一种N-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠的合成方法与流程

一种n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的合成方法
一、技术领域：
[0001]
本发明涉及有机物合成技术领域，具体涉及一种n
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(8
‑
[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的制备方法。
二、

背景技术：

[0002]
n
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(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠(简称snac)是一种可促进药物吸收的促进剂，其结构式如下：
[0003][0004]
snac作为一种促进剂，其能与高分子量口服药物结合，增加药物在胃肠道的透过性，从而达到被人体吸收的目的。
[0005]
目前，关于n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸钠的合成方法有多种，美国专利5650386中采用o
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乙酰基水杨酰氯与8
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氨基辛酸反应制备n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸钠。该方法路线短，原料为o
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乙酰基水杨酰氯，不易保存，反应活性高，副反应多，成品杂质含量高。专利wo0046182中则以水杨酰胺为起始原料，与氯甲酸乙酯反应生成2h
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1，3
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苯并恶嗪
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2，4(3h)
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二酮，再与8
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溴辛酸乙酯反应，产物经过酸和碱水解生成n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸钠。该方法路线较长，且反应原料氯甲酸乙酯为剧毒物质，对环境与工人不友好。发明专利cn 03114941.3a公开的技术方案中，以水杨酸为起始原料，经过酰氯化反应后再与ω
‑
氨基辛酸钠反应制备snac。该方法路线较短，水杨酸酰氯化反应时常用到氯化亚砜等酰氯化试剂，反应条件剧烈且污染大。
三、

