双环芳香化合物及其应用的制作方法

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一类双环芳香化合物及其在制备预防和 /或治疗生物体内与成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)过表达介导相关的疾病的药物以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。


背景技术：

2.全球癌症报告显示，全世界乙肝病毒携带者超过3.5亿。我国目前约有9300万乙肝病毒感染者，而乙型肝炎是肝的重要致病因素，这也导致了我国是肝癌高发病率国家，全球每年新发肝癌约70万例，其中一半肝癌患者都在中国。近年来，作用于肿瘤信号转导通路的激酶抑制剂类抗肿瘤药物在肿瘤临床治疗中发挥重要作用。蛋白受体酪氨酸激酶(rtks， receptor tyrosine kinases)在细胞信号转导通路中发挥着重要作用，它将细胞外的信号传递到细胞内，并经过向下游的传导调控肿瘤细胞的增殖、分化、生长及凋亡等生理活动。rtks与肿瘤的发生发展密切相关，因此，其家族成员已成为抗肿瘤药物研发的主流靶标。目前，将近100多个酪氨酸激酶抑制剂上市或进入临床试验，其中大部分均为可逆抑制剂，该类抑制剂存在以下缺点：1)选择性差； 2)作用时间短：3)容易耐药。基于以上原因，不可逆激酶抑制剂的研发已是热门方向。不可逆激酶抑制剂在可逆抑制剂的基础上，在合适的位置连接上迈克尔受体片段，该亲电片段可以与atp结合域附近的半胱氨酸残基发生亲电反应形成共价键，从而实现以永久性灭活的方式来发挥作用，这种方式使得其作用更为强烈而持久。同时，不可逆激酶抑制剂和atp与激酶的结合并不存在竞争性，也使得激酶突变的可能性降低而减轻或规避了耐药性的产生，选择性更高。
3.经研究表明，几乎所有肝癌患者中，成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowth factor receptor，fgfr)都过度表达，从而引起癌变。成纤维细胞生长因子受体是一种受体型蛋白酪氨酸激酶，共有4种fgfr1、fgfr2、fgfr3和 fgfr4，对维持细胞的生长、增殖、凋亡、迁移等起关键作用。研究表明，fgfr4 在多种癌症细胞中高表达，具有调节细胞增殖和抗细胞凋亡的作用，其可作为侵袭性癌症的重要靶标，当基因敲除fgfr4后，可以有效降低癌症细胞的增殖，促进癌症细胞的凋亡，同时，选择性作用于fgfr4可避免作用到fgfr1～3等其他几个亚型所带来的毒副作用。fgfr4在多种癌症中的突变和异常的活性，尤其是肝癌，已经使其成为一个治疗fgfr4阳性癌症的药物靶点。
4.目前，已有多个fgfr4激酶抑制剂进入临床试验用于治疗多种癌症，但仍然未有fgfr4激酶不可逆抑制剂上市。因此，开发新的具有高抑制活性和优异药代动力学性质的fgfr4激酶不可逆抑制剂已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。


技术实现要素：

5.针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一类双环芳香化合物，该化合物对成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)激酶具有很好的抑制活性，可作为 fgfr4不可逆抑制剂，为由fgfr4介导的疾病的治疗提供了可能性。
6.为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术手段：
7.通式i的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物：
[0008][0009]
式i中，
[0010]
x选自-cr4r
5-、-nr
4-、o或s，其中r4、r5各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或het；
[0011]
y选自c或n，其中当y是c时，w是cn；
[0012]
q选自-nr6conr
7-、-conr
6-、-nr6co-、-nr6so2nr
7-、-so2nr
6-、-nr6so
2-、
ꢀ‑
nr
6-、-nr6(ch2)mn-、-nr6(ch2)mo-或-cr6r7，其中m＝1、2、3、4或5，r6、 r7各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或het；
[0013]
环a选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
[0014]
虚线表示可以存在单键或双键；
[0015]
n＝0、1、2或3；
[0016]
r1选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或het；
[0017]
r2选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或het；
[0018]
r3选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或het；
[0019]
p选自如下结构：
[0020][0021]
其中，r
11
为离去基团或活化酯，所述离去基团为卤素；r8、r9、r
10
、r
12
各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或het；
[0022]
烷基为1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基、3-6个碳原子的环状饱和烃基，或连有1-6个碳原子直链或支链饱和烃基的3-6个碳原子的环状饱和烃基；
[0023]
上述基团中，芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或het；
[0024]
het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、 2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、
烷基或烷氧基；
[0025]
卤素选自氟、氯、溴或碘。
[0026]
进一步地，式i中，
[0027]
x为-nr
4-或o，其中r4选自氢、氘、卤素、烷基、芳基或het；
[0028]
y选自c或n，其中当y是c时，w是cn；
[0029]
q选自-nr6conr
7-、-conr
6-、-nr6co-、-nr6so2nr
7-、-so2nr
6-或
ꢀ‑
nr6so
2-，其中r6、r7各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或het；
[0030]
环a选自3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
[0031]
虚线表示可以存在单键或双键；
[0032]
n＝0、1、2或3；
[0033]
r1选自氢、卤素或烷基；
[0034]
r2选自氢、烷基或芳基；
[0035]
r3选自烷氧基、烷基、芳基或het。
[0036]
进一步地，式i中，
[0037]
x为o；
[0038]
y选自n；
[0039]
q选自-nr6conr
7-、-conr
6-或-nr6co-，其中r6、r7各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或het；
[0040]
环a选自6-10元芳基、5-10元杂芳基；
[0041]
虚线表示可以存在单键或双键；
[0042]
n＝0、1、2或3；
[0043]
r1选自氢、卤素或烷基；
[0044]
r2为烷基或芳基；
[0045]
r3选自烷基、芳基或het。
[0046]
进一步地，式i中，
[0047]
x为o；
[0048]
y选自n；
[0049]
q选自-nr6conr
7-、-conr
6-或-nr6co-，其中r6、r7各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或het；
[0050]
环a选自6-10元芳基；
[0051]
虚线表示可以存在单键或双键；
[0052]
n＝0或1；
[0053]
r1为氢或卤素；
[0054]
r2为烷基或芳基；
[0055]
r3选自烷基、芳基或het；
[0056]
p选自如下结构：
[0057]
[0058]
其中，r
11
为离去基团或活化酯，所述离去基团为卤素；r8、r9、r
