用于神经变性疾病的基因疗法的制作方法

本申请是国际申请日2018年10月23日、国际申请号pct/us2018/057187于2020年6月16日进入中国国家阶段、申请号201880081355.4、发明名称“用于神经变性疾病的基因疗法”的申请的分案申请。相关申请本申请要求2018年10月8日提交的题为“用于神经变性疾病的基因疗法”(genetherapiesforneurodegenerativedisease)的美国临时申请系列号62/742,723和2017年10月23日提交的题为“用于神经变性疾病的基因疗法”(genetherapiesforneurodegenerativedisease)的62/575,795在35u.s.c.119(e)下的利益，每个所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术：
：在人类中，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)和额颞叶痴呆(ftd)是与c9orf72基因中的六核苷酸重复区的扩增相关的神经变性疾病。通常，与所述c9orf72重复区的扩增相关的疾病由c9orf72蛋白的表达降低和由于有毒rna病灶的积累导致的功能获得所引起。目前，用于als/ftd的治疗选项是有限的。技术实现要素：本公开的多方面涉及可用于治疗神经变性疾病例如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)和/或额颞叶痴呆(ftd)、阿兹海默氏病、高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆或溶酶体贮积病的组合物和方法。在一些实施方案中，本文描述的方法和组合物用于治疗患有以c9orf72基因的二肽重复区的扩增为特征的als/ftd的对象。在一些方面，本公开提供了一种分离的核酸，其包含编码抑制c9orf72和/或脊髓小脑性共济失调蛋白2(atxn2)和/或核糖体蛋白25(rps25)的表达或活性的抑制性核酸的表达盒。在一些实施方案中，靶向atxn的抑制性核酸包含seqidno：10-25中的任一者中阐述的序列或由所述序列组成。在一些实施方案中，靶向c9orf72的抑制性核酸包含seqidno：37-50中的任一者中阐述的序列或由所述序列组成。在一些方面，本公开提供了一种分离的核酸，所述分离的核酸包含编码密码子优化的c9orf72蛋白(或其部分)的表达盒。在一些实施方案中，密码子优化的c9orf72蛋白包含seqidno：4中阐述的氨基酸序列。在一些实施方案中，密码子优化的c9orf72蛋白由具有seqidno：51中阐述的序列的核酸编码。在一些方面，本公开提供了一种分离的核酸，其包含编码抑制c9orf72和/或atxn2和/或rps25的表达或活性的抑制性核酸，和野生型c9orf72蛋白(例如缺少致病性二肽重复序列(dipeptiderepeat)扩增的c9orf72蛋白)的表达盒。在一些实施方案中，野生型c9orf72蛋白由seqidno：3或其部分编码。在一些实施方案中，野生型c9orf72蛋白包含seqidno：4中阐述的序列或其部分或由seqidno：4中阐述的序列或其部分组成。在一些方面，本公开提供了一种分离的核酸，其包含编码抑制c9orf72的表达或活性的第一抑制性核酸，和抑制脊髓小脑性共济失调蛋白2(atxn2)的表达或活性的第二抑制性核酸的表达盒。在一些方面，本公开提供了一种分离的核酸，其包含编码抑制c9orf72的表达或活性的第一抑制性核酸，和抑制跨膜蛋白106b(tmem106b)的表达或活性的第二抑制性核酸的表达盒。在一些方面，本公开提供了一种分离的核酸，其包含编码抑制c9orf72的表达或活性的第一抑制性核酸和抑制rps25的表达或活性的第二抑制性核酸的表达盒。在一些实施方案中，分离的核酸还包含编码野生型c9orf72蛋白的核酸序列(例如在seqidno：3中阐述的)。在一些方面，本公开提供了一种分离的核酸，其包含编码抑制c9orf72的表达或活性的抑制性核酸和β-葡糖脑苷脂酶(gba)蛋白的表达盒。在一些实施方案中，所述gba蛋白是gba1蛋白(例如由gba1基因或其部分编码的蛋白)。在一些方面，本公开提供了一种分离的核酸，其包含编码抑制atxn2的表达或活性的抑制性核酸和β-葡糖脑苷脂酶(gba)蛋白的表达盒。在一些实施方案中，所述gba蛋白是gba1蛋白(例如由gba1基因或其部分编码的蛋白)。在一些方面，本公开提供了一种分离的核酸，其包含编码抑制tmem106b的表达或活性的抑制性核酸和β-葡糖脑苷脂酶(gba)蛋白的表达盒。在一些实施方案中，所述gba蛋白是gba1蛋白(例如由gba1基因或其部分编码的蛋白)。在一些实施方案中，抑制性核酸(例如第一抑制性核酸、第二抑制性核酸、第三抑制性核酸等)结合到编码c9orf72的二肽重复区的核酸(例如包含二肽重复区的c9orf72mrna转录本)。在一些实施方案中，二肽重复区包含一个或多个ggggcc重复序列(repeat)，或一个或多个ccccgg重复序列(例如c9orf72的二肽重复区)。在一些实施方案中，二肽重复区包含23个或更多的(例如23至10,000之间的任何整数，例如24、25、30、50、100、1000、5000或10,000个)ggggcc重复序列(例如c9orf72的正义链二肽重复区)或23个或更多的(例如23至10,000之间的任何整数，例如24、25、30、50、100、1000、5000或10,000个)ccccgg重复序列(例如c9orf72的反义链二肽重复区)。在一些实施方案中，抑制性核酸结合到编码c9orf72的、不是二肽重复区的区域的核酸(例如在c9orf72二肽重复区之外的核酸的部分)。在一些实施方案中，抑制性核酸结合到二肽重复区内的1个核苷酸(例如与二肽重复区相邻的)至约500个核苷酸之间的分离的核酸序列。在一些实施方案中，抑制性核酸靶向编码c9orf72蛋白的基因的内含子区。在一些实施方案中，抑制性核酸(例如第一抑制性核酸、第二抑制性核酸,第三抑制性核酸等)结合到编码atxn2的核酸序列(例如atxn2mrna转录本)，例如在seqidno：9中所阐述的。在一些实施方案中，靶向atxn2的抑制性核酸结合到编码atxn2的核酸序列的非翻译区(例如5’utr、3’utr等)。在一些实施方案中，抑制性核酸(例如第一抑制性核酸、第二抑制性核酸、第三抑制性核酸等)结合到编码tmem106b的核酸序列(例如tmem106bmrna转录本)，例如在seqidno：7中所阐述的。在一些实施方案中，靶向tmem106b的抑制性核酸结合到编码tmem106b的核酸序列的非翻译区(例如5’utr、3’utr等)。在一些实施方案中，抑制性核酸(例如第一抑制性核酸、第二抑制性核酸、第三抑制性核酸等)结合到编码rps25的核酸序列(例如rps25mrna转录本)，例如在seqidno：60中所阐述的。在一些实施方案中，靶向rps25的抑制性核酸结合到编码rps25的核酸序列的非翻译区(例如5’utr、3’utr等)。在一些实施方案中，抑制性核酸(例如第一抑制性核酸和/或第二抑制性核酸)是sirna、shrna、mirna和dsrna。在一些实施方案中，mirna是人工mirna(amirna)，所述人工mirna包含两侧带有mirna支架序列例如mir-155支架序列的抑制性核酸序列。在一些实施方案中，抑制性核酸(例如第一抑制性核酸和/或第二抑制性核酸)位于所述表达构建体的非翻译区内。在一些实施方案中，非翻译区是内含子、5’非翻译区(5’utr)或3’非翻译区(3’utr)。在一些实施方案中，分离的核酸包含一个或多个启动子。