肠溶海藻植物空心胶囊用超低粘度褐藻胶的制备及其应用的制作方法

1.本发明属于海藻多糖领域，具体涉及肠溶海藻植物空心胶囊用超低粘度褐藻胶的制备及其应用。


背景技术：

2.公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
3.目前传统的明胶胶囊存在来源复杂性、难控性导致了产品存在诸多难以克服的问题和安全隐患，如吸湿性强、易受微生物污染等，已为业界所共识；同时，某些宗教信仰人群对用明胶胶囊充填的药剂有明显的排斥性。


技术实现要素：

4.为了克服上述问题，本发明提供了肠溶海藻植物空心胶囊用超低粘度褐藻胶的制备及其应用。
5.为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
6.本发明的第一个方面，提供了一种肠溶海藻植物空心胶囊用超低粘度褐藻胶的制备方法，包括：
7.以褐藻胶为原料经过酸化降解、氧化降解、中和、脱水、粉碎、烘干，得到超低粘度褐藻胶；
8.其中，氧化降解的具体步骤为：在粉碎过程中，向脱水后的海藻酸块喷洒双氧水，常温下降解。
9.本发明的第二个方面，提供了上述的方法制备的肠溶海藻植物空心胶囊用超低粘度褐藻胶，所述超低粘度褐藻胶的黏度≤50mpa
.
s。
10.本发明的第三个方面，提供了一种肠溶海藻植物空心胶囊，由如下重量份的原料组成：超低粘度褐藻胶15份
‑
35份、淀粉1.5份
‑
2.5份、羟丙基甲基纤维素75份
‑
88份、保湿剂2份
‑
4份；
11.包衣过程中，将胶囊胚在助凝剂中浸渍，形成包衣；
12.所述助凝剂为复合钙离子溶液。
13.本发明的第四个方面，提供了一种肠溶海藻植物空心胶囊的制备方法，包括：
14.以超低粘度褐藻胶、淀粉、羟丙基甲基纤维素、保湿剂、助凝剂为原料，经过溶胶、养胶、蘸胶、钙化包衣、烘干、冷却、脱模、切割、套合，即得；
15.所述钙化包衣的具体步骤为：待胶囊胚半干状态，用复合钙离子溶液浸没胶囊胚约6
‑
8s，提起形成包衣。
16.本发明的第五个方面，提供了肠溶海藻植物空心胶囊在制备胶囊类药物中的应用。
17.本发明的有益效果在于：
18.(1)本发明利用褐藻胶制备的肠溶海藻植物空心胶囊源自纯天然植物，不含有动物成分，既不存在疯牛病、口蹄疫等动物疫源病的潜在威胁，也没有动物体内抗生素、饲料添加剂等残留的问题。重金属含量方面，因为不使用明胶原料，也完全杜绝了外来铬源污染的可能性。海藻植物空心胶囊不含微生物生长繁殖必须的氮源，因此产品无需添加防腐剂，还有一定的自净功能。
19.(2)本发明的肠溶海藻植物空心胶囊的主要囊材是从褐藻中提取的植物多糖，理化性质的优越性能克服和避免明胶的缺陷。胶囊含水量低，在8％以下都能保持优异的物理性能，远低于明胶空心胶囊约15％的水分需求。肠溶海藻植物空心胶囊既不易转移自身水分，也不易吸收药物水分，还能有效抑制外界水汽的进入，从而保障药物不因吸潮、吸水而变质。
20.(3)本发明的肠溶海藻植物空心胶囊物理性能优越，韧性好，强度高，不易风化和脆碎，填充药物的操作条件比较宽松，48个月的有效期远长于明胶胶囊(通常9
‑
12个月)。在溶解过程中，肠溶海藻植物空心胶囊不会吸水膨胀，避免患者因大量服药产生腹部胀满、食欲不振；而明胶胶囊溶解中可吸收自身5
‑
10倍的水。
21.(4)本发明的肠溶海藻植物空心胶囊具有化学惰性，不会与填充药物发生交联、缩合等反应，能有效保证胶囊剂的崩解、溶出和生物利用度；而明胶胶囊由于其囊材属蛋白类物质，含有氨基、羧基等活性基团，与某些药物发生反应后会导致药物变质变色，影响药物疗效。
