一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法及晶型与流程

一种pde4抑制剂氯比普兰的制备方法及晶型
技术领域
1.本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种pde4抑制剂氯比普兰的制备方法及晶型。


背景技术：

2.氯比普兰(chlorbipram)作为一种新型pde4抑制剂，对东莨菪碱诱导学习记忆获得性障碍大鼠模型具有很好的改善作用，对强迫游泳和悬尾行为绝望模型小鼠也有很好的抗抑郁活性，并且已经采用比格犬证明其仅有微弱的甚至无呕吐恶心副作用。
3.现有技术中，公开号为cn106632070a的发明专利，公开了一种pde4抑制剂氯比普兰的制备方法，其提出的合成线路如下：
[0004][0005]
在该合成路线中间氯苯硼酸与溴代苄醇进行suzuki反应(即步骤2)后的产物是液体，需要柱层析提纯，产率低，因此其制备方法不适合于工业化生产。
[0006]
另外，现有技术中没有对氯比普兰的晶型进行研究。对药物而言，其晶型影响着药剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，晶型对药物制剂的质量、安全性和有效性有着非常重要的意义。
[0007]
因此，仍然需要操作简单的、有效率的pde4抑制剂氯比普兰的制备方法。另外，仍然希望提供能够显示所需性能的氯比普兰的各种晶型。
[0008]
发明概述
[0009]
本发明人经过勤勉的研究发现，通过在suzuki反应之后进行苯环上醛基至羟甲基的还原，可以省略中间体产物的柱层析纯化，从而提供操作简单、无需柱层析纯化且有利于工业化生产的pde4抑制剂氯比普兰的新制备方法。而且，经过大量研究，本发明人发现了氯比普兰的四种晶型，即form a、form1、form 2、无定型，并确定了四种晶型之间的转化条件及制备方法。
[0010]
因此，本发明的一个目的是提供pde4抑制剂氯比普兰的新制备方法。
[0011]
本发明的另一个目的是提供pde4抑制剂氯比普兰的各晶型化合物。
[0012]
本发明的又一个目的是提供氯比普兰的各种晶型化合物的制备方法。
[0013]
本发明的其他特征和优点将在下文中详细说明。
[0014]
附图简要说明
[0015]
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
[0016]
图1显示了form a的xrpd图谱；
[0017]
图2显示了form a的dsc图谱；
[0018]
图3显示了form a的tga图谱；
[0019]
图4显示了form a的dvs图谱；
[0020]
图5显示了form a的等温吸附曲线；
[0021]
图6显示了无定型稳定性放置实验的xrpd图谱；
[0022]
图7显示了无定型的xrpd图谱；
[0023]
图8显示了无定型的热台xrpd图谱；
[0024]
图9显示了无定型的dsc图谱；
[0025]
图10显示了无定型的tga图谱；
[0026]
图11显示了form 1的xrpd图谱；
[0027]
图12显示了form 1的dsc图谱；
[0028]
图13显示了form 1的tga图谱；
[0029]
图14显示了form 2的xrpd图谱；
[0030]
图15显示了form 2的dsc图谱；
[0031]
图16显示了form 2的tga图谱；
[0032]
图17显示了form 2的dvs图谱；
[0033]
图18显示了form 2的等温吸附图谱；
[0034]
图19显示了竞争性试验1中起始混合样的xrpd图谱；
[0035]
图20显示了竞争性试验1中正庚烷/乙酸乙酯竞争实验的xrpd图谱；
[0036]
图21显示了竞争性实验2中起始混合样的xrpd图谱；
[0037]
图22显示了竞争性试验2中水中竞争实验的xrpd图谱；
[0038]
图23显示了form a稳定性实验结果，即form a稳定性放置实验的xrpd 图谱；
[0039]
图24显示了zx-101制备方法2异丙醇重结晶前的产品hplc纯度分析结果；
[0040]
图25显示了zx-101制备方法2异丙醇重结晶后的原料药hplc纯度分析结果；
[0041]
图26显示了zx-101制备方法3的原料药hplc纯度分析结果；
[0042]
图27显示了zx-101原料药的晶型a(form a)的xrpd图谱；和
[0043]
图28显示了pde4抑制剂氯比普兰的form a、form 1、form 2、无定型之间的转化关系。
[0044]
优选实施方案的详细描述
[0045]
在第一方面，本发明提供了pde4抑制剂氯比普兰的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0046]
1)将2-氨基乙基邻甲氧基苯基醚(化合物a1)与3,6-二氯哒嗪反应，制得3-(2-邻甲氧基苯基氧基乙基)氨基-6-氯哒嗪(化合物a2)；
[0047]
2)将步骤1)中制得的化合物a2用醋酸盐在醋酸溶剂中处理，得1h-3
‑ꢀ
(2-邻甲氧基苯基氧基乙基)氨基哒嗪-6-酮和/或其互变异构体(化合物 zxsm02)；
[0048]
3)将3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸、碱和尿素在含有水的极性质子有机溶剂如由异丙醇和水构成的溶剂体系或水中，在钯催化剂存在下反应，得 3-(间氯苯基)-4-甲氧基苯甲醛(化合物zxsm01)；
[0049]
4)将化合物zxsm01在有机溶剂如四氢呋喃中用还原剂如硼氢化钠还原，反应混合物经萃取和浓缩得3-(间氯苯基)-4-甲氧基苯甲醇(化合物 zx01)，其不经进一步深度纯化直接用于下一反应步骤；
[0050]
5)将化合物zx01氯化，得1-氯甲基-3-(间氯苯基)-4-甲氧基苯(化合物zx02)；
[0051]
6)使在步骤2)中制备的zxsm02与在步骤5)中制备的zx02在碱存在下反应，得目标化合物zx-101，即氯比普兰。
