哌啶-4-丁胺的制备方法与流程

哌啶
‑4‑
丁胺的制备方法
技术领域
1.本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种哌啶
‑4‑
丁胺的制备方法。


背景技术：

2.哌啶
‑4‑
丁胺是一种异双功能蛋白质交联剂，在酶
‑
抗体交联、靶向药方面有特殊作用。
3.目前，哌啶
‑4‑
丁胺制备方法为先酯化、叠氮化然后还原的路线，该方法路线长，使用的原料易燃易爆，增加了操作的危险性，使得该路线在操作人员和地点的选择上有很大的局限性。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本提供一种反应步骤短、原料安全性高、实验可操作性强的哌啶
‑4‑
丁胺的制备方法。
5.为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
6.根据本发明实施例的哌啶
‑4‑
丁胺的制备方法，包括如下步骤：
7.步骤s1，使得吡啶
‑4‑
丁酸在氨气条件下，转化成哌啶
‑4‑
丁酰胺；
8.步骤s2，使所述哌啶
‑4‑
丁酰胺与吡啶发生反应，生成吡啶
‑4‑
丁腈；
9.步骤s3，吡啶
‑4‑
丁腈在酸性环境中在催化剂作用下发生还原反应，生成所述哌啶
‑4‑
丁胺。
10.进一步地，所述步骤s1包括：
11.步骤s11，使得吡啶
‑4‑
丁酸与n
‑
羟基丁二酰亚胺发生反应，转化为活泼酯；
12.步骤s12，使所述活泼酯与氨气发生反应，得到所述哌啶
‑4‑
丁胺。
13.更进一步地，所述步骤s11中，在吡啶
‑4‑
丁酸的四氢呋喃溶液中，加入n
‑
羟基丁二酰亚胺，并分批加入1
‑
乙基
‑
3(3
‑
二甲基丙胺)碳二亚胺，以转化为所述活泼酯，所述步骤s12中，待步骤s11反应结束后，向反应液中加入氨气的四氢呋喃溶液，生成所述哌啶
‑4‑
丁酰胺。
14.更进一步地，吡啶
‑4‑
丁酸：n
‑
羟基丁二酰亚胺：1
‑
乙基
‑
3(3
‑
二甲基丙胺)碳二亚胺：氨气的摩尔比为1.0：(1.5
‑
2):(1.5
‑
2)：(2
‑
3)，反应温度控制在20
‑
25℃，所述步骤s11的反应时间为6
‑
10小时，所述步骤s12的反应时间为2
‑
4小时。
15.更进一步地，所述步骤s1还包括：
16.步骤s13，待所述步骤s12反应结束后进行抽滤，滤液加水、乙酸乙酯进行萃取，有机相再依次用水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，经过抽滤、减压蒸干，得到所述哌啶
‑4‑
丁酰胺。
17.进一步地，所述步骤s2中包括：
18.将吡啶加到所述吡啶
‑4‑
丁酰胺的二氧六环溶液中，再滴加三氟乙酸酐，生成所述吡啶
‑4‑
丁腈。
19.更进一步地，所述吡啶
‑4‑
丁酰胺：吡啶：三氟乙酸酐的摩尔比为1.0:(1.2
‑
2):(1.2
‑
2)，所述步骤s2中反应温度为10
‑
15℃，反应时间为2
‑
4小时。
20.更进一步地，所述步骤s2还包括：
21.反应完全后，对反应液进行浓缩以去除所述二氧六环，此后加入水、二氯甲烷进行萃取，有机相再依次用水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，经过抽滤、减压蒸干得到吡啶
‑4‑
丁腈的粗品；
22.对所述吡啶
‑4‑
丁腈的粗品进行柱层析纯化，得到吡啶
‑4‑
丁腈的纯化物。
23.进一步地，所述步骤s3包括：
24.将6m盐酸加到吡啶
‑4‑
丁腈的异丙醇溶液中，再加氧化铂以发生所述还原反应，生成哌啶
‑4‑
丁胺。
25.更进一步地，所述吡啶
‑4‑
丁腈与氧化铂的摩尔比为1：(0.02
‑
0.1)，反应温度为20
‑
25℃，反应压力为40
‑
60psi，反应时间为8
‑
12小时。
26.此外，在步骤s3反应完全后，还可以将反应液过滤除去氧化铂，加碳酸钠调ph7
