一种曲安奈德的制备方法与流程

1.本发明涉及属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种曲安奈德的制备方法。


背景技术：

2.曲安奈德是一种用来治疗各种皮肤病或减轻口疡带来不适的合成皮质类固醇。它是更有效的去炎松大约是强的松的八倍。曲安奈德是肾上腺皮质激素类药，作用于糖代谢，能减轻抗体组织对损害性刺激所产生的病理反应，用于活动性风湿病及类风湿关节炎。
3.文献cn102863505a提供了一种曲安奈德氧化反应的工艺，以醋酸四烯物(ⅰ)为原料，在甲酸和高锰酸钾的作用下经过氧化反应得到氧化物(1)；高锰酸钾浓度过高反应剧烈，使得中间体纯度低并且造成辅料浪费，所以需要进行改进。


技术实现要素：

4.本发明的目的是为了解决高锰酸钾浓度过高反应剧烈，使得中间体纯度低并且造成辅料浪费的缺点，而提出的一种曲安奈德的制备方法。
5.为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
6.一种曲安奈德的制备方法，包括以下步骤：包括氧化反应、水解反应、环氧反应和上氟反应；
7.氧化反应：将醋酸四烯物加入有机溶剂丙酮中，加入甲酸后保温反应一定时间后，加入一定量的氧化剂高锰酸钾，当薄层分析至无原料后，再向反应器中加入一定量的还原液，等反应充分后，加入定量的水，静置55
‑
65min后，抽滤烘干得到氧化物；
8.水解反应：将氧化反应中得到的氧化物加入有机溶剂甲醇和二氯甲烷中，加入定量的naoh和甲醇溶液，反应一定时间，等薄层分析至无原料后，加入适量醋酸中和至ph＝7，减压浓缩，浓缩完后加入定量的水，过滤烘干，反应得到水解物；
9.环氧反应：将水解反应中得到的水解物加入有机溶剂丙酮中，加入酸性催化剂高氯酸，薄层分析至无原料后，得到中间体缩酮物，加入定量的卤化试剂n
‑
溴代丁二酰亚胺得到的中间体卤化物，再加入定量的碳酸钠和氢氧化钾反应，用醋酸调节体系的ph＝7，减压浓缩，然后向浓缩液中加入定量的水，降温至一定温度以下，静置段时间后过滤烘干，得到中间体环氧物；
10.上氟反应：将环氧反应中得到的环氧物加入提前配制好的hf/dmf溶剂中，稀释到定量水中，过滤烘干，反应得到曲安奈德。
11.优选地，所述氧化反应中，保温反应在12
‑
17min。
12.优选地，所述氧化反应中，高锰酸钾溶液滴加过程控制温度不超过5℃，30分钟内滴加完毕保温05℃反应1小时。
13.优选地，所述还原液是浓度为10％的碳酸钠水溶液。
14.优选地，所述水解反应中在加完有机溶剂甲醇和二氯甲烷后，需要加入氮气进行保护，之后降温至
‑
5℃。
15.优选地，所述naoh和甲醇溶液需要在26
‑
36min滴入。
16.优选地，所述水解反应中在加入水后，需要降温至5℃以下，静置半小时。
17.优选地，所述环氧反中加入应高氯酸后，需要降温到
‑
5℃，之后再加入卤化试剂。
18.优选地，所述碳酸钠和氢氧化钾在添加时，先加入10％的碳酸钠水溶液，升温至30℃加入5％的氢氧化钾水溶液。
19.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
20.1、该方法反应条件温和，易于控制，所用辅料毒性小、危险性小、污染少；
21.2、采用公司现有的产品为起始原料，线路稳定易控，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于其他合成方法；
22.综上所述，本发明反应条件温和，易于控制，所用辅料毒性小、危险性小、污染少，采用选择醋酸四烯物为起始原料，经过9，11位、16，17位和21位的改造，可以得到曲安奈德，采用公司现有的产品为起始原料，路线短，原料易得，没有毒性较强的辅料，收率高，成低本。
附图说明
23.图1为本发明醋酸四烯物制备曲安奈德的结构示意图。
具体实施方式
24.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
25.实施例1
26.一种曲安奈德的制备方法，包括以下步骤：包括氧化反应、水解反应、环氧反应和上氟反应；
27.氧化反应：在反应瓶中加入20g醋酸四烯物，600ml丙酮，降温至0℃，加入6ml甲酸，保温反应15分钟后，向反应容器中加入100ml18％的高锰酸钾溶液，滴加过程控制温度不超过5℃，30分钟内滴加完毕保温0
±
5℃反应1小时，薄层分析至无原料后，再向反应器中加入80ml还原液(浓度为10％的碳酸钠水溶液)，搅拌反应10分钟，将反应体系升温至35℃后过滤，将滤液浓缩至无丙酮味，然后向滤液中加入900ml水，降温至5℃以下，静置1小时，抽滤烘干得到20g氧化物(1)，收率为100％。
28.水解反应：向反应瓶中加入20g氧化物(1),80ml甲醇和80ml二氯甲烷，氮气保护。降温至
‑
5℃，30分钟内滴入4％的naoh和甲醇溶液20ml。保温0
‑
5℃，反应2小时，薄层分析至无原料后，加入适量醋酸中和至ph＝7，减压浓缩，然后向浓缩液中加入600ml水，降温至5℃以下，静置半小时，过滤烘干得到16g水解物(2)，收率为80％。
