一种4-氨基-1-丁醇及其N-保护的衍生物的制备方法与流程

丁醇更易倾向于自身环合生成四氢呋喃，更进一步，此方法仍然无法克服溶剂及试剂环境不友好，水解后产生大量邻苯二甲酰亚胺废物，原子经济性太差的问题。
10.n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物通常是通过4-氨基-1-丁醇与相应的酸酐、酰氯反应得到，此方法需要使用价格较高的4-氨基-1-丁醇为原料，因此n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物的价格更昂贵，不利于降低其作为中间体的使用成本。
11.因此，目前制备4-氨基-1-丁醇的方法均存在生产工艺复杂、生产成本高、总收率差的缺陷。


技术实现要素：

12.发明的目的在于，提供一种4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物的制备方法，用以解决目前制备4-氨基-1-丁醇的方法均存在生产工艺复杂、生产成本高、总收率差、环境不友好的缺陷的技术问题。
13.为了实现上述目的，本发明其中一实施例中提供一种4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物的制备方法，其包括步骤：
14.合成吡咯烷酮中间体步骤，以便宜易得的2-吡咯烷酮为主原料，与乙酸酐(ac2o)、boc酸酐(boc2o)或氯甲酸苄酯(cbzcl)在碱性催化剂的催化下合成n-保护的吡咯烷酮中间体；
15.制备4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物粗品步骤，向所述吡咯烷酮中间体溶液内加入硼氢化物还原剂进行还原，得到n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物粗品；以及
16.制备4-氨基-1-丁醇及n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物纯品步骤，对所述n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物粗品通过蒸馏纯化的方式获得n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物纯品，或者通过对n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物粗品加酸或加碱或加氢的方式脱除保护基生成4-氨基-1-丁醇粗品后再经蒸馏纯化获得4-氨基-1-丁醇纯品。
17.进一步地，所述吡咯烷酮中间体的化学结构式为其中r为保护基；所述保护基包括脂肪羧酸酰基或甲酸酯基。
18.进一步地，所述脂肪羧酸酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基或特戊酰基；所述甲酸酯基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
19.进一步地，在所述合成吡咯烷酮中间体步骤中，还添加反应溶剂，所述反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙苯、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
20.进一步地，所述入硼氢化物还原剂包括硼氢化钠或硼氢化钾。
21.进一步地，所述入硼氢化物还原剂的用量在0.5至1eq；反应温度的范围为0至40度。
22.进一步地，所述n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物的化学通式为其中r为保护基；所述保护基包括脂肪羧酸酰基或甲酸酯基；所述脂肪羧酸酰基包括乙酰
基、丙酰基、丁酰基或特戊酰基；所述甲酸酯基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
23.进一步地，在制备n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物纯品时，具体包括步骤：
24.制备n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物粗品步骤，将酸性水溶液缓慢加入所述n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物粗品的反应液中淬灭剩余的还原剂，静置分层后分去下层水相；将碳酸钠水溶液加入反应液中，搅拌静置分去下层水相；剩余物减压浓缩除去溶剂，得到n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物粗品；以及
