一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀酯的方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀酯的方法。


背景技术：

2.瑞舒伐他汀钙，化学名称为双
‑
[e
‑7‑
[4
‑
(4
‑
氟基苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[甲基(甲磺酰基)氨基]
‑
嘧啶
‑5‑
基](3r,5s)
‑
3,5
‑
二羟基庚
‑6‑
烯酸]钙盐(2:1)，cas号是147098
‑
20
‑
2，是一种选择性hmg
‑
coa还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。其结构式如下：
[0003][0004]
瑞舒伐他汀钙可用于治疗高脂血症。瑞舒伐他汀酯是合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体。中国专利cn103724278b公开了一种制备瑞舒伐他汀酯的工艺路线，合成路线如下所示。在醇类化合物的作用下，式ⅱ化合物发生开环，转化成瑞舒伐他汀酯。
[0005][0006]
另一件中国专利cn103420919b也公开了一种瑞舒伐他汀叔丁酯的制备方法，合成路线如下所示。在整个反应过程中要求最低温度为
‑
80℃，收率为84％，对操作设备、环境要求较高。
[0007]
[0008]
以上两件专利中公开的制备方法均在现有的釜式反应瓶中进行，投料方式多为多次分步投料，反应时间均需数小时，会产生异构体杂质，导致后处理过程较复杂，产物收率不高。