10
各自独立地选自氢或烷基。
[0059]
进一步地，所述药学上可接受的盐包括通式i的化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸；还包括通式i化合物与无机碱形成的碱式盐。
[0060]
进一步地，所述药学上可接受的盐包括碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐和铵阳离子盐。
[0061]
进一步地，通式i的化合物为下述化合物中的一种：
[0062]
[0063]
[0064]
[0065]
[0066][0067]
一种药物组合物，包括上述化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0068]
上述化合物在制备用于预防和/或治疗fgfr4相关疾病的药物中的用途。
[0069]
进一步地，所述fgfr4相关疾病选自但不限于高脂血症或癌症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，以及骨髓增生异常综合症。
[0070]
有益效果：本发明提供的通式i的化合物及其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物作为受体酪氨酸激酶抑制剂，尤其对fgfr4激酶具有优良的抑制活性。因此，上述化合物可以用于制备治疗与fgfr4有关的临床病症的药物，如：制备预防和/治疗生物体内与fgfr4相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病的药物以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。
具体实施方式
[0071]
本发明提供了式i的化合物：
[0072][0073]
药理试验结果表明该化合物对fgfr4具有很好的抑制活性，可作为一类新型的fgfr4不可逆抑制剂，为由fgfr4介导的疾病的治疗提供了可能性。
[0074]
在本发明中，式i的化合物还可以以其盐、水合物、溶剂合物的形式存在，它们在体内转化为式i的化合物。例如，在本发明的范围内，按照本领域已知的工艺，将本发明化合物转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们。
[0075]
同时，式i的化合物还可以以多晶或无定形形式存在。
[0076]
另外，式i的化合物还可以存在特定的几何或立体异构体形式。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子，所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
[0077]
本发明中使用的“前药”是指当给予哺乳动物患者时释放活性母体药物的任何共价结合的载体。可通过常规操作或在体内，按可分解为母体化合物的修饰方式，修饰存在于化合物中的官能团，制备前药。前药包括当给予哺乳动物患者时，其中例如：羟基、氨基、巯基或羧基与任何基团连接的分解后分别形成游离羟基、氨基、巯基或羧基的化合物。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或者胺官能团甲基胺、乙基胺衍生物。
[0078]
本发明中涉及的药物组合物包括通式i的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0079]
本发明的药物组合物可以采用各种已知的方式施用，例如口服、胃肠外施用、通过吸入喷雾施用或经由植入的贮库施用。本发明的药物组合物可单独给药也可与其他抗肿瘤药物联合用药。口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包含但不限于片剂、胶囊剂、乳剂以及混悬剂、分散物和溶液。常用的药学上可接受的载体或赋形剂包括稳定剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂等。
[0080]
无菌可注射组合物可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂包括水、甘露醇、氯化钠溶液等。
[0081]
局部组合物可被配制成油、洗剂、乳膏剂等。用于组合物的载体包括植物油或矿物油、动物脂肪和高分子量醇等。药学上可接受的载体是活性成分在其中可溶的载体。
[0082]
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可以有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。所选择的的剂量水平取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其盐的活性、施用途径、施用时间、所用的具体组合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。
[0083]
本发明还提供了式i的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物在制备用于预防和/或治疗fgfr4相关疾病的药物中的用途。如：制备预防和/治疗生物体内与fgfr4相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病的药物以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。
[0084]
所述fgfr4相关疾病选自但不限于高脂血症或癌症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，骨髓增生异常综合症。
[0085]
下面结合具体实施例描述本发明通式i化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
[0086]
本发明具体实施例中使用的起始原料、反应试剂等均为市售。本发明可以采用本领域常用的成盐方法制备成盐的形式。
[0087]
下面以化合物4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-哌啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-8)为具体实施例
[0088][0089]
合成路线如下：
[0090][0091]
化合物i-8-1合成：
[0092]
向250ml单口瓶中加入2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸(10.00g，40.6mmol)，甲酰胺100ml，升温至190℃反应4hrs，tlc(pe：ea＝1：1)监测原料无剩余，有产品生成。将反应液倒入100ml冰水中，有固体析出，过滤，滤饼用水淋洗两次，烘箱70℃干燥，滤液用乙酸乙酯100ml*3次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，共得到产品6.40g，褐色固体，收率62％， ms m/z:256.1[m+h]
+
。
[0093]
化合物i-8-2合成：
[0094]
向250ml单口瓶中加入化合物i-8-1(6.40g，25.1mmol)，氯化亚砜80ml， n,n-二甲基甲酰胺1ml，升温至80℃反应10hrs，lc-ms监测原料无剩余，有产品生成。直接将反应液浓缩，得到粗品，然后分批加入到2m氢氧化钠溶液中，大量固体析出，过滤，滤饼用水淋洗两次，烘箱70℃干燥，得到产品5.00g，收率74％，ms m/z:274.1[m+h]
+
。
[0095]
化合物i-8-3合成：
[0096]
向500ml单口瓶中加入化合物i-8-2(5.00g，18.3mmol)，3-氯-4-硝基苯酚(6.30g，36.3mmol)，碳酸钾(10.10g，73.0mmol)，二苯醚200ml，升温至180℃反应4hrs，lc-ms监测原料无剩余，有产品生成。直接将反应液倒入 200ml石油醚中，搅拌十分钟，大量固体析出，过滤，滤饼用石油醚淋洗两次，烘箱干燥后得到产品7.00g，黑色固体，收率93％，ms m/z:411.5[m+h]
+
。化合物i-8-4合成：
[0097]