25.制备n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物纯品步骤，将所述n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物粗品减压蒸馏，得到n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物纯品。
26.进一步地，所述酸性水溶液包括盐酸水溶液、硫酸水溶液或柠檬酸水溶液。
27.进一步地，在制备4-氨基-1-丁醇纯品时，具体包括步骤：
28.制备4-氨基-1-丁醇粗品步骤，向所述n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物粗品反应液内通过加酸或加碱或加氢的方式脱除保护基，待反应原料充分反应后，降温至室温，经进一步后处理，对反应液减压浓缩除去溶剂，得4-氨基-1-丁醇粗品；
29.制备4-氨基-1-丁醇纯品步骤，将所述4-氨基-1-丁醇粗品减压蒸馏，得到4-氨基-1-丁醇纯品。
30.本发明的有益效果在于，提供一种4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物的制备方法，整个制备方法的过程简单，原料十分便宜易得，所用的试剂环境友好，总收率60-76％，工艺成本低。4-氨基-1-丁醇产品纯度大于99％。
附图说明
31.下面结合附图，通过对本技术的具体实施方式详细描述，呈现本技术的技术方案及其它有益效果。
32.图1为本技术实施例提供的4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物的制备方法的流程图。
33.图2为本技术实施例提供的采取蒸馏纯化方式制备n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物纯品步骤的流程图。
34.图3为本技术实施例提供的采取通过加酸或加碱或加氢的方式脱除保护基方式制备4-氨基-1-丁醇纯品步骤的流程图。
具体实施方式
35.下面将结合本技术实施例中的附图，对本技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本技术中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本技术保护的范围。
36.下文的公开提供了许多不同的实施方式或例子用来实现本技术的不同结构。为了简化本技术的公开，下文中对特定例子的部件和设置进行描述。当然，它们仅仅为示例，并且目的不在于限制本技术。此外，本技术可以在不同例子中重复参考数字和/或参考字母，这种重复是为了简化和清楚的目的，其本身不指示所讨论各种实施方式和/或设置之间的
关系。此外，本技术提供了的各种特定的工艺和材料的例子，但是本领域普通技术人员可以意识到其他工艺的应用和/或其他材料的使用。
37.我们的方法：以便宜易得的大宗化工产品2-吡咯烷酮为主原料，与便宜易得的乙酸酐(ac2o)boc酸酐(boc2o)氯甲酸苄酯(cbzcl)辅原料等在碱性催化剂的催化下先合成n-保护的吡咯烷酮中间体a，不经分离纯化，直接加入硼氢化物还原剂进行还原，得到n-保护的4-氨基-1-丁醇(式ii)粗品，式ii的粗品可进一步通过蒸馏纯化得到式ii的纯品。或者，式ii的粗品或粗品的反应液不经分离纯化，进一步地通过加酸或加碱或加氢等方法处理脱除保护基r，得到4-氨基-1-丁醇。整个路线制备、分离、纯化过程简单，所用的试剂环境友好，总收率60-76％，工艺成本低。4-氨基-1-丁醇产品纯度大于99％。
38.4-氨基-1-丁醇及n-保护的-4-氨基-1-丁醇衍生物的制备方法的思路如下：
[0039][0040]
如图1所示，本发明实施例中提供了一种4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物的制备方法，其包括步骤s1-s3：
[0041]
s1、合成吡咯烷酮中间体步骤，以2-吡咯烷酮为主原料，与乙酸酐(ac2o)、boc酸酐(boc2o)或氯甲酸苄酯(cbzcl)在碱性催化剂的催化下合成n-保护的吡咯烷酮中间体；
[0042]
s2、制备n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物粗品步骤，向所述吡咯烷酮中间体溶液内加入硼氢化物还原剂进行还原，得到n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物粗品；以及
