一种瑞卢戈利的精制方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种瑞卢戈利的精制方法。


背景技术：

2.瑞卢戈利，化学名称为{4-[1-(2,6二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲，是一种小分子gnrh拮抗剂，可用于前列腺癌、子宫内膜异症、子宫肌瘤等多个适应症，其化学结构式如下所示：
[0003][0004]
瑞卢戈利在合成过程中会产生z2和z3两种杂质，其结构分别为：
[0005]
其中z2杂质的产生机理为：
[0006][0007]
z3杂质的产生机理为：
[0008][0009]
专利cn104703992公开了使用2～10体积四氢呋喃和0～50％的纯化水体系精制瑞卢戈利，还公开了采用1～5体积dmso和13～18体积的纯化水体系精制瑞卢戈利四氢呋喃溶剂化物。但是采用上述方法精制瑞卢戈利，其除杂效果有限，杂质z3和z2的含量较高，并不能效降低杂质z3和z2的含量，难以保证瑞卢戈利药品质量。
[0010]
因此，提供一种能有效降低瑞卢戈利中杂质z3和z2含量的精制方法，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。


技术实现要素：

[0011]
本发明的目在于，提供一种瑞卢戈利的精制方法，采用该方法获得的瑞卢戈利的z3和z2杂质含量低，纯度高，能有效保证瑞卢戈利的产品质量和临床用药安全。
[0012]
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0013]
本发明所述的一种瑞卢戈利的精制方法，包括以下步骤：
[0014]
步骤1.向反应容器中加入瑞卢戈利粗品、丙酮和纯化水，搅拌，得到瑞卢戈利粗品溶液；
[0015]
步骤2.将瑞卢戈利粗品溶液析晶，过滤，洗涤得到瑞卢戈利精制品。
[0016]
本发明的部分实施方案中，所述步骤1中，瑞卢戈利粗品与丙酮的质量体积比以克/毫升计，为1:5～1:15；其中瑞卢戈利粗品质量按瑞卢戈利纯品计。
[0017]
本发明的部分实施方案中，所述瑞卢戈利粗品与丙酮的质量体积比以克/毫升计为1:10。
[0018]
本发明的部分实施方案中，所述步骤1中，丙酮与纯化水的体积比为5～15：0.05～0.3，优选为10～15：0.05～0.3，更优选为10：0.1～0.3。
[0019]
本发明的部分实施方案中，所述步骤1中，所述搅拌为35～65℃保温搅拌，优选地，保温搅拌的温度为50～60℃。
[0020]
本发明的部分实施方案中，所述步骤1中，保温搅拌的时间为5～24小时，优选地，保温搅拌的时间为8～10h。
[0021]
本发明的部分实施方案中，所述步骤2中，析晶的温度为15～30℃，优选地，析晶的温度为15～25℃。
[0022]
本发明的部分实施方案中，洗涤试剂为丙酮。
[0023]
本发明的部分实施方案中，所述洗涤试剂丙酮与瑞卢戈利粗品的体积质量比以毫升/g为1:0.5～2；优选地，所述洗涤试剂丙酮与瑞卢戈利粗品的体积质量比以毫升/g为1:
1。
[0024]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0025]
本发明采用丙酮/水体系精制瑞卢戈利，方法简单，能有效去除杂质z3；并降低杂质z2的含量，使z2的含量低于0.1％，并获得高纯度的瑞卢戈利，进而有效保证了瑞卢戈利的产品质量和临床用药安全。
具体实施方式
[0026]
以下通过具体实施例对本技术的发明内容做进一步的阐释，但不应理解为本技术的范围仅限于以下的实例，根据本技术的发明思路和全文内容，可以将以下实施例中的原料、溶剂、试剂、操作步骤、反应条件等做适当的组合/替换/调整/修改，这对于本领域技术人员而言是显而易见的，仍属于本技术保护的范畴。
[0027]
在下面的实施例、以及本技术说明书和权利要求书的内容中，以下缩写具有下列含义，对未定义的缩写，它们具有一般公认的含义。
[0028]
本发明实施例中所述的瑞卢戈利粗品按专利cn104703992 b实例15的方法制得。
[0029]
实施例1
[0030]
本实施例公开了本发明的瑞卢戈利的精制方法。
[0031]
将瑞卢戈利粗品20.0g(按瑞卢戈利纯品计)加入反应瓶内，加入200ml丙酮和2ml纯化水，将体系升温至50～60℃，搅拌10h，随后降温至15～25℃搅拌2h。过滤，滤饼用20ml丙酮洗涤，干燥，收料。
[0032]
对比例1
[0033]
本对比例采用meoh体系精制瑞卢戈利粗品。
[0034]
将瑞卢戈利粗品加入反应瓶内，加入4倍体积的甲醇，升温至60℃，保温搅拌1.0h，降温至25℃，保温搅拌1.0h，过滤，滤饼真空干燥至恒重，收料。
[0035]
对比例2
[0036]
本对比例采用thf/h2o体系精制瑞卢戈利粗品。
[0037]
将瑞卢戈利粗品加入反应瓶内，加入5倍体积四氢呋喃和0.1倍体积纯化水，升温至60～65℃，保温搅拌2.0h；降温至0～10℃，保温搅拌1.0h，过滤，滤饼用0.5倍体积四氢呋喃洗涤，真空干燥至恒重，收料。
[0038]
对比例3
[0039]
本对比例采用thf/h2o+dmso/etoh体系精制瑞卢戈利粗品。
[0040]
将瑞卢戈利粗品加入反应瓶内，加入5倍体积四氢呋喃和0.1倍体积纯化水，升温至60～65℃，保温搅拌2.0h；降温至0～10℃，保温搅拌1.0h，过滤，滤饼用0.5倍体积四氢呋喃洗涤，真空干燥至恒重，收料。
[0041]
将得到的产品加入反应瓶内，加入2.2倍体积二甲基亚砜和2.2倍体积乙醇，升温至30～40℃，体系溶解，过滤，滤渣用1.1倍体积乙醇洗涤。向滤液中滴加10倍体积乙醇，析出固体，保温搅拌1.0h后降温至20～25℃，保温搅拌3h，过滤，滤饼用0.5倍体积乙醇洗涤，干燥，收料。
[0042]
对比例4
[0043]
本对比例采用丙酮体系精制瑞卢戈利粗品。
[0044]
将瑞卢戈利粗品加入反应瓶内，加入15倍体积丙酮，升温至50～55℃，保温搅拌1.0h；降温至25℃，保温搅拌1.0h，过滤，滤饼用1倍体积丙酮洗涤，真空干燥至恒重，收料。
[0045]
试验例1
[0046]
测定实施例1、对比例1～4制得的瑞卢戈利精制品中瑞卢戈利、及杂质z2和z3的含量，结果如下表所示：
[0047]
表1实施例及对比例样品含量结果表
[0048][0049]
由上表可知，本发明的方法能有效去除杂质z3；并降低杂质z2的含量，使z2的含量低于0.1％，有效保证了瑞卢戈利的产品质量。
[0050]
实施例2丙酮/纯化水的溶剂比例筛选
[0051]
本实施例筛选了丙酮与水的比例，具体如下表所示。与实施例1相比，丙酮用量为200ml，纯化水用量按下表体积比加入，其余条件均相同。本实施例的筛选结果如下：
[0052]
表2丙酮/纯化水溶剂比例筛选结果
[0053]
[0054]
最后应说明的是：以上各实施例仅仅为本发明的较优实施例用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，当然更不是限制本发明的专利范围；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；也就是说，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内；另外，将本发明的技术方案直接或间接的运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。