一种妥洛特罗的合成方法与流程

本发明涉及一种妥洛特罗的合成方法。

背景技术：

1、盐酸妥洛特罗是选择性β2受体激动药，能持久性的对支气管平滑肌起到扩张作用。用于缓解支气管哮喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所致的呼吸困难。还有较强的抗过敏作用以及止咳、祛痰等作用。1981年盐酸妥洛特罗片剂作为治疗哮喘类药物在日本批准上市。妥洛特罗为盐酸妥洛特罗游离后产物，1998年妥洛特罗贴剂在日本批准上市，主要用于治疗copd(慢性阻塞性肺疾病)，且多用于治疗儿童哮喘疾病。

2、目前报道的妥洛特罗的合成方法较少，主要包括以下几种方法：

3、路线一：(jp，52-8818，b)

4、

5、该方法利用二氧化硒将邻氯苯乙酮氧化，再经过胺化、还原，最终得到妥洛特罗。反应过程使用的二氧化硒毒性较大，价格也较高，并且反应中采用1,4二氧六环作为反应溶剂，提高了反应的成本，不适合工业化生产。

6、路线二：(cn105439875b)

7、

8、该方法先烯化反应，再成环反应，最后开环反应得到妥洛特罗。在烯化反应时，反应温度在190-220℃，反应温度高，造成的副产物含量多；并且反应过程中使用到对苯二酚，后处理过程中又用到乙醚，毒性都较大，不适合工业化生产。

9、路线三：(koshinaka e,et al.journal of the pharmaceutical society ofjapan,1979,98(13).)

10、

11、该合成方法先溴代反应，再还原反应，最后取代反应得到妥洛特罗。但经研究发现，在溴代反应时，有10-20％的二溴代物产生，降低了反应的收率和纯度；最后的取代反应中也有较多的副产物，其中有一异构体杂质与主产物性质相似，含量也较高，且难以除去，导致收率纯度较低。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是现有的妥洛特罗的合成方法反应成本高、副产物含量多、收率和纯度低的缺陷，为此，本发明提供了一种妥洛特罗的合成方法。该方法所用试剂价格低廉、操作简便、反应条件温和、收率纯度高，适合工业上大规模生产。

2、本发明提供了一种2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮的合成方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在盐存在下，将邻氯苯乙酮与溴化试剂反应，得到2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮，所述盐的阴离子为或-h2po2-。

3、在一些实施方式中，所述溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，例如乙酸、二氯甲烷、乙醇和水中的一种或多种，优选乙酸、二氯甲烷和水中的一种或多种。

4、在一些实施方式中，所述盐的阳离子可为一价阳离子，又可为碱金属阳离子，还可为钠离子或钾离子。

5、在一些实施方式中，所述盐可为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚磷酸三乙酯、亚磷酸钠、亚磷酸氢钠和次磷酸钠中的一种或多种，优选亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚磷酸三乙酯、亚磷酸氢钠或焦亚硫酸钠。

6、在一些实施方式中，所述溴化试剂可为本领域此类反应常规的溴化试剂，例如溴素、n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)/对甲苯磺酸、hbr/h2o2、n-溴乙酰胺、二溴海因或四丁基溴化铵，优选溴素、n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)/对甲苯磺酸或hbr/h2o2。

7、在一些实施方式中，所述2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮的合成方法可包括以下步骤：在溶剂中，将邻氯苯乙酮与溴化试剂反应；之后，在盐的存在下反应，即可。

8、在一些实施方式中，当所述溴化试剂为hbr/h2o2时，所述溶剂可为水。

9、在一些实施方式中，当所述溴化试剂为hbr/h2o2时，所述溶剂可为水；所述溴化试剂与所述溶剂以40％hbr/30％h2o2的形式使用。

10、在一些实施方式中，当所述溴化试剂为n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)/对甲苯磺酸时，所述对甲苯磺酸为对甲苯磺酸一水合物。

11、在一些实施方式中，当所述溴化试剂为n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)/对甲苯磺酸时，所述对甲苯磺酸为对甲苯磺酸一水合物，所述对甲苯磺酸一水合物与所述n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)的质量比可为本领域此类反应常规的质量比，例如1:14。

12、在一些实施方式中，所述反应的反应温度可为本领域此类反应常规的反应温度，例如10-40℃，优选20-30℃。

13、在一些实施方式中，所述邻氯苯乙酮与所述溴化试剂中溴化物的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，例如1：(1.2-3.0)。所述邻氯苯乙酮与所述盐的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，例如1：(1.0-2.0)。

14、在一些实施方式中，所述盐可以盐的水溶液的形式加入。

15、在一些实施方式中，所述2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮的合成方法还可包括后处理步骤，例如萃取、干燥、过滤、浓缩中的一种或多种。所述萃取的溶剂为本领域此类反应常规的萃取的溶剂，例如乙酸乙酯。

16、本发明还提供了一种2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮的合成方法，其包括以下步骤：在溶剂中，2,2-二溴-1-(2-氯苯基)乙酮与盐反应，得到2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮，所述盐的阴离子为或-h2po2-。

17、在一些实施方式中，所述溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，例如乙酸、二氯甲烷、乙醇、水中的一种或多种，优选乙酸、二氯甲烷和水中的一种或多种。

18、在一些实施方式中，所述盐的阳离子可为一价阳离子，又可为碱金属阳离子，还可为钠离子或钾离子。

19、在一些实施方式中，所述盐可为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚磷酸三乙酯、亚磷酸钠和亚磷酸氢钠和次磷酸钠中的一种或多种，优选亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚磷酸三乙酯、亚磷酸氢钠或焦亚硫酸钠。