在一些实施方案中，启动子是rnapoliii启动子(例如u6或h1)、rnapolii启动子、鸡β肌动蛋白(cba)启动子、cag启动子、cd68启动子或jet启动子。在一些实施方案中，表达构建体两侧带有两个腺相关病毒(aav)反向末端重复(itr)序列。在一些实施方案中，在表达构建体两侧的itr序列之一缺少有功能的末端解链位点(terminalresolutionsite)。在一些方面，本公开涉及包含itr的raav载体，所述itr具有修饰的“d”区(例如相对于野生型aav2itr即seqidno：32修饰的d序列)。在一些实施方案中，具有修饰的d区的itr是所述raav载体的5’itr。在一些实施方案中，修饰的“d”区包含“s”序列，例如在seqidno：29中所阐述的。在一些实施方案中，具有修饰的“d”区的itr是所述raav载体的3’itr。在一些实施方案中，修饰的“d”区包含3’itr，其中所述“d”区位于所述itr的3’末端处(例如相对于所述载体的转基因插入片段在所述itr的外侧或末端上)。在一些实施方案中，修饰的“d”区包含seqidno：29或30中所阐述的序列。在一些实施方案中，分离的核酸(例如raav载体)包含try区。在一些实施方案中，try区包含seqidno：31中阐述的序列。在一些实施方案中，分离的核酸包含seqidno：1-62中的任一者中阐述的序列或其部分(或编码seqidno：1-62中的任一者中阐述的氨基酸序列或其部分)。在一些方面，本公开提供了一种包含本公开所描述的分离的核酸的载体。在一些实施方案中，载体是质粒或病毒载体。在一些实施方案中，病毒载体是重组腺相关病毒载体(raav)(例如两侧带有aavitr的转基因，所述转基因包含编码一种或多种抑制性核酸的分离的核酸序列和/或编码一种或多种蛋白例如野生型c9orf72和/或gba1的分离的核酸)或杆状病毒载体。在一些实施方案中，raav载体是单链的(例如单链dna)。在一些方面，本公开提供了一种组合物，其包含本公开所描述的分离的核酸或载体。在一些实施方案中，组合物还包含可药用载剂(carrier)。在一些方面，本公开提供了一种宿主细胞，其包含本公开所描述的分离的核酸或载体。在一些实施方案中，宿主细胞是真核细胞(例如哺乳动物细胞、昆虫细胞等)或原核细胞(例如细菌细胞)。在一些方面，本公开提供了一种重组腺相关病毒(raav)，其包含衣壳蛋白和本公开所描述的分离的核酸或载体。在一些实施方案中，衣壳蛋白能够跨过血脑屏障。在一些实施方案中，衣壳蛋白是aav9衣壳蛋白、aavrh.10衣壳蛋白或aav-php.b衣壳蛋白。在一些实施方案中，raav转导中枢神经系统(cns)的神经元细胞和/或非神经元细胞。在一些方面，本公开提供了一种治疗患有或怀疑患有神经变性障碍(例如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)和/或额颞叶痴呆(ftd)、阿兹海默氏病、高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆或溶酶体贮积病)的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用本公开所描述的分离的核酸、载体、组合物或raav。在一些实施方案中，施用包括直接注射到对象的cns。在一些实施方案中，直接注射到所述cns包括直接注射到对象的脑脊液(csf)，例如颅内注射、脑室内注射、腰椎内注射或其任何组合。在一些实施方案中，直接注射是脑内注射、实质内注射、鞘内注射、大池内注射或其任何组合。在一些实施方案中，直接注射包括对流增强递送(ced)。在一些实施方案中，所述对象是哺乳动物例如人类对象。在一些实施方案中，对象的特征在于具有约30至约5000个之间(例如30至5000之间(含)的任何整数)的ggggcc二肽重复序列和/或约30至5000个之间(例如30至5000之间(含)的任何整数)的ccccgg重复序列。在一些实施方案中，对象的特征在于具有超过5000个ggggcc二肽重复序列和/或ccccgg重复序列。附图说明图1是描绘了包含raav载体的质粒的一个实施方案的示意图，所述raav载体包括编码靶向c9orf72的重复序列扩增的抑制性核酸、靶向跨膜蛋白106b(tmem106b)的抑制性核酸和野生型c9orf72编码序列的表达构建体。所述raav载体还包含在所述表达构建体两侧的aav反向末端重复序列。图2是描绘了包含raav的质粒的一个实施方案的示意图，所述raav包括编码靶向c9orf72的重复序列扩增的抑制性核酸和β-葡糖脑苷脂酶(gba1)编码序列的表达构建体。所述raav载体还包含在所述表达构建体两侧的aav反向末端重复序列。图3是描绘了包含raav载体的质粒的一个实施方案的示意图，所述raav载体包括编码靶向c9orf72的重复序列扩增的抑制性核酸和野生型c9orf72编码序列的表达构建体。图4是描绘了包含raav载体的质粒的一个实施方案的示意图，所述raav载体包括编码可操作连接到poliii(h1)启动子的靶向atxn2(例如编码atnx2的基因)的抑制性核酸的表达构建体。所述raav载体还包含在所述表达构建体两侧的aav反向末端重复序列。所述3’utr的“d”序列位于“外侧”位置中。图5是描绘了包含raav载体的质粒的一个实施方案的示意图，所述raav载体包括编码可操作连接到polii(cba)启动子的靶向atxn2(例如编码atnx2的基因)的抑制性核酸的表达构建体。所述raav载体还包含在所述表达构建体两侧的aav反向末端重复序列。所述3’utr的“d”序列位于“外侧”位置中。图6是描绘了质粒的一个实施方案的示意图，所述质粒包含编码可操作连接到polii(cba)启动子的靶向atxn2(例如编码atnx2的基因)的抑制性核酸的表达构建体。图7是描绘了质粒的一个实施方案的示意图，所述质粒包含编码可操作连接到polii(cba)启动子的各自靶向atxn2(例如编码atnx2的基因)的两个抑制性核酸的表达构建体。图8是描绘了质粒的一个实施方案的示意图，所述质粒包含编码可操作连接到polii(cba)启动子的靶向atxn2(例如编码atnx2的基因)的抑制性核酸的表达构建体。图9是描绘了包含raav载体的质粒的一个实施方案的示意图，所述raav载体包括编码可操作连接到polii(cba)启动子的靶向atxn2(例如编码atnx2的基因)的抑制性核酸和编码野生型c9orf72蛋白的密码子优化的核酸序列的表达构建体。所述raav载体还包含在所述表达构建体两侧的aav反向末端重复序列。所述3’utr的“d”序列位于“外侧”位置中。图10是描绘了质粒的一个实施方案的示意图，所述质粒包含编码可操作连接到polii(cba)启动子的靶向c9orf72的抑制性核酸和编码野生型c9orf72蛋白的密码子优化的核酸序列的表达构建体。图11是描绘了质粒的一个实施方案的示意图，所述质粒包含编码可操作连接到polii(cba)启动子的靶向c9orf72的抑制性核酸和编码野生型c9orf72蛋白的密码子优化的核酸序列的表达构建体。图12是描绘了质粒的一个实施方案的示意图，所述质粒包含编码可操作连接到polii(cba)启动子的靶向c9orf72的抑制性核酸和编码野生型c9orf72蛋白的密码子优化的核酸序列的表达构建体。图13是描绘了质粒的一个实施方案的示意图，所述质粒包含编码可操作连接到poliii(例如h1)启动子的靶向c9orf72的抑制性核酸的表达构建体。图14是描绘了质粒的一个实施方案的示意图，所述质粒包含编码可操作连接到polii(cba)启动子的靶向c9orf72的抑制性核酸的表达构建体。