技术实现要素：

[0006]
本发明要解决的技术问题是：提供一种新的n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸钠制备方法。本发明技术方案采用邻羟基苯甲酸甲酯为原料，通过与8
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氨基辛酸反应生成n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠，制备方法原料易得，反应条件温和，制备所得成品纯度高，适合于工业化生产。
[0007]
为了解决上述问题，本发明采取的技术方案是：
[0008]
本发明提供一种n
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(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸钠的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
[0009]
a、首先将原料邻羟基苯甲酸甲酯加入反应容器中，然后加入溶剂和8
‑
氨基辛酸进行反应，反应温度为20～40℃，反应时间为8～12h；
[0010]
b、将步骤a反应后所得反应物进行减压蒸馏，除去溶剂，所得剩余物冷却至室温，得到n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸；
[0011]
c、将步骤b所得n
‑
(8
‑
[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸加入反应容器中，然后加入水
进行溶解，充分溶解后加入碱进行反应，反应结束后加入异丙醇析晶，过滤取固体，所得产物进行重结晶，得到n
‑
(8
‑
[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠纯品。
[0012]
根据上述的n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸钠的合成方法，步骤a中所述邻羟基苯甲酸甲酯与8
‑
氨基辛酸二者之间加入的摩尔比为1：1.2～2.0；所述邻羟基苯甲酸甲酯与溶剂二者之间加入的质量比为1：5～10。
[0013]
根据上述的n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的合成方法，步骤a中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈和二甲基甲酰胺中的任一种。
[0014]
根据上述的n
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(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述水的加入质量为邻羟基苯甲酸甲酯质量的5～10倍。
[0015]
根据上述的n
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(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述碱为碳酸氢钠。
[0016]
根据上述的n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述n
‑
(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸与碱二者之间加入的摩尔比为1：1.2～2.0。
[0017]
根据上述的n
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(8
‑
[2
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羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述加入碱进行反应过程中，反应温度为室温，反应时间为1～3h。
[0018]
根据上述的n
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(8
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[2
‑
羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述异丙醇的加入质量为水质量的2～3倍。
[0019]
根据上述的n
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(8
‑
[2
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羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述重结晶过程中采用的溶剂为无水乙醇。
[0020]
本发明的积极有益效果：
[0021]
1、本发明技术方案中，采用的反应原料易得，且性质稳定，有利于存放。
[0022]
2、本发明技术方案中，采用的反应原料无毒，对环境和工人友好，有利于环保。
[0023]
3、本发明技术方案中，反应条件温和，室温条件下即可进行反应，无需加热或降温操作，降低能源消耗，更绿色环保。
[0024]
4、本发明合成工艺步骤较短，后处理简单，更利于工业化大生产。
[0025]
5、利用本发明技术方案制备的成品n
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(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠纯度高，纯度高达99％以上。
[0026]
综上所述，本发明具有显著的经济效益和社会效益。
四、附图说明：
[0027]
图1本发明n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠合成方法的化学反应示意图。
[0028]
图2本发明实施例1制备所得产品n
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(8
‑
[2
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羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸钠的液相色谱图。
五、具体实施方式：
[0029]
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明技术方案保护的范围。
[0030]
实施例1：
[0031]
本发明n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
[0032]
a、首先取500ml三口反应瓶，通入氮气，然后加入原料邻羟基苯甲酸甲酯20.0g(0.13mol)、溶剂二甲基甲酰胺150.0g和8
‑
氨基辛酸31.8g(0.20mol)进行反应，反应温度为35℃，反应时间为10h；
[0033]
b、将步骤a反应后所得反应物进行减压蒸馏(减压蒸馏过程中，控制真空度为0.09mpa、温度为50℃)，除去溶剂，所得剩余物冷却至室温，得到n
‑
(8
‑
[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸；
[0034]
c、取500ml三口反应瓶，加入步骤b所得n
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(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸、水100g和碳酸氢钠16.8g(0.20mol)，在室温不断搅拌的条件下反应1h；反应结束后加入异丙醇200g，降温至4℃保温2h，有固体析出；过滤取固体，得n
‑
(8
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[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠粗品；所得粗品经无水乙醇重结晶得到n
‑
(8
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[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠纯品28.6g(所得纯品的液相色谱图详见附图1，其纯度达到100％)，收率73.1％。
[0035]
实施例2：
[0036]
本发明n
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(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸钠的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
[0037]
a、首先取500ml三口反应瓶，通入氮气，然后加入原料邻羟基苯甲酸甲酯20.0g(0.13mol)、溶剂三氯甲烷200.0g和8
‑
氨基辛酸24.8g(0.156mol)进行反应，反应温度为40℃，反应时间为8h；反应后向所得反应液中加入水萃取3次，每次用水50ml，取有机相；
[0038]
b、将步骤a所得有机相进行减压蒸馏(减压蒸馏过程中，控制真空度为0.09mpa、温度为50℃)，除去溶剂，所得剩余物冷却至室温，得到n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸；
[0039]
c、取500ml三口反应瓶，加入步骤b所得n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸、水140g和碳酸氢钠13.1g(0.156mol)，在室温不断搅拌的条件下反应1h；反应结束后加入异丙醇350g，降温至5℃保温3h，有固体析出；过滤取固体，得n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸钠粗品；所得粗品经无水乙醇重结晶得到n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠纯品27.6g，收率70.5％。
[0040]
实施例3：
[0041]
本发明n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
[0042]
a、首先取500ml三口反应瓶，通入氮气，然后加入原料邻羟基苯甲酸甲酯20.0g(0.13mol)、溶剂二氯甲烷160.0g和8
‑
氨基辛酸41.4g(0.26mol)进行反应，反应温度为35℃，反应时间为12h；反应后向所得反应液中加入水萃取3次，每次用水50ml，取有机相；
[0043]
b、将步骤a所得有机相进行减压蒸馏(减压蒸馏过程中，控制真空度为0.09mpa、温度为40℃)，除去溶剂，所得剩余物冷却至室温，得到n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸；
[0044]
c、取500ml三口反应瓶，加入步骤b所得n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸、水200g和碳酸氢钠21.8g(0.26mol)，在室温不断搅拌的条件下反应1h；反应结束后加入异丙醇600g，降温至0℃保温2h，有固体析出；过滤取固体，得n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸钠粗品；所得粗品经无水乙醇重结晶得到n
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(8
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[2
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羟基苯甲酰基]
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氨基)辛酸钠纯品27.9g，收率71.3％。