向50ml单口瓶中加入化合物i-8-3(1.00g，2.4mmol)，n-boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.83g，4.8mmol)，碳酸钾(1.00g，9.6mmol)，1， 4-二氧六环360ml和自来水120ml，氮气置换3次，加入pd(dppf)cl2(0.18g， 0.24mmol)，再次氮气置换3次，升温至60℃反应3hrs，tlc(pe：ea＝1：1)监测反应结束后，降至室温，加入500ml冰水，用ea(500ml*3)萃取，直至水层无产品，停止萃取，浓缩得到粗品，柱层析(pe：ea＝2.5：1)纯化，得到黄色固体0.14g，收率11％，ms m/z:513.2[m+h]
+
。
[0098]
化合物i-8-5合成：
[0099]
向100ml单口瓶中加入化合物i-8-4(0.50g，0.9mmol)，二氧化铂(0.50g)，乙酸乙酯30ml，氢气置换三次，升温至60℃反应8hrs，过滤，滤液浓缩，补加二氧化铂，乙酸乙酯，再次升温至60℃反应6hrs，lcms监测原料无剩余。直接将反应液过滤，滤液浓缩直接用于下一步反应，ms m/z:485.1[m+h]
+
。化合物i-8-6，i-8-7合成：
[0100]
向25ml单口瓶中加入化合物i-8-5(0.50g，1.00mmol)，n,n-二甲基甲酰胺5ml，降温至0℃，加入吡啶1ml，氯甲酸苯酯(0.32g，2.0mmol)，自然升至室温反应，tlc(pe:ea＝1:1)监测原料无剩余，加入环丙胺(0.12g，2.0mmol)，室温反应2hrs。tlc(pe:ea＝1:1)监测原料无剩余。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液10ml和1m盐酸水溶液10ml，乙酸乙酯15ml*3次萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，柱层析纯化得到纯品 0.12g，收率20％，ms m/z:569.1[m+h]
+
。
[0101]
化合物i-8-8合成：
[0102]
向25ml单口瓶中加入化合物i-8-7(0.12g，0.2mmol)，三氟乙酸1ml，二氯甲烷10ml，室温反应2hrs。tlc(dcm:meoh＝10:1)监测原料无剩余。直接将反应液浓缩得到粗品，ms m/z:469.0[m+h]
+
。
[0103]
化合物i-8合成：
[0104]
向25ml三口瓶中加入化合物i-8-8(0.05g，0.1mmol)，三乙胺(0.03g， 0.3mmol)，
二氯甲烷5ml，降温至0℃，搅拌5min，滴加丙烯酰氯(0.01g， 0.11mmol)，0℃反应1hr，tlc(dcm:meoh＝10:1)监测原料无剩余。向反应液中加入15ml冰水，二氯甲烷10ml*3次萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，柱层析(dcm:meoh＝40:1)纯化，得到纯品，淡黄色固体0.03g，收率53％，ms m/z:523.3[m+h]
+
。
[0105]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.68(s,1h),8.42(dd,j＝9.0，1.2hz, 1h)，8.04(s,1h),7.74(s,1h),7.39(s,1h),7.33(d，j＝2.6hz,1h),7.18(dd,j＝9.0, 2.7hz,1h),6.65(dd,j＝16.8,10.6hz,1h),6.32(dd,j＝16.8,1.9hz,1h), 5.75-5.69(m,2h),4.90(d,j＝13.4hz,1h),4.20(d,j＝13.5hz,1h),4.05(s,3h), 3.42-3.34(m,1h),3.28(t,j＝13.0hz,1h),2.70-2.62(m,2h),2.05(d,j＝12.4hz, 2h),1.81-1.70(m,2h),0.94-0.91(m,2h),0.78-0.74(m,2h)。
[0106]
实施例1
[0107]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-1)
[0108][0109]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体18mg，收率37％，ms m/z:520.2[m+h]
+
。
[0110]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.55(d,j＝5.4hz,1h),8.19(d,j＝ 9.0hz,1h),8.10(s,1h),7.38(s,1h),7.37(d,j＝2.7hz,1h),7.19(dd,j＝9.0,2.7 hz,1h),6.74(dd,j＝16.6,10.0hz,1h),6.58(d,j＝5.4hz,1h),6.26(d,j＝16.5 hz,1h),6.14(d,j＝10.1hz,1h),4.01(s,3h),3.92-3.88(m,2h),3.47(t,j＝5.7 hz,2h),2.71-2.66(m,2h),2.64-2.62(m,1h),2.64(dd,j＝7.0,3.6hz,1h), 0.83-0.76(m,2h),0.61-0.53(m,2h)。
[0111]
实施例2
[0112]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-二乙基磷酸酰基乙酰基
ꢀ‑
1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-2)
[0113][0114]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体35mg，收率49％，ms m/z:645.1[m+h]
+
。
[0115]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.63(d,j＝5.9hz,1h),8.55(d,j＝ 9.1hz,1h),8.21(s,1h),7.84(s,1h),7.32(s,1h),7.17(d,j＝8.6hz,1h),6.71(d, j＝5.5hz,1h),
6.03(d,j＝21.6hz,1h),5.35-5.30(br.s,1h),4.35(d,j＝11.8hz, 2h),4.24-4.18(m,4h),4.11(s,3h),3.88(t,j＝5.2hz,1h),3.83(t,j＝5.0hz,1h), 3.17(dd,j＝22.0,11.0hz,2h),2.73-2.65(m,2h),2.62-2.57(m,1h),1.39(t,j＝ 3.5hz,6h),0.98-0.95(m,2h),0.82-0.77(m,2h)。
[0116]
实施例3
[0117]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-乙烯磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-3)
[0118][0119]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体26mg，收率41％，ms m/z:557.2[m+h]
+
。
[0120]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.56(d,j＝5.4hz,1h),8.19(d,j＝ 9.0hz,1h),8.10(s,1h),7.38(s,1h),7.18(dd,j＝9.0,2.7hz,1h),6.77(dd,j＝ 16.6,10.0hz,1h),6.58(d,j＝5.4hz,1h),6.27(d,j＝16.5hz,1h),6.14(d,j＝ 10.1hz,1h),4.04(s,3h),3.92-3.87(m,2h),3.47(t,j＝5.7hz,2h),2.71-2.67(m, 2h),2.64-2.62(m,1h),2.65(dd,j＝7.0,3.6hz,1h),0.83-0.76(m,2h),0.61-0.55 (m,2h)。
[0121]
实施例4
[0122]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-氯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4
‑ꢀ
基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-4)
[0123][0124][0125]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体26mg，收率39％，ms m/z:543.3[m+h]
+
。
