一种甲磺酸奥希替尼的制备方法与流程

1.本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种甲磺酸奥希替尼的制备方法。


背景技术：

2.肺癌病人根据癌细胞形态分为“小细胞肺癌”和“非小细胞肺癌”。约85％肺癌病人都是“非小细胞肺癌”。表皮生长因子受体(egfr)突变是东亚患者包括中国非小细胞肺癌患者最常见的基因变异，约占50％～60％，大部分egfr突变的非小细胞肺癌患者使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(egfr
‑
tki)可以取得比较好的治疗效果。目前上市的egfr
‑
tki靶向药物大致可分为三代，吉非替尼、厄洛替尼为代表的第一代egfr
‑
tki靶向药物，治疗效果好，患者有效率约为50％～70％，但是60％左右的患者在使用约10个月后出现egfr t790m作用位点耐药突变。阿法替尼、达克替尼为代表的第二代egfr
‑
tki靶向药物在临床实际运用过程中，其疗效并没有优于第一代的靶向药，而且相对而言第二代靶向药的副作用更大。更重要的是，第一代靶向药出现耐药后，第二代靶向药也不能克服耐药，所以现在第二代的靶向药临床运用并不广泛。使用现有egfr
‑
tki靶向药物治疗后产生t790m耐药突变的患者，后续药物治疗的选择非常有限。第三代egfr
‑
tki新药奥希替尼，可用于治疗t790m耐药突变、且一二代egfr
‑
tki药物治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者。奥希替尼是目前唯一能有效治疗egfr t790m突变阳性转移性的非小细胞肺癌的药物，将使近30％的egfr突变患者生存时间延长。
3.甲磺酸奥希替尼(osimertinib mesilate，azd9291)，中文化学名为：n
‑
(2
‑
((2
‑
(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐，由英国阿斯利康公司研发，并于2015年11月13日美国食品和药物管理局(fda)以加速批准的方式提前批准上市，商品名为：泰瑞沙(tagrisso)。
4.文献报道的甲磺酸奥希替尼的制备方法，主要有以下几种：
5.方法一：阿斯利康公司的专利cn103702990b中，以2
‑
甲氧基
‑4‑
氟苯胺、1
‑
甲基吲哚和2,4
‑
二氯嘧啶为原料，经过6步反应，最终得到产品奥希替尼，合成路线如下：
[0006][0007]
该路线中4
‑
氟
‑2‑
甲氧基苯胺(式(9))采用混酸硝化，氨基容易被硫酸氧化，造成收率偏低，且因4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯胺(式(2))与硫酸成盐，后处理需采用大量碱中和，产生远大于4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯胺重量的无机盐，三废难以处理。文献中制备式(4)化合物，采用对甲苯磺酸作催化剂，因对甲苯磺酸本身含水，在反应过程中极易造成3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
嘧啶基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚(式(3)化合物)与水反应，生成2
‑
羟基杂质，导致式(4)化合物纯度难以提高，且含有大量的对甲苯磺酸难以去除，而残留的对甲苯磺酸，在后继采用醇类溶剂的步骤中，极易产生具有潜在基因毒性的杂质，如对甲苯磺酸乙酯等，导致成品有潜在的致癌风险。
[0008]
制备式(6)化合物采用的n,n,n
’‑
三甲基乙二胺，市售的纯度均在98％左右，其主要杂质为n,n,n’,n
’‑
四甲基乙二胺和n,n
’‑
二甲基乙二胺，其中n,n
’‑
二甲基乙二胺参与反应，且生成多个副产物，导致式(6)化合物的纯度难以提高，进而影响成品甲磺酸奥希替尼的纯度和质量，且n,n,n
’‑
三甲基乙二胺高昂的市售价格，不利于奥希替尼产品的市场推广和使用。且式(6)的纯化需要通过柱层析纯化，不利于工业化生产。
[0009]
方法二：吉民、李元等人在专利cn104817541b中报道了4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯胺通过氨基保护，首先与n,n,n
’‑
三甲基乙二胺及丙烯酰氯反应，再与3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
嘧啶基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚反应制备得到奥希替尼的合成路线，合成路线如下：
[0010][0011]
该路线同样存在n,n,n
’‑
三甲基乙二胺的高昂价格问题及其引入的杂质难以去除问题，另外，其制备奥希替尼的步骤，采用对甲苯磺酸做催化剂，异丁醇做溶剂，在酸性环境下，极易产生具有遗传毒性的杂质对甲苯磺酸异丁醇酯，导致产品存在重大的安全风险。
[0012]
基于此，开发一种低成本、高收率、环境友好的甲磺酸奥希替尼的合成方法是当前需要解决的问题。


技术实现要素：

[0013]
