技术领域：
本发明涉及有机合成领域，尤其是涉及一种可可碱的制备方法。
背景技术：
：
可可碱是一种黄嘌呤生物碱化合物，常态呈白色针状结晶或结晶性粉末，其化学名为3,7-二甲基黄嘌呤，分子式为c7h8n4o2，分子量为180.16。
可可碱可作为苦味剂用于食品添加剂，并且作为一种黄嘌呤类的中枢兴奋药，其本身具有利尿、心肌兴奋、血管舒张、平滑肌松弛等作用。另外，可可碱还可用作制备己酮可可碱的初始原料。己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤的衍生物，可改善血液流动，并用于治疗间歇性跋行和血管性痴呆病。
通常，可可碱的制备方法包括：(1)由黄嘌呤甲基化制备可可碱。将黄嘌呤溶于氢氧化钠水溶液中，控制ph值8.2-8.5，滴加硫酸二甲酯(dms)进行甲基化反应。(2)由3-甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱。将3-甲基黄嘌呤溶于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等碱性水溶液中，然后滴加dms进行甲基化反应。
典型的甲基化试剂有碘甲烷、溴甲烷、dms和氯甲烷等，这些甲基化试剂大都具有毒性，因此其使用在工业生产中受到限制。但是，在现有工业技术中，制备可可碱所采用的甲基化反应试剂仍为dms，反应过程中会产生大量废水，需要在排放前进行复杂的处理；而且dms及其反应后生成的致癌性副产物硫酸单甲酯均具有较高的毒性，不符合绿色化学化工的发展趋势。
技术实现要素：
：
本发明的目的是针对当前技术存在的不足，提供一种由3-甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱的方法。该方法在将碳酸二甲酯(dmc)作为甲基化试剂基础上，不使用任何催化剂，采用水、低共熔溶剂、或者二者任意比例的混合物为溶剂。在此溶剂的环境下，3-甲基黄嘌呤与dmc的反应活性高，同时还可避免过度甲基化反应，提高了生成可可碱的选择性。本发明不需调节ph值，降低了生产成本，3-甲基黄嘌呤最高可达89.9％，可可碱选择性为98.2％。
本发明的技术方案为：
一种由3-甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱的方法，包括以下步骤：
向反应釜加入3-甲基黄嘌呤、碳酸二甲酯和溶剂，在120～210℃、搅拌条件下，反应2～11小时；冷却至室温后，过滤、洗涤滤饼，然后将其在50～70℃减压干燥，得到的固体即为粗可可碱。
其中，摩尔比为3-甲基黄嘌呤：碳酸二甲酯＝1:2～50；每0.01摩尔3-甲基黄嘌呤加入5～60ml溶剂。
所述的溶剂为水和低共熔溶剂中的一种或两种。
所述的低共熔溶剂为氯化胆碱/尿素、氯化胆碱/乙二醇、四丁基溴化铵/乙二醇或四丁基溴化铵/三甘醇。
所述的低共熔溶剂为氯化胆碱/尿素时，摩尔比为氯化胆碱：尿素＝1：2；为氯化胆碱/乙二醇时，摩尔比为氯化胆碱：乙二醇＝1：2；为四丁基溴化铵/乙二醇时，摩尔比为四丁基溴化铵：乙二醇＝1：4，为四丁基溴化铵/三甘醇时，摩尔比为四丁基溴化铵：三甘醇＝1：4。
本发明的实质性特点为：
目前，在由3-甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱的相关专利中，均使用剧毒的dms作为甲基化试剂，且需要碱性环境，反应体系复杂，副产物较多，分离困难。而本发明使用绿色化学品dmc作为甲基化试剂，不使用任何催化剂，使用水、低共熔溶剂或二者的混合物作为溶剂，不需要调节ph值，反应体系简单。dmc与3-甲基黄嘌呤发生甲基化反应，3-甲基黄嘌呤转化率最高可达89.9％，可可碱选择性为98.2％。
