酸,所述多元羧酸选自由琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸、富马酸和马来酸以及它们的组合或混合物组成的组,特别是选自琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸和富马酸以及它们的组合或混合物组成的组,优选选自琥珀酸和己二酸及其酸酐以及它们的组合或混合物组成的组,特别是其中,在柠檬酸的情况下,存在的进一步羧基被基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1酯化,r1如上文所定义;
382、基团h3c-ch(oh)-ch2-c(o)-;
383、基团-y-oh,y如上文所定义;
384、然而,附带条件是,至少一个基团r5、特别是至少两个基团r5代表基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,r1和y各如上文所定义;以及
385、其中,在通式(ivb)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4的整数,优选1或2,更优选1。
386、在这里,"源于"是指y是由所述的羧酸形成的;特别是,通过酯化作用使羧基的氢酯化;即在每种情况下,相应的酸的羧酸酯基都作为y存在(即y在琥珀酸的情况下是琥珀酸酯基,在酒石酸的情况下是酒石酸酯基,在柠檬酸的情况下是柠檬酸酯基,在苹果酸的情况下是苹果酸酯基,在己二酸的情况下是己二酸酯基,在富马酸的情况下是富马酸酯基,在马来酸的情况下是马来酸酯基)。
387、在这里,"酯化"是指在柠檬酸的情况下,在进一步的、特别是第三个羧基中,氢被基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代。
388、根据本发明的一个优选实施方式,根据本发明或根据本发明方法可获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,可对应于通式(ivb),r5o–ch2–ch(or5)–ch2–[o–ch2–ch(or5)–ch2]p–or5(ivb)
389、其中,在通式(ivb)中,基团r5彼此独立地代表:
390、氢;
391、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且
392、其中y代表以下基团之一:
393、
394、其中,在上述基团中,基团r3代表氢或基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1,r1如上文所定义;
395、基团h3c-ch(oh)-ch2-c(o)-;
396、基团y-oh,y如上文所定义;
397、然而,附带条件是,至少一个基团r5、特别是至少两个基团r5代表基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中r1和y分别如上文所定义;以及
398、其中,在通式(ivb)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4的整数,优选1或2,更优选1。
399、根据本发明这方面的另一个优选实施方式,根据本发明或根据本发明方法可获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,可对应于通式(ivb),
400、r5o–ch2–ch(or5)–ch2–[o–ch2–ch(or5)–ch2]p–or5(ivb)
401、其中,在通式(ivb)中,基团r5彼此独立地代表:
402、氢;
403、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且
404、其中y代表以下基团之一:
405、
406、其中,在上述基团中,基团r3代表氢或基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1,r1如上文所定义;
407、然而,附带条件是,至少一个基团r5、特别是至少两个基团r5代表基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,r1和y分别如上文所定义;以及
408、其中,在通式(ivb)中,变量p代表1至6的整数,特别是1至4的整数,优选1或2,更优选1。
409、此外,根据本发明这方面的一个特定实施方式,根据本发明或根据本发明方法可获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,可对应于通式(ivc),
410、r4o–ch2–ch(or4)–ch2–o–ch2–ch(or4)–ch2–or4(ivc)
411、其中,在通式(ivc)中,基团r4彼此独立地代表:
412、氢;
413、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且其中x代表饱和或不饱和的且可选单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基基团和/或基团-o-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3和/或羧基和/或具有如上文所定义的r1的基团-c(o)-o-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代的包含1至10个、优选2至6个碳原子的有机基;