本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种甲磺酸奥希替尼的制备方法。本发明以4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯胺与3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
嘧啶基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚经缩合反应，再与n，n
‑
二甲基乙二胺发生亲核取代反应，通过eschweiler
‑
clarke胺还原烷基化得到高纯度的式(6)化合物，再以水为溶剂，醋酸等做助溶剂，经催化氢化，与丙烯酰氯发生酰胺化反应得到高纯度的奥希替尼，与甲磺酸成盐得到甲磺酸奥希替尼，相比专利cn103702990b，其操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、产品质量好，更适合于工业化生产。
[0014]
本发明的技术方案是：一种甲磺酸奥希替尼的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
[0015]
s1：4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯胺(式(2)化合物)与3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
嘧啶基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚(式(3)化合物)通过缩合反应得到n
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑
t
‑
硝基苯基)
‑4‑
(1h
‑3‑
吲哚基)嘧啶
‑2‑
胺(式(4)化合物)
[0016]
s2：将式(4)化合物中的氟替换为2
‑
(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基，得到式(6)化合物；
[0017]
s3：式(6)化合物的硝基还原成为氨基；
[0018]
s4：然后氨基上的氢再经丙烯酰基取代得到奥希替尼，最后与甲磺酸成盐得到甲磺酸奥希替尼；
[0019]
其特征是，
[0020]
所述步骤s1中溶剂采用有机溶剂，以无水液体酸(如甲磺酸)为催化剂；
[0021]
所述步骤s2具体为：式(4)化合物在醇类溶剂中，碱存在下，与n,n
‑
二甲基乙二胺反应，生成式(5)化合物，再通过eshweiler
‑
clarke胺烷基化反应，以甲酸为溶剂，与甲醛和甲酸反应得到式(6)化合物；
[0022]
所述步骤s3具体为：式(6)化合物在水中，用酸调ph值至固体溶解，通过催化剂催化加氢，得到式(7)化合物；
[0023]
所述步骤s4中，式(7)化合物与丙烯酰氯反应得到奥希替尼。
[0024]
其合成路线如下所示：
[0025][0026]
其中，
[0027]
所述步骤s1的无水液体酸为甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸中的一种，优选甲磺酸。3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
嘧啶基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚的2位氯在酸性环境中，会与水(溶剂中的水以及催化剂酸引入的水)发生取代反应，生成2为羟基取代杂质，从而影响式(4)化合物的纯度，反应式如下。因此采用无水酸和非水溶剂，可以有效避免上述副反应的发生，提高产品纯度和收率。
[0028][0029]
所述步骤s1的有机溶剂为正丁醇、二氧六环、正戊醇、2
‑
戊醇、正丙醇中的一种或两种混合，优选二氧六环。
[0030]
所述步骤s2中的醇类溶剂为乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、异戊醇中的一种或两种混合，优选正丁醇。从正丁醇的易回收性、价格低廉、后处理简洁性方面考虑，其他溶剂的反应性均与正丁醇类似。
[0031]
所述步骤s2中碱为二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，优选二异丙基乙胺。
[0032]
所述步骤s3中的酸为醋酸、甲酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸中的一种，优选醋酸。
[0033]
所述步骤s3中的催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍中的一种，优选铂碳。
[0034]
所述步骤s4中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种或
两种混合，优选二氯甲烷。成盐溶剂为醋酸异丙酯。
[0035]
所述步骤s1的反应温度为70～90℃，所述步骤s2的制备式(5)化合物的反应温度为100～120℃，制备式(6)化合物反应温度为80～100℃；所述步骤s4制备奥希替尼的反应温度为
‑
5～10℃。
[0036]
优选的，本发明具体包括以下步骤：
[0037]