图15是描绘了质粒的一个实施方案的示意图，所述质粒包含编码可操作连接到polii(cba)启动子的靶向c9orf72的两个抑制性核酸和编码野生型c9orf72蛋白的密码子优化的核酸序列的表达构建体。图16是描绘了质粒的一个实施方案的示意图，所述质粒包含编码可操作连接到polii(cba)启动子的靶向c9orf72的两个抑制性核酸和编码野生型c9orf72蛋白的密码子优化的核酸序列的表达构建体。图17是描绘了质粒的一个实施方案的示意图，所述质粒包含编码可操作连接到polii(cba)启动子的靶向c9orf72的两个抑制性核酸和编码野生型c9orf72蛋白的密码子优化的核酸序列的表达构建体。图18是描绘了包含位于itr的“外侧”(例如相对于转基因插入片段或表达构建体在itr的末端的近端)的“d”区的raav载体(上图)和具有在载体的“内侧”(例如在载体的转基因插入片段的近端)的itr的野生型raav载体的示意图。图19a-19b示出了体外c9orf72表达和敲落测定的代表性数据。图19a示出的代表性数据指示了内源c9orf72被raav载体的统计学显著的沉默。图19b示出的代表性数据指示了在用raav载体转染后野生型c9orf72表达的统计学显著的提高。图20是描绘了质粒的一个实施方案的示意图，所述质粒包含编码可操作连接到polii(cba)启动子的靶向rps25的抑制性核酸和编码野生型c9orf72蛋白的密码子优化的核酸序列的表达构建体。图21是描绘了质粒的一个实施方案的示意图，所述质粒包含编码可操作连接到polii(cba)启动子的靶向rps25的抑制性核酸和编码野生型c9orf72蛋白的密码子优化的核酸序列的表达构建体。具体实施方式本公开的多方面涉及用于治疗神经变性疾病例如als/ftd、帕金森氏病、阿兹海默氏病、溶酶体贮积病和路易体痴呆的组合物和方法。本公开部分是基于对象中编码als/ftd相关基因产物(例如c9orf72、atxn2、tmem106b、靶向上述基因的抑制性核酸等)及其组合的表达构建体。基因产物可以是蛋白、蛋白的片段(例如部分)、抑制als/ftd相关基因的干扰核酸等。在一些实施方案中，基因产物是由als/ftd相关基因编码的蛋白或蛋白片段。在一些实施方案中，基因产物是抑制als/ftd相关基因的干扰核酸(例如shrna、sirna、mirna、amirna等)。als/ftd相关基因是指编码在遗传、生物化学或功能上与肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、额颞叶痴呆(ftd)或als和ftd(als/ftd)相关的基因产物的基因。例如，已观察到在c9orf72基因中具有超过23个ggggcc六核苷酸重复序列的个体与没有重复区扩增的个体相比具有发生als/ftd的增加的风险。在一些实施方案中，本文中描述的表达盒编码野生型或非突变形式的als/ftd相关基因(或其编码序列)。通常，基因的“野生型”或“非突变”形式是指编码与正常或非致病性活性相关的蛋白(例如缺少突变或变化例如导致神经变性疾病的发生或进展的重复区扩增的蛋白)的核酸。例如，在一些实施方案中，野生型c9orf72蛋白包含seqidno：4中阐述的序列或由所述序列组成。分离的核酸和载体分离的核酸可以是dna或rna。在一些方面，本公开提供了分离的核酸(例如raav载体)，其编码靶向一种或多种als/ftd相关基因例如c9orf72(例如c9orf72的二肽重复区)、atxn2、tmem106b、rps25等的一种或多种抑制性核酸。抑制性核酸可以靶向基因的正义链(例如从基因转录的mrna)、基因的反义链(例如从基因转录的mrna)或基因的正义和反义链两者(例如从基因转录的mrna)。通常，本文中所描述的分离的核酸可以编码1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多种抑制性核酸(例如dsrna、sirna、shrna、mirna、amirna等)。在一些实施方案中，分离的核酸编码超过10种抑制性核酸。在一些实施方案中，所述一种或多种抑制性核酸中的每一者靶向不同基因或基因部分(例如第一mirna靶向基因的第一靶序列，并且第二mirna靶向所述基因的不同于所述第一靶序列的第二靶序列)。在一些实施方案中，所述一种或多种抑制性核酸中的每一者靶向同一基因的相同靶序列(例如分离的核酸编码同一mirna的多个拷贝)。本公开的各方面涉及一种分离的核酸，其包含编码靶向c9orf72蛋白(例如c9orf72mrna转录本的二肽重复区)的一种或多种干扰核酸(例如dsrna、sirna、mirna、amirna等)的表达构建体。在一些实施方案中，二肽重复区由六核苷酸重复序列ggggcc的5个或更多个聚合物单元(例如包含所述ggggcc重复序列的5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、500、1000个或更多个重复序列的区)编码。通常，c9orf72蛋白是指在神经元的细胞质和突触前末梢中发现的一种蛋白，其据认为是小的gtp酶例如rab的交换因子。在人类中，c9orf72基因位于9号染色体上。在一些实施方案中，所述c9orf72基因编码ncbi参考序列np_060795.1表示的肽。在一些实施方案中，c9orf72基因包含seqidno：3中阐述的序列或编码seqidno：4中阐述的氨基酸序列。靶向c9orf72的抑制性核酸可以包含长度在6至50个核苷酸之间的互补区(例如与靶基因例如c9orf72或靶基因的一部分例如c9orf72的二肽重复区或二肽重复区之外的区杂交的所述抑制性核酸的区)。在一些实施方案中，抑制性核酸包含长度在约6至30、约8至20或约10至19个核苷酸之间的与c9orf72互补的区。在一些实施方案中，抑制性核酸与c9orf72序列的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个毗连核苷酸互补。在一些实施方案中，被所述抑制性核酸靶向(例如结合)的c9orf72序列远离所述c9orf72的二肽重复区(相对于它在5’或3’)1个核苷酸至500个核苷酸之间(例如1至500(含)之间的任何整数个核苷酸)。在一些实施方案中，抑制性核酸靶向编码c9orf72蛋白的基因的内含子区(例如非蛋白编码区)。本公开的多方面涉及一种分离的核酸，其包含编码靶向tmem106b蛋白(例如tmem106b基因的基因产物)的一种或多种干扰核酸(例如dsrna、sirna、mirna、amirna等)的表达构建体。tmem106b蛋白是指跨膜蛋白106b，其是参与树突形态发生和溶酶体运输的调控的一种蛋白。在人类中，tmem106b基因位于7号染色体上。在一些实施方案中，所述tmem106b基因编码由ncbi参考序列np_060844.2表示的肽。在一些实施方案中，tmem106b基因包含seqidno：7中阐述的序列或编码seqidno：6中阐述的氨基酸序列。靶向tmem106b的抑制性核酸可以包含长度在6至50个核苷酸之间的互补区(例如与靶基因例如tmem106b杂交的所述抑制性核酸的区)。在一些实施方案中，抑制性核酸包含长度在约6至30、约8至20或约10至19个核苷酸之间的与tmem106b互补的区。在一些实施方案中，抑制性核酸与tmem106b序列的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个毗连核苷酸互补。本公开的多方面涉及一种分离的核酸，其包含编码靶向atxn2蛋白(例如atxn2基因、也被称为sca基因的基因产物)的一种或多种干扰核酸(例如dsrna、sirna、mirna、amirna等)的表达构建体。