一种托匹司他的合成方法与流程

本发明属于医药合成，具体涉及一种托匹司他的合成方法。

背景技术：

1、高尿酸血症是由各种遗传和环境因素引起血尿酸(uric acid，ua)代谢紊乱而导致的疾病，具体表现为血清中尿酸盐水平异常升高，超过生理温度和ph下的溶解度极限(约6.8mg/dl)，在关节毛细血管中会形成微晶，从而导致痛风。目前在临床上，药物主要通过抑制ua的生成对痛风进行治疗，降低黄嘌呤氧化酶(xor)的活性，抑制次黄嘌呤转化成黄嘌呤，进而减少ua的生成，降低血液中ua的浓度。

2、托匹司他(topiroxostat)是一种新型xor抑制剂，由fuji yakuhin公司与sanwakagaku 公司联合开发，2013年6月被日本批准上市，用于痛风或非痛风患者的高尿酸血症治疗，其耐受性好，不良反应小，是目前治疗痛风最有效的药物之一。

3、托匹司他，化学名为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑，分子量：248.24， cas号：577778-58-6，分子式：c13h8n6。结构式如下：

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5、托匹司他由三唑环片段和两个吡啶环片段拼合而成，其合成专利可以简单归纳为三类：一类是首先在吡啶2-位引入氰基(或直接以2-氰基吡啶衍生物做起始物料)，再构建三唑环(吡啶环的拼接和三唑环的构建可以一锅完成)；一类是先构建三唑环(吡啶环的拼接和三唑环的构建可以一锅完成)，然后在吡啶2-位引入氰基；另一类是先拼接两个吡啶环，然后在吡啶2-位引入氰基，最后关环构建三唑环得到终产物。

6、专利cn1561340a报道了托匹司他的第一条合成路线：以异烟酸-n-氧化物(2)为起始原料，首先与甲醇进行酯化反应，再与三甲基氰硅烷(tmscn)反应得到2-氰基异烟酸甲酯(4)，随后与水合肼进行肼解反应得到2-氰基异烟肼(5)，最后与4-氰基吡啶(6)发生关环反应得到产物1。合成路线如下式所示。此合成方法中起始原料2和tmscn价格昂贵(后者有剧毒)，前两步反应时间过长，且需要柱层析。此外，该路线总收率仅为14.8％，适于小批量制备目标化合物。因而难以应用于工业化生产。

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8、专利cn10372432329a以异烟酸甲酯(12)为起始原料，首先在甲酰胺、浓硫酸、七水硫酸亚铁和30％双氧水的作用下发生酰胺化反应，经三聚氯氰脱水制得化合物4；之后，4与水合肼发生肼解反应得到5；最后，5与6发生关环反应得到产物1。合成路线如下式所示。该路线四步反应总收率仅为11.7％，且工序繁琐(第一步反应中七水硫酸亚铁和30％双氧水须分多次交替加入，对设备要求高，且后处理过程较为繁琐)，不适合工业化生产。

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10、专利cn1826335a以异烟肼(17)为起始原料，首先与4-氰基吡啶-n-氧化物(18)发生关环反应得到产物19；之后，在19的三唑环nh上引入保护基得到化合物20；20在tmscn和dmci的作用下发生氰化反应得到产物21；21在ipa中与对甲苯磺酸一水合物反应得到脱保护基产物14；最后，14与碳酸氢钠反应解盐得到产物1。合成路线如下式所示。该路线步骤繁琐，中间体溶解性较差，需使用大量溶剂萃取洗涤，增加成本；且反应时间长，使用对甲苯磺酸一水合物精制，会产生杂质对甲苯磺酸酯；同时，使用剧毒氰化物tmscn引入氰基，环保压力大，不利于工业化生产。

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12、专利cn104411686a以4-氰基吡啶-n-氧化物(18)为起始原料，18与异烟肼(17)在甲醇钠/甲醇体系中发生缩合反应得到化合物27；于dmf中，27在氰化钠和dmcl的作用下发生氰化反应得到11；11于2-丁醇/水体系中与磷酸发生关环反应得到产物1。合成路线如下式所示。该路线的第二步反应采用了剧毒的氰化钠为氰源，两个中间体27和11极性较大，脂溶性差，分离纯化困难；关环反应采用磷酸为缩合剂，需在高温下长时间反应，收率较低；氰基在磷酸和试剂中微量水分的共同作用发生副反应，产生难以除去的杂质c和杂质 d，难以达到药品质量的要求。因此，该工艺缺乏工业生产的竞争力。