s1：将4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯胺和3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
嘧啶基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚加入到溶剂1,4
‑
二氧六环中，再加入甲磺酸，70～90℃保温反应3～8h，降温析晶，打浆，烘干得式(4)化合物；
[0038]
s2：式(4)化合物、醇类溶剂、碱及n,n
‑
二甲基乙二胺在100～120℃保温反应18～22h，反应毕，过滤，洗涤，烘干，得到式(5)化合物；将式(5)化合物、甲酸及甲醛水溶液在70～90℃下保温1.5～3.5h，减压蒸除溶剂，经后处理得式(6)化合物；
[0039]
s3：将式(6)化合物加入水中，用醋酸调ph值至固体溶解，以铂碳为催化剂，采用氢气还原反应；经后处理得到式(7)化合物；
[0040]
s4：将式(7)化合物溶解在有机溶剂中，冰浴下，将丙烯酰氯滴加到上述混合液中，0～5℃下搅拌反应，反应毕，加入水，并用碱调ph值至10以上，静置分层，有机层减压蒸干，剩余物加入醋酸异丙酯升温至回流，然后加入甲磺酸成盐，得甲磺酸奥西替尼。
[0041]
其中，步骤s2的后处理为：减压蒸除溶剂后的剩余物加入水和活性炭脱色，用氢氧化钠溶液调ph值至10，然后加入醋酸异丙酯，搅拌过夜，析出灰白色固体，过滤，水洗涤、醋酸异丙酯洗得式(6)化合物。
[0042]
其中，步骤s3的后处理为：滤除铂碳，水洗，铂碳套用，滤液用氢氧化钠溶液调ph值至10，析出固体，过滤，水洗，烘干，得到式(7)化合物。
[0043]
所述步骤s1中的无水液体酸与3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
嘧啶基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚的摩尔比为0.2:1～2:1，优选0.3:1～1:1，更进一步的优选0.5:1。
[0044]
所述步骤s2中式(4)化合物与n,n
‑
二甲基乙二胺的摩尔比为1:1.2～1:2.0，优选1:1.5；式(5)化合物与甲醛的摩尔比为1:1.5～1:3，优选为1:1.5～1:2。
[0045]
所述步骤s4中式(7)化合物与丙烯酰氯的摩尔比为1:1.0～1.2，式(7)化合物与甲磺酸的摩尔比为1:1.0～1.2。
[0046]
本发明的有益效果是：
[0047]
1、本发明式(4)化合物的制备过程中，以二氧六环等溶剂为溶剂，以甲磺酸等无水酸为催化剂，反应条件温和，避免了难去除的3
‑
(2
‑
羟基
‑4‑
嘧啶基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚，反应收率由55％提高到92％以上，纯度提高到99.5％以上。
[0048]
2、本发明采用醇类溶剂，n,n
‑
二甲基乙二胺反应，再通过eschweiler
‑
clarke胺还原烷基化反应，制备得到式(6)化合物，虽然延长了反应步骤，但避免了难以去除的杂质，同时，工艺过程不需要使用柱层析纯化步骤，更有利于工业化。
[0049]
3、本发明创造性的以水为溶剂，将式(6)化合物通过醋酸等调ph的方式，钯碳、铂碳、雷尼镍等催化加氢还原，为环保部推荐的绿色工艺，三废少，溶剂可回收套用。
[0050]
4、本发明直接采用丙烯酰氯制备奥希替尼，简化了工艺，提高了反应收率。再通过醋酸异丙酯中与甲磺酸成盐，因醋酸异丙酯的难降解性，避免了基因毒性杂质甲磺酸乙酯，甲磺酸异丙酯的生成，提高了产物甲磺酸奥希替尼的安全性，避免了因潜在的毒性杂质引
起的病人的潜在基因突变。
[0051]
综合以上，相比中国专利cn103702990b，本发明的方法操作简便、对环境污染少、收率高(总收率70％左右)、成本低、产品质量好，更适合于工业化生产。
具体实施方式
[0052]
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
[0053]
实施例1：n
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯基)
‑4‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
胺(式(4)化合物)的制备
[0054]
将61.4g(0.33mol)4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯胺，73.1g(0.3mol)3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
嘧啶基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚加入到装有1200ml的1,4
‑
二氧六环的2000ml反应瓶中，再加入14.4g(0.15mol)甲磺酸，开加热，升温至80℃，保温80℃反应5h，降温至0～10℃析晶，过滤，70％乙醇水打浆洗涤，烘干得113.2g黄色固体，收率96.0％，hplc纯度99.5％。
[0055]
实施例2：n
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯基)
