一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法

1.本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法。


背景技术：

2.褪黑素是由哺乳动物脑松果体分泌的一种激素，除了常用于治疗失眠，研究人员还陆续发现褪黑素有抑制肿瘤的功效，主要表现为：(1) 可延缓t细胞的衰老从而提高t细胞对肿瘤细胞的杀伤力；(2) 可抑制对有激素依赖性肿瘤细胞的有丝分裂；(2) 可提高抗肿瘤药物的活性，并降低其副作用。褪黑素结构式如图1所示。
3.关于褪黑素的合成方法已有较多报道，多数合成方法以吲哚、5
‑
甲氧基吲哚、4
‑
甲氧基苯肼为原料，需要经过多步反应，总产率不高。其中两种由5
‑
甲氧基吲哚为原料合成褪黑素的合成路线如图式1、图式2所示。上述反应路线均经过了吲哚三位取代及修饰的反应步骤，且均需使用较昂贵的氢化铝锂作为还原剂，成本较高。路线一使用剧毒氰化钾，存在较大的安全风险；路线二中用到无水乙醚做溶剂，易燃易爆，不易应用于实际生产。
[0004]5‑
甲氧基吲哚是一类医药中间体，经常被用于合成5
‑
甲氧基色胺、褪黑素等药物分子。但苯胺与乙二醇的反应报道中很少有关于对甲氧基苯胺合成5
‑
甲氧基吲哚的反应。
[0005]
目前5
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甲氧基吲哚的合成报道中多采用以对甲氧基硝基苯为原料的合成方法，另外还有以硝基苯乙烯类似物为原料，采用l
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b吲哚合成法合成吲哚。在苯胺乙二醇合成吲哚的领域几乎没有发现对于5
‑
甲氧基吲哚的合成研究。


技术实现要素：

[0006]
本发明为了解决目前合成褪黑素的方法中需要昂贵的还原剂，成本高、存在安全风险等问题，提供了一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法。
[0007]
本发明由如下技术方案实现的：一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法，以对甲氧基苯胺和乙二醇为原料，以负载型催化剂pt/al2o3，一步水热法合成5
‑
甲氧基吲哚，然后通过3步水热反应获得褪黑素前体5
‑
甲氧基色胺。
[0008]
具体步骤为：（1）5
‑
甲氧基吲哚的合成：以有效金属催化剂的含量计，0.15 mmol、3 wt%负载型催化剂pt/al2o3作为催化剂，然后依次加入54mmol乙二醇、1 mmol的对甲氧基苯胺，190℃恒温搅拌反应24 h；反应结束后，取出冷却至室温，加水后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏回收溶剂及未反应完的乙二醇，残留液柱层析分离得到5
‑
甲氧基吲哚；（2）中间体5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲醛基)
ꢀ‑
吲哚的合成：0.68 mmol的5
‑
甲氧基吲哚溶于200 μl dmf中备用；340 μl dmf用冰水浴冷却至0℃，并充氮气保护，再将100 μl的三氯氧磷pocl3注入其中，充分溶解后，于10 min内加入到5
‑
甲氧基吲哚的dmf溶液中，在氮气保护下加热至35℃，搅拌反应1 h；反应结束后加冰水淬灭，依次加入naoh溶液、水，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏回收溶剂，残液柱层析分离，得到中间体3
‑
醛基
‑5‑
甲氧基吲哚；
（3）中间体5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙烯基) 吲哚的合成：0.6 mmol的3
‑
醛基
‑5‑
甲氧基吲哚与1.65 mmol乙酸铵溶于2 ml硝基甲烷中；密封并充入氮气保护，加热至80℃搅拌反应2.5 h；反应混合物冷却至室温后加入3 ml水，减压蒸馏回收溶剂，残留液采用柱层析分离。得到中间体4；（4）中间体5