414、基团h3c-ch(oh)-ch2-c(o)-;
415、基团hooc-x-c(o)-,其中x代表饱和或不饱和的且可选的单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基基团和/或基团-o-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3和/或羧基基团和/或被如上文所定义的r1取代的基团-c(o)-o-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代的包含1至10个、优选2至6个碳原子的有机基;
416、然而,附带条件是,至少一个基团r4,特别是至少两个基团r4,代表如上文所定义的基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-。
417、此外,根据本发明这方面的另一个具体实施方式,根据本发明或根据本发明方法可获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,可对应于通式(ivc),
418、r4o–ch2–ch(or4)–ch2–o–ch2–ch(or4)–ch2–or4(ivc)
419、其中,在通式(ivc)中,基团r4彼此独立地代表:
420、氢;
421、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且其中x代表饱和或不饱和的且可选地单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基基团和/或基团-o-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3和/或羧基和/或具有如上文定义的r1的基团-c(o)-o-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代的包含1至10个、优选2至6个碳原子的有机基;
422、然而,附带条件是,至少一个基团r4,特别是至少两个基团r4,代表如上文所定义的基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-。
423、另外,根据本发明这方面的另一个特定实施方式,根据本发明或根据本发明方法可获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,可对应于通式(ivc),
424、r4o–ch2–ch(or4)–ch2–o–ch2–ch(or4)–ch2–or4(ivc)
425、其中,在通式(ivc)中,基团r4彼此独立地代表:
426、氢;
427、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,其中x代表饱和或不饱和的且可选的单取代或多取代的、特别是被一个或多个羟基和/或羧基取代的包括1至10个、优选2至6个碳原子的有机基。
428、然而,附带条件是,至少一个基团r4、特别是至少两个基团r4代表如上文所定义的基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-(o)c-x-c(o)-。
429、此外,根据本发明这方面的一个特定实施方式,根据本发明或根据本发明方法可获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,可对应于通式(ivd),
430、r5o–ch2–ch(or5)–ch2–o–ch2–ch(or5)–ch2–or5(ivd)
431、其中,在通式(ivd)中,基团r5彼此独立地代表:
432、氢;
433、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,其中y源于多元羧酸,所述所愿选自琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸、富马酸和马来酸以及它们的组合或混合物的组,特别是选自琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸和富马酸以及它们的组合或混合物的组,优选选自琥珀酸和己二酸及其酸酐以及它们的组合或混合物的组,特别是其中,在柠檬酸的情况下,存在的进一步羧基被基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1酯化,r1如上文所定义;
434、基团h3c-ch(oh)-ch2-c(o)-;
435、基团y-oh,y如上文所定义;
436、然而,附带条件是,至少一个基团r5,特别是至少两个基团r5代表基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中r1和y分别如上文所定义。
437、在这里,"源于"是指y是由所述的羧酸形成的;特别是,通过酯化作用使羧基的氢酯化;即在每种情况下,相应的酸的羧酸酯基作为y存在(即y在琥珀酸的情况下是琥珀酸酯基,在酒石酸的情况下是酒石酸酯基,在柠檬酸的情况下是柠檬酸酯基,在苹果酸的情况下是苹果酸酯基,在己二酸的情况下是己二酸酯基,在富马酸的情况下是富马酸酯基,在马来酸的情况下是马来酸酯基)。