atxn2蛋白是指脊髓小脑性共济失调蛋白2，其是通过它与poly(a)结合蛋白的相互作用而参与调控mrna翻译的一种蛋白。在人类中，atxn2基因位于12号染色体上。在一些实施方案中，所述atxn2基因编码由ncbi参考序列np_002964.3表示的肽。在一些实施方案中，atxn2基因包含seqidno：9中阐述的序列或编码seqidno：8中阐述的氨基酸序列。靶向atxn2的抑制性核酸可以包含长度在6至50个核苷酸之间的互补区(例如与靶基因例如atxn2杂交的所述抑制性核酸的区)。在一些实施方案中，抑制性核酸包含长度在约6至30、约8至20或约10至19个核苷酸之间的与atxn2互补的区。在一些实施方案中，抑制性核酸与atxn2序列的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个毗连核苷酸互补。本公开的多方面涉及一种分离的核酸，其包含编码靶向核糖体蛋白s25(rps25)(例如rps25的基因产物)的一种或多种干扰核酸(例如dsrna、sirna、mirna、amirna等)的表达构建体。rps25蛋白是指一种核糖体蛋白，其是参与蛋白合成的蛋白复合体s40核糖体的亚基。在人类中，rps25基因位于11号染色体上。在一些实施方案中，所述rps25基因编码由ncbi参考序列np_001019.1表示的肽。在一些实施方案中，rps25基因包含seqidno：60中阐述的序列。靶向rps25的抑制性核酸可以包含长度在6至50个核苷酸之间的互补区(例如与靶基因例如rps25杂交的所述抑制性核酸的区)。在一些实施方案中，抑制性核酸包含长度在约6至30、约8至20或约10至19个核苷酸之间的与rps25互补的区。在一些实施方案中，抑制性核酸与rps25序列的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个毗连核苷酸互补。本公开的多方面涉及表达构建体，其包含编码一种或多种抑制性核酸(例如靶向c9orf72的二肽重复区的抑制性核酸、靶向c9orf72的非二肽重复区的抑制性核酸和/或靶向tmem106b的抑制性核酸和/或靶向atxn2的抑制性核酸和/或靶向rps25的抑制性核酸等)的第一基因产物和编码蛋白例如野生型c9orf72蛋白或gba蛋白的第二基因产物。在一些实施方案中，分离的核酸包含表达盒，其编码抑制c9orf72的表达或活性的第一抑制性核酸和抑制tmem106b的表达或活性的第二抑制性核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含表达盒，其编码抑制c9orf72的表达或活性的第一抑制性核酸和抑制atxn2的表达或活性的第二抑制性核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含表达盒，其编码抑制c9orf72的表达或活性的第一抑制性核酸和抑制rps25的表达或活性的第二抑制性核酸。在一些实施方案中，分离的核酸包含表达盒，其编码抑制c9orf72的表达或活性的抑制性核酸和β-葡糖脑苷脂酶(gba)蛋白。在一些实施方案中，所述gba蛋白是gba1蛋白(例如由gba1基因或其部分编码的蛋白)。在一些实施方案中，分离的核酸包含表达盒，其编码抑制c9orf72的表达或活性的抑制性核酸和野生型c9orf72蛋白(例如缺少致病性二肽重复序列扩增的c9orf72蛋白)。在一些实施方案中，编码野生型c9orf72蛋白或其部分的核酸序列是密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，野生型c9orf72蛋白由seqidno：3中阐述的核酸序列或其部分编码。在一些实施方案中，野生型c9orf72蛋白包含seqidno：4中阐述的序列或其部分或由seqidno：4中阐述的序列或其部分组成。在一些实施方案中，编码密码子优化的c9orf72的分离的核酸包含seqidno：51中阐述的序列或由seqidno：51中阐述的序列组成。专业技术人员认识到第一基因产物(例如编码c9orf72蛋白或gba蛋白的核酸序列)和第二基因产物(例如靶向c9orf72、atxn2、tmem106b等的抑制性rna)的表达顺序通常可以颠倒(例如所述抑制性rna是第一基因产物，并且蛋白编码序列是第二基因产物)。在一些实施方案中，基因产物是基因(例如c9orf72、tmem106b、atxn2、gba1等)的片段(例如部分)。蛋白片段可包含蛋白(例如c9orf72蛋白，gba蛋白等)的约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约99％。在一些实施方案中，蛋白片段包含c9orf72蛋白或gba蛋白的50％至99.9％之间(例如50％至99.9％之间的任何值)。在一些实施方案中，基因产物(例如抑制性rna)杂交到靶基因的部分(例如与靶基因例如c9orf72、atxn2或tmem106b的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21个或更多个毗连核苷酸互补)。在一些实施方案中，表达构建体是单顺反子的(例如所述表达构建体编码包含第一基因产物和第二基因产物的单一融合蛋白)。在一些实施方案中，表达构建体是多顺反子的(例如所述表达构建体编码两个不同的基因产物，例如两个不同的蛋白或蛋白片段)。多顺反子表达载体可以包含一个或多个(例如1、2、3、4、5个或更多个)启动子。可以使用任何适合的启动子，例如组成型启动子、诱导型启动子、内源启动子、组织特异性启动子(例如cns特异性启动子)等。在一些实施方案中，启动子是鸡β-肌动蛋白启动子(cba启动子)、cag启动子(例如由alexopoulou等，(2008)bmccellbiol.9:2；doi:10.1186/1471-2121-9-2所描述的)、cd68启动子或jet启动子(例如由等，(2002)gene297(1-2):21-32或karumuthil-melethil等，(2016)humangenetherapy27(7):509-521所描述的)。在一些实施方案中，启动子被可操作连接到编码第一基因产物、第二基因产物或第一基因产物和第二基因产物的核酸序列。在一些实施方案中，表达盒包含一个或多个另外的调控序列，包括但不限于转录因子结合序列、内含子剪接位点、poly(a)添加位点、增强子序列、阻遏蛋白结合位点或上述序列的任何组合。在一些实施方案中，编码第一基因产物的核酸序列和编码第二基因产物的核酸序列被编码内部核糖体进入位点(ires)的核酸序列分隔开。ires位点的实例被例如mokrejs等，(2006)nucleicacidsres.34(databaseissue):d125-30描述。在一些实施方案中，编码第一基因产物的核酸序列和编码第二基因产物的核酸序列被编码自切割肽的核酸序列分隔开。自切割肽的实例包括但不限于t2a、p2a、e2a、f2a、bmcpv2a和bmifv2a，以及被liu等，(2017)scirep.7:2193所描述的。在一些实施方案中，所述自切割肽是t2a肽。在病理学上，诸如als和ftd的障碍与主要由源自于c9orf72基因的与重复序列相关的非atg(ran)翻译的蛋白构成的蛋白聚集体的积累相关。因此，在一些实施方案中，本文中描述的分离的核酸包含降低或阻止c9orf72蛋白(例如由具有病原性二肽重复序列扩增的基因编码的c9orf72蛋白)的表达的抑制性核酸。编码抑制性核酸的序列可以被放置在所述表达构建体的非翻译区(例如内含子、5’utr、3’utr等)中。在一些实施方案中，抑制性核酸被放置在表达构建体的内含子中，例如在编码第一基因产物的序列上游的内含子中。