[0043]
s3、制备4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物纯品步骤，对所述n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物粗品通过蒸馏纯化的方式获得n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物纯品，或者通过对n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物粗品加酸或加碱或加氢的方式脱除保护基生成4-氨基-1-丁醇粗品后再经蒸馏纯化获得4-氨基-1-丁醇纯品。
[0044]
本实施例中，所述碱性催化剂包括n,n-二甲胺基吡啶。n,n-二甲胺基吡啶主要用于催化有位阻的羟基的酰化反应和内酯化反应，也用于催化醇的硅醚化反应。
[0045]
本实施例中，所述吡咯烷酮中间体的化学结构式为其中r为保护基；所
述保护基包括脂肪羧酸酰基或甲酸酯基。
[0046]
本实施例中，所述脂肪羧酸酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基或特戊酰基；所述甲酸酯基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
[0047]
本实施例中，在所述合成吡咯烷酮中间体步骤中，还添加反应溶剂，所述反应溶剂包括：水；甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；甲苯、乙苯、氯苯等苯类溶剂；四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚等醚类。所述反应溶剂优选为水、甲醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或以上溶剂的混合物。
[0048]
本实施例中，所述入硼氢化物还原剂包括硼氢化钠或硼氢化钾。所述入硼氢化物还原剂的用量在0.5至1eq，优选在0.58至0.85eq；反应温度的范围为0至40度，优选为15至30度。
[0049]
本实施例中，所述4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物的化学通式为其中r为保护基；所述保护基包括脂肪羧酸酰基或甲酸酯基；所述脂肪羧酸酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基或特戊酰基；所述甲酸酯基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
[0050]
如图2所示，本实施例中，在所述制备4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物纯品步骤中，在制备n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物纯品时，具体包括步骤：
[0051]
s311、制备n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物粗品步骤，将酸性水溶液缓慢加入所述4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物粗品的反应液中淬灭剩余的还原剂，静置分层后分去下层水相；将碳酸钠水溶液加入反应液中，搅拌静置分去下层水相；剩余物减压浓缩除去溶剂，得到n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物粗品；以及
[0052]
s312、制备n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物纯品步骤，将所述4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物粗品减压蒸馏，得到n-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物纯品。
[0053]
本实施例中，所述酸性水溶液包括盐酸水溶液、硫酸水溶液或柠檬酸水溶液。
[0054]
如图3所示，本实施例中，在所述制备4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物纯品步骤中，在制备4-氨基-1-丁醇纯品时，具体包括步骤：
[0055]