438、在这里,"酯化"是指在柠檬酸的情况下,在进一步的、特别是第三的羧基中,氢被基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1取代。
439、另外,根据本发明这方面的另一个具体实施方式,根据本发明或根据本发明方法可获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,可对应于通式(ivd),
440、r5o–ch2–ch(or5)–ch2–o–ch2–ch(or5)–ch2–or5(ivd)
441、其中,在通式(ivd)中,基团r5彼此独立地代表:
442、氢;
443、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且其中y代表下列基团之一:
444、
445、
446、其中,在上述基团中,基团r3代表氢或基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1,r1如上文所定义;
447、基团h3c-ch(oh)-ch2-c(o)-;
448、基团y-oh,y如上文所定义;
449、然而,附带条件是,至少一个基团r5、特别是至少两个基团r5代表基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,r1和y分别如上文所定义。
450、此外,根据本发明这方面的一个特定实施方式,根据本发明或根据本发明方法可获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,可对应于通式(ivd),
451、r5o–ch2–ch(or5)–ch2–o–ch2–ch(or5)–ch2–or5(ivd)
452、其中,在通式(ivd)中,基团r5彼此独立地代表:
453、氢;
454、基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,其中基团r1代表c1-c5-烷基或羟基-c3-c5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基,并且其中y代表下列基团之一:
455、
456、
457、其中,在上述基团中,基团r3代表氢或基团-ch(ch3)-ch2-c(o)or1,r1如上文所定义;
458、然而,附带条件是,至少一个基团r5、特别是至少两个基团r5代表基团r1-o-c(o)-ch2-ch(ch3)-o-y-,r1和y分别如上文所定义。
459、此外,根据本发明这方面的一个特定实施方式,本发明的另一个目的是本发明的混合物,其包含特别是如上所述的至少两种不同的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸的单价或多价聚甘油酯。
460、可根据本发明方法获得的反应产物或上文定义的本发明反应产物,和/或根据本发明的生产方法可获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,或分别如上文所定义的本发明的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,和/或可根据本发明制备方法获得的混合物或本发明如上定义的混合物,与现有技术相比包括多个优点和特别的特征:如申请人已经惊奇地发现的,相应的根据本发明方法可获得的反应产物或如上所述的本发明反应产物,和/或相应的根据本发明制备方法可获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,或如上文所定义的本发明的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单价或多价聚甘油酯,和/或相应的根据本发明的制备方法可获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物,适合作为3-羟基丁酸或其盐的前体或代谢物,因为一方面,它在生理上、特别是在胃肠道中转化为3-羟基丁酸或者其盐,另一方面,它同时包括良好的生理相容性或耐受性,特别是在无毒和可接受的感官特性方面。
461、此外,相应的根据本发明方法可获得的反应产物或如上所定义的本发明反应产物,和/或相应的可根据本发明制备方法获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,或者如上所定义的本发明的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,和/或相应的可根据本发明的制备方法获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物,是容易获得的,或可在合成基础上大规模获得,甚至可在商业规模上获得,并且具有所需的药学或药理学质量。
462、此外,相应的根据本发明方法可获得的反应产物或如上所定义的本发明反应产物,和/或相应的可根据本发明制备方法获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,或者本发明如上定义的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,和/或相应的可根据本发明的制备方法获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物,如果需要,可以对映体纯或对映体富集的形式提供。