[0126]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.66(br.s,1h),8.57(d,j＝8.8hz,1h), 8.24(s,1h),8.14(s,1h),7.31(s,1h),7.18(d,j＝7.1hz,1h),6.76(br.s,1h),6.06 (t,j＝17.8hz,1h),4.31(d,j＝10.7hz,2h),4.19(s,2h),4.15(s,3h),3.89(m, 1h),3.78(m,1h),2.73(m,2h),2.63(m,1h),0.97(m,2h),0.83(m,2h)。
[0127]
实施例5
[0128]
4-[3-氯-4-环丙甲酰基氨基苯氧基]-6-[(1-氯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-5)
[0129][0130]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体52mg，收率51％，ms m/z:505.5[m+h]
+
。
[0131]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.64(br.s,1h),8.58(d,j＝8.8hz,1h), 8.24(s,1h),8.14(s,1h),7.31(s,1h),7.17(d,j＝7.1hz,1h),6.77(s,1h),6.04(d, j＝17.8hz,1h),4.35-4.28(m,2h),4.19(s,2h),4.13(s,3h),3.92-3.87(m,1h), 3.80-3.76(m,1h),2.78-2.72(m,2h),2.65-2.61(m,1h),0.98-0.94(m,2h), 0.87-0.83(m,2h)。
[0132]
实施例6
[0133]
4-[3-氯-4-环戊甲酰基氨基苯氧基]-6-[(1-氯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-6)
[0134][0135]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体47mg，收率42％，ms m/z:534.1[m+h]
+
。
[0136]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.69(br.s,2h),8.22(s,1h),8.15(s, 1h),7.77(s,1h),7.40-7.31(m,1h),6.75(br.s,1h),6.70-6.60(m,1h),6.38(d,j＝ 16.8hz,1h),6.08-6.03(m,1h),5.77(d,j＝10.3hz,1h),4.38-4.31(m,2h),4.13(s, 3h),3.92-3.83(m,2h),2.90-2.82(m,1h),2.67-2.61(m,2h),2.08-2.01(m,2h), 1.99-1.94(m,2h),1.87-1.82(m,2h),1.73-1.69(m,2h)。
[0137]
实施例7
[0138]
4-[3-氯-4-环己甲酰基氨基苯氧基]-6-[(1-氯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-7)
[0139]
[0140]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体41mg，收率37％，ms m/z:548.1[m+h]
+
。
[0141]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.69(d,j＝8.4hz,1h),8.21(s,1h), 8.15(br.s,1h),7.79(s,1h),7.34(s,1h),6.75(br.s,1h),6.66(dd,j＝16.9,10.3hz, 1h),6.39(br.s,1h),6.05(br.s,1h),5.76(dd,j＝10.5,1.8hz,1h),4.37-4.30(m, 2h),4.13(s,3h),3.90-3.85(m,2h),2.67-2.62(m,2h),2.43
–
2.36(m,1h), 2.10-2.03(m,2h),1.94-1.84(m,2h),1.79-1.74(m,3h),1.65-1.57(m,3h)。
[0142]
实施例8
[0143]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-哌啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-8)
[0144][0145]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体23mg，收率39％，ms m/z:523.2[m+h]
+
。
[0146]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.66(d,j＝5.2hz,1h),8.43(d,j＝ 9.0hz,1h),8.09(s,1h),7.55(s,1h),7.27(d,j＝2.6hz,1h),7.14(dd,j＝9.0,2.5 hz,1h),6.51(d,j＝5.0hz,1h),6.41-6.31(m,1h),5.98-5.89(m,1h),5.77(dd,j＝ 10.6,1.6hz,1h),5.59(s,1h),4.32(d,j＝26.5hz,2h),4.03(s,3h),3.92(d,j＝ 6.6hz,1h),2.69(d,j＝3.6hz,3h),1.41-1.26(m,3h),0.97(t,j＝5.7hz,2h), 0.91(t,j＝6.7hz,1h),0.78(d,j＝7.9hz,2h)。
[0147]
实施例9
[0148]
4-[3-氯-4-(环戊基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-9)
[0149][0150]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体27mg，收率47％，ms m/z:549.1[m+h]
+
。
[0151]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.59(br.s,1h),8.49(s,1h),8.23(br.s, 1h),8.08(br.s,1h),7.24(s,1h),7.12(s,1h),6.71(br.s,1h),6.70-6.60(m,1h), 6.38(d,j＝16.8hz,1h),6.06(br.s,1h),5.78(d,j＝10.2hz,1h),4.40-4.31(m, 2h),4.11(s,3h),
3.90-3.82(m,2h),3.43(t,j＝7.0hz,2h),2.67-2.61(m,2h), 2.48-2.41(m,2h),1.80-1.70(m,2h),1.68-1.61(m,2h),1.60-1.53(m,2h)。
[0152]
实施例10
[0153]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-苄基苯并嘧啶(i-10)
[0154][0155]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体23mg，收率35％，ms m/z:597.2[m+h]
+
。
[0156]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.61(d,j＝5.3hz,1h),8.28(d,j＝ 9.1hz,1h),8.02(s,1h),7.50(d,j＝8.9hz,2h),7.48-7.41(m,2h),7.35(t,j＝7.2 hz,1h),7.29-7.17(m,1h),6.84(ddd,j＝27.3,16.6,10.3hz,1h),6.51(d,j＝5.2 hz,1h),6.22-6.09(m,1h),5.98(d,j＝13.7hz,1h),5.76-5.66(m,1h),5.35(s,2h), 4.24(d,j＝36.8hz,2h),3.76(dd,j＝23.0,17.0hz,2h),2.71-2.53(m,3h), 0.76-0.56(m,2h),0.54-0.36(m,2h)。
[0157]
实施例11
[0158]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-异丙基苯并嘧啶(i-11)
