一种合成乌帕替尼关键手性中间体的方法与流程

1.本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种不对称催化氢化的方法合成乌帕替尼关键手性中间体及其叔丁胺盐。
技术背景
2.upadacitinib(乌帕替尼)是艾伯维公司(abbvie)开发的用于治疗氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人，于2019年8月被fda批准上市。除了治疗类风湿关节炎以外，这款新药还在多项3期临床试验中用于治疗溃疡性肠炎、银屑病关节炎、克罗恩病，以及特应性皮炎等多种炎症性疾病。因此，它的适应症有望进一步扩展。
3.乌帕替尼的合成工艺中，其中结构iii-a是关键手性片段，此外片段iii-a在乌帕替尼的仿制药及其它新药开发中也有很大的需求。然而片段iii-a的质量与成本的控制主要取决于关键手性中间体ii-a的合成工艺，因此优化ii-a的合成工艺路线在乌帕替尼的合成工艺中至关重要。(scheme1)
[0004][0005]
目前，结构ii-a的合成工艺路线也有一些进展，主要策略有化学拆分法和不对称合成法。专利路线wo2019016745a1，dr.reddy'slaboratorieslimited(雷迪博士)公司报道手性1-萘乙胺拆分rac-ii-a化合物(route1)，改路线原料廉价易得，缺点路线长，多步需要柱分离纯化，而且目标产物的产率低，需要使用两次不同构型的1-萘乙胺作为拆分剂。routeii中利用3+2环加成反应可以缩短反应步骤，但是原料炔酯价格昂贵，以及需要柱分离纯化，同样拆分成本高。routeiii使用手性樟脑磺酰胺作为手性辅基，通过与炔酸缩合生成酰胺，然后经过3+2环加成生成关键烯酰胺中间体，通过非对映体选择性氢化得到相应的手性化合物，然后经水解得到单一构型的产物ii-a和手性辅剂。该路线可以避免拆分造成的损失，但是同样使用昂贵的炔酸，后续回收手性辅剂会增加成本。(scheme2)
[0006][0007]
专利路线us 10550126 b2，艾伯维公司最早报道ru(oac)
2-(s)-segphos络合物(s/c＝1000)催化不饱和四取代羧酸化合物i-a不对称氢化合成乌帕替尼关键中间体ii-a，与二环已基胺成盐，经重结晶后以90％收率，99％对映体选择性得到化合物ii-a。专利路线wo2020/202183a1，mylan laboratories limited(美国迈兰制药有限公司)也报道类似的路径不对称氢化合成四取代羧酸化合物ii-a，然后同样使用ru(oac)
2-(s)-segphos(s/c＝
425)络合物。(scheme 3)其中合成底物的路线中使用较多贵重试剂如乙基硼酸(酯)、醋酸钯和pd(dppf)cl2催化剂等，且后续不对称氢化转化数(ton)不高，合成成本仍然很高。
[0008][0009]
专利路线cn 109369659 b，浙江师范大学李新生等人也报道 ru(oac)
2-(s)-segphos络合物(s/c＝200)催化不饱和四取代羧酸化合物i-a不对称氢化合成乌帕替尼关键中间体，经重结晶后以83％收率，99％对映体选择性得到化合物ii-a。该路线底物i-a的合成产率低，在不对称氢化化合物i-a中同样使用ru(oac)
2-(s)-segphos络合物做催化剂且不对称氢化转化数不高，该方法处于专利保护期内。专利路线cn 109705011 a，cn 110117245 b，李新生等人后续报道ru(oac)
2-(s)-binap络合物(s/c＝40
–
333)催化不对称氢化合成化合物 ii-a，虽然催化剂商业可得，但是催化效率低，大量的ru金属催化剂残余容易使产品的金属含量超标。此外合成底物i-a路线中，格氏加成路线实际产率很低，后处理繁琐；通过镍(替换钯)催化偶联虽然可以降低成本，但是乙基硼酸仍然很贵，成本难以控制。(scheme 4)
[0010][0011]
专利路线cn 110615753 a，南京新酶合医药科技有限公司公开了一种合成手性羧酸ii的方法，由n-r-3-吡咯啉经环氧化、格氏开环、氧化、三氟甲磺酰化、钯催化插羰酯化、水解得到不饱和四取代羧酸i，最后经不对称氢化得到手性羧酸ii。该方法合成路线长，效率低，使用大量的高危氧化试剂，而且使用昂贵的磺酰化试剂及金属钯，最后不对称氢化使用专利报道的 ru(oac)
2-(s)-segphos，催化剂昂贵且催化效率不高。
[0012][0013]
专利路线cn 111217819 a，杭州科巢生物科技有限公司郑旭春等人报道 [ru(benzene)cl2]
2-(s)-sunphos络合物(s/c＝1000)催化不饱和四取代羧酸化合物 i-a不对称氢化合成乌帕替尼关键中间体，后续与(s)or(r)-1-苯乙胺得到相应的成盐化合物。不足：ton只有1000，需要添加手性胺成盐，重结晶后得到81-90％产率，99％对映体选择性。(scheme 6)
[0014][0015]
专利路线cn 112778189 a，通过吡咯烷中间体经部分还原合成不饱和四取代羧酸化合物i-a，最后同样使用ru(oac)
2-(s)-segphos络合物不对称氢化得到化合物ii-a。(scheme 7)该路线需要大量的剧毒nabh3cn还原剂，cbz作保护基时产率低，分离困难，最后使用ru(oac)
2-(s)-segphos络合物(s/c＝1257) 不对称氢化效率低，而且处于专利保护期中。
[0016][0017]
专利路线(cn 111072543 b)，通过pd催化的suzuki偶联构建乙烯基取代的不饱和烯酯，使用ru(oac)
