一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法

1.本发明涉及医药中间体合成技术领域，更具体地说，是涉及一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法。


背景技术：

2.流行性感冒(influenza)简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，在全球范围内具有较高的发病率和死亡率，其波及范围之广、造成经济损失之大位于传染性疾病之首。人流感病毒根据其核蛋白的抗原性不同可分为三类：甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒。目前，应对流感病毒感染的主要措施是疫苗接种和药物治疗。但是疫苗不仅在使用范围上有一定的局限性，防治效率较低，而且常规的季节性流感疫苗不能足够有效地防治持续不断突变的流感病毒。因此研制治疗流感病毒感染的药物十分重要。目前包括m2离子通道抑制剂(金刚烷胺、金刚乙胺)和神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦与扎那米韦)等药物用于流感的化学预防，有效率为70
‑
90％。巴洛沙韦(式a)是由日本盐野义制药发现，并与罗氏共同开发的一种针对甲型、乙型流感病毒的新药，于2018年2月23日先在日本获批上市，同年10月获美国fda批准上市。与其它抗流感药物通过靶向神经氨酸酶不同，巴洛沙韦可以选择性抑制cap依赖型核酸内切酶，从而阻止聚合酶功能和流感病毒mrna复制，能靶向病毒复制周期的更早阶段，起效更快。
3.巴洛沙韦的化学结构式如下所示：
[0004][0005]
(
±
)
‑
12
‑
(7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二氢二苯并[b,e]硫杂
‑
11
‑
基)
‑7‑
(羟基)
‑
3,4,12,12a四氢
‑
1h
‑
[1,4]噁嗪基[3,4
‑
c]吡啶基[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑
6,8
‑
二酮是合成巴洛沙韦的关键中间体，其结构如式4所示。
[0006][0007]
目前，合成如式4所示的巴洛沙韦关键中间体的一般方法是将7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二
氢二苯并[b,e]硫杂
‑
11
‑
醇(化合物1)和7
‑
(苄氧基)
‑
3,4,12,12a
‑
四氢
‑
1h
‑
[1,4]噁嗪基[3,4
‑
c]吡啶基[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑
6,8
‑
二酮(化合物2)中加入甲磺酸或对甲苯磺酸作为催化剂，在缩合剂的作用下脱水得到(
±
)
‑
12
‑
(7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二氢二苯并[b,e]硫杂
‑
11
‑
基)
‑7‑
(苄氧基)
‑
3,4,12,12a四氢
‑
1h
‑
[1,4]噁嗪基[3,4
‑
c]吡啶基[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑
6,8
‑
二酮(化合物3)，再由化合物3在氯化锂作用下脱苄制得如式4所示的巴洛沙韦的关键中间体。这种合成方法存在反应时间较长、产率较低的问题。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的在于提供一种如式4所示的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，以解决现有技术中合成如式4所示的巴洛沙韦关键中间体的方法中存在的反应时间较长、产率较低的技术问题。
[0009]
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
[0010]
本发明提供一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，包括：
[0011][0012]
s1.将具有式1结构的化合物1和具有式2结构的化合物2加入微波反应器，在磺酸树脂型固体酸催化剂和缩合剂的作用下，于第一溶剂中生成具有式3结构的中间体3；
[0013]
s2.将中间体3和氯化锂加入微波反应器，于第二溶剂中生成具有式4结构的巴洛沙韦关键中间体。
[0014]
本发明提供的巴洛沙韦关键中间体的制备方法应用了微波反应器，使反应在微波条件下进行，并采用磺酸树脂型固体酸催化剂代替传统的甲磺酸、对甲苯磺酸等催化剂，大大缩短了反应时间，提高了生产效率，并且明显提高了产品产率。
