1.本发明属于医药技术及药物合成领域，更具体的说涉及依鲁替尼的制备方法。
背景技术：2.ibrutinib(依鲁替尼)是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制药，中文化学名为1
‑
[(3r)
‑3‑
[4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)1h
‑
吡唑并[3，4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基]
‑1‑
哌啶基]
‑
2丙烯
‑1‑
酮。依鲁替尼可与btk活性位点上的半胱氨酸残基(cys
‑
481)选择性地共价结合，不可逆地抑制btk的活性，进而抑制bcr信号通路的激活，有效阻止肿瘤从b细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少b细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡，从而发挥治疗cll和mcl的作用。此外，依鲁替尼单药及组合疗法针对广泛类型的血液系统恶性肿瘤展现出了强大的疗效，包括慢性淋巴细胞白血病(cll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、waldenstrom巨球蛋白血症(wm)、弥漫性大b细胞淋巴癌(clbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、多发性骨髓瘤(mm)及边缘区淋巴瘤(mzl)等。美国食品药品管理局(fda)于2013年11月13日加速审批和批准了依鲁替尼的上市申请，剂型为140mg胶囊，商品名imbruvica，用于治疗套细胞淋巴瘤。2014年2月12日fda授予依鲁替尼突破性治疗药物的资格，批准依鲁替尼用于先前接受过至少一种药物治疗的慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocytic leukemia，cll)患者，这是fda推出突破性新药新政以来，第2个获准享此待遇的药品。自2014年10月，依鲁替尼先后三次获得欧盟ema的上市批准，治疗复发性或难治性mcl、同时治疗cll、携带del17p删除突变或tp53突变的cll、waldenstrom巨球蛋白血症(wm)。2015年依鲁替尼获得日本pmda的批准，治疗复发或难治性的cll。
[0003]
依鲁替尼的化学名为1
‑
[(3r)
‑3‑
[4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基]
‑1‑
哌啶基]
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮，其分子结构中含有吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶基团和哌啶基团，同时含有一个手性中心。依鲁替尼的化学结构式如下：
[0004][0005]
依鲁替尼原研的合成路线(wo2013003629)以4
‑
苯氧基苯甲酸出发，经多步反应实现依鲁替尼的制备。4
‑
苯氧基苯甲酸先后与氯化亚砜、丙二腈反应得到中间体2
‑
(羟基4
‑
苯
氧基苯基)甲烯基丙二腈；2
‑
(羟基4
‑
苯氧基苯基)甲烯基丙二腈在氮气保护下与三甲基硅烷基重氮甲烷反应得到中间体2
‑
(甲氧基(4
‑
苯氧基苯基)甲烯基)丙二腈；2
‑
(甲氧基(4
‑
苯氧基苯基)甲烯基)丙二腈与水合肼进行吡唑环化反应得到中间体5
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲腈；5
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲腈在氮气保护下与甲酰胺进行嘧啶环化反应得到中间体3
‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑并[3，4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；3
‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑并[3，4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺和boc保护的3
‑
羟基哌啶发生mitsunobu偶合反应得到缩合产物(r)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯；缩合产物脱去boc保护基后与丙烯酰氯反应制得依鲁替尼。相关合成路线如下：
[0006][0007]
专利cn104557945描述了(r)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯的另外一条合成路线。该路线以1h
‑
吡唑[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺为起始物料，经碘代反应制备得到3
‑
碘
‑
1h
‑
吡唑[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；3
‑
碘
‑
1h
‑
吡唑[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺再和boc保护的3
‑
羟基哌啶发生mitsunobu缩合反应，制备得到(r)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1h
‑
吡唑[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯；(r)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1h
‑
吡唑[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯在zncl2/pd2(dba)3作用下和4
‑
phophmgbr发生偶联发应(kumada偶联反应)，实现(r)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯的制备。该路线虽然可以规避对水/空气敏感且易爆炸存在安全隐患的三甲基硅烷基重氮甲烷的使用，但是涉及到使用昂贵的贵金属催化剂pd2(dba)3。相关合成路线如下：
[0008]
技术实现要素：[0009]
本发明的目的在于提供一条制备依鲁替尼的合成方法，旨在规避目前合成依鲁替尼的专利壁垒和缺陷。
[0010]
本发明的技术路线为，化合物式i(5
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲腈)和化合物式ii((s)
‑1‑
(3
‑
羟基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮)发生mitsunobu缩合反应，得到化合物式iii((r)
‑1‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑3‑
基)
‑5‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲腈),随后化合物式iii和甲酰胺反应，制备得到依鲁替尼。具体反应式如下：
[0011][0012]
步骤1涉及的mitsunobu缩合反应条件是在pph3存在下和在缩合剂包括dead、edci、hobt、diad存在下，将化合物式i和化合物式iii缩合，制备得到化合物式iii。
[0013]
步骤1涉及的mitsunobu缩合反应的溶剂包括thf,dioxane,ch3cn,2
‑
me
‑
thf。
[0014]
步骤1涉及的构建吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶环的反应所使用的溶剂包括dmf,dioxane,dmso,ch3cn,甲苯等。
具体实施方式
[0015]
应该理解，本领域技术人员给予此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们都应当落在本技术的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明发明的目的，而不应理解为对本发明的限制。
[0016]
下面结合具体实施例对本发明进一步详细描述。
[0017]
实施例1制备(r)
‑1‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑3‑
基)
‑5‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲腈
[0018][0019]
5l反应瓶，配备磁力搅拌和温度计。氮气保护下，向反应瓶中加入化合物式i(5
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲腈)(120g,434.3mmol)和无水dioxane(1.5l),搅拌使体系呈完全均匀的溶液。然后向体系中加入化合物式ii((s)
‑1‑
(3
‑
羟基哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮)(80.9g,521.3mmol)和ph3p(284.8g,1.086mol)。加入完毕后体系降温至<0℃,然后通过滴液漏斗向反应体系中加入diad(220g,1.088mmol)。加入完毕后，体系自然升温至室温反应，反应至hplc跟踪反应至5
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲腈基本反应完
全。反应完毕后，体系在高真空条件下减压脱除有机溶剂，然后向反应体系中加入h2o(1.0l),随后体系用稀盐酸调节体系ph值至6.0
‑
7.0之间。体系使用二氯甲烷萃取(3
×
1.5l),合并有机相，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂，残余物柱层析纯化，得化合物式iii((r)
‑1‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑3‑
基)
‑5‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲腈)(152.9g,85.3％)。
[0020]
实施例2制备依鲁替尼
[0021]
反应瓶中依次加入化合物式iii((r)
‑1‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑3‑
基)
‑5‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲腈)(16.54g,40mmol)、甲酰胺(2.70g,59.95mmol)和dmf(150ml)。加入完毕后，体系升温至110℃回流，通过分水器分出含有dmf的溶剂(50ml)，体系自然降温至0℃，过滤，所得固体使用甲苯重结晶，得依鲁替尼(14.66g,83.2％)。