463、相应的根据本发明方法可获得的反应产物或如上所定义的本发明反应产物,和/或相应的可根据本发明制备方法获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,或者本发明的如上定义的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,和/或相应的可根据本发明的制备方法获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物,因此在人体或动物体的酮体治疗的背景下代表一个有效的药理学药物靶点。
464、在下文中,将更详细地解释本发明的其余方面。
465、根据本发明的第三方面,本发明的另一主题是药物组合物,特别是药物或药品,其包含相应的根据本发明制备方法可获得的反应产物或本发明反应产物,和/或相应的可根据本发明制备方法获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,或者本发明如上所定义的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,和/或相应的可根据本发明的制备方法获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物。
466、特别地,根据本发明的这一方面,本发明涉及用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病的药物组合物。这可能特别涉及与能量代谢、特别是酮体代谢的紊乱相关的疾病,例如特别是颅脑创伤、中风、缺氧、心血管疾病如心肌梗塞、再喂养综合征、厌食症、癫痫、神经退行性疾病如痴呆症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症、脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(glut1缺陷)、vl-faod和线粒体疾病如线粒体硫解酶缺陷、亨廷顿病、癌症如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤、hiv、风湿性疾病如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎,胃肠道疾病,如慢性炎症性肠病,尤其是溃疡性结肠炎和克罗恩病,溶酶体储存疾病,如神经鞘脂病,特别是尼曼-匹克病,糖尿病以及化疗的影响或副作用。
467、同样,根据本发明的第四方面,本发明的另一主题是相应的根据本发明生产方法可获得的反应产物或本发明反应产物,或相应的可根据本发明制备方法获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,或者本发明如上定义的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,和/或相应的可根据本发明的制备方法获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物,用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和或治疗性治疗人体或动物体的疾病,特别是与能量代谢、尤其是酮体代谢的紊乱有关的疾病,例如特别是颅脑创伤、中风、缺氧、心血管疾病如心肌梗塞、再喂养综合症、厌食症、癫痫、神经退行性疾病如痴呆症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症、脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(glut1缺陷)、vl-faod和线粒体疾病如线粒体硫解酶缺陷、亨廷顿病、癌症如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤、hiv、风湿性疾病如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎,胃肠道疾病,如慢性炎症性肠病,特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病,溶酶体储存疾病,如神经鞘脂病,特别是尼曼-皮克病,糖尿病以及化疗的影响或副作用。
468、同样,根据本发明的第五方面,本发明的另一个主题是相应的可根据本发明的生产方法获得的反应产物或本发明的反应产物,或相应的可根据本发明的制备方法获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,或者本发明如上定义的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,和/或相应的可根据本发明的制备方法获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物的用途,用于预防和/或治疗性治疗或用于生产药物,所述药物用于预防和或治疗性治疗人体或动物体的疾病,特别是与能量代谢、尤其是酮体代谢的紊乱有关的疾病,例如特别是颅脑创伤、中风、缺氧、心血管疾病如心肌梗塞、再喂养综合症、厌食症、癫痫、神经退行性疾病如痴呆症