[0159][0160][0161]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体33mg，收率56％，ms m/z:549.2[m+h]
+
。
[0162]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.55(d，j＝4.8hz,1h)，8.43(d，j＝ 9.0hz,1h)，8.11(d,j＝15.0hz,1h),7.78(s,1h),7.26(d,j＝2.3hz,1h)，7.09(t, j＝20.1hz,1h)，6.67(td,j＝17.0,10.7hz,1h),6.50(d,j＝4.3hz,1h),6.44-6.27 (m,1h),5.96(d,j＝27.4hz,1h),5.75(d,j＝10.7hz,1h),5.60(s,1h),4.84(dt,j ＝11.7,5.8hz,1h),4.43-4.15(m,2h),3.84(d,j＝47.8hz,2h),2.68(dd,j＝6.3, 3.2hz,3h)，1.47(d,j＝5.9hz,5h),0.95-0.86(m,4h),0.78-0.74(m,2h)。
[0163]
实施例12
[0164]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2，3，6-四氢吡啶)-4-基]-7-环戊基苯并嘧啶(i-12)
[0165][0166]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体13mg，收率24％，ms m/z:575.2[m+h]
+
。
[0167]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.54(d,j＝4.9hz,1h),8.36(t,j＝ 25.3hz，1h),8.05(s,1h),7.74(s,1h),7.20(s,1h),7.09(d,j＝8.9hz,1h),6.65 (td,j＝17.1,10.7hz,1h),6.43(d,j＝5.1hz,1h),6.40-6.24(m,1h),5.93(d,j＝ 21.7hz,1h)，5.91(s,1h),5.73(d,j＝10.6hz,1h),5.16(s，1h),4.96(s，1h)，4.29 (d,j＝24.1hz,2h),3.73(t,j＝46.6hz,2h),2.71-2.59(m,3h)，2.15-1.81(m,4h), 1.85-1.56(m,4h),0.90-0.81(m,3h),0.71-0.61(m,3h)。
[0168]
实施例13
[0169]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-乙基苯并嘧啶(i-13)
[0170][0171]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体12mg，收率19％，ms m/z:535.1[m+h]
+
。
[0172]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.58(d,j＝5.2hz,1h),8.41(d,j＝ 9.0hz，1h)，8.08(s,1h)，7.72(s,1h),7.26(dd,j＝17.1,14.5hz,2h)，7.21(s,1h), 6.66(td,j＝17.2,10.6hz,1h),6.47(d,j＝5.2hz,1h),6.37(dd,j＝16.1,10.9hz, 1h),5.99(d,j＝31.4hz,1h),5.75(d,j＝10.5hz,1h),5.24(s,1h),4.35(s,1h), 4.32-4.14(m,3h),3.91(t，j＝5.4hz,1h)，3.79(t,j＝5.4hz,1h),2.69(dd,j＝6.3, 2.8hz,3h)，1.86(s,2h)，1.54(q,j＝7.0hz,3h)，0.98-0.90(m,2h)，0.90-0.84(m, 2h)。
[0173]
实施例14
[0174]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-(2-吗啉基)乙基苯并嘧啶(i-14)
[0175][0176]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体19mg，收率29％，ms m/z:620.2[m+h]
+
。
[0177]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.65(d,j＝6.2hz,1h),8.54(d,j＝ 9.2hz,1h),8.21(s,1h),8.03(d,j＝16.3hz，1h),7.83(s,1h),7.28(s,2h),7.15(d, j＝9.1hz,1h)，6.69(d,j＝16.6hz,2h),6.38(d,j＝16.4hz,1h)，6.03(d,j＝17.7 hz,1h),5.78(d,j＝11.8hz，1h)，5.35(s，1h),4.70(s,2h)，4.34(d,j＝25.8hz, 2h),4.00-3.91(m,3h),3.87-3.80(m，3h),3.38-3.25(m,2h),3.11-3.03(m,4h), 1.02-0.92(m,2h),0.85-0.78(m,2h)。
[0178]
实施例15
[0179]
4-[3-氯-4-(环己基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-15)
[0180][0181]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体27mg，收率45％，ms m/z:563.2[m+h]
+
。
[0182]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.61(d,j＝5.3hz,1h),8.30(d,j＝ 9.0hz,1h),8.07(s,1h),7.22(d,j＝2.7hz,1h),7.13(dd,j＝9.0,2.7hz,1h), 6.86(d,j＝9.3hz,1h),6.73-6.61(m,1h),6.47(d,j＝4.8hz,1h),6.38(dd,j＝ 16.8,7.0hz,1h),5.98(d,j＝28.1hz,1h),5.77(dd,j＝10.6,1.9hz,1h),5.00(dd, j＝21.8,7.5hz,1h),4.32(d,j＝26.4hz,2h),4.01(s,3h),3.92(t,j＝5.4hz,1h), 3.82(t,j＝5.4hz,1h)，3.73-3.62(m，1h)，2.70-2.60(m，2h)，2.10-2.01(m，2h)， 1.83-1.75(m，3h)，1.47-1.35(m，2h)，1.25-1.16(m，3h)。
[0183]
实施例16
[0184]
4-[3-氯-4-(叔丁基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-16)
[0185][0186]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体43mg，收率38％，ms m/z:537.2[m+h]
+
。
[0187]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.59(d,j＝5.3hz,1h),8.28(d,j＝ 9.0hz,1h),8.07(s,1h),7.21(d,j＝2.7hz,1h),7.09(dd,j＝9.0,2.6hz,1h), 6.85(d,j＝12.6hz,1h),6.73-6.61(m,1h),6.46(d,j＝4.7hz,1h),6.37(dd,j＝ 16.7,7.1hz,1h),5.98(d,j＝27.6hz,1h),5.76(dd,j＝10.6,1.7hz,1h),5.11(d,j ＝25.0hz,1h),4.37-4.34(m,1h),4.30-4.26(m,1h),3.99(s,3h),3.92(t,j＝5.3 hz,1h),3.81(t,j＝5.3hz,1h),2.70-2.62(m,2h),1.46(s,9h)。
[0188]
实施例17
[0189]
4-[3-氯-4-(苯基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4
‑ꢀ
基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-17)