2-(s)-dm-segphos络合物催化不对称氢化得到相应的酯，最后水解得到脱保护的手性羧酸。(scheme 8)该路线也同样使用昂贵的乙烯基硼试剂、金属钯等，同时手性催化剂(s)-dm-segphos价格昂贵，催化效率不高。
[0018]


技术实现要素：

[0019]
本发明提供了一种乌帕替尼关键手性中间体ii-a的合成方法，使用自主研发的手性ru(oac)
2-(r)-osdp络合物高效地催化不对称氢化不饱和四取代羧酸 i-a得到关键手性中间体ii-a，手性羧酸ii-a可以与叔丁胺成盐，经重打浆或重结晶后得到高光学纯度的iv-a。该发明破除ru(oac)
2-(s)-segphos络合物在不对称氢化合成关键手性中间体ii-a的专利壁垒，以及其他手性配体转化效率不高的技术瓶颈。
[0020]
本发明的目的提供一个通式i化合物经不对称氢化合成通式ii化合物，合成路线：
[0021][0022]
其中，基团pg为氮原子保护基，优选为苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基等，所述化合物i-a，i-b结构：
[0023][0024]
所述化合物ii-a，ii-b结构：
[0025]
[0026]
所述不对称氢化的手性催化剂ru(oac)
2-(r)-osdp结构：其中(r)-osdp中的-pph2可以是其它衍生物(例如：等)。
[0027]
该手性催化剂优选ru(oac)
2-(r)-osdp，手性催化剂的加入量为反应底物的 0.00005～0.01摩尔当量，进一步优选为0.0001～0.001摩尔当量；不对称氢化反应中的氢气压力为30～90atm，进一步优选为50～80atm；不对称氢化反应中的反应温度为30～90℃，进一步优选为40～80℃；不对称氢化反应的反应溶剂一般为醇类溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇等，或为其中的两种混合溶剂，优选为甲醇；不对称氢化反应加碱或者不加碱都可以反应，所用的碱为有机碱(三乙胺、二异丙基乙胺、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷、4-二甲氨基吡啶等)中的一种，无机碱(碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾等)中的一种，用量为底物的0.001
–
1.0 摩尔当量。
[0028]
与现有技术相比，本技术的乌帕替尼关键手性中间体ii-a的合成方法具有以下益处：
[0029]
1.使用的催化剂ru(oac)
2-(r)-osdp具有自主专利
[0030]
2.ru(oac)
2-(r)-osdp具有高催化活性和对映体选择性
[0031]
3.不对称氢化得到的关键手性中间体ii-a可以与叔丁胺成盐得到iv-a，化合物 iv-a为新化合物且容易游离得到高光学纯度的ii-a。
附图说明
[0032]
图1为化合物iv-a氢谱；
[0033]
图2为化合物iv-a碳谱。
具体实施方式：
[0034]
实施例1：化合物ii-a和iv-a合成方法
[0035][0036]
惰性气体氛围下，在氢化瓶中加入不饱和羧酸i-a(275mg,1mmol)，加入 ru(oac)
2-(r)-osdp(8mg,0.001mmol)，脱氧甲醇(1ml)，然后转移至压力釜中，设定氢气压力(60atm)，60℃下反应24h，冷却至室温，旋干溶剂，得到油状物ii-a(274mg,99％yield,96％ee)。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.40
–
7.28 (m,5h),6.94(s,1h),5.14(ddd,j＝18.0,12.5,
5.9hz,2h),3.78(ddd,j＝35.7,11.5, 3.6hz,1h),3.67
–
3.51(m,2h),3.35
–
3.23(m,1h),3.17
–
3.04(m,1h),2.44
–ꢀ
2.28(m,1h),1.58
–
1.47(m,1h),1.39(dt,j＝13.7,7.1hz,1h),0.98(dd,j＝13.0, 7.2hz,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ177.9,155.0,136.8,128.5,128.0,127.9, 67.0,49.9,48.4,46.6,43.6,22.0,12.6.rotamer:
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ 177.6,154.9,136.7,128.5,128.0,127.8,67.09,49.6,47.6,45.6,42.6,22.0,12.6. ms(esi):276.1[m-h]
+
[0037][0038]
油状物ii-a(274mg,96％ee)溶于乙腈(5ml)中，滴加叔丁胺(0.96eq.)，有白色固体大量析出，加热至70℃，打浆或重结晶得到iv-a(305mg,88％ yield,》99％ee)。1h nmr(600mhz,d
6-dmso)δ7.38
–
7.25(m,1h),5.09
–
4.98 (m,1h),3.49(ddd,j＝20.0,10.6,4.7hz,1h),3.41
–
3.25(m,1h),3.22
–
3.15(m, 1h),2.75(ddd,j＝26.3,11.9,6.7hz,1h),2.14
–
2.03(m,1h),1.53
–
1.44(m,1h), 1.27
–
1.22(m,1h),1.20(s,2h),0.88(td,j＝7.3,3.1hz,1h).
