本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种烯草酮杂质的合成方法。
背景技术：
烯草酮，分子式为c17h26clno3s，是美国chevren化学公司推出的一种防除阔叶作物中禾本科杂草的广谱芽后除草剂，有优良的选择性，其对多种一年生和多年生杂草具有很强的杀伤作用，对双子叶作物安全。烯草酮在茎叶处理后经叶迅速吸收，传导到分生组织，在敏感植物中通过抑制支链脂肪酸和黄酮类化合物的生物合成而起作用，使植物细胞分裂遭到破坏，抑制植物分生组织的活性，从而使植株生长延缓。
烯草酮杂质(结构式如下式i)是烯草酮生产过程中避免不了的一个杂质，且在反应过程中难以控制，最终会残留到烯草酮产品中影响产品质量，不符合国际上对农药杂质限量的规定。有关烯草酮杂质的合成方法未见有文献报道，且市场上该杂质主要靠提取的方法得到，价格昂贵。因此提供一种烯草酮杂质的合成方法，对杂质标准品的制备以及烯草酮产品的质量控制具有重要意义。
技术实现要素：
本发明针对现有技术的不足，提供了一种烯草酮杂质的合成方法，采用该方法可以方便的得到较大量烯草酮杂质，避免了从生产样品中提取杂质的巨大工作量，为烯草酮的生产起到了很好的技术支持。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种烯草酮杂质的合成方法，其包括如下步骤：
步骤一，将巴豆酸甲酯溶于n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，然后依次加入乙硫醇和碳酸钾，加热，在搅拌过程中反应；反应完成后，降温，将蒸掉残留乙硫醇的反应液倒入盐酸溶液中，萃取、洗涤、干燥得到中间产物2(乙硫基甲酯化合物)；
步骤二，将上述中间产物2与四氢呋喃(thf)、甲醇混合得到一混合液；将一水合氢氧化锂溶于水并滴加至该混合液中，室温反应1.5-3小时得到中间产物3(乙硫基酸)；
步骤三，将上述中间产物3与二氯甲烷(dcm)混合，再依次加入dmf和二氯亚砜，回流下搅拌得到中间产物4(乙硫基酰氯)；
步骤四，将正丁基锂和thf混合，然后缓慢加入三酮化合物，搅拌一段时间，再缓慢滴加入上述中间产物4，搅拌下反应后加入饱和氯化铵水溶液，缓慢加1nhcl，调ph＝3-5，水相用mtbe萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离得中间产物5；
步骤五，将上述中间产物5溶解在乙腈中，降温至0℃以下，缓慢加入双氧水，室温下搅拌，反应16-19小时得到中间产物6；
步骤六，将上述中间产物6溶解，冷却至-40℃以下，缓慢滴加溶解在甲醇中的氯代胺，搅拌然后升温，反应完成后，柱层析分离得到上述烯草酮杂质。
进一步地，步骤一中巴豆酸甲酯、乙硫醇、碳酸钾的摩尔用量比为1:1:0.1。
进一步地，步骤一中加热至60-70℃，反应时间为16-20小时；优选地，加热至70℃，反应时间为18小时。
进一步地，步骤一中，反应完成后，降温，水泵减压60℃蒸残留的乙硫醇，将反应液倒入1nhcl中，测ph＝1-2，水相用甲基叔丁基醚(mtbe)萃取两次，有机相水洗涤四次，无水硫酸钠干燥，旋干得中间产物2。
进一步地，步骤二中，中间产物2与一水合氢氧化锂的摩尔用量比为1：(2.5-3.5)，优选为1:3。
进一步地，步骤三中，中间产物3、dmf、二氯亚砜的摩尔用量比为1:0.05:2。
进一步地，步骤三中的搅拌时间为1-3小时，优选为2小时。
进一步地，步骤四中，正丁基锂、三酮化合物、中间产物4的摩尔用量比为3:1:1。
进一步地，步骤五中，采用的双氧水的浓度为30％，双氧水的添加量使得反应中的中间产物5与h2o2的摩尔比为1:(2.5-4)，优选使得反应中的中间产物5与h2o2的摩尔比为1:3。
进一步地，步骤六中，中间产物6与氯代胺的摩尔用量比为1:1-1.5，优选为1:1.1。
进一步地，步骤六中升温至30-50℃，优选至40℃；反应时间为4-6小时，优选为5小时。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明提供的烯草酮杂质的合成方法可以方便地得到较大量烯草酮杂质，避免了从生产样品中提取杂质的巨大工作量，对杂质标准品的制备以及烯草酮产品的质量控制起到了推动作用，可以被大规模推广。