[0052][0053]
在一些实施方案中，步骤1)在极性质子有机溶剂如乙醇、异丙醇或非质子性溶剂如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亚砜(dmso)中进行，反应温度在40
‑ꢀ
120℃的范围内，例如在50-100℃的范围内，例如是乙醇的回流温度。反应可以通过tlc监测，从而容易地确定合适的反应时间。
[0054]
在步骤1)的反应结束后，反应混合物可以采用本质上已知的方法处理，例如反应混合物可以被浓缩至干，以提供化合物a2的粗品。该化合物a2的粗品可以用溶剂如醇、醚等重结晶，得到化合物a2。
[0055]
在一些实施方案中，步骤2)中采用的醋酸盐可以是碱金属醋酸盐、碱土金属醋酸盐和其水合物中的至少一种，例如乙酸钠、乙酸钾和它们的水合物中的至少一种。
[0056]
在一些实施方案中，在步骤2)的反应结束后，可以将反应混合物倾倒入水中并搅拌例如大约1-3小时，然后过滤。滤饼用水洗涤并干燥，得到中间产物zxsm02。
[0057]
采用其它方法提供中间产物zxsm02也在本发明的范围内。
[0058]
在一些实施方案中，步骤3)在惰性气氛下进行，并且采用的惰性气氛可以是例如氮气或者氩气。
[0059]
在一些实施方案中，步骤3)中采用的碱是选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐中的至少一种，优选是选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的至少一种。
[0060]
在一些实施方案中，步骤3)中尿素的用量可以为0-2摩尔当量，优选 0.01-0.1摩尔，例如0.03摩尔当量，相对于3-溴-4-甲氧基苯甲醛。
[0061]
在一些实施方案中，步骤3)的反应可以在极性非质子性有机溶剂、极性质子性有机溶剂、水、或者水与极性非质子性有机溶剂或极性质子性有机溶剂的混合物中进行，极性质子有机溶剂的实例是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇。在一个特别优选的实施方案中，步骤3)的反应在由异丙醇和水构成的溶剂体系中进行，其中异丙醇和水的质量比在1:0.05-1:20的范围内，
[0062]
在一些实施方案中，步骤3)中采用的钯催化剂是选自醋酸钯、氯化钯、5％钯-碳、10％钯-碳和四(三苯基膦)钯中的至少一种，并且其用量可以为0.1
‑ꢀ
80重量％，基于3-溴-4-甲氧基苯甲醛的重量计。
[0063]
在一些实施方案中，步骤3)的反应在30-120℃的温度下进行，并且通过 tlc监测确定合适的反应时间在本领域技术人员的知识范围内。
[0064]
步骤3)的反应在本领域中被称为suzuki反应。合适的suzuki反应条件是本领域技术人员公知的。因此，在上述优选范围内或甚至在上述优选范围以外选择合适的反应条件在本领域技术人员的能力范围内。
[0065]
步骤3)的反应产物的后处理方法也是本领域技术人员已知的。例如，在反应结束后，可以将反应混合物抽滤，有机相浓缩以除去异丙醇。浓缩后将残余物转移至反应釜中并与加入的水一起搅拌过夜，然后抽滤，滤饼用乙醇充分洗涤两次，然后干燥，得中间体化合物zxsm01。
[0066]
在一些实施方案中，步骤4)中采用的有机溶剂选自醚类、醚类与醇类的混合物、醚类与水的混合物、醇类、醇类与水的混合物，优选四氢呋喃。所述有机溶剂的用量可以为zxsm01质量的2-20倍，例如2.6-6.2倍。
[0067]
在一些实施方案中，步骤4)中采用的还原剂可以选自负氢离子类还原剂及硼烷络合物还原剂，优选硼氢化钠。所述还原剂的用量可以为0.5-0.9摩尔当量，相对于1当量以上的zxsm01。
[0068]
在一些实施方案中，步骤4)的反应在20-120℃的温度下进行，反应时间为0.5-24h。
[0069]
步骤4)的反应结束后，反应混合物可以采用本质上已知的方法后处理。在一个实施方案中，所述反应混合物被加入到由水和浓盐酸构成的混合溶液中淬灭，然后得到的混合物被浓缩以除去四氢呋喃，剩余的水溶液用二氯甲烷 (dcm)萃取例如2-3次，合并有机相，减压浓缩，得化合物zx01。
[0070]
在一些实施方案中，步骤5)的氯化反应可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以选自非质子性溶剂，如卤代烷烃类、芳烃类、醚类，例如四氢呋喃。所述有机溶剂的用量可以为zx01质量的2-20倍，例如2.6-6.2倍。
[0071]
在一些实施方案中，可用于步骤5)的氯化反应的氯化试剂可以选自亚硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷、盐酸，并且氯化试剂通常以过量使用。
[0072]
在一些实施方案中，步骤5)的氯化反应可以在0-120℃的温度下进行，并且通过tlc监测确定合适的反应时间在本领域技术人员的知识范围内。
[0073]
在一些实施方案中，在步骤5)的氯化反应结束后，可以将反应混合物常压或者减压下浓缩至干，残余物不需要进一步提纯可以直接用于下步反应。
[0074]
在一些实施方案中，步骤6)的反应可以在惰性气氛如氮气或氩气气氛下进行。
[0075]
在一些实施方案中，步骤6)的反应中使用的碱可以选自无机碱，例如碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸钾和碳酸铯；氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾；有机碱，例如三乙胺和吡啶。所述碱可以一次加入或者分批加入。
[0076]
在一些实施方案中，在步骤6)的反应中，zx02的用量相对于zxsm02计可以在0.9-1.2摩尔当量的范围内，优选在1.0-1.2当量的范围内。
[0077]