‑
8，此后减压蒸干得到哌啶
‑4‑
丁胺的粗品，接着将哌啶
‑4‑
丁胺的粗品经柱层析纯化得到哌啶
‑4‑
丁胺的纯化物。
27.本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
28.根据本发明实施例的制备方法，反应步骤短、原料安全性高、实验可操作性很强的制备方法。
具体实施方式
29.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
30.根据本发明实施例的哌啶
‑4‑
丁胺的制备方法，包括如下步骤：
31.步骤s1，使得吡啶
‑4‑
丁酸在氨气条件下，转化成哌啶
‑4‑
丁酰胺。
32.也就是说，首先以吡啶
‑4‑
丁酸作为出发原料，使得吡啶
‑4‑
丁酸中的羧基被转化为酰胺基，得到中间产物哌啶
‑4‑
丁酰胺。
33.具体地，化学反应式如下述式(1)所示：
[0034][0035]
为了使得吡啶
‑4‑
丁酸中的羧基被转化为酰胺基，可以采用下述分步反应：
[0036]
步骤s11，使得吡啶
‑4‑
丁酸与n
‑
羟基丁二酰亚胺发生反应，转化为活泼酯；
[0037]
步骤s12，使所述活泼酯与氨气发生反应，得到所述哌啶
‑4‑
丁酰胺。
[0038]
也就是说，首先使得吡啶
‑4‑
丁酸发生酯化反应，此后使得酯与氨气发生反应得到
哌啶
‑4‑
丁酰胺。
[0039]
具体而言，其反应路线如下述式(2)所示：
[0040][0041]
其中，在所述步骤s11的酯化反应中，具体可以包括：
[0042]
在吡啶
‑4‑
丁酸的四氢呋喃溶液中，加入n
‑
羟基丁二酰亚胺(hosu)，并分批加入1
‑
乙基
‑
3(3
‑
二甲基丙胺)碳二亚胺(edci)，以转化为所述活泼酯。也就是说，通过分批加入edci能够很好地控制溶液为ph值，有利于促进反应的进行。
[0043]
另外，待步骤s11反应结束后，向反应液中加入氨气的四氢呋喃溶液，以发生步骤s12的反应，生成所述哌啶
‑4‑
丁酰胺。
[0044]
其中，吡啶
‑4‑
丁酸：n
‑
羟基丁二酰亚胺：1
‑
乙基
‑
3(3
‑
二甲基丙胺)碳二亚胺：氨气的摩尔比可以为1.0：(1.5
‑
2):(1.5
‑
2)：(2
‑
3)，优选为1.0：1.7:1.7：3.0。通过过量加入n
‑
羟基丁二酰亚胺：1
‑
乙基
‑
3(3
‑
二甲基丙胺)碳二亚胺：氨气有利于促进反应进行。
[0045]
另外，整个步骤s1的反应过程中，可以将温度控制在20
‑
25℃。此外，所述步骤s11的反应时间为6
‑
10小时，所述步骤s12的反应时间为2
‑
4小时。上述反应条件温和、易于操作。
[0046]
另外，在生成哌啶
‑4‑
丁酰胺之后，还可以包括：
[0047]
步骤s13，待所述步骤s12反应结束后进行抽滤，滤液加水、乙酸乙酯进行萃取，有机相再依次用水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，经过抽滤、减压蒸干，得到所述哌啶
‑4‑
丁酰胺。
[0048]
也就是说，在生成中间体哌啶
‑4‑
丁酰胺之后，对其进行纯化。从上述可知，步骤s1得到的中间体的纯化相对简单，无需过柱，通过萃取、抽滤、蒸干等简单的处理即可实现。
[0049]
步骤s2，使所述哌啶
‑4‑
丁酰胺与吡啶发生反应，生成吡啶
‑4‑
丁腈。
[0050]
也就是说，在得到中间体哌啶
‑4‑
丁酰胺后，使其进一步与吡啶发生反应，转化成中间体吡啶
‑4‑
丁腈。
[0051]
该反应具体可以包括：
[0052]
将吡啶加到所述吡啶
‑4‑
丁酰胺的二氧六环溶液中，再滴加三氟乙酸酐(tfaa)，生成所述吡啶
‑4‑
丁腈。
[0053]
具体地，反应式如下述式(3)所示：
[0054][0055]
优选地，所述吡啶
‑4‑
丁酰胺：吡啶：三氟乙酸酐的摩尔比为1.0:(1.2
‑