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症、脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(glut1缺陷)、vl-faod和线粒体疾病如线粒体硫解酶缺陷、亨廷顿病、癌症如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤、hiv、风湿性疾病如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎,胃肠道疾病,如慢性炎症性肠病,特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病,溶酶体储存疾病,如神经鞘脂病,特别是尼曼-皮克病,糖尿病以及化疗的影响或副作用。
469、同样,根据本发明的第六方面,本发明的另一个主题是相应的可根据本发明的生产方法获得的反应产物或本发明的反应产物,或相应的可根据本发明制备方法获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,或者本发明如上定义的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,和/或相应的可根据本发明的制备方法获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物的用途,用于预防性和/或治疗性治疗,或用于制备用于预防和/或治疗性治疗的药物,或用于分解代谢状态,如饥饿、节食或低碳水化合物营养。
470、同样,根据本发明的第七方面,本发明的另一个主题是食品和/或食品产品,其包括相应的根据本发明的生产方法获得的反应产物或本发明的反应产物,或相应的可根据本发明制备方法获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,或者本发明如上定义的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,和/或相应的可根据本发明的制备方法获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物。
471、根据一个特定的实施方式,该食品和/或该食品产品基本上可以是膳食补充剂、功能食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量小吃、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
472、最后,根据本发明的第八个方面,本发明的另一个主题是可根据本发明的生产方法获得的反应产物,或可根据本发明的制备方法获得的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,或者相应的本发明如上定义的氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,特别是4-氧代-2-丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯,优选4-氧代-4-(c1-c5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-c3-c5-烷氧基)-2-丁醇酯化的多元羧酸单或多价聚甘油酯,和/或相应的如上所定义的可根据本发明的制备方法获得的混合物在食品和/或食品产品中的应用。
473、根据本发明的这一方面,该食品和/或该食品产品特别可以是膳食补充剂、功能食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量小吃、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
474、本领域技术人员在阅读说明书时容易意识到或实现本发明的其他实施例、修改和变型,而不脱离本发明的范围。
475、本发明由以下示例来说明,这些示例不旨在以任何方式限制本发明,而仅用于解释本发明的示例性和非限制性的实施方式和配置。
476、实施例:
477、所使用的缩写:
478、3-bhb-ee=bhb-ee:3-羟基丁酸乙酯(=乙基3-羟基丁酸酯或4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇)
479、3-bhb=bhb:3-羟基丁酸
480、bs-(bhb-ee)单酯:乙基3-羟基丁酸的琥珀酸单酯
481、bs-(bhb-ee)二酯:乙基3-羟基丁酸的琥珀酸二酯
482、pg(2)-(bs-(bhb-ee))单酯:3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸二甘油单酯
483、pg(2)-(bs-(bhb-ee))二酯:3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸二甘油二酯
484、pg(2)-(bs-(bhb-ee))聚酯:3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸二甘油聚酯i.根据本发明的方法的一个特定实施方式的生产实例,作为不使用催化剂的一锅合成
485、i.1.用琥珀酸酐生产3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸二甘油酯