22.(5)褐藻胶作为药物和药物中间体，具有降血脂、抗氧化、降血糖、抗肿瘤、抗病毒、抗突变、抗辐射和增强免疫力等作用；作为一类高效的生物吸附剂，能提高血细胞的吞噬能力，对溶菌酶的活性也有一定提高作用。
23.(6)由于人体肠胃ph差异性(从胃ph 1.0
‑
3.0，到小肠ph6.5
‑
7.0，再到结肠ph7.0
‑
8.0)，褐藻胶在模拟胃强酸环境中会反应生成水不溶性海藻酸凝胶，当ph升高至肠道环境，海藻酸会形成可溶性海藻酸盐，因此，褐藻胶具有ph响应性，作为胶囊壳原料，可以实现药效定位释放。传统工艺生产的褐藻胶粘度高，胶液粘度太高影响蘸胶效果，所以作为胶囊原料普通褐藻胶添加量低，无法达到ph响应崩解性，无法实现稳定的肠溶效果，药效达不到定位释放，本发明创新性采用酸降解和氧化降解相结合的方法制得超低粘度褐藻胶(黏度≤50mpa.s)，在制备肠溶海藻植物空心胶囊时超低粘度褐藻胶添加量可达到15
‑
35％明显增加，通过多次实验ph响应崩解性稳定。
24.(7)现有肠溶型空心胶囊多采用人工合成高分子材料和丙酮作为溶剂包衣的生产方式，本发明创新性采用钙离子作为包衣的工艺技术，避免有机溶剂使用，实现绿色生物制造。本发明利用胶囊胚蘸取钙离子溶液后在胶囊外形成水不溶性褐藻酸钙包衣，褐藻酸钙在胃酸环境中会反应形成褐藻酸，褐藻酸具有水不溶的特性，可以有效保持胶囊在胃环境中不崩解，胶囊进入到肠道环境中，褐藻酸会发生反应形成可溶性褐藻酸盐，胶囊壳发生崩解，药效达到释放，因而制得的胶囊壳具有胃不溶而可以肠溶的特性，性质稳定。
25.(8)本发明研究发现：与传统的氯化钙、乙酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙相比，采用柠檬酸钙、谷氨酸钙组合形成复合钙离子溶液，制备的胶囊具有更优的胃不溶而肠溶的特性(即：在胃环境中更难崩解、在肠环境更容易释放)，可以在肠道环境中实现更加快速、稳定
地定位释放。本技术的操作方法简单、成本低、具有普适性，易于规模化生产。
附图说明
26.构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
27.图1为本发明超低粘度褐藻胶制备的工艺流程图；
28.图2为本发明肠溶海藻植物空心胶囊制备的工艺流程图；
29.图3为本发明实验例中超低粘度褐藻胶用量对肠溶胶囊壳的影响；
30.图4为本发明实验例中淀粉用量对肠溶胶囊壳的影响；
31.图5为本发明实验例中甘油用量对肠溶胶囊壳的影响；
32.图6为本发明实验例中蘸胶温度对肠溶胶囊壳的影响。
具体实施方式
33.应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
34.本发明提供了一种肠溶海藻植物空心胶囊用超低粘度褐藻胶的制备方法，包括：
35.以褐藻胶为原料经过酸化降解、氧化降解、中和、脱水、粉碎、烘干，得到超低粘度褐藻胶；
36.其中，氧化降解的具体步骤为：在粉碎过程中，向脱水后的海藻酸块喷洒双氧水，常温下降解。
37.在一些实施例中，所述双氧水的质量浓度为30％～35％。
38.在一些实施例中，氧化降解的时间为24h
‑
72h。
39.在一些实施例中，所述酸化降解的条件为：褐藻胶溶解后加入盐酸，调节到ph1
‑
3，温度保持在60
‑
70℃，酸性降解8～10h，脱水，得到海藻酸块。
40.在一些实施例中，所述超低粘度褐藻胶的黏度≤50mpa
.