2):(1.2
‑
2)，更优选为1.0:1.5:1.5。通过过量加入吡啶以及三氟乙酸酐，有利于促进反应进行，提高收率。另外，所述步骤s2中反应温度为10
‑
15℃，反应时间为2
‑
4小时。
[0056]
同样地，在上述反应结束后，还可以包括如下的纯化处理：
[0057]
反应完全后，对反应液进行浓缩以去除所述二氧六环，此后加入水、二氯甲烷进行萃取，有机相再依次用水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，经过抽滤、减压蒸干得到吡啶
‑4‑
丁腈的粗品；
[0058]
对所述吡啶
‑4‑
丁腈的粗品进行柱层析纯化，得到吡啶
‑4‑
丁腈的纯化物。
[0059]
也就是说，可以首先进行萃取、抽滤、蒸干等得到粗品，此后进行柱层析纯化，得到吡啶
‑4‑
丁腈的纯化物。通过对中间体吡啶
‑4‑
丁腈进行纯化处理，有利于后续反应中减少不必要的副反应，提高收率。
[0060]
步骤s3，吡啶
‑4‑
丁腈在酸性环境中在催化剂作用下发生还原反应，生成所述哌啶
‑4‑
丁胺。
[0061]
在得到中间体吡啶
‑4‑
丁腈之后，进一步地，使其在酸性环境中在催化剂作用下发生还原反应，生成目标产物哌啶
‑4‑
丁胺。
[0062]
具体地，所述步骤s3可以包括：
[0063]
将6m盐酸加到吡啶
‑4‑
丁腈的异丙醇溶液中，再加氧化铂以发生所述还原反应，生成哌啶
‑4‑
丁胺。
[0064]
也就是说，加入高浓度盐酸使得环境为强酸性环境，同时以氧化铂作为催化剂，在溶剂异丙醇中发生所述还原反应。
[0065]
具体地，反应式如下述式(4)所示：
[0066][0067]
优选地，所述吡啶
‑4‑
丁腈与氧化铂的摩尔比为1：(0.02
‑
0.1)，更有选为1：0.05。通过加入上述量的催化剂即可充分发挥催化作用，使吡啶
‑4‑
丁腈发生还原反应，得到哌啶
‑4‑
丁胺。
[0068]
其中，反应温度为20
‑
25℃，反应压力为40
‑
60psi，优选为50psi，反应时间为8
‑
12小时。
[0069]
此外，在步骤s3反应完全后，还可以将反应液过滤除去氧化铂，加碳酸钠调ph7
‑
8，此后减压蒸干得到哌啶
‑4‑
丁胺的粗品，接着将哌啶
‑4‑
丁胺的粗品经柱层析纯化得到哌啶
‑4‑
丁胺的纯化物。
[0070]
根据本发明实施例的制备方法，反应步骤短、原料安全性高、实验可操作性很强的制备方法。
[0071]
为使本领域的技术研究人员能够更好的理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0072]
实施例1：
[0073]
(1)化合物吡啶
‑4‑
丁酰胺的制备
[0074]
取500ml反应瓶加入吡啶
‑4‑
丁酸(50g，0.3mol，1.0eq)、hosu(58.65g，0.51mol，1.7eq)和四氢呋喃(200ml，4p)，分批加edci(97.77g，0.51mol，1.7eq)，20
‑
25℃搅拌8小时反应结束。滴加氨气的四氢呋喃溶液(8.3％，184.3g，0.9mol，3.0eq)，保温20
‑
25℃反应3小时结束。反应液过滤，滤饼用四氢呋喃洗两遍，滤液中加200ml水、200ml乙酸乙酯萃取，有机相再用100ml水洗、100ml饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩拿到31.0g吡啶
‑4‑
丁酰胺，收率63％。
[0075]
(2)化合物吡啶
‑4‑
丁腈的制备
[0076]
把吡啶
‑4‑
丁酰胺(31.0g，0.189mol，1.0eq)加到二氧六环(90ml，3p)中，再加吡啶(22.4g，0.283mol，1.5eq)，冰水浴控温10
‑