486、在具有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的500毫升多颈烧瓶中,提供132克(r)/(s)-3-羟基丁酸乙酯(3-bhb-ee=乙基3-羟基丁酸酯或4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇)(外消旋)、100克琥珀酸酐和40克二甘油。将反应混合物在120℃和n2下搅拌反应7小时,通过蒸馏连续抽出所得反应水。随后,通过在真空下蒸馏取出过量的乙基3-羟基丁酸酯和过量的乙基3-羟丁酸的琥珀酸酯。然后获得所需的反应产物混合物作为残留物。如果需要,将获得的残留物在真空中蒸汽处理2至4小时。
487、获得用乙基3-羟基丁酸酯酯化的琥珀酸的二甘油单、二、三和四价酯(即二甘油单酯、二甘油二酯、二甘油三酯和二甘油四酯)的混合物(另见下面的反应方案)。
488、所形成的副产物包括极少量的3-羟基丁酸二甘油酯和琥珀酸二甘油酯。
489、3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸二甘油单酯也可以同义地称为1-[3-(2,3-二羟基丙氧基)-2-羟丙基]-4-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-基)-丁二酸酯。
490、3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸二甘油二酯也可以同义地称为1-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-基)4-{3-[3-({4-[(4-乙氧基-4-氧代丁-2-基)氧基]-4-氧代丁酰基}氧基)-2-羟基丙氧基]-2-羟基丙基}-丁二酸酯。
491、3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸二甘油三酯也可以同义地称为1-{3-[2,3-双({4-[(4-乙氧基-4-氧代丁-2基)氧基]-4-氧代丁酰基}氧基)丙氧基]-2-羟基丙基}-4-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-基)-丁二酸酯。
492、3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸二甘油四酯也可以同义地称为1{1-[2,3-双({4-[(4-乙氧基-4-氧代丁-2-基)氧基]-4-氧代丁酰基}氧基)丙氧基]-3-({4-[(4-乙氧基-4-氧代丁-2基)氧基]-4-氧代丁酰基}氧基]丙-2-基}-4-(4-乙氧基-4-氧代丁-2基)-丁二酸酯。
493、通过质谱(ms)、凝胶渗透色谱(gpc)和质子共振波谱(1h-nmr)进行表征。
494、在下文中,反应过程被示意性地示出。在副产物的情况下,游离羟基也可以任选地(完全或部分)被基团-c(o)-ch2-ch(oh)-ch3酯化(3-羟基丁酸乙酯酯化)或被基团-c(o)-ch2-ch2-cooh酯化(琥珀酸酐酯
495、
496、化):
497、i.2.使用游离琥珀酸生产3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸二甘油酯
498、在具有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的500毫升多颈烧瓶中,提供132克(r)/(s)-3-羟基丁酸乙酯(3-bhb-ee=乙基3-羟基丁酸酯或4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇)(外消旋)、118克琥珀酸和40克二甘油。将反应混合物在120℃和n2下搅拌反应7小时,通过蒸馏连续抽出所得反应水。随后,通过在真空下蒸馏取出过量的3-羟基丁酸乙酯和过量的乙基3-羟基丁酸琥珀酸酯。如果需要,将获得的残留物在真空中蒸汽处理2至4小时。
499、获得3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸的一价、二价、三价和四价二甘油酯(即二甘油单酯、二甘油二酯、二甘油三酯和二甘油四酯)的混合物。
500、所形成的副产物包括极少量的3-羟基丁酸二甘油酯和琥珀酸二甘油酯。
501、通过质谱(ms)、凝胶渗透色谱(gpc)和质子共振波谱(1h-nmr)进行表征。
502、i.3.用琥珀酸二乙酯制备3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸二甘油酯
503、在具有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的500毫升多颈烧瓶中,提供132克(r)/(s)-3-羟基丁酸乙酯(3-bhb-ee=乙基3-羟基丁酸酯或4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇)(外消旋)、174克琥珀酸二乙酯和40克二甘油。将反应混合物在120℃和n2下搅拌反应7小时,通过蒸馏连续提取所得乙醇。随后,通过在真空下蒸馏取出过量的3-羟基丁酸乙酯和过量的乙基3-羟基丁酸的琥珀酸酯。如果需要,将获得的残留物在真空中蒸汽处理2至4小时。