在一些实施方案中，步骤6)的反应可以在10-120℃，优选50-100℃的温度下进行。在一个优选的实施方案中，步骤6)的反应在程序升温和分批加碱模式下进行，例如首先将总碱的大部分(例如80-95mol％)已添加的反应混合物在20-40℃下搅拌10-60分钟，然后在60-90℃再搅拌2-36小时，然后在补加剩余的少量(例如5-20mol％)碱后在60-90℃再搅拌0.5-2小时。
[0078]
在步骤6)的反应结束后，反应混合物可以采用本质上已知的方法后处理。在一个实施方案中，所述反应混合物在冷却后加入水中；抽滤，将滤饼用二氯甲烷溶解，水洗，浓缩至浓稠状残余物，然后将该残余物用乙腈重加热溶清后降温，抽滤，滤饼真空干燥得化合物zx-101粗品。该化合物zx-101粗品用乙腈重结晶两遍，所得的固体用二氯甲烷溶清后缓慢向其中加入正庚烷，搅拌，过滤后的固体用异丙醇或乙腈打浆，抽滤，干燥得化合物zx-101，即氯比普兰。
[0079]
在一些实施方案中，本发明的方法具有以下特征至少之一：
[0080]-在步骤1)，所用的溶剂为乙醇，反应温度为回流温度；
[0081]-在步骤2)，所用醋酸盐为碱金属醋酸盐，反应溶剂为醋酸，反应温度为回流温度；
[0082]-在步骤3)，溶剂为异丙醇和水，加热反应完成后，抽滤、有机相浓缩除去部分异丙醇，转移至反应釜中，加入水，打浆过夜，抽滤，滤饼加95％乙醇打浆，过滤，滤饼再用乙醇打浆，过滤，最后滤饼鼓风干燥至恒重，得化合物 zxsm01；
[0083]-在步骤4)，所用溶剂是四氢呋喃，还原剂为硼氢化钠，加热反应完全后，加入到由冰水和盐酸构成的混合溶液中淬灭，浓缩除去四氢呋喃，再加入 dcm萃取两次，合并有机相，所得有机相减压浓缩旋干恒重得化合物zx01；
[0084]-在步骤5)，溶剂是四氢呋喃，氯化剂为亚硫酰氯，反应完全后，将反应液旋干得化合物zx02；
[0085]-在步骤6)反应完成后将反应液降温加入水中，抽滤，将固体用二氯甲烷溶解分液，萃取，合并有机相，浓缩有机相至浓稠状，加乙腈或异丙醇溶解，抽滤，固体真空干燥得化合物zx-101粗品；将化合物zx-101粗品用乙腈或异丙醇结晶一到两遍所得的固体加入二氯甲烷加热溶清，再缓慢加入正庚烷，搅拌，抽滤，滤饼干燥得固体，再将滤饼干燥得的固体
以乙腈或异丙醇处理，干燥得化合物zx-101，即氯比普兰。
[0086]
在一个具体的实施方案中，本发明的pde4抑制剂氯比普兰的制备方法包括以下步骤：
[0087]
1)将原料化合物a1与3,6-二氯哒嗪在乙醇中加热至回流反应，制得化合物a2；
[0088]
2)将制得的化合物a2以及醋酸盐和醋酸混合搅拌并加热至回流反应，然后将反应液倒入水中搅拌，过滤，滤饼用水淋洗，干燥后得化合物zxsm02；
[0089]
3)将3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸和碱、尿素加入由异丙醇和水构成的溶液中，氮气置换，加入钯催化剂，加热反应后，抽滤、有机相浓缩，除去异丙醇，浓缩后，转移至反应釜中，加入水，打浆过夜，抽滤，滤饼加95％乙醇打浆，过滤，滤饼再用乙醇打浆，过滤，最后滤饼鼓风干燥至恒重，得化合物zxsm01；
[0090]
4)将化合物zxsm01、四氢呋喃和硼氢化钠加热反应，反应完全后，加入到由水和盐酸构成的混合溶液中淬灭，浓缩除去四氢呋喃，再加入dcm萃取两次，合并有机相，所得有机相减压浓缩旋干恒重得化合物zx01；
[0091]
5)将化合物zx01、四氢呋喃和亚硫酰氯加入三口瓶中反应，反应完全后，将反应液旋干得化合物zx02；
[0092]
6)向四口瓶中加化合物zxsm02、碱和溶剂，搅拌，氮气置换三次，在氮气保护下加入化合物zx02，升温后再补加该碱，再继续反应一定时间后将反应液降温加入水中，抽滤，将固体用二氯甲烷溶解分液，萃取，合并有机相，浓缩有机相至浓稠状，加异丙醇或乙腈晶浆，抽滤，固体真空干燥得化合物zx
‑ꢀ
101粗品；将化合物zx-101粗品用异丙醇或乙腈结晶两遍所得的固体加入二氯甲烷加热溶清，再缓慢加入正庚烷，搅拌，抽滤，滤饼干燥得固体，再将滤饼干燥得的固体加入异丙醇中，打浆，抽滤，滤饼干燥得合格原料药zx-101，即氯比普兰，参见以下合成线路：
[0093][0094]
为优化上述具体实施方案，可采取的具体措施还包括以下至少之一：
[0095]-上述的步骤2)中，上述醋酸盐是结晶乙酸钠水合物和乙酸钾水合物中的一种；
[0096]-上述的步骤2)中，反应结束后，将反应液倒入水中，搅拌1.5小时，过滤，滤饼用水洗，真空干燥得化合物zxsm02；
[0097]-上述的步骤3)中，反应在异丙醇和水构成的溶液中进行，其中异丙醇与水的质量比为1:0.1-10；
[0098]-上述的步骤3)中，加热介质温度为50-100℃，加热反应7小时后，抽滤，滤液分液，有机相浓缩；滤饼用水、95％乙醇、乙醇打浆后在25-85℃条件下鼓风干燥23小时至恒重；
[0099]-上述的步骤3)中，钯催化剂包括醋酸钯、氯化钯、5％钯-碳、10％钯-碳和四(三苯基膦)钯之一，其用量为0.1-80重量％，基于3-溴-4-甲氧基苯甲醛的重量计；
[0100]-上述的步骤3)中采用的碱是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种，其用量为1-5当量，相对于3-溴-4-甲氧基苯甲醛计；
[0101]-上述的步骤3)中，尿素的用量为0-2当量，相对于3-溴-4-甲氧基苯甲醛计；
[0102]-上述的步骤4)中化合物zxsm01、四氢呋喃和硼氢化钠加入单口瓶中在加热介质温度40-70℃的条件下加热反应1小时，停止加热；
[0103]-上述的步骤4)中，所述硼氢化钠用量为0.5-0.9摩尔当量，相对于化合物zxsm01计；
[0104]-上述的步骤4)中，四氢呋喃用量为zxsm01质量的2.6-6.2倍；
[0105]-上述的步骤5)中化合物zx01、四氢呋喃和亚硫酰氯加入三口瓶中反应，反应温度30-70℃，反应时间2-6小时；
[0106]-上述的步骤5)中，所述四氢呋喃用量为zx01质量的2.6-6.2倍；
[0107]-上述的步骤5)中，采用tlc检测反应完全；