本发明的有益效果为：
1.本发明使用绿色化学品dmc代替剧毒的dms作为甲基化试剂。
2.本发明使用水、低共熔溶剂或二者的混合物作为溶剂，不使用任何催化剂，不需要调节ph值，降低了反应体系的复杂性，降低了生产成本。
具体实施方式：
下面结合实施例详细描述本发明，但实施例不应限制本发明的范围。
本发明3-甲基黄嘌呤与dmc的反应方程式如下式所示：
实施例1
向100ml高压反应釜中加入0.009mol的3-甲基黄嘌呤、0.067mol的dmc和10ml水，密闭(以下实施例同)后在160℃反应3小时。反应结束后冷却至室温，过滤，用水洗涤滤饼，并在60℃减压干燥，得到粗可可碱。使用高效液相色谱(hplc)检测，3-甲基黄嘌呤转化率为43.4％，可可碱选择性为98.4％。
所得粗可可碱通过在氢氧化钠水溶液中溶解、活性炭脱色和重结晶得到纯品。利用hplc分析，纯度大于99.2％。
实施例2
向100ml高压反应釜中加入0.006mol的3-甲基黄嘌呤、0.067mol的dmc和10ml水，在160℃反应3小时。反应结束后冷却至室温，过滤，用水洗涤滤饼，并在60℃减压干燥，，得到粗可可碱。使用hplc检测，3-甲基黄嘌呤转化率为60.3％，可可碱选择性为98.1％。
实施例3
向100ml高压反应釜中加入0.006mol的3-甲基黄嘌呤、0.067mol的dmc和10ml水，在160℃反应9小时。反应结束后冷却至室温，过滤，用水洗涤滤饼，并在60℃减压干燥，得到粗可可碱。使用hplc检测，3-甲基黄嘌呤转化率为89.9％，可可碱选择性为98.2％。
实施例4
向100ml高压反应釜中加入0.006mol的3-甲基黄嘌呤、0.03mol的dmc和10ml水，在160℃反应9小时。反应结束后冷却至室温，过滤，用水洗涤滤饼，并在60℃减压干燥，得到粗可可碱。使用hplc检测，3-甲基黄嘌呤转化率为60.3％，可可碱选择性为96.8％。
实施例5
向100ml高压反应釜中加入0.006mol的3-甲基黄嘌呤、0.067mol的dmc和10ml低共熔溶剂(氯化胆碱/尿素(摩尔比1:2)，在160℃反应9小时。反应结束后冷却至室温，过滤，用水洗涤滤饼，并在60℃减压干燥，得到粗可可碱。使用hplc检测，3-甲基黄嘌呤转化率为85.6％，可可碱选择性为95.0％。
实施例6～8
与实施例5的步骤相同，只是改变实验中使用的低共熔溶剂种类为氯化胆碱/乙二醇(摩尔比1:2)、四丁基溴化铵/乙二醇(摩尔比1:4)、四丁基溴化铵/三甘醇(摩尔比1:4)，分别进行3-甲基黄嘌呤与dmc的甲基化反应，反应条件同实施例5，反应结果见下表。
实施例9
向100ml高压反应釜中加入0.006mol的3-甲基黄嘌呤、0.067mol的dmc、5ml水和5ml氯化胆碱/尿素(摩尔比1:2)，在160℃反应9小时。反应结束后冷却至室温，过滤，用水洗涤滤饼，并在60℃减压干燥，得到粗可可碱。使用hplc检测，3-甲基黄嘌呤转化率为88.6％，可可碱选择性为93.5％。
实施例10～12
与实施例9的步骤相同，只是改变反应时间，分别进行3-甲基黄嘌呤与dmc的甲基化反应，反应条件同实施例9，反应结果见下表。
实施例13～15
与实施例9的步骤相同，改变反应溶剂为水与其他低共熔溶剂的混合物，分别进行3-甲基黄嘌呤与dmc的甲基化反应，反应时间同实施例10(3小时)，反应结果见下表。
本发明未尽事宜为公知技术。