[0015]
微波作为一种电磁波，应用于药物化学合成反应，具有加热速度快、加热均匀、无温度梯度、无滞后效应等优点，可大大提高反应速度。由于微波的致热效应、诱导催化效应等作用机制的特殊性，它能促进化学反应，可少使用甚至完全避免使用价格较高或有毒的溶剂，使得成本和毒性降低；且操作条件较好控制，便于通过薄层层析监测反应进行的程度。
[0016]
本发明中采用磺酸树脂型固体酸催化剂代替甲磺酸、对甲苯磺酸等催化剂，不仅可以提高反应速率和产品产率，并且便于回收并可以重复使用，降低了生产成本和能耗，利于保护环境。磺酸树脂型固体酸催化剂可以选择市售的常见品类，例如南开大学开发的hnd系列树脂、杜邦公司的amberlyst系列树脂等。
[0017]
进一步的，所述磺酸树脂型固体酸催化剂与化合物1的质量比为3
‑
10：100。
[0018]
进一步的，所述缩合剂为1
‑
丙基磷酸酐。
[0019]
进一步的，所述缩合剂与所述化合物1的摩尔比为1.5
‑
2.5：1。
[0020]
进一步的，所述第一溶剂为乙酸乙酯、n,n
‑
二甲基甲酰胺(dmf)、丁酸乙酯、四氢呋
喃(thf)、甲基四氢呋喃、氯仿中的至少一种。
[0021]
进一步的，所述步骤s1中微波反应器的反应温度为145
‑
155℃。
[0022]
进一步的，所述步骤s1中，微波反应器的升温时间为45
‑
55min，和/或，所述微波反应器的反应时间为25
‑
35min。
[0023]
进一步的，所述第二溶剂为二甲基乙酰胺(dmac)、n,n
‑
二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、n
‑
甲基吡咯烷酮(nmp)中的至少一种。
[0024]
进一步的，所述步骤s2中微波反应器的反应温度为90
‑
120℃。
[0025]
进一步的，所述步骤s2中，微波反应器的升温时间为8
‑
15min，和/或，所述微波反应器的反应时间为2.5
‑
3.5h。
[0026]
本发明的有益效果至少在于：
[0027]
本发明提供的巴洛沙韦关键中间体的制备方法采用了微波技术，使反应在微波条件下进行，并采用磺酸树脂型固体酸催化剂代替传统的甲磺酸、对甲苯磺酸等催化剂，大大缩短了反应时间，提高了生产效率，并且明显提高了产品产率。本发明中应用的磺酸树脂型固体酸催化剂使用方便，便于回收，可以重复使用，降低了生产成本和能耗，利于保护环境。
附图说明
[0028]
图1为本发明实施例1制得的巴洛沙韦关键中间体4的质谱谱图。
[0029]
图2为本发明实施例1制得的巴洛沙韦关键中间体4的核磁共振氢谱谱图。
[0030]
图3为本发明实施例1制得的巴洛沙韦关键中间体4的核磁共振碳谱谱图。
[0031]
图4为本发明实施例1制得的巴洛沙韦关键中间体4的高效液相色谱图
[0032]
图5为本发明实施例1制得的消旋巴洛沙韦的质谱谱图。
[0033]
图6为本发明实施例1制得的消旋巴洛沙韦的核磁共振氢谱谱图。
[0034]
图7为本发明实施例1制得的消旋巴洛沙韦的核磁共振碳谱谱图。
[0035]
图8为本发明实施例1制得的消旋巴洛沙韦的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0036]
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体的实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方式只是用于详细说明本专利，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
[0037]
本发明提供的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，包括：
[0038][0039]
s1.将具有式1结构的化合物1和具有式2结构的化合物2加入微波反应器，在磺酸树脂型固体酸催化剂和缩合剂的作用下，于第一溶剂中生成具有式3结构的中间体3；
[0040]
s2.将中间体3和氯化锂加入微波反应器，于第二溶剂中生成具有式4结构的巴洛
沙韦关键中间体。
[0041]
其中，磺酸树脂型固体酸催化剂与化合物1的质量比为3
‑
10：100。例如可以为3：100、5：100、7：100、10：100等。
[0042]
缩合剂为1
‑
丙基磷酸酐。
[0043]
缩合剂与化合物1的摩尔比为1.5
‑
2.5：1。例如可以为1.5：1、1.8：1、2：1、2.4：1、2.5：1等。
[0044]
第一溶剂为乙酸乙酯、n,n
‑
二甲基甲酰胺(dmf)、丁酸乙酯、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃、氯仿中的至少一种。
[0045]
步骤s1中，微波反应器的反应温度为145
‑
155℃。例如可以为145℃、148℃、150℃、153℃、155℃等。