[0108]-上述的步骤6)中，向四口瓶中加入的溶剂为dmf、dmac、nmp和dmso中的一种，向四口瓶中加入的碱为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化物、三乙胺和吡啶中的一种；相对于zxsm02计，碱的添加量在0.5-2.0当量的范围内，zx02的用量为1.0-1.2当量，溶剂的用量为zxsm02质量的2.5-3.5倍；氮气置换三次，并再在30-40℃下搅拌30分钟，然后在氮气保护下加zx02，在此温度下再搅拌30分钟，然后升温至60-90℃再搅拌23小时，补加相对于zxsm02计 0.01-0.5当量的碱，碱为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化物、三乙胺和吡啶中的一种，在60-90℃下搅拌1小时；
[0109]-上述的步骤6)中的反应结束后，反应液缓慢降温至室温，然后慢慢滴加入水中，过滤得zx-101粗品；将化合物zx-101粗品用二氯甲烷溶解，水洗，浓缩至干，加入乙腈中，加热溶清，搅拌1小时，降温至0-25℃，析出固体，抽滤，滤饼于真空干燥得固体；再将真空干燥所得的固体加入乙腈中，加热溶清，搅拌过夜，降温，抽滤，再次将滤饼用乙腈加热溶解，降温，抽滤，得结晶两遍后的固体。将固体用二氯甲烷溶解加热溶清，缓慢将正庚烷加至溶液中，搅拌过夜，抽滤得固体，再用乙腈打浆，抽滤得zx-101，即氯比普兰。
[0110]
在一个更具体的实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：
[0111]
1)将原料化合物a1与3,6-二氯哒嗪在乙醇中加热至回流反应，制得化合物a2；
[0112]
2)将制得的化合物a2以及moac
·
nh2o如naoac
·
3h2o和醋酸混合搅拌并加热至回流反应，反应结束后反应液倒入水中，搅拌1.5小时，过滤，滤饼用水洗，真空干燥得化合物zxsm02；
[0113]
3)将3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸和碳酸钾、尿素加入由异丙醇和水构成的溶液中，溶液中异丙醇与水的质量比为1:0.1～10，最佳为1:1；氮气置换，加入3-溴-4-甲氧基苯甲醛质量的0.1-80重量％的钯催化剂，加热介质温度50～100℃加热反应7小时(最佳加热介质温度为68℃)，之后抽滤，滤液分液，有机相浓缩除去异丙醇，浓缩后的残余物转移至反应釜中，加入水，打浆过夜，抽滤，滤饼加95％乙醇打浆，过滤，滤饼再用乙醇打浆，过
滤，最后滤饼在25～85℃(最佳为35℃)条件下鼓风干燥23小时至恒重，得化合物 zxsm01；所说的钯催化剂包括醋酸钯、氯化钯、5％钯-碳、10％钯-碳和四(三苯基膦)钯之一；
[0114]
4)将化合物zxsm01、四氢呋喃和硼氢化钠加入单口瓶中在加热介质温度 40～70℃(最佳为55℃)的条件下加热反应1小时，停止加热，反应完全后，将反应混合物加入到由水和浓盐酸构成的混合溶液中淬灭，浓缩除去四氢呋喃，再加入dcm萃取两次，合并有机相，所得有机相减压浓缩旋干恒重得化合物 zx01；其中：硼氢化钠用量相对于zxsm01计为0.5-0.9当量，四氢呋喃用量为zxsm01质量的2.6-6.2倍；
[0115]
5)将化合物zx01、四氢呋喃和亚硫酰氯加入三口瓶中反应，反应温度30
‑ꢀ
70℃，反应时间2-6小时，四氢呋喃的用量为zx01质量的2.6-6.2倍，tlc 检测反应完全后，将反应液旋干得化合物zx02；
[0116]
6)向四口瓶中加化合物zxsm02、zx02、碱和溶剂，其中：溶剂为dmf、 dmac、nmp和dmso中的一种，或者这几种溶剂之间的混合物，或者这几种溶剂与四氢呋喃的混合物；碱为碳酸钾、碳酸铯、三乙胺和吡啶中的一种，； zxsm02、碱和溶剂加入后搅拌，氮气置换三次，并再在30-40℃下搅拌30分钟，然后在氮气保护下加zx02，在此温度下再搅拌30分钟，然后升温至60
‑ꢀ
90℃再搅拌23小时，补加微量所加的同一种碱，在60-90℃下搅拌1小时，再将反应液缓慢降温至室温，然后慢慢滴加入水中，抽滤，将固体用二氯甲烷溶解分液，萃取，合并有机相，浓缩有机相至浓稠状，加乙腈加热溶解，降温并抽滤，所得固体真空干燥得化合物zx-101粗品；将化合物zx-101粗品用乙腈结晶两遍所得的固体加入二氯甲烷加热溶清，再加入正庚烷，搅拌，抽滤，滤饼干燥得固体，再将滤饼干燥得的固体加入乙腈中，打浆，抽滤，滤饼干燥得化合物zx-101，即氯比普兰。
[0117]
上述的结晶两遍为将化合物zx-101粗品加入乙腈中，加热溶清，搅拌1 小时，降温至13℃，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼于真空干燥得固体，再将真空干燥所得的固体加入乙腈中，加热溶清，搅拌过夜，降温，抽滤，滤饼干燥得结晶两遍后的固体。
[0118]
与现有技术相比，本发明的制备方法具体包括了6个合成步骤，即a2的合成、zxsm02的合成、zxsm01的合成、zx01的合成、zx02的合成和zx-101 的合成。本发明采用先偶联，得到的中间体zxsm01为固体，先后用水、95％、乙醇打浆得到理想固体，有利于质控。再经过还原、氯代后直接用于下一步，不需要柱层析纯化，因而操作简便，更适合于实现工业化的生产。
[0119]
在另一个方面，本发明涉及氯比普兰的多种晶型以及所述多晶型物的制备、多晶型物之间的相互转化以及其稳定性。
[0120]
本发明人经过大量研究，发现了氯比普兰的四种晶型，即form a、form1、form 2、无定型，并确定了四种晶型之间的转化条件及制备方法。对四种晶型进行了表征，包括xprd、dsc、tga、dvs。
[0121]
因此，在本方面的一个亚方面，本发明提供了氯比普兰的form a晶型。该form a晶型在使用cu-kα辐射测得x-射线粉末衍射(xrpd)图中具有以度表示的2θ在4.258
±
0.2、13.220
±
0.2、14.460
±
0.2、15.642
±
0.2、16.442
ꢀ±
0.2、18.442
±
0.2、19.762