504、获得3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸的一价、二价、三价和四价二甘油酯(即二甘油单酯、二甘油二酯、二甘油三酯和二甘油四酯)的混合物。
505、所形成的副产物包括极少量的3-羟基丁酸二甘油酯和琥珀酸二甘油酯。
506、通过质谱(ms)、凝胶渗透色谱(gpc)和质子共振波谱(1h-nmr)进行表征。
507、i.4.制备用3-羟基丁酸乙酯酯化的其它多元羧酸二甘油酯
508、再次执行根据i.1、i.2和i.3的先前实施的合成实施例,然而使用以下多元羧酸(第一种方法备选方案,在每种情况下均为游离酸)和它们各自的酸酐(第二种方法备选方案)以及它们各自的乙酯(第三种方法备选方案):酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸、富马酸和马来酸。在每种情况下都获得了可比较的结果。
509、ii.根据本发明的方法的一个特定实施方式的作为两步合成的生产实例,不使用催化剂
510、ii.1.使用琥珀酸酐制备3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸二甘油酯
511、在具有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的500毫升多颈烧瓶中,提供132克(r)/(s)-3-羟基丁酸乙酯(3-bhb-ee=乙基3-羟基丁酸酯或4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇)(外消旋)和100克琥珀酸酐。使反应混合物在120℃和n2下搅拌反应7小时。反应时间结束时,取一份样品进行分析。然后加入40g二甘油,反应混合物在120℃和n2下搅拌再反应7小时,通过蒸馏连续抽出所得反应水。反应时间过去后,取另一个样品进行分析。
512、随后,通过在真空下蒸馏取出过量的3-羟基丁酸乙酯和过量的乙基3-羟基丁酸琥珀酸酯。如果需要,将获得的残留物在真空中蒸汽处理2至4小时。
513、与一步合成的情况一样,得到用3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸的一价、二价、三价和四价二甘油酯(=二甘油的酯)(即二甘油单酯、二甘油二酯、二甘油三酯和二甘油四酯)的混合物。所形成的副产物包括极少量的3-羟基丁酸二甘油酯和琥珀酸二甘油酯。
514、通过质谱(ms)、凝胶渗透色谱(gpc)和质子共振波谱(1h-nmr)进行表征。
515、通过gc(气相色谱)分析在第一和第二反应步骤结束时采集的样品;gc面积分析汇总在表1中。
516、表1:琥珀酸酐、3-羟基丁酸乙酯和二甘油反应的gc面积分析[%]。
517、
518、
519、*包括琥珀酸单乙酯、bhb二聚体、bhb二甘油酯、3-羟基丁酸的二甘油酯和琥珀酸的二甘油酯
520、在下文中,反应过程被示意性地示出(在副产物的情况下,游离羟基也可以任选地被基团–c(o)–ch2–ch(oh)–ch3(3-羟基丁酸乙酯酯化)或基团–c(o)-ch2-ch2-cooh(琥珀酸酐酯化)完全或部分酯化):
521、
522、ii.2.用游离琥珀酸制备3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸二甘油酯
523、在具有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的500毫升多颈烧瓶中,提供132克(r)/(s)-3-羟基丁酸乙酯(3-bhb-ee=乙基3-羟基丁酸酯或4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇)(外消旋)和118克琥珀酸。将反应混合物在120℃和n2下搅拌反应7小时,通过蒸馏连续抽出所得反应水。然后加入40g二甘油,反应混合物在120℃和n2下搅拌再反应7小时,通过蒸馏连续抽出所得反应水。
524、随后,通过在真空下蒸馏取出过量的3-羟基丁酸乙酯和过量的乙基3-羟基丁酸的琥珀酸酯。如果需要,将获得的残留物在真空中蒸汽处理2至4小时。
525、获得3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸的一价、二价、三价和四价二甘油酯(即二甘油单酯、二甘油二酯、二甘油三酯和二甘油四酯)的混合物。
526、所形成的副产物包括极少量的3-羟基丁酸二甘油酯和琥珀酸二甘油酯。
527、通过质谱(ms)、凝胶渗透色谱(gpc)和质子共振波谱(1h-nmr)进行表征。
528、ii.3.用琥珀酸二乙酯制备3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸二甘油酯
529、在具有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的500ml多颈烧瓶中,提供132g(r)/(s)-3-羟基丁酸乙酯(3-bhb-ee=乙基3-羟基丁酸酯或4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇)(外消旋)和174g琥珀酸二乙酯。将反应混合物在120℃和n2下搅拌反应7小时,通过蒸馏连续提取所得乙醇。然后加入40g二甘油,反应混合物在120℃和n2下搅拌再反应7小时,通过蒸馏连续提取所得乙醇。
530、随后,通过在真空下蒸馏取出过量的3-羟基丁酸乙酯和过量的乙基3-羟基丁酸的琥珀酸酯。如果需要,将获得的残留物在真空中蒸汽处理2至4小时。