[0046]
步骤s1中，微波反应器的升温时间为45
‑
55min。例如可以为45min、46min、49min、50min、53min、55min等。
[0047]
步骤s1中，微波反应器的反应时间为25
‑
35min。例如可以为25min、27min、30min、31min、33min、35min等。
[0048]
第二溶剂为二甲基乙酰胺(dmac)、n,n
‑
二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、n
‑
甲基吡咯烷酮(nmp)中的至少一种。
[0049]
步骤s2中，微波反应器的反应温度为90
‑
120℃。例如可以为90℃、95℃、100℃、108℃、110℃、120℃等。
[0050]
步骤s2中，微波反应器的升温时间为8
‑
15min。例如可以为8min、9min、10min、12min、13min、15min等。
[0051]
步骤s2中，微波反应器的反应时间为2.5
‑
3.5h。例如可以为2.5h、2.7h、3.0h、3.1h、3.3h、3.5h等。
[0052]
本发明先后进行多次试验，现列举一部分试验作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明：
[0053]
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；以下实施例中所用的原材料、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得；所述试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
[0054]
实施例1
[0055]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，包括：
[0056][0057]
将化合物1(2.64g，10mmol)、化合物2(3.27g，10mmol)和固体酸催化剂hnd
‑
580(0.132g)加至100ml微波反应釜中，加入12ml浓度为50wt％的1
‑
丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶
液(12ml溶液含有1
‑
丙基磷酸酐20.18mmol)；将反应釜放进微波反应器(xh
‑
800sp型nanocube多功能微波水热平行合成仪)中，设置反应温度为150℃，最大功率为300w，升温时间为50min，反应时间为30min，设置完毕后，点击开始按钮并开启搅拌；反应结束后，将反应液倒入冰水中，过滤回收催化剂；滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到黄色油状化合物，为化合物3粗品；将化合物3粗品加至100ml微波反应釜中，加入20ml二甲基乙酰胺(dmac)和2.53g无水氯化锂，将反应釜放进微波反应器中，设置反应温度为100℃，最大功率为300w，升温时间为10min，反应时间为3h，设置完毕后，点击开始按钮并开启搅拌；反应结束后向反应液中加入水，用1m稀盐酸调节反应液的ph为6左右；过滤，滤饼用水洗涤，滤饼干燥，得到淡黄色固体；将其溶解于氯仿中，加入异丙醚析出固体，过滤，得到3.48g巴洛沙韦关键中间体(化合物4)，为淡黄色固体，产率为72.0％，纯度为92％，熔点230℃(分解)。
[0058]
对制得的淡黄色固体进行鉴定：
[0059]
淡黄色固体的质谱谱图如图1所示，得到的淡黄色固体的esi
‑
ms(m/z)为484.1142[m+h]
+
，与具有式4结构的巴洛沙韦关键中间体的分子量(483.1064)相符。
[0060]
淡黄色固体的核磁共振氢谱、碳谱谱图分别如图2和图3所示。
[0061]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.14
–
7.06(m,3h),7.06
–
7.00(m,2h),6.84(m,1h),6.68(m,1h),5.77(m,1h),5.28(m,2h),4.66(m,1h),4.58(m,1h),4.06(m,1h),3.95(m,1h),3.80(m,1h),3.63(m,1h),3.48(m,1h),3.00(m,1h).
[0062]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ171.99,161.75,154.14,138.33,135.72,132.88,131.42,130.37,128.79,128.04,125.83,125.45,124.15,124.02,116.84,116.66,114.61,111.54,77.20,75.77,70.34,69.49,66.61,45.88,23.27.