±
0.2、21.461
±
0.2有衍射峰。
[0122]
通过dsc测定，form a晶型熔点约为110
±
2℃。
[0123]
通过tga测定，form a晶型(为无水物)的分解温度约为319
±
2℃。
[0124]
form a晶型的dvs/等温吸附曲线显示，其在0％rh至80％rh范围内重量变化小于0.1％，不吸潮。
[0125]
在本方面的一个亚方面，本发明提供了氯比普兰的无定型。
[0126]
热台xrpd分析显示，所述无定型升温至90℃时出现少量form a的衍射峰。
[0127]
dsc结合热台xrpd显示,所述无定型的样品在升温过程中重结晶成forma，之后出现form a的熔点，约为107℃。
[0128]
tga分析显示，所述无定型的样品在120℃之前约有2.5％的缓慢表面失重，分解温度约为317℃。
[0129]
在本方面的一个亚方面，本发明提供了氯比普兰的form 1晶型。该form1晶型在使用cu-kα辐射测得xrpd图中具有以度表示的2θ在7.901
±
0.2、 11.844
±
0.2、12.381
±
0.2、15.841
±
0.2、18.565
±
0.2、26.203
±
0.2有衍射峰。
[0130]
dsc分析显示，form 1晶型在100℃之前有2个连续脱水吸热峰，熔点约为104
±
2℃。
[0131]
tga分析显示，form 1晶型在27～40℃之间有约3.5％的台阶失重，约合 1个水分子，在40～70℃之间有约3.4％的台阶失重，约合失去1个水分子(二水合物中一个水分子理论比例为3.4％)，分解温度约为322
±
2℃。
[0132]
在本方面的一个亚方面，本发明提供了氯比普兰的form 2晶型。该form2晶型在使用cu-kα辐射测得xrpd图中具有以度表示的2θ在4.239
±
0.2、 8.434
±
0.2、12.637
±
0.2、13.860
±
0.2、16.861
±
0.2、18.484
±
0.2、 21.703
±
0.2、26.645
±
0.2有衍射峰。
[0133]
dsc分析显示，所述form 2晶型在50-100℃之间有宽大的脱水吸热峰，熔点约为110
±
2℃。
[0134]
tga分析显示，form 2晶型的样品在90℃之前有约3.6％的台阶失重，约合1个水分子(一水合物中一个水理论重量比例为3.5％)，分解温度约为 319
±
2℃。
[0135]
form 2晶型的dvs/等温吸附曲线显示，在从40％rh升高到80％rh时重量变化为2.6％，疑是形成了二水合物；80％rh降低到0％rh重量变化为3.0％，二水合物变回一水合物。
[0136]
本发明人确定了form a、form 1、form 2、无定型之间存在如图28所显示的转化关系。
[0137]
例如，已经发现：
[0138]-form a和form 2样品混合均匀，室温下在正庚烷和乙酸乙酯混合溶剂晶浆6h，得到form a。
[0139]
在本公开中使用的术语“晶浆”是指将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在溶剂中搅拌一段时间，然后过滤、晾干，所得固体测晶型。例如，“晶浆6h”是指将样品的过饱和溶液在溶剂中6小时，然后过滤、晾干，所得固体。
[0140]-form a和form 2样品混合均匀，加入水中，形成悬浊液，室温下在水中晶浆22h得到form 1。
[0141]-form a在80℃(干燥、敞口、避光)条件下24h，40℃-75％rh(敞口、避光)条件下10天，晶型均不变。
[0142]-将form a的样品，分别加入到甲醇、三氟乙醇、丙酮、乙醇/水、丙酮 /水、甲醇/乙
酸乙酯、四氢呋喃/水中，溶清，过滤，在室温下自然挥发干，得到form 1。
[0143]-将form a的样品，分别加入到乙醇、硝基甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇/水、硝基甲烷/乙腈、丙酮/乙酸异丙酯/正庚烷、乙醚/二氯甲烷、乙酸乙酯/甲基叔丁基醚、乙腈/氯仿中，溶清，过滤，在室温下自然挥发干，仍为form a。
[0144]-将form a的样品，分别加入到丁酮、乙腈中，溶清，过滤，在室温下自然挥发干，得到form 1和form a的混合物。
[0145]-form a的样品，分别加入到正丙醇、异丙醇、正丙醇、仲丁醇、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、1,4-二氧六环/水、二甲亚砜中溶清，过滤，在40℃下挥发干得到form a。
[0146]-form a的样品，分别加入到dmf、甲苯、三氟乙醇/水/乙酸乙酯、丁酮 /甲苯、正丙醇/异丙醚、dmf/水、乙醇/甲基环己烷在40℃下挥发干得到无定型。
[0147]-form a的样品，分别加入到乙腈/水中在40℃下挥发干得到form 2。
[0148]-form a的样品，加入到水中形成悬浊液，室温下搅拌5天，取悬浊液离心，晾干，得到form 1。
[0149]-form a的样品，分别加入到甲基叔丁基醚、正庚烷中形成悬浊液，室温下搅拌5天，取悬浊液离心，晾干，得到仍是form a。
[0150]-form a的样品，分别加入到水中形成悬浊液，40℃下搅拌5天，取悬浊液离心，晾干，得到form 1。
[0151]-form a的样品，分别加入到异丙醚、甲基环己烷中形成悬浊液，40℃下搅拌5天，取悬浊液离心，晾干，得到仍是form a。
[0152]-form a的样品，分别加入到甲醇/水、乙腈/异丙醚、形成悬浊液后在室温下搅拌5天后悬浊液离心，晾干得到仍是form a。
[0153]-form a的样品，分别加入到乙醇/水、丙酮/水、乙酸乙酯的饱和水、 dmf/水得到悬浊液后室温下搅拌5天，取悬浊液离心，晾干，得到form 1。
[0154]-form a的样品分别加入到三氟乙醇/水、四氢呋喃/水、乙醚/正庚烷中得到悬浊液，4℃下搅拌5天得到form 1。