附图说明
图1为本发明一实施例中合成的烯草酮杂质的hnmr图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种烯草酮杂质的合成方法，其包括如下步骤：
步骤一，将巴豆酸甲酯溶于dmf中，然后依次加入乙硫醇和碳酸钾，加热，在搅拌过程中反应；反应完成后，降温，将蒸掉残留乙硫醇的反应液倒入盐酸溶液中，萃取、洗涤、干燥得到中间产物2(乙硫基甲酯化合物)；
步骤二，将上述中间产物2与thf、甲醇混合得到一混合液；将一水合氢氧化锂溶于水并滴加至该混合液中，室温反应1.5-3小时得到中间产物3(乙硫基酸)；
步骤三，将上述中间产物3与dcm混合，再依次加入dmf和二氯亚砜，回流下搅拌得到中间产物4(乙硫基酰氯)；
步骤四，将正丁基锂和thf混合，然后缓慢加入三酮化合物，搅拌一段时间，再缓慢滴加入上述中间产物4，搅拌下反应后加入饱和氯化铵水溶液，缓慢加1nhcl，调ph＝3-5，水相用mtbe萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离得中间产物5；
步骤五，将上述中间产物5溶解在乙腈中，降温至0℃以下，缓慢加入双氧水，室温下搅拌，反应16-19小时得到中间产物6；
步骤六，将上述中间产物6溶解，冷却至-40℃以下，缓慢滴加溶解在甲醇中的氯代胺，搅拌然后升温，反应完成后，柱层析分离得到上述烯草酮杂质。
在本发明一优选的实施方式中，步骤一中巴豆酸甲酯、乙硫醇、碳酸钾的摩尔用量比为1:1:0.1。
在本发明一优选的实施方式中，步骤一中加热至60-70℃，反应时间为16-20小时；更优选地，加热至70℃，反应时间为18小时。
在本发明一优选的实施方式中，步骤一中，反应完成后，降温，水泵减压60℃蒸残留的乙硫醇，将反应液倒入1nhcl中，测ph＝1-2，水相用甲基叔丁基醚(mtbe)萃取两次，有机相水洗涤四次，无水硫酸钠干燥，旋干得中间产物2。
在本发明一优选的实施方式中，步骤二中，中间产物2与一水合氢氧化锂的摩尔用量比为1：(2.5-3.5)，更优选为1:3。
在本发明一优选的实施方式中，步骤三中，中间产物3、dmf、二氯亚砜的摩尔用量比为1:0.05:2。
在本发明一优选的实施方式中，步骤三中的搅拌时间为1-3小时，更优选为2小时。
在本发明一优选的实施方式中，步骤四中，正丁基锂、三酮化合物、中间产物4的摩尔用量比为3:1:1。
在本发明一优选的实施方式中，步骤五中，采用的双氧水的浓度为30％，双氧水的添加量使得反应中的中间产物5与h2o2的摩尔比为1:2.5-4，更优选使得反应中的中间产物5与h2o2的摩尔比为1:3。
在本发明一优选的实施方式中，步骤六中，中间产物6与氯代胺的摩尔用量比为1:1-1.5，更优选为1:1.1。
在本发明一优选的实施方式中，步骤六中升温至30-50℃，优选至40℃；反应时间为4-6小时，更优选为5小时。
下面通过具体实施例和附图对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例中方法如无特殊说明的采用常规方法，使用的试剂如无特殊说明的使用常规市售试剂或按常规方法配制的试剂。
实施例1
如下合成路线，本实施例提供了一种烯草酮杂质的合成方法，其包括如下步骤：
步骤一，合成中间产物2--乙硫基甲酯化合物
在500ml的三口瓶中，将81.9g巴豆酸甲酯(818mmol,1.0eq)和dmf(82ml)混合，然后加入50.8g的乙硫醇(818mmol,1.0eq)和11.3g的碳酸钾(81.8mmol,0.1eq)，加热至70℃左右，搅拌18小时。降温，水泵减压60℃蒸残留的乙硫醇，将反应液倒入1nhcl中，测ph＝1-2，水相用mtbe萃取两次，有机相水洗涤四次，无水硫酸钠干燥，旋干，得呈黄色液体的中间产物2：106g，收率：80％。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.26(t,j＝7.4hz,3h),1.33(d,j＝6.9hz,3h),2.28-2.73(m,4h),3.08-3.31(m,1h),3.70(s,3h).
ms(esi+)m/z185(m+23).