[0063]
淡黄色固体的纯度采用高效液相色谱进行检测，检测方法如下：
[0064]
采用zorbax sb
‑
phenyl c18色谱柱(4.6*250mm，5μm)，检测波长210nm，柱温30℃，进样量10μl，流速1.0ml/min，流动相a：0.1％磷酸溶液(ph＝4.0)，流动相b：甲醇，按下表进行梯度洗脱：
[0065][0066][0067]
色谱检测结果如图4，保留时间为25.655min，纯度为92％。
[0068]
采用本实施例制备的化合物4制备消旋巴洛沙韦，制备过程及结果如下：
[0069][0070]
将0.5g氯甲基碳酸甲酯、0.6g碳酸钾、0.4g碘化钾加入到10ml dmac中，加入0.63g(1.3mmol)化合物4，升温至50℃，反应结束后，加入1m盐酸和水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；然后浓缩混合物，并通过硅胶柱(dcm：ch3oh＝20：1)上的色谱纯化得到0.57g消旋巴洛沙韦，产率为76.8％，纯度为94％，熔点253℃。
[0071]
对制得的消旋巴洛沙韦进行鉴定：
[0072]
质谱谱图如图5所示，得到的产物的esi
‑
ms(m/z)为572.1282[m+h]
+
，与消旋巴洛沙韦的分子量(571.1225)相符。
[0073]
核磁共振氢谱、碳谱谱图分别如图6和图7所示。
[0074]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.13
‑
7.02(m,4h),7.00(m,1h),6.88
–
6.80(m,2h),5.88(m,2h),5.32
–
5.25(m,2h),4.63(m 1h),4.50(m,1h),4.06(m,1h),3.91(m,1h),3.84(s,3h),3.73(m,1h),3.54(m,1h),3.43(m,1h),2.92
–
3.00(m,2h).
[0075]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ173.89,155.12,154.80,149.85,140.10,135.70,133.47,130.23,128.61,127.92,127.80,125.89,125.60,124.25,124.12,116.75,116.58,114.92,90.51,77.20,75.65,69.82,69.32,66.57,54.90,46.25,23.26.
[0076]
纯度检测按照与检测化合物4纯度相同的高效液相色谱条件，检测结果如图8，保留时间28.398min，纯度94％。
[0077]
实施例2
[0078]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，包括：
[0079]
将化合物1(2.64g，10mmol)、化合物2(3.27g，10mmol)和固体酸催化剂hnd
‑
586(0.132g)加至100ml微波反应釜中，加入12ml浓度为50wt％的1
‑
丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液；将反应釜放进微波反应器(xh
‑
800sp型nanocube多功能微波水热平行合成仪)中，设置反应温度为150℃，最大功率为300w，升温时间为50min，反应时间为30min，设置完毕后，点击开始按钮并开启搅拌；反应结束后，将反应液倒入冰水中，过滤回收催化剂；滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到黄色油状化合物，为化合物3粗品；将化合物3粗品加至100ml微波反应釜中，加入20ml二甲基乙酰胺(dmac)和2.53g无水氯化锂，将反应釜放进微波反应器中，设置反应温度为100℃，最大功率为300w，升温时间为10min，反应时间为3h，设置完毕后，点击开始按钮并
开启搅拌；反应结束后向反应液中加入水，用1m稀盐酸调节反应液的ph为6左右；过滤，滤饼用水洗涤，滤饼干燥，得到淡黄色固体；将其溶解于氯仿中，加入异丙醚析出固体，过滤，得到3.18g巴洛沙韦关键中间体(化合物4)，为淡黄色固体，产率为65.8％，纯度为91％。
[0080]
实施例3
[0081]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，包括：
[0082]
将化合物1(2.64g，10mmol)、化合物2(3.27g，10mmol)和固体酸催化剂amberlyst35(0.132g)加至100ml微波反应釜中，加入12ml浓度为50wt％的1
‑
丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液；将反应釜放进微波反应器(xh
‑