‑
甲氧基色胺的合成：0.6 mmol中间体4溶于6 ml 四氢呋喃thf中，加入0.36 mmol、10% pd/c催化剂，抽真空后依次用氮气、氢气分别置换三次，并连接氢气球通入氢气，于25℃搅拌反应7 h；反应液过滤后液相经旋蒸、柱层析分离得到5
‑
甲氧基色胺。
[0009]
步骤（1）和步骤（2）中柱层析所用洗脱液按体积比计为石油醚：乙酸乙酯 = 97:3；步骤（3）中柱层析所用洗脱液按体积比计为石油醚：乙酸乙酯 =95:5；步骤（4）中柱层析所用洗脱液按体积比计为石油醚：乙酸乙酯 =90:10。
[0010]
所述负载型催化剂pt/al2o3的制备方法为：先将酸载体性al2o3置于马弗炉中在500℃焙烧4 h，自然冷却至室温；称取1 g的载体浸渍于30 ml的质量浓度为3%的氯铂酸h2ptcl6·
6h2o水溶液中，常温下搅拌24h，反应液充分混合均匀后过滤，固体滤饼120℃烘干12 h，然后将上述固体研磨后置于马弗炉中于500℃下焙烧4 h，自然冷却后即为pt负载量为3 wt%的pt/al2o3催化剂；催化剂回收重复利用4次后进行活化：固体催化剂用水洗涤、抽滤后于500℃焙烧5 h，冷却后进行循环使用。
[0011]
本发明对以对甲氧基苯胺为原料一步合成5
‑
甲氧基吲哚的反应体系进行了研究，筛选了各种常用贵金属化合物与负载型催化剂，大部分金属催化剂催化效果较差，多数甚至没有发生反应。而采用pt/al2o3可以使反应获得相对较好的收率，5
‑
甲氧基吲哚的收率可达到49.6%。
[0012]
以乙二醇和对甲氧基苯胺为原料，首先合成5
‑
甲氧基吲哚，随后经过3步反应得到了5
‑
甲氧基色胺，反应总收率为14.0%。最后一步合成褪黑素将继续探索。设计了一条新的褪黑素合成路线，实现了应用结构简单且廉价的原料苯胺衍生物和乙二醇合成了褪黑素前体5
‑
甲氧基色胺。
附图说明
[0013]
图1为褪黑素的结构式；图2为以5
‑
甲氧基吲哚为原料合成褪黑素的路线一；图3为以5
‑
甲氧基吲哚为原料合成褪黑素的路线二；图4为对甲氧基苯胺的气相色谱标准曲线；图5为5
‑
甲氧基吲哚的气相色谱标准曲线；图6为对甲氧基苯胺与乙二醇合成5
‑
甲氧基吲哚的反应方程式；图7为设计以5
‑
甲氧基吲哚为原料合成褪黑素路线；图8为以对甲氧基苯胺和乙二醇为原料合成褪黑素的反应方程式；图中：1为对甲氧基苯胺；2为5
‑
甲氧基吲哚；3为5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲醛基)
ꢀ‑
吲哚；4为中间体5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙烯基) 吲哚；5为中间体5
‑
甲氧基色胺；图9为5
‑
甲氧基吲哚的核磁谱图；图10为3
‑
醛基
‑5‑
甲氧基吲哚的核磁谱图；图11为5
‑
甲氧基
‑3‑
(2
‑
硝基乙烯基) 吲哚的核磁谱图；
图12为5
‑
甲氧基色胺的核磁谱图。
具体实施方式
[0014]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0015]
实施例1：为了探究原因以及寻找在此以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的反应中催化效果较好的催化剂体系，首先选择负载型催化剂进行催化体系筛选。苯胺与乙二醇一步合成吲哚的反应应用的催化剂主要为金属钯、铂、铑、钌，与高温条件下的铜、银等金属催化剂。因此，选择在相对较低的温度与常压条件下，对这些金属催化剂分别进行尝试，以寻找合适的催化剂反应体系。
[0016]
1、实验仪器与试剂：所用实验仪器如表1所示，所用试剂如2所示。
[0017]
表1实验仪器表2实验试剂
2、实验过程负载型催化剂的制备：采用浸渍法制备负载型催化剂，首先取催化剂载体在马弗炉中500℃焙烧4 h后自然冷却，得到预处理后的载体备用；取1 g焙烧后的载体浸渍在一定浓度的待负载的金属盐溶液中，于常温下搅拌24 h，固体经抽滤洗涤后置于120℃烘箱干燥12 h，取出后研磨，置于马弗炉中500℃下焙烧4 h，冷却后用于反应。