20、在一些实施方式中，所述盐可以盐的水溶液的形式加入。

21、本发明还提供了一种妥洛特罗的合成方法，其包括以下步骤：

22、(1)在溶剂中，2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮与还原剂反应，得到1-(2-氯苯基)-2-溴乙醇；

23、(2)将叔丁胺与步骤(1)所得的反应液反应，得到妥洛特罗即可。

24、在一些实施方式中，所述妥洛特罗的合成方法还可进一步包括，按如上所述的2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮的合成方法合成得到2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮。

25、在一些实施方式中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如乙醇、甲醇、甲苯、四氢呋喃、丙酮和二氯甲烷中的一种或多种，优选乙醇。

26、在一些实施方式中，所述还原剂可为本领域此类反应常规的还原剂，例如硼氢化钠和/或硼氢化钾。

27、在一些实施方式中，步骤(1)的所述反应的温度可为-5℃至室温。

28、在一些实施方式中，步骤(2)的所述反应的温度可为60-80℃。

29、在一些实施方式中，所述2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮与所述还原剂的摩尔比可为本领域此类反应的常规摩尔比，例如1：(0.5-1.2)，优选1：0.7或1：1。

30、在一些实施方式中，所述2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮与所述叔丁胺的摩尔比可为本领域此类反应的常规摩尔比，例如1：(3.0-5.0)，优选1：4。

31、在一些实施方式中，所述妥洛特罗的合成方法还可包括后处理步骤，例如蒸干溶剂和/或洗涤。所述洗涤可为先加入乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇或异丙醚，再加入水洗，优选为先加入异丙醚或乙酸乙酯，再加入水洗。

32、本发明还提供了一种盐酸妥洛特罗的纯化方法，其包括以下步骤：将盐酸妥洛特罗进行重结晶即可；所述重结晶的溶剂为异丙醇、乙酸乙酯和丙酮中的一种或多种。

33、在一些实施方式中，所述盐酸妥洛特罗与所述重结晶的溶剂的质量体积比可为1g：(5.0ml-10.0ml)，例如1g：5.35ml或1g：5.25ml。

34、所述的纯化方法还可进一步包括以下步骤：将妥洛特罗与hcl反应，得到所述盐酸妥洛特罗即可。

35、在一些实施方式中，所述妥洛特罗与所述hcl的摩尔比可为本领域此类反应的常规摩尔比，例如1：(1.1-1.3)。

36、在一些实施方式中，所述hcl可通过以下形式加入，例如浓盐酸、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液和氯化氢异丙醇溶液中的一种或多种，优选浓盐酸或氯化氢乙酸乙酯。

37、所述的纯化方法还可进一步包括以下步骤：按如上所述的妥洛特罗的合成方法合成得到妥洛特罗。

38、本发明还提供了一种盐酸妥洛特罗的合成方法，其包括以下步骤：

39、(1)按如上所述的方法制得妥洛特罗；

40、(2)将步骤(1)制得妥洛特罗与hcl反应，即可。

41、在一些实施方式中，步骤(2)的所述反应的温度可为本领域此类反应常规的反应温度，例如室温。

42、在一些实施方式中，所述妥洛特罗与所述hcl的摩尔比可为本领域此类反应的常规摩尔比，例如1：(1.1-1.3)。

43、在一些实施方式中，所述hcl可通过以下形式加入，例如浓盐酸、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液和氯化氢异丙醇溶液中的一种或多种，优选浓盐酸或氯化氢乙酸乙酯。

44、在一些实施方式中，所述盐酸妥洛特罗的合成方法还可包括后处理步骤，例如蒸干溶剂、过滤、干燥中的一种或多种。

45、在一些实施方式中，所述盐酸妥洛特罗的合成方法还可包括纯化步骤，例如打浆和/或重结晶。所述打浆的溶剂可为本领域常规的打浆溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈和丙酮中的一种或多种，优选乙酸乙酯或丙酮。所述盐酸妥洛特罗与所述打浆的溶剂的质量体积比可为1g：(2.0ml-6.0ml)，例如1g：3.11ml或1g：5.25ml。所述重结晶的溶剂可为异丙醇、乙酸乙酯和丙酮中的一种或多种。所述盐酸妥洛特罗与所述重结晶溶剂的质量体积比可为1g：(5.0ml-10.0ml)，例如1g：5.35ml或1g：5.25ml。

46、本发明还提供了一种妥洛特罗的合成方法，其包括以下步骤：

47、(1)按如上所述的方法制得盐酸妥洛特罗；

48、(2)在溶剂中，将步骤(1)制得的盐酸妥洛特罗与碱反应，得到妥洛特罗。

49、在一些实施方式中，所述溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，例如水，四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈和二甲基亚砜(dmso)中的一种或多种，优选水。

50、在一些实施方式中，所述碱可为本领域此类反应的常规碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种，优选氢氧化钠。

51、在一些实施方式中，所述盐酸妥洛特罗与所述碱的摩尔比可为1：(1.0-1.5)，优选1：1.0。

52、在一些实施方式中，所述妥洛特罗的合成方法还可包括后处理步骤，例如萃取、干燥、蒸干溶剂和重结晶中的一种或多种。所述萃取的溶剂可为本领域常规萃取溶剂，例如乙酸乙酯。所述重结晶的溶剂可为本领域常规的重结晶溶剂，例如正戊烷、正己烷、正庚烷、环戊烷和环己烷中的一种或多种，优选正己烷或正庚烷。所述盐酸妥洛特罗与所述重结晶的溶剂的质量体积比可为1g：(3.0ml-8.0ml)，优选1g：3.0ml。

53、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

54、本发明所用试剂和原料均市售可得。

55、本发明的积极进步效果在于：该方法所用试剂价格低廉、操作简便、反应条件温和、收率纯度高，适合工业上大规模生产。