800sp型nanocube多功能微波水热平行合成仪)中，设置反应温度为150℃，最大功率为300w，升温时间为50min，反应时间为30min，设置完毕后，点击开始按钮并开启搅拌；反应结束后，将反应液倒入冰水中，过滤回收催化剂；滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到黄色油状化合物，为化合物3粗品；将化合物3粗品加至100ml微波反应釜中，加入20ml二甲基乙酰胺(dmac)和2.53g无水氯化锂，将反应釜放进微波反应器中，设置反应温度为100℃，最大功率为300w，升温时间为10min，反应时间为3h，设置完毕后，点击开始按钮并开启搅拌；反应结束后向反应液中加入水，用1m稀盐酸调节反应液的ph为6左右；过滤，滤饼用水洗涤，滤饼干燥，得到淡黄色固体；将其溶解于氯仿中，加入异丙醚析出固体，过滤，得到3.50g巴洛沙韦关键中间体(化合物4)，为淡黄色固体，产率为72.4％，纯度为92％。
[0083]
实施例4
[0084]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，包括：
[0085]
将化合物1(2.64g，10mmol)、化合物2(3.27g，10mmol)和固体酸催化剂amberlyst36(0.132g)加至100ml微波反应釜中，加入12ml浓度为50wt％的1
‑
丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液；将反应釜放进微波反应器(xh
‑
800sp型nanocube多功能微波水热平行合成仪)中，设置反应温度为150℃，最大功率为300w，升温时间为50min，反应时间为30min，设置完毕后，点击开始按钮并开启搅拌；反应结束后，将反应液倒入冰水中，过滤回收催化剂；滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到黄色油状化合物，为化合物3粗品；将化合物3粗品加至100ml微波反应釜中，加入20ml二甲基乙酰胺(dmac)和2.53g无水氯化锂，将反应釜放进微波反应器中，设置反应温度为100℃，最大功率为300w，升温时间为10min，反应时间为3h，设置完毕后，点击开始按钮并开启搅拌；反应结束后向反应液中加入水，用1m稀盐酸调节反应液的ph为6左右；过滤，滤饼用水洗涤，滤饼干燥，得到淡黄色固体；将其溶解于氯仿中，加入异丙醚析出固体，过滤，得到3.26g巴洛沙韦关键中间体(化合物4)，为淡黄色固体，产率为67.5％，纯度为90％。
[0086]
实施例5
[0087]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，包括：
[0088]
将化合物1(2.64g，10mmol)、化合物2(3.27g，10mmol)和固体酸催化剂hnd
‑
580(0.212g)加至100ml微波反应釜中，加入12ml浓度为50wt％的1
‑
丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液；将反应釜放进微波反应器(xh
‑
800sp型nanocube多功能微波水热平行合成仪)中，设置反应温度为150℃，最大功率为300w，升温时间为50min，反应时间为30min，设置完毕后，点
击开始按钮并开启搅拌；反应结束后，将反应液倒入冰水中，过滤回收催化剂；滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到黄色油状化合物，为化合物3粗品；将化合物3粗品加至100ml微波反应釜中，加入20ml二甲基乙酰胺(dmac)和2.53g无水氯化锂，将反应釜放进微波反应器中，设置反应温度为100℃，最大功率为300w，升温时间为10min，反应时间为3h，设置完毕后，点击开始按钮并开启搅拌；反应结束后向反应液中加入水，用1m稀盐酸调节反应液的ph为6左右；过滤，滤饼用水洗涤，滤饼干燥，得到淡黄色固体；将其溶解于氯仿中，加入异丙醚析出固体，过滤，得到3.54g巴洛沙韦关键中间体(化合物4)，为淡黄色固体，产率为73.2％，纯度为90％。
[0089]
实施例6
[0090]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，包括：
[0091]
将化合物1(2.64g，10mmol)、化合物2(3.27g，10mmol)和固体酸催化剂hnd
‑
580(0.264g)加至100ml微波反应釜中，加入12ml浓度为50wt％的1
‑
丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液；将反应釜放进微波反应器(xh
‑