s。
41.本发明还提供了一种肠溶海藻植物空心胶囊，由如下重量份的原料组成：权利要求5所述的超低粘度褐藻胶15份
‑
35份、淀粉1.5份
‑
2.5份、羟丙基甲基纤维素75份
‑
88份、保湿剂2份
‑
4份；
42.包衣过程中，将胶囊胚在助凝剂中浸渍，形成包衣；
43.所述助凝剂为复合钙离子溶液。
44.在一些实施例中，所述复合钙离子溶液为柠檬酸钙、谷氨酸钙的混合溶液，优选的，所述柠檬酸钙、谷氨酸钙的质量比为1～3:1～3。
45.在一些实施例中，所述复合钙离子溶液的浓度0.1
‑
0.5m/l。
46.2、肠溶海藻植物空心胶囊制备
47.超低粘度褐藻胶(黏度≤50mpa.s)15％
‑
35％；
48.淀粉1.5％
‑
2.5％；
49.羟丙基甲基纤维素75％
‑
88％；
50.保湿剂(甘油)2％
‑
4％；
51.以上各原料的百分比之和为百分之百。
52.助凝剂(柠檬酸钙、谷氨酸钙的混合溶液)复合钙离子溶液浓度0.1
‑
0.5m/l。
53.下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
54.实施例1：
55.一、制备超低粘度褐藻胶
56.以褐藻胶为原料经过酸化降解、氧化降解、中和、脱水、粉碎、烘干，具体包括如下步骤：
57.(1)酸化降解
58.褐藻胶溶解后加入盐酸，调节到ph2，温度保持在65℃，酸性降解作用8h，并且在浸泡过程中通过搅拌使其混合均匀，经过250目滤网脱水，得到海藻酸块。
59.(2)氧化降解
60.将脱水后的海藻酸块在粉碎过程中喷洒浓度35％的双氧水，加入量为海藻酸块质量的1.8％，常温存放，降解48h；
61.(3)中和
62.向所述的脱水酸块中加入乙醇进行搅拌，再加入质量分数为27.5％的氢氧化钠中和，中和至测量ph在8时，脱水，得脱水后的胶块；
63.(4)脱水
64.向抽滤所得胶液中加入乙醇，经400目网过滤后进行脱水，得脱水胶块；
65.(5)粉碎、烘干
66.将所述的脱水胶块进行粉碎，粉碎后置于烘干系统内烘干，即得超低粘度褐藻胶。
67.二、制备肠溶海藻植物空心胶囊
68.超低粘度褐藻胶(黏度≤50mpa.s)20％
69.淀粉2％
70.羟丙基甲基纤维素75％
71.保湿剂(甘油)3％
72.助凝剂(柠檬酸钙、谷氨酸钙的混合溶液)复合钙离子溶液浓度0.3m/l。
73.以超低粘度褐藻胶、淀粉、羟丙基甲基纤维素、保湿剂、助凝剂为原料，经过溶胶、养胶、蘸胶、钙化包衣、烘干、冷却、脱模、切割、套合、光检、计量包装形成肠溶海藻植物空心胶囊。
74.(1)溶胶、养胶：称取处方量物料缓慢加入溶胶罐内，混合均匀后加入纯化水搅拌浸泡20min，后加入甘油，不断搅拌使之充分吸水膨胀溶解，升温至95℃，开启真空泵阀边搅拌边抽真空去除气泡，保持溶胶罐内胶液温度在97℃，高温搅拌3.5h，开始降温。90℃溶胶搅拌3.5小时至胶液完全溶解，胶液降到50℃时，恒温搅拌1h，胶液粘度符合1500
‑
4000mpa.s，养胶16h，备用。
75.(2)蘸胶：选用适宜型号的胶囊模具，待胶液温度降到45℃时，将模具浸入胶液中沾制胶囊胚，蘸胶前先将模具用适量润滑剂(如植物油)润滑后蘸胶，使胶液均匀黏在模具上。
76.(3)钙化包衣：待胶囊胚半干状态，用复合钙离子溶液浸没胶囊胚约6s，缓慢提起
形成包衣。根据褐藻胶凝胶特性，选用复合钙离子溶液将胶囊毛胚交联钙化，形成褐藻酸钙包衣。
77.(4)烘干、冷却、脱模、切割、套合、光检、计量包装、金探：在40℃温度中热风烘干1.2h，烘干后放入25℃、相对湿度55％的稳定箱中平衡冷却30min。冷却后胶囊从模具上脱离开，然后进行切割，将两个胶囊半球套合在一起，光检合格后计量包装。