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14、专利cn107531677a以2-氨基甲酰基-4-氰基-吡啶(3)为底物，与异烟肼(5)在甲醇钠/甲醇的体系中经过中间体6发生关环反应得到产物7；化合物7在thf溶剂中，与tfaa/tea反应生成托匹司他tfa盐,最后通过碳酸钾解盐得到产物1。合成路线如下式所示。该路线的关环反应采用甲醇做溶剂，需在高压高温下长时间反应，风险较高；在产物1的制备过程中，涉及到三氟乙酸/三氟乙酸酐的蒸馏，对设备要求高，且后处理过程较为繁琐，不利于工业化生产。

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16、上面提到的方法具有重大缺点。专利cn1826335a、cn104411686a使用氰化物种类用于在吡啶基部分上引入氰基。这种试剂必须被特别小心地处理，因为它们水解以产生氰化氢，一种极其有毒性的化学化合物。另一方面，专利cn1561340a使用昂贵的起始材料并且产率低。另外，专利cn107531677a对设备要求高，反应时间长且后处理过程较为繁琐。针对以上不足之处，本发明旨在提供一种适合工业化生产托匹司他的合成路线。本路线中原料供应广泛，其他试剂价格低廉，具有一定的成本优势；成功避免使用剧毒的氰化试剂，后处理操作简便，反应条件温和、安全性高。

技术实现思路

1、针对目前托匹司他制备过程中所存在的使用剧毒的氰化试剂，反应条件苛刻，工艺路线较长，原材料成本较高，收率较低等问题。本发明提供了一种适合工业化生产托匹司他的方法。

2、一种托匹司他的合成方法，具体包括以下步骤：

3、1)化合物1与硫化铵在咪唑盐水溶液中反应制备化合物2；

4、2)惰性气体保护，化合物2与碘甲烷反应制备化合物3；

5、3)化合物3、化合物4和硅胶在微波照射下反应制备化合物5；

6、4)化合物5与三氟乙酸酐反应制备托匹司他；

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8、优选地，步骤1)中所述化合物1与所述硫化铵的摩尔比为1:1.1～1.4，进一步优选为 1:1.2。

9、优选地，步骤1)中所述咪唑盐选自c6(mim)2cl2、c4(mim)2cl2、c8(mim)2cl2中的一种。

10、进一步优选地，步骤1)中所述咪唑盐为c6(mim)2cl2。

11、优选地，所述咪唑盐的制备方法包括以下步骤：将1-甲基咪唑加入到(ch2)ncl2中，加热反应，冷却至室温，加入丙酮搅拌，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得cn(min)2cl2，其中(ch2)ncl2中n可以是4、6、8。

12、进一步优选地，所述咪唑盐的制备方法中反应温度为120～140℃。

13、进一步优选地，所述咪唑盐的制备方法中所述1-甲基咪唑与所述(ch2)ncl2的摩尔比为 2.0～2.5：1。

14、优选地，所述咪唑盐可以回收再利用，所述回收方法为：将步骤1)中反应后的滤液用乙醚洗涤3次，合并有机相，真空减压蒸馏除去溶剂，真空干燥得咪唑盐。

15、优选地，所述咪唑盐可以重复使用3～5次，而不会损失其活性。

16、优选地，步骤1)中所述化合物1与所述咪唑盐的摩尔比为1:1.0～1.2。

17、优选地，步骤1)中的反应温度为65～75℃。

18、优选地，步骤2)中所述化合物2与碘甲烷的摩尔比为1:1.1～3.0，进一步优选为1:1.2～2.0。

19、优选地，步骤2)中所用溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种。

20、优选地，步骤2)中反应温度为40～55℃。

21、优选地，步骤2)中所述惰性气体选自氮气、氩气中的一种。

22、优选地，步骤3)中所述化合物3与所述化合物4的摩尔比为1:1.0～1.3，进一步优选为1:1.2。

23、优选地，步骤3)中所述化合物3与所述硅胶的质量比为1:1.8～2.5，进一步优选为1:1.9。

24、优选地，步骤3)中所述微波照射的功率为800～1000w，进一步优选为900w。

25、优选地，步骤3)中所述微波照射的时间为10～20min。

26、优选地，步骤3)还包括后处理步骤：反应后的混合物用去离子水/三乙胺混合液浸泡洗涤，合并洗涤液，在真空下蒸馏除去溶剂，残余物用水/甲醇重结晶，所得固体真空干燥得到化合物5。

27、优选地，步骤4)中所述化合物5与所述三氟乙酸酐的质量体积比为1:1.5～3.0，其中质量以g计，体积以ml计。

28、优选地，步骤4)中所述反应具体包括以下步骤：将化合物5加入到四氢呋喃中，滴加三乙胺，降温，滴加三氟乙酸酐，滴毕，升温至室温反应。

29、优选地，所述降温温度为-5～5℃。

30、本发明相对于现有技术取得了以下有益效果：

31、(1)所用试剂价格低廉，具有成本优势；

32、(2)避免使用剧毒的氰化试剂；

33、(3)后处理操作简便，反应条件温和、安全性高。