抑制性核酸可以是双链rna(dsrna)、sirna、microrna(mirna)、人工mirna(amirna)或rna适体。通常，抑制性核酸结合到靶rna(例如mrna)的约6至约30个之间(例如6至30之间的任何整数(含))的毗连核苷酸(例如与所述毗连核苷酸杂交)。在一些实施方案中，所述抑制性核酸分子是mirna或amirna，例如靶向c9orf72(编码病原性c9orf72蛋白的基因)的mirna。在一些实施方案中，所述mirna不包含与它所杂交的c9orf72mrna的区的任何错配(例如所述mirna是“完美的”)。在一些实施方案中，mirna包含与它所杂交的c9orf72mrna的区的2至20个之间(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)的错配，例如“凸起”。在一些实施方案中，mirna包含与它所杂交的c9orf72mrna的区的超过20个错配。在一些实施方案中，所述抑制性核酸是shrna(例如靶向c9orf72的shrna)。在一些实施方案中，所述抑制性核酸是mirna(例如靶向c9orf72的mirna)。在一些实施方案中，表达构建体的一个或多个抑制性rna的表达由一个或多个rnapoliii启动子例如h1启动子或u6启动子驱动。每个抑制性rna可以由不同的启动子或相同的启动子驱动。在一些实施方案中，抑制性核酸是人工microrna(amirna)。microrna(mirna)通常是指在植物和动物中发现的、并在基因表达的转录和翻译后调控中起作用的小的非编码rna。mirna被rna聚合酶转录以形成被称为pri-mirna的发夹-环结构，pri-mirna随后被酶(例如drosha、pasha、剪接体等)加工以形成pre-mirna发夹结构，其然后被dicer加工以形成mirna/mirna*双链体(其中*指示所述mirna双链体的随从链)，其中一条链随后被并入到rna诱导的沉默复合体(risc)中。在一些实施方案中，本文中所描述的抑制性rna是靶向c9orf72(例如c9orf72的二肽重复区或c9orf72的非二肽重复区)、atxn2或tmem106b的mirna。在一些实施方案中，靶向c9orf72的抑制性核酸包含mirna/mirna*双链体。在一些实施方案中，所述mirna/mirna*双链体的mirna链包含seqidno：24或25、37或38、40或41中的任一者中阐述的序列或其部分，或由seqidno：24或25、37或38、40或41中的任一者中阐述的序列或其部分组成。在一些实施方案中，所述mirna/mirna*双链体的mirna*链包含seqidno：24或25、37或38、40或41中的任一者中阐述的序列或其部分，或由seqidno：24或25、37或38、40或41中的任一者中阐述的序列或其部分组成。在一些实施方案中，靶向tmem106b的抑制性核酸包含mirna/mirna*双链体。在一些实施方案中，所述mirna/mirna*双链体的mirna链包含seqidno：1或7中阐述的序列或其部分，或由seqidno：1或7中阐述的序列或其部分组成。在一些实施方案中，所述mirna/mirna*双链体的mirna*链包含seqidno：1或7中阐述的序列或其部分，或由seqidno：1或7中阐述的序列或其部分组成。在一些实施方案中，靶向atxn2的抑制性核酸包含mirna/mirna*双链体。在一些实施方案中，所述mirna/mirna*双链体的mirna链包含seqidno：10-23中的任一者中阐述的序列或其部分，或由seqidno：10-23中的任一者中阐述的序列或其部分组成。在一些实施方案中，所述mirna/mirna*双链体的mirna*链包含seqidno：10-23中的任一者中阐述的序列或其部分，或由seqidno：10-23中的任一者中阐述的序列或其部分组成。人工microrna(amirna)通过修饰本源mirna(nativemirna)以用感兴趣的靶向区代替pre-mrna的天然靶向区来衍生。例如，可以使用天然存在的表达的mirna作为支架或骨架(例如pri-mirna支架)，并将茎序列用靶向感兴趣的基因的mirna的茎序列代替。人工前体microrna(pre-amirna)通常被加工，以便优选地产生单一稳定的小rna。在一些实施方案中，本文中描述的scaav载体和scaav包含编码amirna的核酸。在一些实施方案中，所述amirna的pri-mirna支架源自于选自pri-mir-21、pri-mir-22、pri-mir-26a、pri-mir-30a、pri-mir-33、pri-mir-122、pri-mir-375、pri-mir-199、pri-mir-99、pri-mir-194、pri-mir-155和pri-mir-451的pri-mirna。在一些实施方案中，amirna包含靶向c9orf72、atnx2或tmem106b的核酸序列和esibramirna支架，例如在fowler等，nucleicacidsres.2016mar18；44(5):e48中所描述的。在一些方面，本公开涉及表达构建体，其包含用于治疗神经变性疾病(例如als/ftd)的抑制性rna的组合。例如，在一些实施方案中，由本公开描述的表达构建体包含靶向c9orf72的抑制性rna和靶向跨膜蛋白106b(tmem106b)的抑制性rna。所述分离的核酸编码所述抑制性核酸的序列的顺序可以变化。例如，分离的核酸可以从5’末端到3’末端编码靶向c9orf72和tmem106b，或靶向tmem106b和c9orf72的shrna。本文中描述的分离的核酸可以自身存在或作为载体的一部分存在。通常，载体可以是质粒、粘粒、噬菌粒、细菌人工染色体(bac)或病毒载体(例如腺病毒载体、腺相关病毒(aav)载体、反转录病毒载体、杆状病毒载体等)。在一些实施方案中，所述载体是质粒(例如包含本文中描述的分离的核酸的质粒)。在一些实施方案中，所述载体是重组aav(raav)载体(例如两侧带有aavitr的编码转基因的表达构建体)。在一些实施方案中，raav载体是单链的(例如单链dna)。在一些实施方案中，载体是杆状病毒载体(例如苜蓿银纹夜蛾核多角体病毒(acnpv)载体)。通常，raav载体包含两侧带有两个aav反向末端重复(itr)序列的转基因。在一些实施方案中，所述raav载体的转基因包含本公开所描述的分离的核酸。在一些实施方案中，所述raav载体的两个itr序列中的每一者是全长itr(例如长度约为145bp，并含有有功能的rep结合位点(rbs)和末端解链位点(trs))。在一些实施方案中，所述raav载体的itr之一是截短的(例如缩短或非全长的)。在一些实施方案中，截短的itr缺少有功能的末端解链位点(trs)并被用于生产自我互补的aav载体(scaav载体)。在一些实施方案中，截短的itr是δitr，例如由mccarty等，(2003)genether.10(26):2112-8所描述的。本公开的多方面涉及分离的核酸(例如raav载体)，其包含相对于野生型aavitr，例如相对于野生型aav2itr(例如seqidno：32)具有一个或多个修饰(例如核酸添加、缺失、替换等)的itr。野生型aav2itr的结构示出在图18中。通常，野生型itr包含125个核苷酸的区，其自我退火形成回文双链t形发夹结构，所述发夹结构由两个横臂(分别由被称为b/b′和c/c′的序列形成)、较长的茎区(由序列a/a′形成)和被称为“d”区的单链末端区组成(图18)。通常，所述itr的“d”区位于所述由a/a′序列形成的茎区与含有所述raav载体的转基因的插入片段之间(例如相对于itr的末端位于所述itr的“内侧”或所述raav载体的转基因插入片段或表达构建体的近端)。