29.环氧反应：在反应瓶中加入18g水解物(2)和540ml丙酮，搅拌30分钟，加入4ml高氯酸，室温反应1小时薄层分析至无原料后，降温到
‑
5℃，向反应体系中加入9gn
‑
溴代丁二酰亚胺，控温5℃反应3小时薄层分析至无原料后，向反应体系中加入100ml度为10％的碳酸钠水溶液，升温至30℃加入80ml度为5％的氢氧化钾水溶液，50℃回流反应2小时点板无原料点，用醋酸调节体系的ph＝7，减压浓缩，然后向浓缩液中加入800ml水，降温至5℃以下，静置1小时，过滤烘干得到18g环氧物(3)，收率为100％。
30.上氟反应：先在反应瓶中加入提前配好的50％hf/dmf溶液90ml，降温至
‑
25℃，分三次加入18g环氧物，控温
‑
15℃反应5小时，薄层分析至无原料，稀释到600ml水中，过滤烘干，得到16.8g曲安奈德(ⅱ)，收率为93.5％。
31.实施例2
32.一种曲安奈德的制备方法，包括以下步骤：包括氧化反应、水解反应、环氧反应和上氟反应；
33.氧化反应：在反应瓶中加入20g醋酸四烯物，650ml酮，降温至0℃，加入8ml甲酸，保温反应25分钟后，向反应容器中加入100ml高锰酸钾溶液，滴加过程控制温度不超过5℃，20分钟内滴加完毕保温0
±
5℃反应1.5小时，薄层分析至无原料后，再向反应器中加入100ml还原液(浓度为12％的碳酸钠水溶液)，搅拌反应10分钟，将反应体系升温至40℃后过滤，将滤液浓缩至无丙酮味，然后向滤液中加入800ml水，降温至5℃以下，静置1小时，抽滤烘干得到19.8g氧化物(1)，收率为99％。
34.水解反应：向反应瓶中加入19g氧化物(1),75ml甲醇和75ml二氯甲烷，氮气保护。降温至
‑
2℃，1小时内滴入7％的naoh和甲醇溶液18ml。保温0
‑
5℃，反应2小时，薄层分析至无原料后，加入适量醋酸中和至ph＝7，减压浓缩，然后向浓缩液中加入600ml水，降温至5℃以下，静置半小时，过滤烘干得到14.78g水解物(2)，收率为77.8％。
35.环氧反应：在反应瓶中加入14g水解物(2)和480ml丙酮，搅拌25分钟，加入5.5ml高氯酸，室温反应50分钟，薄层分析至无原料后，降温到
‑
5℃，向反应体系中加入9.8gn
‑
溴代丁二酰亚胺，控温5℃反应2.5小时薄层分析至无原料后，向反应体系中加入85ml度为17％的碳酸钠水溶液，升温至35℃加入80ml度为5％的氢氧化钾水溶液，50℃回流反应2小时点板无原料点，用醋酸调节体系的ph＝7，减压浓缩，然后向浓缩液中加入800ml水，降温至5℃以下，静置1小时，过滤烘干得到13.7g环氧物(3)，收率为98％。
36.上氟反应：先在反应瓶中加入提前配好的45％hf/dmf溶液100ml，降温至
‑
30℃，分三次加入10g环氧物，控温
‑
25℃反应6小时，薄层分析至无原料，稀释到600ml水中，过滤烘干，得到9.15g曲安奈德(ⅱ)，收率为91.5％。
37.实施例3
38.一种曲安奈德的制备方法，包括以下步骤：包括氧化反应、水解反应、环氧反应和上氟反应；
39.氧化反应：在反应瓶中加入20g醋酸四烯物，700ml酮，降温至
‑
5℃，加入8ml甲酸，保温反应20分钟后，向反应容器中加入110ml高锰酸钾溶液，滴加过程控制温度不超过5℃，40分钟内滴加完毕保温0
±
5℃反应1.5小时，薄层分析至无原料后，再向反应器中加入90ml还原液(浓度为10％的碳酸钠水溶液)，搅拌反应10分钟，将反应体系升温至40℃后过滤，将滤液浓缩至无丙酮味，然后向滤液中加入800ml水，降温至5℃以下，静置1小时，抽滤烘干得到19.7g氧化物(1)，收率为98.5％。
40.水解反应：向反应瓶中加入18g氧化物(1),70ml甲醇和70ml二氯甲烷，氮气保护。降温至
‑
5℃，1小时内滴入5％的naoh和甲醇溶液25ml。保温0
‑
5℃，反应2小时，薄层分析至无原料后，加入适量醋酸中和至ph＝7，减压浓缩，然后向浓缩液中加入600ml水，降温至5℃以下，静置半小时，过滤烘干得到14g水解物(2)，收率为78％。
41.环氧反应：在反应瓶中加入14g水解物(2)和500ml丙酮，搅拌20分钟，加入5ml高氯
酸，室温反应1小时薄层分析至无原料后，降温到0℃，向反应体系中加入10gn
‑
溴代丁二酰亚胺，控温5℃反应3小时薄层分析至无原料点后，向反应体系中加入90ml度为15％的碳酸钠水溶液，升温至35℃加入80ml度为6％的氢氧化钾水溶液，50℃回流反应1.5小时点板无原料点，用醋酸调节体系的ph＝7，减压浓缩，然后向浓缩液中加入800ml水，降温至5℃以下，静置1小时，过滤烘干得到13.9g环氧物(3)，收率为99.5％。
42.上氟反应：先在反应瓶中加入提前配好的55％hf/dmf溶液80ml，降温至
‑
35℃，分三次加入10g环氧物，控温
‑
30℃反应4小时，薄层分析至无原料点，稀释到650ml水中，过滤烘干，得到9.23g曲安奈德(ⅱ)，收率为92.3％。
43.以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。