步骤二，合成中间产物3--乙硫基酸
在500ml的三口瓶中，将13.5g乙硫基甲酯化合物(83mmol,1.0eq)，thf(135ml)和meoh(135ml)混合，将10.48g的一水合氢氧化锂(249mmol,3.0eq)溶于水(80ml)并滴加到上述反应液中，滴完，室温下搅拌2小时。将反应液倒入1nhcl中，测ph＝1-2，水相用mtbe萃取两次，无水硫酸钠干燥，旋干，得呈黄色液体的中间产物3：12.15g，收率：98％。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.26(t,j＝7.4hz,3h),1.35(d,j＝6.9hz,3h),2.39-2.80(m,4h),3.09-3.34(m,1h)，7.95-10.00(brs,1h).
ms(esi+)m/z193(m+55).
步骤三，合成中间产物4--乙硫基酰氯
在50ml的单口瓶中，冰盐浴冷却，将6g的乙硫基酸(40mmol,1.0eq)和dcm(30ml)混合，加入148mg的dmf(2mmol，0.05eq)，缓慢加入5.9ml的二氯亚砜(81mmol,2eq)，回流下搅拌2小时。降温，先在旋蒸上蒸干溶剂，再用dce带残留的二氯亚砜，旋干后得到中间产物4直接投下一步。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.27(t,j＝7.4hz,3h),1.36(d,j＝6.8hz,3h),2.59(qj＝7.4hz,2h),2.94-3.10(m,1h),3.12-3.34(m,2h).
步骤四，合成中间产物5--二酮
在250ml的三口瓶中，干冰冷却下，将正丁基锂(2.5m，43.6ml，109mmol,3.0eq)和thf(80ml)混合，冷却到-60℃以下，缓慢加入5.67g的三酮化合物(36mmol，用20ml的thf稀释)，-60℃搅拌20分钟，升温至室温，搅拌15分钟，再冷却到-60℃以下，缓慢滴加上一步得到的乙硫基酰氯(6.06g，36mmol，1.0eq)，滴完-60℃搅拌1小时，然后室温下搅拌1小时。
加入饱和氯化铵水溶液，缓慢加1nhcl，调ph＝3左右，水相用mtbe萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离得呈黄色液体的中间产物5：800mg，收率：8％。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.14(t,j＝7.4hz,3h),1.22-1.32(m,4h),1.33-1.42(m,3h),1.69-1.93(m,2h),2.44-3.13(m,9h),18.23-18.36(m,1h).
ms(esi+)m/z309(m+23).
步骤五，合成中间产物6--亚砜
在50ml的三口瓶中，将底物二酮(800mg，2.79mmol)溶解到10ml的乙腈中，冰盐浴冷却到0℃以下，缓慢加入30％的双氧水(950mg，3.0eq)，室温下搅拌，反应18小时。
冰盐浴冷却到0℃以下，缓慢滴加亚硫酸氢钠水溶液，并用2nhcl酸化，调ph＝1-2左右，水相用mtbe萃取四次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(dcm/meoh＝200:1,100:1,50:1)，得呈黄色液体的中间产物6：186mg，收率：32％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.04(t,j＝7.3,3h),1.13-1.30(m,9h),1.44-1.60(m,1h),1.79-2.33(m,2h),2.52-2.79(m,4h),2.90-3.18(m,4h),5.17(s,1h),18.10(s,1h).
步骤六，合成烯草酮杂质
在100ml的三口瓶中，将底物亚砜(361mg，1.19mmol)溶解到45ml的甲醇中，干冰冷却到-40℃以下，缓慢滴加氯代胺(溶于5ml甲醇中，141mg，1.1eq)，滴完先室温下搅拌1小时，然后升温至40℃，反应5小时。后处理直接柱层析分离(dcm/meoh＝100:1,80:1,50:1)，得黄色液体的终产物：235mg，收率：50％；烯草酮杂质的核磁氢谱图如图1所示。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。