[0018]
反应过程：在25 ml 耐压试管中加入主催化剂0.15 mmol(以有效金属催化剂的含量计) ，助催化剂a 0.45 mmol，助催化剂b 0.45 mmol，再用微量进样器分别量取54 mmol(3 ml) 乙二醇、1 mmol(108 μl) 对甲氧基苯胺加入到反应管中。将反应管放于190℃恒温油浴锅中，磁力搅拌下反应24 h。反应结束后，将反应管取出冷却至室温，先用薄层色谱分析，随后将反应液用无水乙醇稀释10倍，加入无水硫酸钠干燥后置于1 ml离心管中1800 r/s离心3 min，随后进行气相色谱检测。
[0019]
检测方法：采用气相色谱外标法对原料对甲氧基苯胺的转化率、5
‑
甲氧基吲哚的收率进行检测。使用仪器为日本岛津的gc
‑
2010气相色谱仪。色谱柱为agilent hp
‑
5毛细管柱(30 m
×
0.25 mm
×
0.25 μm) ，柱温设置为程序升温，初始柱温60℃，以6℃/min 的升温速度升温至180℃。采用上述分析方法分别建立了原料对甲氧基苯胺和产物5
‑
甲氧基吲哚的标准曲线，如图4、图5所示。
[0020]
3、实验结果实验探究了各种不同的催化剂在乙二醇和对甲氧基苯胺合成5
‑
甲氧基吲哚反应中的催化效果，对甲氧基苯胺与乙二醇合成5
‑
甲氧基吲哚的反应式如图6所示。主要对设计制备的钯、铂、铑、钌与不同载体负载的负载型催化剂以及上述金属复合物与助剂相组合的多组分催化体系进行了考察，实验结果如表3与表4所示。反应条件：0.015mmol催化剂、3 ml乙二醇、1 mmol对甲氧基苯胺，190℃反应24 h，催化剂负载量3 wt%。
[0021]
表3：负载型催化剂的筛选
多组分催化体系反应条件为：0.015 mmol催化剂，3 ml乙二醇，1 mmol对甲氧基苯胺，190℃反应24h，助催化剂比例为1.5%、4.5%。
[0022]
表4：多组分催化体系的筛选
经过多种金属的化合物与负载型催化剂的筛选，可知常用的贵金属催化剂在此反应中效果不佳。而pt/al2o3催化剂可获得49%的较好收率。将以此催化体系用于下一步药物中间体的合成中。相对于苯胺乙二醇的反应，对甲氧基苯胺在此反应中更难以进行，推测原因是对位的甲氧基基团使苯环上电子云密度增加，氨基难以与醇羟基脱水缩合，导致反应难以发生。而负载催化剂pt/al2o3中的铂吸氢作用较强，酸性氧化铝可以帮助脱水过程进行，使反应能够正常进行。
[0023]
实施例2：根据实施例1所获得的5
‑
甲氧基吲哚用于褪黑素的合成，探索其在药物合成领域可能的应用。褪黑素(melatonin，mt) 是由脑松果体分泌的激素之一，属于吲哚杂环类化合物，其化学名是n
‑
乙酰基
‑5‑
甲氧基色胺，又称为松果体素、褪黑激素、褪黑色素。褪黑素作为保健药物常用于调节睡眠，改善睡眠质量，同时研究表明，褪黑素有一定的抗衰老作用，同时对于某些癌症如乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等表现出一定抑制效果。以对甲氧基苯胺和乙二醇为原料首先合成得到5
‑
甲氧基吲哚，再进一步探索褪黑素的合成工艺路线。
[0024]
1、以5
‑
甲氧基吲哚为原料合成褪黑素设计了如图式7的反应路径：首先用甲醛作为中间体3的三位醛基的来源，以氨水为碱，fecl3为催化剂，获得了28.8%的分离收率。在乙酸铵作用下，硝基甲烷与芳烃醛经硝醇缩合反应，脱水得到目标产物，分离收率为97.9%。最后用lialh4同时还原双键与硝基，该步收率较低。
[0025]
具体试验过程为：中间体3的合成：0.5 mmol(74 mg)5
‑
甲氧基吲哚溶于2 ml dmf中，随后加入0.5 mmol(40 μl)甲醛水溶液(37%) 、0.07 mmol(5 μl)氨水 (25%)、0.01 mmol(16.2 mg)fecl3。室温下敞口回流1 h。反应结束后反应液用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏回收溶剂后柱层析分离(pe : etoac = 97:3)后得到中间体3。