[0190][0191]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体60mg，收率53％，ms m/z:557.2[m+h]
+
。
[0192]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.60-8.53(m,1h),8.41-8.55(m,1h), 8.08(d,j＝8.8hz,1h),7.75(d,j＝26.2hz,1h),7.52-7.48(m,1h),7.43(s,1h), 7.36(t,j＝7.6hz,2h),7.28(s,1h),7.20(d,j＝2.6hz,1h),7.12-7.07(m,2h), 6.77-6.62(m,1h),6.48-6.37(m,2h),5.99-5.95(m,1h),5.81(d,j＝10.5hz,1h), 4.42-4.35(m,1h),4.32-4.28(m,1h),3.99-3.90(m,4h),3.84(t,j＝5.5hz,1h), 2.71-2.60(m,2h)。
[0193]
实施例18
[0194]
4-[2-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-18)
[0195][0196]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体34mg，收率65％，ms m/z:504.2[m+h]
+
。
[0197]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.82(s,1h),8.57(d,j＝5.2hz,1h), 8.06(s,1h),7.77(s,1h),7.44(s,1h),6.85(ddd,j＝36.4,16.8,10.5hz,1h),6.75 (s,1h),6.35(d,j＝5.2hz,1h),6.15(d,j＝16.6hz,1h),5.98(d,j＝19.5hz,1h), 5.74(t，j＝8.3hz,1h),4.25(d，j＝37.8hz,2h)，3.96(s，3h),3.77(d,j＝8.3hz, 2h)，2.61-2.56(m，3h)，2.03-1.97(m，1h)，0.72-0.57(m,2h)，0.52-0.35(m，2h)。
[0198]
实施例19
[0199]
4-[3-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2，3，6-四氢吡啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-19)
[0200][0201]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体38mg，收率71％，ms m/z:504.2[m+h]
+
。
[0202]1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm):8.58(d，j＝5.2hz，1h)，8.29-8.12(m， 2h)，7.98(s,1h),7.40(s，1h)，7.06(d，j＝9.0hz,1h),6.95-6.74(m,2h),6.50(d,j ＝5.2hz,1h),6.17(d,j＝16.6hz,1h),5.96(d,j＝15.6hz,1h),5.79-5.65(m,1h), 4.23(d,j＝38.7hz,2h),3.96(s,3h),3.82-3.66(m,2h),2.58-2.50(m,2h), 2.01-1.99(m,1h),0.66-0.61(m,2h),0.45-0.32(m,2h)。
[0203]
实施例20
[0204]
4-[4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4
‑ꢀ
基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-20)
[0205][0206]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体
26mg，收率52％，ms m/z:486.2[m+h]
+
。
[0207]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.62-8.37(m,2h),8.00(s,1h),7.54(t， j＝8.6hz，2h),7.41(s,1h)，7.19-7.07(m,1h),6.86(ddd，j＝36.0，16.6，10.5hz， 1h)，6.40(dd,j＝10.9,3.7hz,2h),6.16(d,j＝16.3hz,1h),5.98(d,j＝15.9hz, 1h),5.77-5.66(m,1h),4.23(d,j＝38.2hz,2h),3.96(s,3h),3.82-3.70(m,2h), 2.63-2.55(m,2h),2.03-1.97(m,1h),0.65-0.53(m,2h)，0.47-0.34(m,2h)。
[0208]
实施例21
[0209]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,5,6-四氢吡啶)-3-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-21)
[0210][0211]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体11mg，收率23％，ms m/z:520.2[m+h]
+
。
[0212]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.62(s,1h),8.21(s,2h),7.889(s,1h), 7.17(s,1h),6.89(d,j＝19.0hz,2h),6.510(s,2h),5.82(d,j＝5.1hz,1h),4.91(s, 2h),4.67-4.60(m,2h),4.22(s,3h),2.73(s，1h),2.50-2.43(m,2h),1.10-0.965(m, 2h),0.90-0.81(m,2h)。
[0213]
实施例22
[0214]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-2,5-二氢吡咯)-3
‑ꢀ
基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-22)
[0215][0216]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体11mg，收率20％，ms m/z:506.2[m+h]
+
。
[0217]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.57(s,1h),8.22(s,2h),7.89(s,1h), 7.19(s,1h),6.88(d,j＝20.0hz,2h),6.51(s,2h),5.82(d，j＝4.8hz，1h),4.92(s， 2h)，4.67(d,j＝25.6hz,2h)，4.22(s，3h)，2.73(s，1h)，0.96(d，j＝4.7hz，3h)， 0.83(s,2h)。
[0218]
实施例23
[0219]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-四氢吡咯)-3-基]-7
‑ꢀ
甲氧基苯并嘧啶(i-23)
[0220][0221]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体23mg，收率39％，ms m/z:508.2[m+h]
+
。
[0222]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.66(d,j＝5.1hz,1h),8.40(d,j＝ 9.0hz,1h),8.11(s,1h),7.78(s,1h),7.26(d,j＝3.6hz,1h),7.17(dd,j＝9.0,2.5 hz,1h),6.51(d,j＝5.1hz,1h),6.41-6.36(m,1h),5.98-5.90(m,1h),5.77(dd,j＝ 10.6,1.8hz,1h),5.58(s,1h)，4.32(d,j＝20.5hz,2h),4.03(s,3h),3.92(d,j＝6.6hz,1h),2.67(d,j＝3.6hz,3h),1.41-1.31(m,1h),1.05-0.97(m,2h),0.90(t,j ＝6.7hz,1h),0.78(d,j＝7.9hz,2h)。