[0155]-form a的样品分别加入到1,4-二氧六环/水、乙腈/水、异丙醇/水中得到悬浊液，在40℃下搅拌5天得到form 1晶型。
[0156]-form a的样品分别加入到丁酮/乙酸乙酯/正庚烷、仲丁醇/甲基环己烷中得到悬浊液，在40℃下搅拌5天，取悬浊液离心，晾干，得到form a晶型。
[0157]-无定型样品分别加入到水、乙腈/水、乙醇/水中，室温下搅拌10
‑ꢀ
15min后取悬浊液，离心，晾干得form 1晶型固体。
[0158]-无定型样品分别加入到甲基叔丁基醚、丙酮/异丙醚、乙酸乙酯/正庚烷、四氢呋喃/乙醚/甲基环己烷、甲苯/正庚烷中室温下搅拌10-15min后取悬浊液，离心，晾干得form a晶型固体。
[0159]-无定型样品加入到dmf/水中室温下搅拌一段时间后取悬浊液，离心, 晾干得form a和form 1混合晶型固体。
[0160]-取form a样品，加入到溶剂1中溶清，过滤，在搅拌下加入溶剂2 (正加)，或将溶有form a样品的溶剂1的清液加入到溶剂2中(反加)，析出固体后搅拌3min后，取样进行
xrpd表征，具体结果如下：
[0161][0162][0163]-取form a样品，加入到相应溶剂后，升温至60℃溶清，过滤后降温冷却搅拌，析出固体后，离心，取样进行xrpd检测，未析出固体的于4℃搅拌过夜，析出固体后再取样进行xrpd检测，结果如下表。
[0164][0165]-取无定型样品放与离心管中，然后敞口置于相应溶剂的溶剂气氛中静置4天后取固体样进行xrpd表征，实验结果如下表。
[0166]
溶剂结果分析三氟乙醇溶液水form a+form 1丙酮form a乙酸乙酯form a四氢呋喃溶液乙腈form a氯仿溶液
[0167]
将上述实验得到的清液，转移至相应溶剂气氛中静置，析出固体后直接取固体进行xrpd表征，具体实验及结果如下：
[0168]
溶剂1溶剂2结果三氟乙醇异丙醚form a四氢呋喃正庚烷form a+form 1氯仿正庚烷form a
[0169]
取无定型样品，放置在室温-97％rh、25℃-60％rh、40℃-75％rh的环境中，不同时间对固体进行表征，实验结果如下表。
[0170][0171]
这些结果说明，所述四种晶型即form a、form 1、form 2、无定型之间可以相互转化。所述结果还说明，form a是无水物，form 1是一水合物，和 form 2是二水合物。
实施例
[0172]
以下通过实施例对本发明技术方案进一步说明，并不意味对本

技术实现要素：
的任何限制。
[0173]
在以下实施例中，采用的仪器信息和检测方法如下：
[0174]
仪器信息和检测方法参数
[0175]
[0176][0177]
[0178][0179][0180]
实施例1：
[0181]
按照以下合成线路制备pde4抑制剂氯比普兰：
6.13g，加热介质温度55℃加热反应1小时。停止加热，hplc显示反应完全。向反应混合物中加入300ml水和1.5ml浓盐酸混合溶液淬灭，搅拌，浓缩除去thf，加入有机溶剂dcm(100ml
×
2)萃取两次，合并有机相，所得有机相减压浓缩至干，得化合物zx01 67.1g。
[0195]
esi-ms:m/z 271.0496(m+na)
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.77(s, 3h),4.47(s,2h),5.14(br,s,1h)，7.09(d,1h)，7.26(d,1h)， 7.32(dd,1h)，7.37-7.45(m,3h)，7.51(s,1h)。
[0196]
zx02的合成：
[0197]
500ml三口瓶中，加入化合物zx01 43g、四氢呋喃215ml，搅拌，加入socl
2 24.7g(亚硫酰氯)，反应1小时，tlc检测已经反应完全。将反应液旋干，得化合物zx02 46.0g。
[0198]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.793(s,3h)，4.776(s,2h)，7.134(d, 1h)，7.402-7.415(m,1h)，7.428-7.469(m,4h)，7.513(s,1h)。
[0199]
zx-101的合成：
[0200]
方法1：向1l四口瓶中加入化合物zxsm02 88.8g，碳酸铯132.9g，dmac 266ml，搅拌，氮气置换三次，在30-40℃下搅拌30分钟。氮气保护下加化合物zx02 109g，在此温度下搅拌30分钟。然后升温至80℃搅拌23小时，补加44.3g碳酸铯，在80℃下搅拌1小时。将反应液缓慢降温至室温，然后慢慢滴加入1.76l水中，抽滤，将固体用二氯甲烷880ml溶解至无固体存在，分液，水相用二氯甲烷(440ml
×
2)萃取，合并有机相，用440ml水洗一遍。浓缩有机相至浓稠状，加880乙腈，升温至50-60℃，使产品完全溶解，降温至10℃，抽滤，固体真空干燥过夜得60.0g化合物zx-101粗品。取 48g zx-101粗品加入480ml乙腈中，加热溶清，搅拌1小时。降温至13℃，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼于真空干燥得42g固体。将固体用乙腈再重结晶一遍，即加入420ml乙腈中，加热溶清，搅拌过夜，降温，抽滤，滤饼干燥得35.4g固体。将固体加入35.4ml二氯甲烷，加热溶清，缓慢加入 354ml正庚烷，搅拌过夜，抽滤，将固体加入5体积乙腈中，打浆1.5小时，抽滤，滤饼干燥得27.5g化合物zx-101，即氯比普兰。
[0201]
hrms:m/z 514.1501(m+na)
+
，1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ3.46(q， 2h)，3.73(s，3h)，3.74(s，3h)，4.04(t，2h)，5.03(s，2h)，6.74 (t，1h)，6.77(d，1h)，6.89(m，4h)，7.02(d，1h)，7.04(d，1h)， 7.31(m，1h)，7.32(m，1h)，7.39(m，3h)，7，46(m，1h)。