531、获得3-羟基丁酸乙酯酯化的琥珀酸的一价、二价、三价和四价二甘油酯(即二甘油单酯、二甘油二酯、二甘油三酯和二甘油四酯)的混合物。
532、所形成的副产物包括极少量的3-羟基丁酸二甘油酯和琥珀酸二甘油酯。
533、通过质谱(ms)、凝胶渗透色谱(gpc)和质子共振波谱(1h-nmr)进行表征。
534、ii.4.制备其它的3-羟基丁酸乙酯酯化的多元羧酸二甘油酯
535、再次执行根据ii.1、ii.2和ii.3的之前进行的合成实施例,然而使用以下多元羧酸及其各自的酸酐以及乙酯:酒石酸、柠檬酸、苹果酸、己二酸、富马酸和马来酸。得到了类似的结果。
536、iii.使用金属催化剂的根据本发明的方法的替代特定实施方式的生产实例
537、再次执行先前在第i节和第ii节中描述的所有化学合成实施例,然而加入钛酸四丁酯作为催化剂(钛(iv)催化剂)。钛(iv)催化剂与其他反应物一起被提供到烧瓶中。随后,反应方法对应上述的例子。获得了可比较的结果。催化剂在反应结束时分离和回收。
538、iv.使用酶催化剂的根据本发明的方法的另一替代特定实施方式的生产实例
539、再次执行先前在第i节和第ii节中描述的所有化学合成实施例,然而,加入固定化的酶(聚合物载体上的calb脂肪酶,来源于南极假丝酵母,例如sigma-aldrich或merck的435或strem chemicals,inc.的435)作为催化剂,在70℃于真空下进行。获得了可比较的结果。酶在反应结束后被分离和回收。
540、v.生理应用试验:体外消化试验
541、v.1.根据本发明的3-羟基丁酸的羧酸酯的消化实验(分裂或裂解实验)
542、通过裂解实验,示出根据本发明制备的3-羟基丁酸乙酯酯化的多元羧酸聚甘油酯或其混合物(参照之前描述的根据i.、ii.、iii.和iv.的实验),包括反应副产物,可以在人类胃肠道中裂解。
543、在每种情况下,由根据本发明的方法得到的纯化反应产物被用作起始混合物:
544、3-羟基丁酸乙酯酯化的酒石酸二甘油酯混合物;
545、3-羟基丁酸乙酯酯化的柠檬酸二甘油酯混合物;
546、3-羟基丁酸乙酯酯化的苹果酸二甘油酯混合物;
547、3-羟基丁酸乙酯酯化的己二酸二甘油酯混合物;
548、3-羟基丁酸乙酯酯化的富马酸二甘油酯混合物;
549、3-羟基丁酸乙酯酯化的马来酸二甘油酯混合物。
550、对于近体条件下的裂解实验,研究了两种培养基:
551、fassgf,模拟胃部;
552、fassif,模拟肠道。
553、这两种培养基都来自英国的ltd.公司。此外,在一些实验中加入了猪胰腺(40,000,fa.allergan)。
554、在有和没有的fassgf或fassif培养基中的裂解实验(均为35℃,24小时)的结果表明,在有和没有的fassgf条件下,样品会水解;这主要是由于培养基的低ph值(ph=1.6)。在fassif条件下,使用会发生较低的转化。
555、在所有的裂解实验中,可以看到裂解以级联的形式进行(即二甘油四酯变成二甘油三酯,二甘油三酯变成二甘油二酯,等等)。此外,3-羟基丁酸乙酯从多元羧酸中裂解出来,然后分成自由丁酸和乙醇。总的来说,可以被人体利用的多元羧酸和游离丁酸就这样被释放出来,此外,无毒的、生理上相容的载体二甘油也被释放出来,被人体排出。
556、因此,总的来说,存在缓释效应(即3-羟基丁酸和多元羧酸的释放被延迟并分别在较长时间段内持续)。
557、v.2.根据本发明的3-羟基丁酸的羧酸酯的进一步消化实验(裂解实验)
558、用胰酶进行的裂解实验
559、将2克如上所述制备的3-羟基丁酸乙酯酯化的多元羧酸二甘油酯或其混合物(相应的3-羟基丁酸酯酯化的多元羧酸二甘油单酯、二甘油二酯、二甘油三酯和/或二甘油四酯的混合物)溶于50克水中,并加入0.5克(1%重量)胰酶。胰酶是以allergan公司的市售产品40,000的形式使用。整个混合物在50℃的热板上搅拌;确定反应的过程,随后连续记录酸值随时间的变化。酸值在观察期内增加(3-羟基丁酸酯酯化的多元羧酸二甘油酯的裂解)。根据本发明,通过胰酶的3-羟基丁酸酯酯化的多元羧酸二甘油酯的水裂解的转化/时间过程,包括酸值随时间的增加,证明了反应物混合物向游离多元羧酸和游离3-羟基丁酸的理想分解。这一点被相应的分析所证实。实验证明,根据本发明的起始混合物是用于相应酮体疗法的3-羟基丁酸或其酯(3-羟基丁酸酯)的合适生理前体。
560、v.3.结论
561、上述裂解实验证明,3-羟基丁酸酯酯化的多元羧酸二甘油酯是游离羟基丁酸或其酯(这里:乙酯)的有效前体或代谢物,特别是就其预期效果而言,它们以生理上可容忍或生理上相容的形式存在。同样,在自然代谢(如柠檬酸盐循环)中出现的代谢可利用或可转换的多元羧酸或其衍生物(特别是盐),也会形成(如柠檬酸或柠檬酸盐,苹果酸或苹果酸盐,酒石酸或酒石酸盐等)。二甘油作为一种生理上相容的、无毒的载体分子,用于粘合大量的活性成分分子(=3-羟基丁酸酯酯化的多元羧酸),其本身可以很容易地排出;这一方面导致了高活性成分密度,另一方面导致了所需的控制释放,尤其是持续释放。
562、vi.进一步测试(感官和毒性)。
563、对根据本发明的3-羟基丁酸酯酯化的多元羧酸二甘油酯的感官和毒性进行了进一步的实验和系列测试。这些表明,根据本发明的3-羟基丁酸酯酯化的多元羧酸二甘油酯在感官上是可接受的和相容的,特别是与纯3-羟基丁酸及其盐和酯相比,表现出明显改善的感官特性,而且没有表现出任何与本技术相反的毒性。