[0223]
实施例24
[0224]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基)羰基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4
‑ꢀ
基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-24)
[0225][0226]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体10mg，收率22％，ms m/z:506.2[m+h]
+
。
[0227]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.68(br.s,1h)，8.56(d,j＝9.0hz,1h), 8.25(s,1h),8.16(s,1h),7.33(s,1h),7.18(d,j＝7.2hz,1h),6.76(s,1h),6.08(d, j＝18.0hz,1h),4.35-4.28(m,2h),4.16(s,2h),4.16(s,3h),3.95-3.88(m,1h), 3.82-3.74(m,1h),2.79-2.72(m,2h),2.65-2.60(m,1h),0.98-0.92(m,2h), 0.89-0.84(m,2h)。
[0228]
实施例25
[0229]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯巯基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-25)
[0230]
[0231]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体8mg，收率15％，ms m/z:537.2[m+h]
+
。
[0232]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.56(d,j＝5.6hz,1h),8.20(d,j＝ 9.0hz,1h),8.13(s,1h),7.38(s,1h),7.19(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),6.59(d,j＝5.6 hz,1h)，6.31(d,j＝6.7hz,1h),6.26(d,j＝6.0hz,1h)，6.00(d，j＝12.0hz,1h)， 5.81(d，j＝12.0hz，1h)，4.37-4.33(m，1h)，4.33-4.29(m，1h)，4.01(s，3h)， 3.93-3.88(m，2h)，2.67-2.60(m，3h)，0.83-0.79(m，2h),0.60-0.52(m,2h)。
[0233]
实施例26
[0234]
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氨基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-26)
[0235][0236]
制备制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体22mg，收率43％，ms m/z:520.2[m+h]
+
。
[0237]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.64(d,j＝5.6hz,1h),8.26(d,j＝ 9.0hz,1h),8.17(s,1h),7.43(s,1h),7.21(dd,j＝9.0,2.7hz,1h),6.62(d,j＝5.6 hz,1h),6.36(d,j＝6.8hz,1h),6.28(d，j＝6.0hz,1h),6.00(d,j＝12.0hz,1h)， 5.85(d,j＝12.0hz,1h),4.38-4.34(m,1h),4.33-4.30(m,1h),4.06(s,3h), 3.92-3.83(m，2h),2.67-2.63(m,1h),2.65-2.62(m,2h),0.83-0.77(m,2h), 0.65-0.59(m,2h)。
[0238]
实施例27
[0239]
4-[2,6-二氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氨基]-6-[(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-27)
[0240][0241][0242]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体15mg，收率22％，ms m/z:554.2[m+h]
+
。
[0243]1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm):8.70(s，1h)，8.59(d，j＝5.4hz，1h)， 8.01(s，1h)，7.74(d，j＝13.6hz，1h)，7.33(t，j＝9.0hz，1h)，7.20(d,j＝8.4hz, 1h)，6.94-6.74(m,2h),6.56(s,1h),6.44(d,j＝5.2hz,1h),6.16(d,j＝17.0hz, 1h),5.99(d,j＝15.5hz,1h),5.73(d,j＝10.7hz,1h),4.29(s,1h),4.19(s,1h), 3.95(s,3h),3.767(s,2h),2.57-2.51(m,1h),1.98-1.90(m,1h),0.67-0.62(m,2h), 0.54-0.40(m,2h)。
30)
[0256][0257]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体54mg，收率61％，ms m/z:441.2[m+h]
+
。
[0258]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):δ8.69(s,1h),8.41(s,1h),8.13(t,j＝ 7.1hz,1h),7.93(s,1h),7.30(s,1h),7.18(dt,j＝16.3,7.7hz,2h),6.62(dd,j＝ 16.8,10.6hz,1h),6.25(d,j＝16.8hz，1h),5.68(d,j＝10.7hz，1h),4.91(d,j＝12.8hz,1h),4.17(d,j＝14.4hz,1h),4.01(s,3h),3.33(dt,j＝25.5,12.4hz,2h), 2.81(t,j＝12.5hz,1h),2.02(t,j＝15.1hz,2h),1.72(dd,j＝23.2,13.5hz,2h)。
[0259]
实施例31
[0260]
4-[2-氟-3,4-二氯-苯氨基]-6-[(1-丙烯酰基-哌啶)-4-基]-7-甲氧基苯并嘧啶(i-31)
[0261][0262]
制备方法参考实施例8，以2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，得黄色固体44mg，收率46％，ms m/z:476.2[m+h]
+
。
[0263]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):δ8.67(s，1h),8.57(s，1h),8.04(dd,j ＝17.7,9.4hz,2h),7.32(d,j＝9.0hz,1h)，6.62(dd,j＝16.8,10.6hz,1h),6.24(d, j＝16.8hz,1h),5.68(d,j＝10.6hz,1h),4.91(d,j＝12.3hz,1h),4.16(d,j＝ 13.5hz,1h),4.01(s,3h),3.33(dt,j＝25.5,12.4hz,2h),2.81(t,j＝12.5hz,1h), 2.11-1.93(m,2h),1.83-1.60(m,2h)。
[0264]
实施例32
[0265]
3-氰基-4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-6-[(1-丙烯酰基-哌啶)-4
‑ꢀ
基]-7-甲氧基喹啉(i-32)
[0266][0267]
制备方法参考实施例8，以6-溴-7-甲氧基-4-羟基-3-氰基喹啉为起始原料，得黄色固体68mg，收率7％，ms m/z:547.2[m+h]
+
。