在一些实施方案中，“d”区包含seqidno：30中阐述的序列。已观察到所述“d”区在raav载体被衣壳蛋白的衣壳化中发挥重要作用，例如由ling等，(2015)jmolgenetmed9(3)所公开的。本公开部分是基于下述令人吃惊的发现，即包含位于itr的“外侧”(例如相对于转基因插入片段或表达构建体位于itr的末端的近端)上的“d”区的raav载体，与itr具有未修饰的(例如野生型)itr的raav载体相比高效地被aav衣壳蛋白衣壳化。在一些实施方案中，具有修饰的“d”序列(例如在“外侧”位置中的“d”序列)的raav载体相对于具有野生型itr序列的raav载体具有降低的毒性。在一些实施方案中，修饰的“d”序列相对于野生型“d”序列(例如seqidno：30)包含至少一个核苷酸替换。修饰的“d”序列相对于野生型“d”序列(例如seqidno：30)可以具有至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或超过10个核苷酸替换。在一些实施方案中，修饰的“d”序列相对于野生型“d”序列(例如seqidno：30)包含至少10、11、12、13、14、15、16、17、18或19个核酸替换。在一些实施方案中，修饰的“d”序列与野生型“d”序列(例如seqidno：30)具有约10％至约99％之间(例如10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％)的一致性。在一些实施方案中，修饰的“d”序列包含seqidno：29中阐述的序列，其也被称为“s”序列，正如在wang等，(1995)jmolbiol250(5):573-80中所描述的。本公开描述的分离的核酸或raav载体还可以包含“try”序列，例如在seqidno：31中所阐述的，正如由francois等，2005，细胞的tata结合蛋白为最小腺相关病毒2型p5元件的rep依赖性复制所需(thecellulartatabindingproteinisrequiredforrep-dependentreplicationofaminimaladeno-associatedvirustype2p5element)，jvirol.所描述的。在一些实施方案中，try序列位于分离的核酸或raav载体的itr(例如5’itr)与表达构建体(例如编码转基因的插入片段)之间。在一些方面，本公开涉及杆状病毒载体，其包含本公开所描述的分离的核酸或raav载体。在一些实施方案中，所述杆状病毒载体是苜蓿银纹夜蛾核多角体病毒(acnpv)载体，例如由urabe等，(2002)humgenether13(16):1935-43和smith等，(2009)molther17(11):1888-1896所描述的。在一些方面，本公开提供了一种宿主细胞，其包含本文中所描述的分离的核酸或载体。宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞。例如，宿主细胞可以是哺乳动物细胞、细菌细胞、酵母细胞、昆虫细胞等。在一些实施方案中，宿主细胞是哺乳动物细胞例如hek293t细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是细菌细胞例如大肠杆菌细胞。raav在一些方面，本公开涉及重组aav(raav)，其包含编码本文中所描述的核酸的转基因(例如本文中所描述的raav载体)。术语“raav”通常是指包含被一种或多种aav衣壳蛋白衣壳化的raav载体的病毒粒子。本公开描述的raav可以包含具有选自aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8、aav9和aav10的血清型的衣壳蛋白。在一些实施方案中，raav包含来自于非人类宿主的衣壳蛋白，例如恒河猴的aav衣壳蛋白例如aavrh.10、aavrh.39等。在一些实施方案中，本公开描述的raav包含作为野生型衣壳蛋白的变体的衣壳蛋白，例如相对于它所源自的野生型aav衣壳蛋白包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或超过10个(例如15、20、25、50、100个等)氨基酸替换(例如突变)的衣壳蛋白变体。在一些实施方案中，本公开描述的raav容易地通过cns传播，特别是当被引入到csf空间或直接引入到脑实质中时。因此，在一些实施方案中，本公开描述的raav包含能够跨过血脑屏障(bbb)的衣壳蛋白。例如，在一些实施方案中，raav包含具有aav9或aavrh.10血清型的衣壳蛋白。在一些实施方案中，raav包含跨过血脑屏障的aav9变体例如aav-php.b血清型，正如由deverman等，(2016)naturebiotechnology34:204-209所描述的。一般来说，raav的生产被例如samulski等，(1989)jvirol.63(9):3822-8和wright(2009)humgenether.20(7):698–706描述。在一些实施方案中，本公开描述的raav(例如包含被aav衣壳蛋白衣壳化以形成raav衣壳粒子的重组raav基因组)在杆状病毒载体表达系统(bevs)中生产。使用bevs生产raav被例如urabe等，(2002)humgenether13(16):1935-43，smith等，(2009)molther17(11):1888-1896，美国专利号8,945,918，美国专利号9,879,282和国际pct公布wo2017/184879描述。然而，raav可以使用任何适合的方法(例如使用重组rep和cap基因)来生产。药物组合物在一些方面，本公开提供了包含本文中所描述的分离的核酸或raav和可药用载剂的药物组合物。当在本文中使用时，术语“可药用”是指材料例如载剂或稀释剂，所述材料不废除化合物的生物活性或性质，并且是相对无毒性的，例如所述材料可以被施用到个体而不引起不想要的生物学效应或不以有害的方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。当在本文中使用时，术语“可药用载剂”意味着可药用材料、组合物或载剂例如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包胶材料，它们参与将本发明中的有用化合物在患者内携带或运输，或携带或运输到患者，使得所述化合物可以执行其目标功能。可以包括在本发明的实践中使用的药物组合物中的其他成分在本领域中是已知的，并描述在例如《remington制药学》(remington'spharmaceuticalsciences)(genaro主编，mackpublishingco.,1985,easton,pa)中，其通过引用并入本文。本文中提供的组合物(例如药物组合物)可以通过任何途径施用，包括肠(例如口服)、肠胃外、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、大池内、皮下、脑室内、透皮、真皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏、霜剂和/或滴剂)、粘膜、鼻、颊、舌下，通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入，和/或作为口喷剂、鼻喷剂和/或气溶胶。具体设想的途径是口服施用、静脉内施用(例如系统性静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供应的区域性施用和/或向患病部位的直接施用。