s321、制备4-氨基-1-丁醇粗品步骤，向所述4-氨基-1-丁醇n-保护的衍生物纯品反应液内通过加酸或加碱或加氢的方式脱除保护基，待反应原料充分反应后，降温至室温弃去水相，经进一步后处理，对反应液减压浓缩除去溶剂，得4-氨基-1-丁醇粗品；
[0056]
s322、制备4-氨基-1-丁醇纯品步骤，将所述4-氨基-1-丁醇粗品减压蒸馏，得到4-氨基-1-丁醇纯品。
[0057]
以下以实施例1-6为例进行详细说明制备方法的步骤，其中实施例1、3、5为蒸馏纯化方式制备n-保护的4-氨基-1-丁醇，实施例2、4、6为脱n-保护的4-氨基-1-丁醇保护基方式制备4-氨基-1-丁醇。实施例1、2采用乙酸酐(ac2o)原料，实施例3、4采用boc酸酐(boc2o)原料，实施例5、6采用氯甲酸苄酯(cbzcl)原料。
[0058]
实施例1n-乙酰基-4-氨基-1-丁醇的合成
[0059][0060]
步骤一：将2-吡咯烷酮(2.0kg，23.5mol，1.0eq)、四氢呋喃(4l)、n,n-二甲胺基吡啶(28g，0.23mol，0.01eq)加入反应釜中，滴加乙酸酐(2.4kg，23.5mol，1.0eq)，维持反应温度在10-25℃。滴加完毕后，继续反应30分钟。液相色谱检测反应原料几乎消失。加入水(4l)，充分搅拌30分钟，分去下层水相。
[0061]
步骤二：将硼氢化钠(622g，16.45mol，0.7eq)分批缓慢加入剩余油相中，维持反应温度在25-30℃，搅拌反应8小时。液相色谱检测反应原料几乎消失。
[0062]
步骤三：将1n的盐酸水溶液(4l)缓慢加入步骤二的反应液中淬灭剩余的还原剂硼氢化钠。分去下层水相。将5％碳酸钠水溶液(4l)加入反应釜中，搅拌10～20分钟，静置分去下层水相。剩余物减压浓缩除去溶剂，得到n-乙酰基-4-氨基-1-丁醇粗品。
[0063]
步骤四：将步骤三所得的n-乙酰基-4-氨基-1-丁醇粗品减压蒸馏，得到n-乙酰基-4-氨基-1-丁醇纯品2.6kg，收率85％。
[0064]
实施例2 4-氨基-1-丁醇的合成
[0065][0066]
步骤一：将2-吡咯烷酮(2.0kg，23.5mol，1.0eq)、四氢呋喃(4l)、n,n-二甲胺基吡啶(28g，0.23mol，0.01eq)加入反应釜中，滴加乙酸酐(2.4kg，23.5mol，1.0eq)，维持反应温度在10-25℃。滴加完毕后，继续反应30分钟。液相色谱检测反应原料几乎消失。加入水(4l)，充分搅拌30分钟，分去下层水相。
[0067]
步骤二：将硼氢化钠(622g，16.45mol，0.7eq)分批缓慢加入剩余油相中，维持反应温度在25-30℃，搅拌反应8小时。液相色谱检测反应原料几乎消失。
[0068]
步骤三：向步骤二的反应液中加入水(4l)，固体氢氧化钠(960g，24mol，1.02eq)，室温下搅拌1-2小时，升温至100℃，搅拌反应5-6小时，气相色谱检测反应原料消失，停止加热，降温至室温。
[0069]
步骤四：用6n的盐酸水溶液调反应ph至9-10。加入乙醇(4l)，搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙醇(2l)洗涤。滤液减压浓缩除去大部分溶剂。剩余物中再加入乙醇(4l)，过滤，滤饼用乙醇(2l)洗涤。滤液减压浓缩除去溶剂，得4-氨基-1-丁醇粗品。
[0070]
步骤五：粗品减压蒸馏，得到4-氨基-1-丁醇纯品1.6kg，总收率76％。
[0071]
实施例3n-boc-4-氨基-1-丁醇的合成
[0072][0073]
步骤一：将2-吡咯烷酮(10.0kg，117.5mol，1.0eq)、n,n-二甲胺基吡啶(215g，1.76mol，0.015eq)加入反应釜中，滴加boc酸酐(26.9kg，123.4mol，1.05eq)，维持反应温度在10-25℃。滴加完毕后，继续反应1小时。液相色谱检测反应原料消失。加入水(15l)，充分
搅拌30分钟，分去下层水相。
[0074]
步骤二：向反应液中加入甲醇(20l)。将硼氢化钾(3.68kg，68.15mol，0.58eq)分批缓慢加入反应中，维持反应温度在15-30℃，搅拌反应2小时。液相色谱检测反应原料消失。
[0075]
步骤三：将1n的硫酸水溶液(2l)缓慢加入步骤二的反应液中淬灭剩余的还原剂硼氢化钾。反应液减压浓缩至2-3v。加入甲苯(20l)，搅拌20分钟，静置分层后分去下层水相。将5％碳酸氢钠水溶液(20l)加入反应釜中，搅拌10～20分钟，静置分去下层水相。剩余物减压浓缩除去溶剂，得到n-boc-4-氨基-1-丁醇粗品。
[0076]
步骤四：将步骤三所得的n-boc-4-氨基-1-丁醇粗品减压蒸馏，得到n-boc-4-氨基-1-丁醇纯品18.2kg，收率82％。