[0268]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.95(d,j＝9.1hz,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),7.92(dd,j＝21.8,4.7hz,2h),7.56(d,j＝3.4hz,1h),7.45(t,j＝3.1 hz,1h),7.26-7.12(m,2h),6.91-6.75(m,1h),6.19-6.05(m,1h),5.78-5.59(m,1h), 4.59(d,j＝12.9hz,1h),4.03(d,j＝15.0hz,3h),3.81-3.66(m,1h),3.27(d,j＝ 12.7hz,1h),3.16(d,j＝12.8hz,1h),2.79-2.66(m,1h),2.56(dq,j＝7.0,3.4hz, 1h),1.85(d,j＝12.9hz,2h),1.53(dt,j＝42.6,11.7hz,2h),0.66(dt,j＝6.8,3.3 hz,2h),0.48-0.38(m,2h)。
[0269]
实施例33
[0270]
3-氰基-4-[2-甲基-3-(甲基氨基羰基)-苯并呋喃-6-氧基]-6-[(1-丙烯酰基-哌啶)-4-基]-7-甲氧基喹啉(i-33)
[0271][0272]
制备方法参考实施例8，以6-溴-7-甲氧基-4-羟基-3-氰基喹啉为起始原料，得黄色固体120mg，收率11％，ms m/z:525.2[m+h]
+
。
[0273]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.78(s,1h),7.88(s,1h),7.68(d,j＝ 8.5hz,1h),7.45(s,1h),7.21-7.01(m,2h),6.59(dd,j＝16.7,10.6hz,1h),6.25(d, j＝17.0hz,2h),5.67(d,j＝10.5hz,1h),4.78(d,j＝12.6hz,1h),4.11(d,j＝ 12.9hz,1h),4.03(d,j＝10.4hz,3h),3.29(dd,j＝31.8,19.9hz,2h),3.02(d,j＝ 4.2hz,3h),2.73(d,j＝12.6hz,1h),2.67(s,3h),2.18(s,1h),2.02-1.84(m,2h), 1.56(dt,j＝12.1,9.4hz,2h)。
[0274]
实施例34
[0275]
3-氰基-4-[1-(甲基氨基羰基)-6-萘氧基]-6-[(1-丙烯酰基-哌啶)-4-基]-7-甲氧基喹啉(i-34)
[0276][0277]
制备方法参考实施例8，以6-溴-7-甲氧基-4-羟基-3-氰基喹啉为起始原料，得黄色固体26mg，收率50％，ms m/z:521.2[m+h]
+
。
[0278]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.85(d,j＝4.1hz,1h),8.42(t,j＝8.9 hz,1h),7.72(d,j＝3.8hz,1h),7.67(s,1h),7.54-7.49(m,2h),7.45-7.34(m,2h), 6.70(d,j＝5.0hz,1h),6.52(dd,j＝16.8,10.6hz,1h),6.22(dd,j＝16.8,1.9hz, 1h),5.69(ddd,j＝15.3,10.5,1.9hz,1h),4.65(d,j＝13.2hz,1h),4.26-4.18(m, 1h),4.04(d,j＝6.4hz,3h),3.29-3.21(m,1h),3.15(t,j＝12.9hz,1h),3.07(t,j＝ 4.1hz,3h),2.69(t,j＝12.6hz,1h),1.85(dd,j＝23.5,13.0hz,2h),1.46-1.29(m, 2h)。
[0279]
实施例35
[0280]
3-氰基-4-[2-氟-3-氯-苯氨基]-6-[(1-丙烯酰基-哌啶)-4-基]-7-甲氧基喹啉(i-35)
[0281][0282]
制备方法参考实施例8，以6-溴-7-甲氧基-4-羟基-3-氰基喹啉为起始原料，得黄色固体20mg，收率43％，ms m/z:465.2[m+h]
+
。
[0283]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.68(s,1h),7.80(s,1h),7.41(s,1h), 7.18(t,j＝6.7hz,1h),7.08(t,j＝5.8hz,1h),6.58(dd,j＝16.9,10.7hz,1h), 6.23(dd,j＝16.9,1.7hz,1h),5.68(d,j＝10.8hz,1h),4.80(d,j＝13.2hz,1h), 4.10(d,j＝13.3hz,1h),4.02(d,j＝3.8hz,3h),3.33(t,j＝12.5hz,1h), 3.27-3.18(m,1h),2.74(t,j＝13.1hz,1h),1.89(d,j＝16.0hz,2h),1.49(dd,j＝ 23.3,11.6hz,2h)。
[0284]
实施例36
[0285]
3-氰基-4-[2-氟-3,4-二氯-苯氨基]-6-[(1-丙烯酰基-哌啶)-4-基]-7-甲氧基喹啉(i-36)
[0286][0287]
制备方法参考实施例8，以6-溴-7-甲氧基-4-羟基-3-氰基喹啉为起始原料，得黄色固体27mg，收率51％，ms m/z:500.2[m+h]
+
。
[0288]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.61(s,1h),8.18(s,1h),7.42(s,1h), 7.27(s,1h),7.09(t,j＝8.3hz,1h),6.54(dd,j＝16.8,10.6hz,1h),6.13(dd,j＝ 16.8,2.0hz,1h),5.63(dd,j＝10.5,1.9hz,1h),4.79(d,j＝13.3hz,1h),4.26(d, j＝15.5hz,1h),4.01(d,j＝10.0hz,3h),3.39(t,j＝12.1hz,1h),3.25(t,j＝13.0 hz,1h),2.72(d,j＝12.8hz，1h)，1.99(d,j＝13.2hz,1h),1.91(d,j＝13.4hz, 1h)，1.62(t，j＝13.7hz,2h)。
[0289]
实施例37：生物学活性
[0290]
1.目标化合物的fgfr4抑制活性测定
[0291]
所合成的化合物用荧光共振能量转移(fret)法测定对fgfr4的抑制活性(具体实施办法参考文献：lebakken cs,kang hc,vogel kw,a fluorescencelifetime-based binding assay to characterize kinase inhibitors.j biomol screen.2007. 12(6):828
–
841.)，并与阳性对照药比较，筛选出活性较好的化合物。fgfr4通过直接购买试剂盒获得。
[0292]
2.目标化合物的hep3b细胞抑制活性测定
[0293]
a.细胞复苏，培养细胞至对数生长期；b.配制化合物：供试品溶解在dmso 中，浓度为30mm，以1∶3比例梯度稀释，共10个梯度；c.将4～6*104/ml密度的细胞，接种到384孔板中，每个孔中接种25μl，加入化合物，化合物的终浓度为30，10，3.33，1.11，0.37，0.123，0.041，0.014，0.005，0.002mm； c.化合物与细胞孵育72h，通过ctg方法检测细胞活性。
[0294]
下表是部分化合物的体外fgfr4激酶活性及体外癌细胞活性测试结果：
[0295]
[0296][0297]
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)
[0298]
从上表可知：本发明的上述化合物及其医学上可接受的盐具有fgfr4抑制作用，可为制备治疗/预防与fgfr4相关疾病的药物提供依据。
[0299]
药理测试结果表明，本发明中双环芳香化合物具有较好的fgfr4激酶和 huh-7细胞抑制活性，部分化合物ic
50
值与lenvatinib相当或优于阳性对照，可用于预防或治疗与fgfr4激酶抑制剂有关的临床疾病。
[0300]
本发明的上述化合物及其医学上可接受的盐具有fgfr4抑制作用，可用作医药品中的有效成分。因此，含有上述化合物作为有效成分的药物，可以用于制备治疗与fgfr4有关的临床病症的药物，如：制备预防和/治疗生物体内与 fgfr4相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病的药物以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。
[0301]
如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。