‑4‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
胺(式(4)化合物)的制备
[0056]
将61.4g(0.33mol)4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯胺，73.1g(0.3mol)3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
嘧啶基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚加入到装有1200ml的1,4
‑
二氧六环的2000ml反应瓶中，再加入17.1g(0.15mol)三氟乙酸，开加热，升温至80℃，保温80℃反应5h，降温至0～10℃析晶，过滤，70％乙醇水打浆洗涤，烘干得111.4g黄色固体，收率94.5％，hplc纯度99.7％。
[0057]
实施例3：n
’‑
(2
‑
(二甲胺基)乙基)
‑5‑
甲氧基
‑
n
’‑
(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑3‑
基)硝基苯
‑
1,4
‑
二胺(式(5)化合物)的制备
[0058]
将78.6g(0.2mol)的式(4)化合物，800ml正丁醇，38.7g(0.3mol)二异丙基乙胺及26g(0.3mol)n,n
‑
二甲基乙二胺，升温至110℃，保持110℃反应20h，反应毕，降温至室温，析出黄色固体，过滤，正丁醇洗涤，烘干得84.8g黄色固体，收率92.0％，hplc纯度99.7％。
[0059]
实施例4：n
’‑
(2
‑
(二甲胺基)乙基)
‑5‑
甲氧基
‑
n
’‑
(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑3‑
基)硝基苯
‑
1,4
‑
二胺(式(5)化合物)的制备
[0060]
将78.6g(0.2mol)的式(4)化合物，800ml正丁醇，28.8g(0.3mol)叔丁醇钠及26g(0.3mol)n,n
‑
二甲基乙二胺，升温至110℃，保持110℃反应20h，反应毕，降温至室温，析出黄色固体，缓慢加入200ml水，过滤，正丁醇洗涤，水洗涤，烘干得83.9g黄色固体，收率91.0％，hplc纯度99.8％。
[0061]
实施例5：n
’‑
(2
‑
(二甲胺基)乙基)
‑5‑
甲氧基
‑
n
’‑
(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑3‑
基)硝基苯
‑
1,4
‑
二胺(式(5)化合物)的制备
[0062]
将78.6g(0.2mol)的式(4)化合物，800ml正丁醇，33.6g(0.3mol)叔丁醇钾及26g(0.3mol)n,n
‑
二甲基乙二胺，升温至110℃，保持110℃反应20h，反应毕，降温至室温，析出黄色固体，缓慢加入200ml水，过滤，正丁醇洗涤，水洗涤，烘干的82.7g黄色固体，收率89.7％，hplc纯度99.9％。
[0063]
实施例6：n
’‑
(2
‑
(二甲胺基)乙基)
‑5‑
甲氧基
‑
n
’‑
甲基
‑
n
’‑
(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑3‑
基)硝基苯
‑
1,4
‑
二胺(式(6)化合物)的制备
[0064]
将75g(0.162mol)的式(5)化合物，250ml甲酸及19.5g(37％，0.24mol)甲醛水溶液
加入2000ml反应瓶中，缓慢升温至90℃，保温2h，减压蒸除溶剂，剩余物加入1000ml水，加入5g活性炭，继续搅拌1h，过滤除去不溶物，用氢氧化钠溶液调ph值至10，加入500ml醋酸异丙酯，搅拌过夜，析出灰白色固体，过滤，水洗涤、醋酸异丙酯洗得71.44g，收率92.8％，hplc纯度99.7％。
[0065]
实施例7：n
’‑
(2
‑
(二甲胺基)乙基)
‑5‑
甲氧基
‑
n
’‑
甲基
‑
n
’‑
(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑3‑
基)苯基
‑
1,4
‑
二胺(式(7)化合物)的制备
[0066]
将70g(0.147mol)式(6)化合物，1000ml水加入2000ml反应瓶中，用醋酸调ph值至固体溶解，将物料转移至2000ml高压釜中，氮气保护下加入3.5g铂碳(以干品计，5％含量)，氮气置换3次，通氢气反应3h。滤除铂碳，水洗，铂碳套用，滤液用氢氧化钠溶液调ph值至10，析出固体，过滤，水洗，烘干得类白色固体63g，收率96.3％，hplc纯度99.8％。
[0067]
实施例8：制备甲磺酸奥西替尼
[0068]
将63g(0.14mol)的式(7)化合物溶解在800ml二氯甲烷中，冰浴下，缓慢将15.2g(0.168mol)丙烯酰氯滴加到上述混合液中，将该混合物于0～5℃下搅拌反应2h，反应毕，加入500ml水，用氢氧化钠溶液调ph值至10以上，弃去水层，有机层再用500ml水洗涤一次，有机层减压蒸干，剩余物加入800ml醋酸异丙酯，升温至回流，缓慢加入14.8g(0.154mol)甲磺酸，得澄清液体，通过0.45um滤膜过滤，滤液降温0～5℃，析出白色固体，过滤，冷醋酸异丙酯洗涤得75g，收率90.0％。