通常，最适合的施用途径取决于各种因素，包括所述药剂的本质(例如它在胃肠道环境中的稳定性)和/或对象的状况(例如所述对象是否能够耐受口服施用)。方法本公开部分是基于在对象中一个或多个als-ftd相关基因产物(或其组合)的表达的组合物，所述一个或多个als-ftd相关基因产物(或其组合)一起作用(例如协同)以治疗神经变性疾病(例如als/ftd等)。当在本文中使用时，“治疗”(“treat”或者“treating”)是指(a)阻止或延迟神经变性疾病(例如als/ftd、阿兹海默氏病、高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、溶酶体贮积病等)的发作；(b)减轻神经变性疾病的严重性；(c)减轻或阻止神经变性疾病特有的症状的发生；(d)和/或阻止神经变性疾病特有的症状的恶化。例如，als/ftd的症状包括例如运动功能障碍(例如麻痹、摇晃、僵硬、运动缓慢、行走困难)、认知功能障碍(例如痴呆、抑郁、焦虑)、情绪和行为功能障碍。因此，在一些方面，本公开提供了一种治疗患有或怀疑患有神经变性疾病的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用本公开所描述的组合物(例如包含分离的核酸或载体或raav的组合物)。在一些实施方案中，所述神经变性疾病是als/ftd、阿兹海默氏病、高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆或溶酶体贮积病。在一些实施方案中，组合物被直接施用到所述对象的cns，例如通过直接注射到所述对象的脑和/或脊髓中。cns直接施用方式的实例包括但不限于脑内注射、脑室内注射、颅内注射、实质内注射、鞘内注射和上述方式的任何组合。在一些实施方案中，直接注射到对象的cns中引起转基因在所述对象的中脑、纹状体和/或大脑皮层中的表达(例如第一基因产物、第二基因产物以及如果适用的话第三基因产物的表达)。在一些实施方案中，本公开所描述的组合物被直接施用到对象的脑脊液(csf)。在一些实施方案中，直接注射到cns中引起转基因在所述对象的脊髓和/或csf中的表达(例如第一基因产物、第二基因产物以及如果适用的话第三基因产物的表达)。向对象的csf的直接注射的实例包括但不限于颅内注射、脑室内注射、腰椎内注射或其任何组合。在一些实施方案中，直接注射到对象的cns包括对流增强递送(ced)。对流增强递送是一种治疗策略，其包括将脑手术暴露并将小直径的导管直接放置在脑的靶区域中，然后将治疗剂(例如本文中所描述的组合物或raav)直接输注到所述对象的脑中。ced被例如debinski等，(2009)expertrevneurother.9(10):1519-27描述。在一些实施方案中，组合物被外周施用到对象，例如通过外周注射。外周注射的实例包括皮下注射、静脉内注射、动脉内注射、腹膜内注射或上述方式的任何组合。在一些实施方案中，所述外周注射是动脉内注射，例如注射到对象的颈动脉中。在一些实施方案中，本公开所描述的组合物(例如包含分离的核酸或载体或raav的组合物)通过外周和直接两种方式被施用到对象的cns。例如，在一些实施方案中，对象通过动脉内注射(例如注射到颈动脉中)并通过实质内注射(例如通过ced的实质内注射)来施用组合物。在一些实施方案中，所述向cns的直接注射和外周注射是同时的(例如在同一时间发生)。在一些实施方案中，所述直接注射发生在所述外周注射之前(例如1分钟至1周或更长时间之前)。在一些实施方案中，所述直接注射发生在所述外周注射之后(例如1分钟至1周或更长时间之后)。本公开所描述的组合物(例如包含分离的核酸或载体或raav的组合物)被施用到对象的量将随着施用方法而变。例如，在一些实施方案中，本文中所描述的raav以约109个基因组拷贝(gc)/kg至约1014gc/kg之间(例如约109gc/kg、约1010gc/kg、约1011gc/kg、约1012gc/kg、约1012gc/kg或约1014gc/kg)的滴度施用到对象。在一些实施方案中，对象通过注射到csf空间或通过实质内注射被高滴度施用(例如>1012个基因组拷贝gc/kg的raav)。本公开所描述的组合物(例如包含分离的核酸或载体或raav的组合物)可以被一次或多次(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、20次或更多次)施用到对象。在一些实施方案中，组合物被连续(例如长期)施用到对象，例如通过输注泵。实施例实施例1：raav载体aav载体使用细胞例如用于三质粒转染的hek293细胞来产生。itr序列在表达构建体的两侧，所述表达构建体包含用于每个感兴趣的转基因的启动子/增强子元件、3’polya信号和翻译后信号例如wpre元件。多个基因产物例如c9orf72蛋白或gba1蛋白和一种或多种抑制性核酸(例如靶向c9orf72和/或tmem106b的抑制性核酸)可以被同时表达，例如通过使用单一表达盒或分开的表达盒来表达。在所述被表达基因上游的高效剪接的短内含子序列的存在可以提高表达水平。抑制性rna(例如mirna、shrna等)和其他调控性rna可以潜在地被包含在这些序列中。本公开所描述的表达构建体的实例示出在图1-17和20-21以及下面的表1中。表1实施例2：病毒在als/ftd细胞中的转导的基于细胞的测定以c9orf72的重复序列扩增为特征的细胞作为例如来自于als/ftd患者的成纤维细胞、单核细胞或hes细胞或患者来源的诱导多能干细胞(ipsc)而被获得。这些细胞积累rna病灶和ran翻译的蛋白。使用这些细胞模型，根据蛋白聚集体例如ran蛋白的聚集体的积累，使用抗ran蛋白抗体，然后使用荧光显微术成像来定量细胞疾病。使用western印迹和/或elisa来定量ran蛋白的异常积累。在aav载体的转导的表达的背景中测量治疗终点(例如als/ftd相关疾病的减轻)，以确认并定量活性和功能。内源(例如致病性的含有重复序列扩增的)c9orf72mrna水平的降低可以例如使用定量rt-pct(qrt-pcr)来定量。实施例3：体外研究本实施例描述了本公开描述的c9orf72raav载体的体外测试。在哺乳动物细胞中研究了c9orf72敲落和过表达的效果。测试的构建体的实例列于表2中。id启动子敲落启动子过表达i00017h1c9_shcmvopt-c9i00018cmvc9_sh,tmem_micmvopt-c9i00030cmv_intronicc9_sh(cons)cmvopt-c9i00031cmv_intronicc9repeat_shcmvopt-c9i00032cmv_intronicc9_sh(validated)cmvopt-c9i00037cmv_intronicc9r_sh,atxn_shcmvopt-c9通过定量pcr(qpcr)和elisa测定了基因敲落和过表达。图19a示出的代表性数据表明c9orf72被raav载体的统计学显著的沉默。图19b示出的代表性数据表明在用raav载体转染后野生型c9orf72表达的统计学显著的提高。序列在一些实施方案中，编码一个或多个基因产物(例如第一、第二和/或第三基因产物)的表达盒包含seqidno：1-62中的任一者中阐述的序列或由所述序列组成(或编码所述序列)。在一些实施方案中，基因产物包含seqidno：1-62中的任一者的部分(例如片段)或由seqidno：1-62中的任一者的部分(例如片段)组成(或由seqidno：1-62中的任一者的部分(例如片段)编码)。在一些实施方案中，下述序列中的“t”核苷酸被“u”核苷酸代替，例如在rna分子的情形中。