78.实施例2：
79.一、制备超低粘度褐藻胶
80.以褐藻胶为原料经过酸化降解、氧化降解、中和、脱水、粉碎、烘干。
81.(1)酸化降解
82.褐藻胶溶解后加入盐酸，调节到ph1，温度保持在60℃，酸性降解作用8h，并且在浸泡过程中通过搅拌使其混合均匀，经过200目滤网脱水，得到海藻酸块。
83.(2)氧化降解
84.将脱水后的海藻酸块在粉碎过程中喷洒浓度35％的双氧水，加入量为海藻酸块质量的0.2％，常温存放，降解72h；
85.(3)中和
86.向所述的脱水酸块中加入乙醇进行搅拌，再加入质量分数为25％的氢氧化钠中和，中和至测量ph在7.5时，脱水，得脱水后的胶块；
87.(4)脱水
88.向抽滤所得胶液中加入乙醇，经400目网过滤后进行脱水，得脱水胶块；
89.(5)粉碎、烘干
90.将所述的脱水胶块进行粉碎，粉碎后置于烘干系统内烘干，即得超低粘度褐藻胶。
91.二、制备肠溶海藻植物空心胶囊
92.超低粘度褐藻胶(黏度≤50mpa.s)15％
93.淀粉1.5％
94.羟丙基甲基纤维素81.5％
95.保湿剂(甘油)2％
96.助凝剂(柠檬酸钙、谷氨酸钙的混合溶液)复合钙离子溶液浓度0.1m/l
97.以超低粘度褐藻胶、淀粉、羟丙基甲基纤维素、保湿剂、助凝剂为原料，经过溶胶、养胶、蘸胶、钙化包衣、烘干、冷却、脱模、切割、套合、光检、计量包装形成肠溶海藻植物空心胶囊。
98.(1)溶胶、养胶：称取处方量物料缓慢加入溶胶罐内，混合均匀后加入纯化水搅拌浸泡20min，后加入甘油，不断搅拌使之充分吸水膨胀溶解，升温至95℃，开启真空泵阀边搅拌边抽真空去除气泡，保持溶胶罐内胶液温度在95℃，高温搅拌4h，开始降温。90℃溶胶搅拌3小时至胶液完全溶解，胶液降到40℃时，恒温搅拌1h，胶液粘度符合1500
‑
4000mpa.s，养胶24h，备用。
99.(2)蘸胶：选用适宜型号的胶囊模具，待胶液温度降到38℃时，将模具浸入胶液中沾制胶囊胚，蘸胶前先将模具用适量润滑剂(如植物油)润滑后蘸胶，使胶液均匀黏在模具上。
100.(3)钙化包衣：待胶囊胚半干状态，用复合钙离子溶液浸没胶囊胚约6s，缓慢提起
形成包衣。根据褐藻胶凝胶特性，选用复合钙离子溶液将胶囊毛胚交联钙化，形成褐藻酸钙包衣。
101.(4)烘干、冷却、脱模、切割、套合、光检、计量包装、金探：在35℃温度中热风烘干1.5h，烘干后放入25℃、相对湿度55％的稳定箱中平衡冷却30min。冷却后胶囊从模具上脱离开，然后进行切割，将两个胶囊半球套合在一起，光检合格后计量包装。
102.实施例3：
103.一、制备超低粘度褐藻胶
104.以褐藻胶为原料经过酸化降解、氧化降解、中和、脱水、粉碎、烘干。
105.(1)酸化降解
106.褐藻胶溶解后加入盐酸，调节到ph3，温度保持在70℃，酸性降解作用8h，并且在浸泡过程中通过搅拌使其混合均匀，经过300目滤网脱水，得到海藻酸块。
107.(2)氧化降解
108.将脱水后的海藻酸块在粉碎过程中喷洒浓度35％的双氧水，加入量为海藻酸块质量的3.5％，常温存放，降解24h；
109.(3)中和
110.向所述的脱水酸块中加入乙醇进行搅拌，再加入质量分数为30％的氢氧化钠中和，中和至测量ph在8.5时，脱水，得脱水后的胶块；
111.(4)脱水
112.向抽滤所得胶液中加入乙醇，经400目网过滤后进行脱水，得脱水胶块；
113.(5)粉碎、烘干
114.将所述的脱水胶块进行粉碎，粉碎后置于烘干系统内烘干，即得超低粘度褐藻胶。
115.二、制备肠溶海藻植物空心胶囊