15℃滴加三氟乙酸酐(59.4g，0.283mol，1.5eq)，析出大量固体后又变稀、变清。保温反应3小时，反应液浓缩，加90ml水、180ml二氯甲烷萃取，有机相再用90ml水洗、90ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩干拿到25.2g粗品，柱层析得到19.6g吡啶
‑4‑
丁腈，收率71％。
[0077]
(3)化合物哌啶
‑4‑
丁胺的制备
[0078]
把吡啶
‑4‑
丁腈(19.6g，0.134mol，1.0eq)、氧化铂(1.52g，6.7mmol，0.05eq)、6m盐酸(3ml)加到异丙醇(60ml，3p)中，50psi氢气压力、20
‑
25℃反应3小时，反应液抽滤，向滤液中加碳酸钠固体调ph7
‑
8，浓缩除去异丙醇拿到25.8g粗品，柱层析得到17.15g哌啶
‑4‑
丁胺，收率83％。
[0079]
将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
[0080]
1h nmr(型号：avance iii hd 400m，cdcl3，400mhz):δ＝2.73(t，4h)，2.58(t，2h)，2.05(m，3h)1.76(t，1h)，1.73(m，4h)，1.58(m，2h)1.25(m，4h)检测结果与结构吻合。
[0081]
实施例2：
[0082]
(1)化合物吡啶
‑4‑
丁酰胺的制备
[0083]
取1l反应瓶加入吡啶
‑4‑
丁酸(67.5g，0.41mol，1.0eq)、hosu(79.9g，0.69mol，1.7eq)和四氢呋喃(270ml，4p)，分批加edci(132.3g，0.69mol，1.7eq)，20
‑
25℃搅拌8小时反应结束。滴加氨气的四氢呋喃溶液(8.3％，252g，1.23mol，3.0eq)，保温20
‑
25℃反应3小时结束。反应液过滤，滤饼用四氢呋喃洗两遍，滤液中加300ml水、300ml乙酸乙酯萃取，有机相再用150ml水洗、150ml饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩拿到45.2g吡啶
‑4‑
丁酰胺，收率67％。
[0084]
(2)化合物吡啶
‑4‑
丁腈的制备
[0085]
把吡啶
‑4‑
丁酰胺(45.2g，0.275mol，1.0eq)加到二氧六环(135ml，3p)中，再加吡啶(32.6g，0.413mol，1.5eq)，冰水浴控温10
‑
15℃滴加三氟乙酸酐(86.73g，0.413mol，1.5eq)，析出大量固体后又变稀、变清。保温反应3小时，反应液浓缩，加150ml水、300ml二氯甲烷萃取，有机相再用150ml水洗、150ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩干拿到31g粗品，柱层析得到29.1g吡啶
‑4‑
丁腈，收率72.5％。
[0086]
(3)化合物哌啶
‑4‑
丁胺的制备
[0087]
把吡啶
‑4‑
丁腈(29.1g，0.2mol，1.0eq)、氧化铂(2.3g，1mmol，0.05eq)、6m盐酸(4ml)加到异丙醇(90ml，3p)中，50psi氢气压力、20
‑
25℃反应3小时，反应液抽滤，向滤液中加碳酸钠固体调ph7
‑
8，浓缩除去异丙醇拿到31g粗品，柱层析得到25.5g哌啶
‑4‑
丁胺，收率82.8％。
[0088]
将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
[0089]
1h nmr(型号：avance iii hd 400m，cdcl3，400mhz):δ＝2.73(t，4h)，2.60(t，2h)，2.04(m，3h)1.76(t，1h)，1.72(m，4h)，1.57(m，2h)1.25(m，4h)检测结果与结构吻合。
[0090]
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。