13
c nmr(151mhz, d
6-dmso)δ175.9,154.5,137.8,128.8,128.1,127.9,66.0,50.7,50.2,49.8,49.0, 43.4,28.3,22.2,13.2.rotamer:
13
c nmr(151mhz,d
6-dmso)δ175.7,154.4,137.8, 128.8,128.1,127.8,65.9,50.7,50.2,49.5,48.5,42.5,28.3,22.1,13.2.
[0039]
实施例2：化合物ii-a和iv-a合成方法
[0040]
惰性气体氛围下，在氢化瓶中加入不饱和羧酸i-a(1.38g,5mmol)，加入 ru(oac)
2-(r)-osdp(1.6mg,0.002mmol)，脱氧甲醇(3ml)，然后转移至压力釜中，设定氢气压力(80atm)，60℃下反应48h，冷却至室温，旋干溶剂，得到油状物ii-a(1.34g,97％yield.,95％ee)；与叔丁胺在乙腈中打浆或重结晶后得到 iv-a(1.46g,86％yield,》99％ee)。
[0041]
实施例3：化合物ii-a和iv-a合成方法
[0042]
惰性气体氛围下，在氢化瓶中加入不饱和羧酸i-a(1.38g,5mmol)，加入 ru(oac)
2-(r)-osdp(0.8mg,0.001mmol)，脱氧甲醇(3ml)，然后转移至压力釜中，设定氢气压力(80atm)，60℃下反应70h，冷却至室温，旋干溶剂，得到油状物ii-a(1.01g,90％yield.,94％ee)，与叔丁胺在乙腈中打浆或重结晶后得到 iv-a(1.32g,84％yield,》99％ee)
[0043]
实施例4：化合物ii-a和iv-a合成方法
[0044]
惰性气体氛围下，在氢化瓶中加入不饱和羧酸i-a(275mg,1mmol)，et3n (140μl,1.0eq.)加入ru(oac)
2-(r)-osdp(0.8mg,0.001mmol)，脱氧甲醇(1.0 ml)，然后转移至压力釜中，设定氢气压力(60atm)，60℃下反应14h，冷却至室温，旋干溶剂，加入dcm溶解，调ph至酸性，萃取出有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得到油状物ii-a(271mg,98％yield,90％ee)，与叔丁胺在乙腈中打浆或重结晶后得到iv-a(268mg,78％yield,》99％ee)。
[0045]
实施例5：化合物ii-b的合成方法
[0046]
惰性气体氛围下，在氢化瓶中加入不饱和羧酸i-b(121mg,0.5mmol)，加入ru
(oac)
2-(r)-osdp(0.8mg,0.001mmol)，脱氧甲醇(1ml)，然后转移至压力釜中，设定氢气压力(60atm)，60℃下反应24h，冷却至室温，旋干溶剂，得到油状物ii-b(119mg,98％yield,94％ee)，与叔丁胺在乙腈中打浆或重结晶后得到iv-b(128mg,83％yield,》99％ee)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ6.40(brs, 1h),3.67(ddd,j＝15.4,11.4,3.2hz,1h),3.58
–
3.44(m,2h),3.20(dt,j＝19.2, 9.1hz,1h),3.12
–
3.05(m,1h),2.33(dd,j＝14.2,7.2hz,1h),1.56
–
1.48(m,1h), 1.47(s,9h),1.38(dt,j＝16.0,7.7hz,1h),0.98(dt,j＝10.7,5.3hz,3h). ms(esi):242.1[m-h]
+
。