116.超低粘度褐藻胶(黏度≤50mpa.s)18.5％
117.淀粉2.5％
118.羟丙基甲基纤维素75％
119.保湿剂(甘油)4％
120.助凝剂(柠檬酸钙、谷氨酸钙的混合溶液)复合钙离子溶液浓度0.5m/l
121.以超低粘度褐藻胶、淀粉、羟丙基甲基纤维素、保湿剂、助凝剂为原料，经过溶胶、养胶、蘸胶、钙化包衣、烘干、冷却、脱模、切割、套合、光检、计量包装形成肠溶海藻植物空心胶囊。
122.(1)溶胶、养胶：称取处方量物料缓慢加入溶胶罐内，混合均匀后加入纯化水搅拌浸泡20min，后加入甘油，不断搅拌使之充分吸水膨胀溶解，升温至95℃，开启真空泵阀边搅拌边抽真空去除气泡，保持溶胶罐内胶液温度在100℃，高温搅拌3h，开始降温。90℃溶胶搅拌4小时至胶液完全溶解，胶液降到60℃时，恒温搅拌1h，胶液粘度符合1500
‑
4000mpa.s，养胶8h，备用。
123.(2)蘸胶：选用适宜型号的胶囊模具，待胶液温度降到60℃时，将模具浸入胶液中沾制胶囊胚，蘸胶前先将模具用适量润滑剂(如植物油)润滑后蘸胶，使胶液均匀黏在模具上。
124.(3)钙化包衣：待胶囊胚半干状态，用复合钙离子溶液浸没胶囊胚约8s，缓慢提起
形成包衣。根据褐藻胶凝胶特性，选用复合钙离子溶液将胶囊毛胚交联钙化，形成褐藻酸钙包衣。
125.(4)烘干、冷却、脱模、切割、套合、光检、计量包装、金探：在45℃温度中热风烘干1h，烘干后放入25℃、相对湿度55％的稳定箱中平衡冷却30min。冷却后胶囊从模具上脱离开，然后进行切割，将两个胶囊半球套合在一起，光检合格后计量包装。
126.实验例
127.在实施例1的基础上，对各工艺参数进行调整，以获得最优的工艺条件，具体如下：
128.(1)钙离子包衣对空心胶囊理化性质影响
[0129][0130]
实验结论：一次成型制得囊胚再蘸复合钙离子溶液包衣后制得的肠溶海藻植物空心胶囊崩解性能更稳定，达到肠溶效果，复合钙离子溶液浓度0.1
‑
0.5m/l。(2)褐藻胶配伍对空心胶囊理化性质影响
[0131][0132]
[0133]
实验结论：褐藻胶用量在15％
‑
35％制得的胶囊品质最佳。
[0134]
以上测试中，超低粘度褐藻胶的含量为10％、20％、30％、40％时，对应的羟丙基甲基纤维素含量分别为65％、75％、65％、55％，其他组分的含量不变。
[0135]
(3)淀粉等辅料配伍对空心胶囊理化性质影响
[0136][0137]
实验结论：淀粉添加量在1.5％
‑
2.5％最佳。
[0138]
以上测试中，淀粉添加量为1％、1.5％、2％、2.5％、3％时，对应的羟丙基甲基纤维素含量分别为76％、75.5％、75％、74.5％、74％，其他组分的含量不变。
[0139]
(4)甘油配伍对空心胶囊理化性质影响
[0140][0141][0142]
实验结论：甘油添加量在2％
‑
4％之间效果最好。
[0143]
以上测试中，淀粉添加量为1％、2％、3％、4％、5％时，对应的羟丙基甲基纤维素含量分别为77％、76％、75％、74％、73％，其他组分的含量不变。
[0144]
(6)蘸胶温度对胶液及胶囊性质的影响
[0145][0146]
实验结论：蘸胶温度在38
‑
60℃最适宜。
[0147]
(7)包衣时间对胶囊壳性质的影响
[0148]
包衣时间/s壁厚/10
‑2mm59.24+0.24810.18+0.161010.73+0.17
[0149]
实验结论：包衣时间在6
‑
8s最适宜。
[0150]
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。