800sp型nanocube多功能微波水热平行合成仪)中，设置反应温度为150℃，最大功率为300w，升温时间为50min，反应时间为30min，设置完毕后，点击开始按钮并开启搅拌；反应结束后，将反应液倒入冰水中，过滤回收催化剂；滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到黄色油状化合物，为化合物3粗品；将化合物3粗品加至100ml微波反应釜中，加入20ml二甲基乙酰胺(dmac)和2.53g无水氯化锂，将反应釜放进微波反应器中，设置反应温度为100℃，最大功率为300w，升温时间为10min，反应时间为3h，设置完毕后，点击开始按钮并开启搅拌；反应结束后向反应液中加入水，用1m稀盐酸调节反应液的ph为6左右；过滤，滤饼用水洗涤，滤饼干燥，得到淡黄色固体；将其溶解于氯仿中，加入异丙醚析出固体，过滤，得到3.77g巴洛沙韦关键中间体(化合物4)，为淡黄色固体，产率为78.0％，纯度为92％。
[0092]
对比例1
[0093]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，与实施例1不同的是：固体酸催化剂hnd
‑
580的用量为0.026g。
[0094]
制备得到巴洛沙韦关键中间体(化合物4)0.88g，产率18.2％，纯度为89％。
[0095]
对比例2
[0096]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，与实施例1不同的是：固体酸催化剂hnd
‑
580的用量为0.053g。
[0097]
制备得到巴洛沙韦关键中间体(化合物4)1.49g，产率30.8％，纯度为90％。
[0098]
对比例3
[0099]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，与实施例1不同的是：将固体酸催化剂hnd
‑
580更换为甲磺酸。
[0100]
制备得到巴洛沙韦关键中间体(化合物4)1.92g，产率39.7％，纯度为90％。
[0101]
对比例4
[0102]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，与实施例1不同的是：将固体酸催化剂hnd
‑
580更换为对甲苯磺酸。
[0103]
制备得到巴洛沙韦关键中间体(化合物4)2.17g，产率44.9％，纯度为90％。
[0104]
对比例5
[0105]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，与实施例1不同的是：化合物1和化合物2反应生成化合物3的过程中，微波反应的温度为140℃。
[0106]
制备得到巴洛沙韦关键中间体(化合物4)1.03g，产率21.3％，纯度为88％。
[0107]
对比例6
[0108]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，与实施例1不同的是：化合物1和化合物2反应生成化合物3的过程中，微波反应的温度为160℃。
[0109]
制备得到巴洛沙韦关键中间体(化合物4)2.21g，产率45.7％，纯度为90％。
[0110]
对比例7
[0111]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，与实施例1不同的是：化合物1和化合物2反应生成化合物3的过程中，微波反应的升温时间为40min。
[0112]
制备得到巴洛沙韦关键中间体(化合物4)2.69g，产率55.7％，纯度为89％。
[0113]
对比例8
[0114]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，与实施例1不同的是：化合物1和化合物2反应生成化合物3的过程中，微波反应器的反应时间为20min。tlc监测到反应未完全进行。
[0115]
对比例9
[0116]
一种如式4所示结构的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，包括：
[0117]
将化合物1(160mg，0.6mmol)、化合物2(196mg，0.6mmol)和固体酸催化剂hnd
‑
580(8mg)加至100ml微波反应釜中，加入20ml浓度为50wt％的1
‑
丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(20ml溶液含有1
‑
丙基磷酸酐33.63mmol)；将反应釜放进微波反应器(xh
‑
800sp型nanocube多功能微波水热平行合成仪)中，设置反应温度为150℃，最大功率为300w，升温时间为50min，反应时间为30min，设置完毕后，点击开始按钮并开启搅拌；反应结束后，将反应液倒入冰水中，过滤回收催化剂；滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得到黄色粘稠油状化合物。tlc检测发现黄色粘稠油状化合物成分复杂，其中化合物3的含量较低，难以纯化并进行后续的脱苄反应。
[0118]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。