[0202]
方法2：向30l反应釜中加入dmac 8.42kg、zxsm02 3.50kg、碳酸钾 3.74kg，在30-40℃下搅拌30分钟。将zx02 4.36kg溶于dmac 3.65kg 中。氮气保护下，搅拌滴加zx02的dmac溶液于30l反应釜中，加完后升温至 90-100℃，反应5小时，降温至30-40℃。将反应液缓慢滴加至130kg水中，抽滤，用纯化水淋洗滤饼，将所得滤饼用57kg二氯甲烷溶解至无固体存在，分液，水洗，二氯甲烷层浓缩至干，加入乙腈63.5kg，加热至60-70℃溶清后加入活性炭1.3kg,在60-70℃下搅拌1小时，趁热过滤，降温至0
‑ꢀ
10℃后继续搅拌5小时，抽滤，滤饼用冷的乙腈淋洗，滤干，真空干燥得4.02 kg zx-101，即氯比普兰，hplc纯度98.77％，见图24。
[0203]
取5g上述制备的zx-101,加入50ml，搅拌下加热至70℃，待固体溶清后趁热过滤，用3.7ml异丙醇淋洗过滤装置，合并滤液，滤液在搅拌下缓慢降温至室温，抽滤，用少量冷的异丙醇淋洗，40℃下真空干燥，得3.763 g，hplc纯度99.58％，见图25。经xrpd鉴定，晶型为晶型a(form a)。 xrpd见图27。
[0204]
方法3：向1l四口瓶中加入化合物zxsm02 88.8g，碳酸铯177.0g， dmac 266ml，搅
拌，氮气置换三次，在30-40℃下搅拌30分钟。氮气保护下加化合物zx02 109g，在此温度下搅拌30分钟。然后升温至80℃搅拌22小时。将反应液缓慢降温至室温，然后慢慢滴加入1.76l水中，抽滤，将固体用二氯甲烷880ml溶解至无固体存在，分液，水相用二氯甲烷(440ml
×
2)萃取，合并有机相，用440ml水洗一遍。浓缩有机相至浓稠状，加800异丙醇，升温至60-70℃，使产品完全溶解，降温至10℃，抽滤，固体真空干燥过夜得65.0g化合物zx-101粗品。取48g zx-101粗品加入400ml异丙醇中，加热溶清，搅拌1小时。降温至10℃，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼真空干燥得43g固体。将固体用异丙醇再重结晶一遍，即加入450ml异丙醇中，加热溶清，搅拌过夜，降温到15℃，抽滤，滤饼干燥得36.45g固体，即氯比普兰，hplc纯度99.88％，见图26。
[0205]
form a表征结果概述
[0206][0207][0208]
form a的xrpd图谱被显示在附图1中。form a的xrpd图谱的主要衍射峰总结在下表中。
[0209]
form a的xrpd峰列表
[0210]
[0211][0212]
form a的dsc图谱被显示在附图2中。form a的tga图谱被显示在附图 3中。form a的dvs图谱被显示在附图4中。form a的等温吸附曲线被显示在附图5中。
[0213]
如后面的实施例中显示的，form 2晶型在室温敞口干燥条件下放置3天部分转化为form a。
[0214]
实施例2-无定型制备
[0215]
将400mg实施例1中所得到form a样品溶于2.0ml二氯甲烷中，溶清，过滤，将滤液在40℃下减压浓缩至干，得到无定型。
[0216]
无定型在室温-97％rh、25℃-60％rh、40℃-75％rh放置3天出现转晶现象，说明无定型在3个条件下均不稳定，见下表。
[0217]
无定型在不同温度湿度下的放置实验结果
[0218][0219]
无定型稳定性放置xrpd图谱被显示图6中。
[0220]
无定型表征结果概述如下：
[0221]
无定型表征结果
[0222][0223]
无定型的xrpd图谱被显示在图7中。无定型的热台xrpd图谱被显示在图 8中。无定型的dsc图谱被显示在图9中。无定型的tga图谱被显示在图10 中。
[0224]
实施例3-form 1晶型的制备
[0225]
实验1：取form a晶型样品100mg加入到2.5ml四氢呋喃和10ml 水，将得到的混合物在4℃下晶浆3天，然后减压抽滤，滤饼晾干，得到form1晶型。
[0226]
实验2：取form a晶型样品10mg，加入1.0ml乙醇和0.2ml水中，室温挥发至干，得到form 1晶型。
[0227]
实验3：取form a晶型样品15mg，加入0.7ml丙酮和0.8ml水中，将得到的混合物升温至60℃溶清后过滤，滤液置于冰盐浴中搅拌，析出固体。将混合物离心，晾干，得到form 1晶型。
[0228]
实验4：取无定型样品15mg，加入2ml水，室温晶浆10～15分钟，离心，晾干，得form 1晶型。
[0229]
form 1的xrpd图谱被显示在图11中，并且主要衍射峰见下表。
[0230]
form 1的xrpd峰列表
[0231]
[0232][0233]
form 1的dsc图谱被显示在图12中。form 1的tga图谱被显示在图13 中。
[0234]
form 1晶型表征结果概述如下。
[0235]
form 1晶型表征结果
[0236][0237][0238]
实施例5-form 2晶型的制备
[0239]
实验1：取form a晶型样品50mg，加入5ml四氢呋喃和1ml水，超声溶清，过滤，滤液室温挥发至干，得form 1晶型。该form 1晶型室温下真空干燥24h，得form2晶型。
[0240]
实验2：取form a晶型样品10mg，加入1.0ml乙腈和0.4ml水，超声溶清，过滤，滤液40℃下挥发至干，得form2晶型。
[0241]
form 2晶型表征结果概述如下。
[0242]
form 2晶型表征结果
[0243][0244]
form 2晶型的xrpd图谱被显示在图14中，并且主要衍射峰见下表。
[0245]
form 2的xrpd峰列表
[0246]
[0247]
[0248][0249]
form 2的dsc图谱被显示在图15中。form 2的tga图谱被显示在图16 中。form 2的dvs图谱被显示在图17中。form 2的等温吸附图谱被显示在图 18中。