[0077]
实施例4 4-氨基-1-丁醇的合成
[0078][0079]
步骤一：将2-吡咯烷酮(10.0kg，117.5mol，1.0eq)、n,n-二甲胺基吡啶(215g，1.76mol，0.015eq)加入反应釜中，滴加boc酸酐(26.9kg，123.4mol，1.05eq)，维持反应温度在10-25℃。滴加完毕后，继续反应1小时。液相色谱检测反应原料消失。加入水(15l)，充分搅拌30分钟，分去下层水相。
[0080]
步骤二：向反应液中加入乙醇(20l)。将硼氢化钾(3.68kg，68.15mol，0.58eq)分批缓慢加入反应中，维持反应温度在15-30℃，搅拌反应2小时。液相色谱检测反应原料消失。
[0081]
步骤三：向步骤二的反应液中，缓慢加入最少量的1n的盐酸水溶液淬灭过量的还原剂硼氢化钾。室温下滴加浓盐酸(12.5l)，加完后搅拌1-2小时，升温至35-40℃，搅拌反应5-6小时，气相色谱检测反应原料消失，停止加热，降温至室温。
[0082]
步骤四：反应液减压浓缩除去大部分溶剂。加入乙醇(20l)，固体氢氧化钠(4.17kg)搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醇(2l)洗涤。滤液减压浓缩除去大部分溶剂。剩余物中再加入乙醇(10l)，过滤，滤饼用乙醇(1l)洗涤。滤液减压浓缩除去溶剂，得4-氨基-1-丁醇粗品。
[0083]
步骤五：粗品减压蒸馏，得到4-氨基-1-丁醇纯品7.33kg，总收率70％。
[0084]
实施例5n-cbz-4-氨基-1-丁醇的合成
[0085][0086]
步骤一：将2-吡咯烷酮(103.8g，1.22mol，1.0eq)、甲基叔丁基醚(215ml)，n,n-二甲胺基吡啶(0.12g，0.01mol，0.008eq)，0.5n naoh水溶液(260ml)加入反应瓶中，滴加氯甲酸苄酯(229g，1.34mol，1.1eq)的甲基叔丁基醚(200ml)混合物，维持反应温度在10-25℃。滴加完毕后，继续反应2小时。液相色谱检测反应原料消失。加入水(200ml)，搅拌30分钟，分去下层水相。
[0087]
步骤二：向反应液中加入水(200ml)。将硼氢化钠(39g，1.04mol，0.85eq)分批缓慢加入反应中，维持反应温度在15-25℃，搅拌反应8-10小时。液相色谱检测反应原料消失。
[0088]
步骤三：将柠檬酸水溶液(89g溶于200ml水)缓慢加入步骤二的反应液中淬灭剩余
的还原剂硼氢化钠。搅拌20分钟，静置分层后分去下层水相。将5％碳酸钠水溶液(200ml)加入反应瓶中，搅拌10～20分钟，静置分去下层水相。再用水(100ml)洗涤油相，静置分去下层水相。剩余物减压浓缩除去溶剂，得到n-cbz-4-氨基-1-丁醇粗品。
[0089]
步骤四：将步骤三所得的n-cbz-4-氨基-1-丁醇粗品减压蒸馏，得纯品168.9g，收率62％。
[0090]
实施例6 4-氨基-1-丁醇的合成
[0091][0092]
步骤一：将2-吡咯烷酮(103.8g，1.22mol，1.0eq)、甲苯(215ml)，n,n-二甲胺基吡啶(0.12g，0.01mol，0.008eq)，0.5n naoh水溶液(260ml)加入反应瓶中，滴加氯甲酸苄酯(229g，1.34mol，1.1eq)的甲基叔丁基醚(200ml)混合物，维持反应温度在10-25℃。滴加完毕后，继续反应2小时。液相色谱检测反应原料消失。加入水(200ml)，搅拌30分钟，分去下层水相。
[0093]
步骤二：向反应液中加入水(200ml)。将硼氢化钠(39g，1.04mol，0.85eq)分批缓慢加入反应中，维持反应温度在15-25℃，搅拌反应8-10小时。液相色谱检测反应原料消失。
[0094]
步骤三：将柠檬酸水溶液(89g溶于200ml水)缓慢加入步骤二的反应液中淬灭剩余的还原剂硼氢化钠。搅拌20分钟，静置分层后分去下层水相。将5％碳酸钠水溶液(200ml)加入反应瓶中，搅拌10～20分钟，静置分去下层水相。再用水(100ml)洗涤油相，静置分去下层水相。剩余物减压浓缩除去溶剂，得到n-cbz-4-氨基-1-丁醇粗品。
[0095]
步骤四：将步骤三的粗品转移至氢化反应瓶中，加入甲醇(400ml)、5％pd/c(3.1g，3wt％)，减压下将空气置换为氢气(15-30psi)，室温下搅拌反应5小时。过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得4-氨基-1-丁醇粗品。
[0096]
步骤五：粗品减压蒸馏，得到4-氨基-1-丁醇纯品65.3g，总收率60％。