[0026]
中间体4的合成：将0.6 mmol(105 mg)中间体3与1.65 mmol(127 mg)乙酸铵溶于2 ml 硝基甲烷中。密封并充入氮气保护，加热至80℃搅拌反应2.5 h。反应混合物冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏回收溶剂后柱层析分离 (pe : etoac = 95:5) 后得到中间体4。
[0027]
中间体5的合成：将0.5 mmol(95 mg)中间体4与2 mmol lialh4(76 mg)加入到2 ml四氢呋喃中，敞口回流反应2 h。薄层色谱显示反应收率较低(pe : etoac = 75:25) ，故无法继续开展第4步产物的合成实验。经探索实验表明：
①
步收率较低，尝试了更常用于此类反应的三氯氧磷，并将c3位h取代为甲醛基，取得了更高的收率；
③
步反应几乎不进行，薄层色谱观察发现体系中有大量极性极大的副产物存在，而还原双键和硝基的中间体5含量极低，其原因可能是由于lialh4还原性过强，破坏了吡咯环的双键和苯环上的甲氧基。改进后的路线采用较温和的氢气pd/c体系完成本步还原。具体反应方程式如图8所示。
[0028]
上述路线共有五步反应，具体实验过程如下：中间体2的合成：将1 mmol(123 mg)对甲氧基苯胺、54 mmol(3 ml)乙二醇(既做反应物又做溶剂) ，0.015 mmol(98 mg)的3 wt% pt/al2o3混合后置于耐压管中，加热至190℃搅拌反应24 h。反应结束后冷却至室温，加入适量水后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏回收溶剂及未反应完的乙二醇，残留液柱层析分离得到5
‑
甲氧基吲哚(pe : etoac = 97:3)，分离收率为49.6%。
[0029]
中间体3的合成：0.68 mmol (147 mg)5
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甲氧基吲哚溶于200 μl dmf中备用。将340 μl dmf用冰水浴冷却至0℃，并充氮气保护，再将100 μlpocl3注入其中，充分溶解后，缓慢加入到5
‑
甲氧基吲哚的dmf溶液中，在氮气保护下加热至35℃，搅拌反应1 h。反应结束后加冰水淬灭，依次加入naoh溶液、的水，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏回收溶剂采用柱层析分离(pe : etoac = 97:3)，得到中间体3
‑
醛基
‑5‑
甲氧基吲哚，分离收率为89.5%。
[0030]
中间体4的合成：将0.6 mmol (105 mg)3
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醛基
‑5‑
甲氧基吲哚与1.65 mmol(127 mg)乙酸铵溶于2 ml硝基甲烷中。反应瓶密封并充入氮气保护，加热至80℃搅拌反应2.5 h。反应混合物冷却至室温后加入少量水，减压蒸馏回收溶剂采用柱层析分离(pe : etoac =95:5)。得到中间体4，分离收率为97.9%。
[0031]
中间体5的合成：将0.6 mmol (114 mg)中间体4溶于6 ml thf中，加入0.36 mmol (381 mg)10% pd/c催化剂，抽真空后依次用氮气、氢气分别置换三次，并连接氢气球通入氢气，于35℃搅拌反应7 h。反应液过滤后液相经旋蒸、柱层析分离(pe:etoac = 90:10) 得中间体5
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甲氧基色胺，分离收率为32.2%。
j = 7.3, 0.8 hz, 2h), 1.56 (s, 2h)。
[0039]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。