技术实现要素：

[0009]
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀酯的方法，反应条件温和，整个反应过程所需时间极短，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，收率高，纯度高，成本低，对环境友好。
[0010]
本发明的技术方案如下：
[0011]
一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀酯的方法，它包括以下步骤：
[0012]
(1)将化合物1与溶剂混合，搅拌均匀，得物料a；
[0013]
(2)配制0.01～0.05mol/l硫酸溶液，得物料b；
[0014]
(3)将所述物料a和所述物料b分别泵入至管式反应器中进行化学反应，反应温度为35～45℃，反应时间为40～80s；待反应结束后，将所得反应液调节其ph至6.5～7.5，分液、减压浓缩、重结晶、离心、烘干后，得到目标产物，具体合成路线如下：
[0015][0016]
其中，r代表甲基、乙基或叔丁基，优选为叔丁基。
[0017]
对于本发明而言，在步骤(1)中溶剂为丙酮、dcm或dmf中的一种或几种，优选为dcm(二氯甲烷)，可以提高目标产物的收率和纯度，而采用thf、乙腈和水作为溶剂时，在相同的反应条件下，目标产物的收率和纯度降低。
[0018]
在步骤(3)中，通过严格控制物料a和物料b的流速来控制化合物1与硫酸的摩尔比，可以取得较好的收率，减少副产物的产生，得到纯度和收率均较高的中间产物。对于本发明而言，化合物1与硫酸的摩尔比为1:0.02～0.06，可以但不限于1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05或1:0.06，为了获得更好的效果，化合物1与硫酸的摩尔比为1:0.03。
[0019]
进一步地，本发明中物料a为稀硫酸溶液，在管式反应器中参与反应时，也需要控制物料b中硫酸溶液中硫酸的浓度，从而提高目标产物的收率和纯度。在步骤(2)中，硫酸溶液中硫酸的浓度为0.01～0.05mol/l，可以但不限于0.01mol/l、0.02mol/l、0.03mol/l、0.04mol/l或0.05mol/l，为了获得更好的效果，硫酸溶液中硫酸的浓度为0.02mol/l。
[0020]
在本发明中，采用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀酯时，需要控制反应温度和反应时间来提高目标产物的收率和纯度。在步骤(4)中，在管式反应器中进行化学反应制备目标产物时，反应温度为35～45℃，可以但不局限于35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃，为了获得更好的效果，反应温度为35～40℃，进一步优选为38℃。反应时间为40～80s，可以但不局限于40s、45s、50s、55s、60s、70s或80s，为了获得更好
的效果，反应时间为45～60s，进一步优选为50s。
[0021]
在步骤(1)中，将化合物1与溶剂混合，搅拌至溶清，得物料a，在物料a溶液中，化合物1的百分含量为4～15％，可以但不局限于4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％或15％，为了获得更好的效果，化合物1的百分含量为8％。
[0022]
对于本发明而言，连续流管式反应器包括预热器i和预热器ii，其中，预热器i与预热器ii分别与第一管式反应器的进料口连接；物料a置于原料罐a中，原料罐a与预热器i之间的管路上设有计量泵i；物料b置于原料罐b中，原料罐b与预热器ii之间的管路上设有计量泵ii。
[0023]
进一步优选地，原料罐a、连续流管式反应器均处于避光状态，整个反应在氮气保护状态下进行。
[0024]
在本发明中，反应物料均通过计量泵打入连续流管式反应器中。反应器通过外部换热器来精确调节反应所需的温度，而反应的实际温度通过热电偶测得。在反应过程中，反应物料的投料摩尔比通过调节计数泵的流量来控制。
[0025]
对于本发明的连续流管式反应器而言，反应温度由外部换热器进行控制；换热介质为导热油或水。本发明中，管式反应器为螺旋式管状结构，有利于增大反应物之间的接触面积，以便反应更加完全；管式反应器的长度由反应时间决定。
[0026]
在一种优选方案中，第一管式反应器的材质是单晶硅、陶瓷、耐腐不锈钢、耐腐合金或聚四氟乙烯。
[0027]
采用本发明的技术方案，优势如下:
[0028]
本发明利用连续流管式反应器合成目标产物瑞舒伐他汀酯，在反应的过程中严格控制反应物料的用量以及控制反应温度和时间，整个反应过程所需时间极短，反应条件温和，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，导致目标产物收率高，收率达到97％以上，纯度高，纯度达到99％以上，成本低，节约资源，产物后处理简单，对环境友好。
附图说明
[0029]
图1是本发明中连续流管式反应器的结构示意图；
[0030]
其中，1
‑
原料罐a，2
‑
原料罐b，4
‑
计量泵ⅰ，5
‑
计量泵ⅱ，7
‑
预热器ⅰ，8
‑
预热器ⅱ，10
‑
换热介质，11
‑
管式反应器。
具体实施方式
[0031]
通过以下实施例并结合附图对本发明的利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀酯的方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
[0032]
实施例1制备瑞舒伐他汀叔丁酯(2a)
[0033]
管式反应器长度根据反应时间确定，换热介质为导热油。
[0034][0035]
制备物料a：在避光状态下，将化合物1a(1.2kg，2.08mol)加入二氯甲烷(13.7kg，)中，搅拌使其混合均匀，得到物料a，置于原料罐a中；
[0036]
制备物料b：配制硫酸溶液(0.02mol/l)，置于原料罐b中；
[0037]
在避光状态下，将物料a、b分别通入预热器i和预热器ii中进行预热，设定温度为38℃；
[0038]
通过计量泵i和计量泵ii分别控制物料a和物料b的流速，使得化合物1a与硫酸的投料摩尔比为1:0.03；将物料a、b同时输送至管式反应器中，使其混合并反应50s，从管式反应器的出料口流出的物料即为反应产物；
[0039]
向反应产物中滴加碳酸氢钠溶液将其ph调至6.5～7.5，分液，无杂质黑盐；在45℃下减压浓缩；冷却，得到瑞舒伐他汀叔丁酯湿品；所得湿品加入甲苯进行重结晶，再离心，烘干，得到瑞舒伐他汀叔丁酯成品，成品收率为99.2％，纯度为99.8％。
[0040]
实施例2制备瑞舒伐他汀甲酯(2b)
[0041][0042]
仅将r改变为甲基，其他参数条件和制备方法参照实施例1，控制化合物1b与硫酸的投料摩尔比为1:0.03，设定温度为38℃，反应时间为50s，得到瑞舒伐他汀甲酯成品，收率为97.2％，纯度为99.4％。
[0043]
实施例3制备瑞舒伐他汀乙酯(2c)
[0044][0045]
仅将r改变为乙基，其他参数条件和制备方法参照实施例1，控制化合物1c与硫酸
的投料摩尔比为1:0.03，设定温度为38℃，反应时间为50s，得到瑞舒伐他汀乙酯成品，收率为96.4％，纯度为99.2％。
[0046]
以下实施例和对比例中仅仅改变投料比、反应温度和反应时间，具体实施数据如表1所示，其中，每一个实施例中空白的反应参数与实施例1中公开的参数相同。
[0047]
表1实施例和对比例中反应参数和实验结果
[0048][0049][0050]
由表1可知，在反应过程中需要严格控制反应过程中物料的投加比例、溶剂、反应温度和反应时间，才能得到高收率和高纯度的目标产物，否则，反应条件控制不佳，即使采用连续流管式反应器也无法获得高收率和纯度的目标产物。
[0051]
对比例12
[0052]
在氮气保护且避光状态下，向间歇式反应釡中抽入660g乙腈，加入120g化合物1a；
升温至38℃，滴加0.02m盐酸228ml，并保持温度为38℃；滴加完毕后，在38℃反应4小时，tlc检测化合物1a基本消失，反应停止；向反应后的物料中滴加碳酸氢钠溶液调节其ph至6.5～7.5，，分液，下层有杂质黑盐；在45℃下减压浓缩；冷却后离心，并用60℃热水进行淋洗，即可除去前述杂质黑盐，得到瑞舒伐他汀叔丁酯湿品；所得湿品加入甲苯进行重结晶，再离心，烘干，得到瑞舒伐他汀叔丁酯成品，成品收率为80.5％，纯度为95.3％。
[0053]
对比例12与表1中实施例1相比，在反应条件相同的情况下，采用连续流管式反应器，相比于釜式反应器来说，不仅反应时间由4小时缩短至40～80秒，而且反应收率也由80.5％提高至99.2％，取得优异的技术效果。
[0054]
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。