专业技术人员将会认识到，上述序列的“部分”可以是所述表达盒的缺少质粒骨架(例如复制原点序列、选择标志物序列等)的序列(例如编码itr的序列、干扰rna、编码序列、调控序列等)。序列表<110>普利维尔治疗公司（prevailtherapeutics,inc.）<120>用于神经变性疾病的基因疗法<130>spi210566-51<140>尚未指派<141>2018-10-23<150>62/742723<151>2018-10-08<150>62/575795<151>2017-10-23<160>62<170>patentinversion3.5<210>1<211>10953<212>dna<213>人工序列<220><223>合成的多核苷酸<400>1ttggccactccctctctgcgcgctcgctcgctcactgaggccgggcgaccaaaggtcgcc60cgacgcccgggctttgcccgggcggcctcagtgagcgagcgagcgcgcagagagggagtg120gccaactccatcactaggggttcctgctagctctgggtatttaagcccgagtgagcacgc180agggtctccattttgaagcgggaggttacgcgttcgtcgactactagtgggtaccagagc240tccctaggttctagaaccggtgacgtctcccatggtgaagcttggatctgaattcggtac300cctagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttc360cgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgccca420ttgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgt480caatgggtggactatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatg540ccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccag600tacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctatt660accatggtcgaggtgagccccacgttctgcttcactctccccatctcccccccctcccca720cccccaattttgtatttatttattttttaattattttgtgcagcgatgggggcggggggg780gggggggggcgcgcgccaggcggggcggggcggggcgaggggcggggcggggcgaggcgg840agaggtgcggcggcagccaatcagagcggcgcgctccgaaagtttccttttatggcgagg900cggcggcggcggcggccctataaaaagcgaagcgcgcggcgggcgggagtcgctgcgacg960ctgccttcgccccgtgccccgctccgccgccgcctcgcgccgcccgccccggctctgact1020gaccgcgttactcccacaggtgagcgggcgggacggcccttctcctccgggctgtaatta1080gcgcttggtttaatgacggcttgttggaggcttgctgaaggctgtatgctgttgtcgggg1140ccggtttcggggccttagtgaagccacagatgtacggccccgaaaccggccccaggacac1200aaggcctgttactagcactcacatggaacaaatggccaccgtgggaggatgacaagtgat1260atcacaaggtcccagggctggggtcagaaattctctcccgagggaatgaagccacaggag1320ccaagagcaggaggaccaaggccctggcgaaggccgtggcctcgttcaagtaaaagatcc1380tagtacagtgcaggtcccaatgtgtactaggatcttttacttgaacggggacgccggcat1440ccgggctcaggacccccctctctgccagaggcaccaacaccagagttcacaaatcagtct1500cctgccctttgcatgtagcaaatttctgtggctgcgtgaaagccttgaggggctccggga1560gctagagcctctgctaaccatgttcatgccttcttctttttcctacagctcctgggcaac1620gtgctggttattgtgctgtctcatcattttggcaaagaattcctcgaagatccgaaggga1680aagtcttccacgactgtgggatccgttcgaagatatcaccggttgagccaccatgagcac1740cctgtgccccccccccagccccgccgtggccaagaccgagatcgccctgagcggcaagag1800ccccctgctggccgccaccttcgcctactgggacaacatcctgggcccccgcgtgcgcca1860catctgggcccccaagaccgagcaggtgctgctgagcgacggcgagatcaccttcctggc1920caaccacaccctgaacggcgagatcctgcgcaacgccgagagcggcgccatcgacgtgaa1980gttcttcgtgctgagcgagaagggcgtgatcatcgtgagcctgatcttcgacggcaactg2040gaacggcgaccgcagcacctacggcctgagcatcatcctgccccagaccgagctgagctt2100ctacctgcccctgcaccgcgtgtgcgtggaccgcctgacccacatcatccgcaagggccg2160catctggatgcacaaggagcgccaggagaacgtgcagaagatcatcctggagggcaccga2220gcgcatggaggaccagggccagagcatcatccccatgctgaccggcgaggtgatccccgt2280gatggagctgctgagcagcatgaagagccacagcgtgcccgaggagatcgacatcgccga2340caccgtgctgaacgacgacgacatcggcgacagctgccacgagggcttcctgctgaacgc2400catcagcagccacctgcagacctgcggctgcagcgtggtggtgggcagcagcgccgagaa2460ggtgaacaagatcgtgcgcaccctgtgcctgttcctgacccccgccgagcgcaagtgcag2520ccgcctgtgcgaggccgagagcagcttcaagtacgagagcggcctgttcgtgcagggcct2580gctgaaggacagcaccggcagcttcgtgctgcccttccgccaggtgatgtacgcccccta2640ccccaccacccacatcgacgtggacgtgaacaccgtgaagcagatgcccccctgccacga2700gcacatctacaaccagcgccgctacatgcgcagcgagctgacc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