[0250]
实施例5-竞争性试验1
[0251]
取10mg form a和10mg form 2样品，混合均匀，取样进行xrpd检测，图谱被显示在图19中。
[0252]
然后，在混合样品中加入1ml正庚烷和1ml乙酸乙酯，形成悬浊液，室温下晶浆6h，取样离心，晾干，进行xrpd检测，图谱被显示在图20中。
[0253]
实施例6-竞争性实验2
[0254]
取等量form 1、form 2样品，混合均匀，取样进行xrpd检测，图谱被显示在图21中。
[0255]
然后，在混合样中加入2ml水，形成悬浊液，室温下晶浆，于不同时间点取样离心，晾干，进行xrpd检测，图谱被显示在图22中。
[0256]
实施例7-form a稳定性实验
[0257]
取氯比普兰的form a在80℃(干燥、敞口、避光)条件下保存24h，40℃
ꢀ‑
75％rh(敞口、避光)条件下保存10天。如图23中的结果所显示的，晶型均不变。
[0258]
实施例8-室温挥发实验
[0259]
取5～10mg氯比普兰form a的样品，加入相应的溶剂中，溶清，过滤，在室温下自然挥发干，对所得固体进行xrpd表征，具体实验结果见下表。
[0260]
室温挥发实验结果
[0261][0262][0263]
实施例9-高温挥发实验
[0264]
取5～10mg氯比普兰form a的样品，加入相应的溶剂中，溶清，过滤，在40℃下挥发至干，对所得固体进行xrpd表征，具体实验结果见下表。
[0265]
高温挥发实验结果
[0266]
溶剂1溶剂2溶剂1/溶剂2(ml)结果分析异丙醇-0.4form a正丙醇-0.4form a仲丁醇-0.4form a正丁醇-0.4form admf-0.1无定型甲基叔丁基醚-5.0form a
乙酸异丙酯-1.0form a1,4-二氧六环-0.1form a甲苯-0.2无定型二甲亚砜-0.1form a乙醇甲基环己烷1.0/0.5无定型三氟乙醇水/乙酸乙酯0.4/0.4/0.2无定型丁酮甲苯0.6/0.4无定型1,4-二氧六环水0.6/0.4form a乙腈水1.0/0.4form 2正丙醇异丙醚0.5/1.0无定型dmf水0.3/0.1无定型
[0267]
实施例10-单一溶剂室温晶浆实验
[0268]
取5～10mg氯比普兰form a的样品，加入相应溶剂得到悬浊液，在室温下搅拌5天，取悬浊液离心，晾干，取固体进行xrpd表征，结果如下：
[0269]
单一溶剂室温晶浆实验结果
[0270]
溶剂溶剂用量(ml)结果分析水2.0form 1甲基叔丁基醚1.0form a正庚烷2.0form a
[0271]
实施例11-单一溶剂高温晶浆实验
[0272]
取10～15mg氯比普兰form a的样品，加入相应溶剂得到悬浊液，在 40℃下搅拌5天，去悬浊液离心，晾干，取固体进行xrpd表征，结果如下：
[0273]
单一溶剂高温晶浆实验结果
[0274]
溶剂溶剂用量(ml)结果分析水2.0form 1异丙醚2.0form a甲基环己烷2.0form a
[0275]
实施例12-混合溶剂晶浆实验
[0276]
取氯比普兰form a的样品，加入相应混合溶剂得到悬浊液，在室温下搅拌 5天，取悬浊液离心，晾干，取固体进行xrpd表征，结果如下：
[0277]
混合溶剂室温晶浆实验结果
[0278][0279][0280]
实施例13-无定型晶浆实验
[0281]
取约15mg无定型样品，加入相应溶剂，室温搅拌10ˉ15分钟，取悬浊液离心，晾干，取固体进行xrpd表征，结果如下：
[0282]
无定型晶浆实验结果
[0283][0284]
实施例14-抗溶剂实验
[0285]
取form a样品，加入到溶剂1中溶清，过滤，在搅拌下加入溶剂2(正加)，或将溶有form a样品的溶剂1的清液加入到溶剂2中(反加)，析出固体后搅拌3分钟，取样进行xrpd表征，具体结果如下：
[0286]
抗溶剂实验结果
[0287][0288]
实施例15-冷却结晶实验
[0289]
取form a样品15mg，加入到相应溶剂后，升温至60℃溶清，过滤后置于冰盐浴下搅拌，析出固体后，立即取固体离心，取样进行xrpd检测，未析出固体的于4℃搅拌过夜，析出固体后再取样进行xrpd检测，具体实验及结果如下表。
[0290]
冷却结晶实验结果
[0291]
[0292][0293]
实施例16-气固扩散实验
[0294]
取10mg无定型样品放与离心管中，然后敞口置于相应溶剂的溶剂气氛中静置4天后取固体样进行xrpd表征，实验结果如下表。
[0295]
无定型气固扩散实验结果
[0296]
溶剂结果分析三氟乙醇溶液水form a+form 1丙酮form a乙酸乙酯form a四氢呋喃溶液乙腈form a氯仿溶液
[0297]
实施例17-气液扩散实验
[0298]
取气固扩散中溶清的样品，转移至相应溶剂气氛中静置，析出固体后直接取固体样进行xrpd表征，实验结果如下表。
[0299]
气液扩散实验结果
[0300]
溶剂1溶剂2结果分析三氟乙醇异丙醚form a四氢呋喃正庚烷form a+form 1氯仿正庚烷form a
[0301]
实施例18-水汽应激实验
[0302]
取无定型样品，放置在室温-97％rh、25℃-60％rh、40℃-75％rh的环境中，不同时间对固体进行表征，实验结果如下表。
[0303]
无定型水汽应激实验结果
[0304][0305]
实施例19-熔融冷却实验
[0306]
取10mg form a样品，置于热台铜板上，升温至120℃，样品熔融，呈无色透明，降温至室温，仍为无色透明固体，测xrpd，为无定型。
[0307]
结论：由上述晶型研究试验结果可以推断，氯比普兰存在四种结晶形式： form a(晶型a)、无定形(晶型b)、form 1(二水合物)和form 2(一水合物)。其中晶型a最稳定，其它三种结晶形式较易相互转化，三者大致的相对稳定性是：form 1》form 2》无定形。
[0308]
本发明的最佳实施例已阐明，由本领域普通技术人员做出的各种变化或改型都不会脱离本发明的范围。