一种N,N-二甲基-5-羟基色胺的制备方法与流程

一种n,n-二甲基-5-羟基色胺的制备方法
技术领域
1.本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种n,n-二甲基-5-羟基色胺的制备方法。


背景技术：

2.n,n-二甲基-5-羟基色胺又名蟾毒色胺，是一种淡黄色固体，最初在蟾蜍中发现，后来也在其他无脊椎动物及一些植物中发现；结构与n,n-二甲基色胺和5-甲氧基-n,n-二甲基色胺类似；在体外与5-ht2a受体结合，与4-溴-2,5-二甲氧基苯基异丙胺(dob)具有类似的亲和力。它既可以作为一种拟精神病药，也可以作为生物标志物用于各种精神疾病的诊断，如精神分裂症和自闭症。
3.n,n-二甲基-5-羟基色胺的合成工艺主要为，第一种合成工艺以5-羟基吲哚为起始原料，经草酰基化、胺化和还原三步反应，得到产品n,n-二甲基-5-羟基基色胺；此工艺存在使用还原剂氢化铝锂，对反应条件及后处理操作要求苛刻，不适于工艺放大，只适合于实验室合成。第二种合成工艺(fischer合成工艺)是以4-甲氧基苯肼盐酸盐为起始原料，在酸催化剂下与n,n-二甲氨基丁醛缩二乙醇进行闭环反应，得到n,n-二甲基-5-羟基色胺，产率70％；这种方法工艺路线虽然短，但原料4-甲氧基苯肼盐酸盐和n,n-二甲氨基丁醛缩二乙醇价格昂贵且不易得到，导致生产成本高，故此合成工艺也不是经济的工艺。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种n,n-二甲基-5-羟基色胺的制备方法，本发明提供的方法制备n,n-二甲基-5-羟基色胺收率高、纯度高。
5.本发明提供了一种n,n-二甲基-5-羟基色胺的制备方法，包括：
6.在含锌催化剂的作用下，将5-羟基色胺盐酸盐溶液、氰基硼氢化钠和甲醛溶液进行反应，然后采用na2co3溶液终止反应，得到n,n-二甲基-5-羟基色胺。
7.优选的，所述含锌催化剂选自三氟醋酸锌和氯化锌中的一种或几种。
8.优选的，所述5-羟基色胺盐酸盐溶液的制备方法包括：
9.将5-羟基色胺盐酸盐和甲醇进行第一混合，得到混合液；
10.将所述混合液和甲醇钠溶液进行第二混合，得到混合物；
11.将所述混合物和醋酸进行第三混合，得到5-羟基色胺盐酸盐溶液。
12.优选的，所述甲醇钠溶液的制备方法包括：
13.将金属钠溶解在甲醇中，得到甲醇钠溶液。
14.优选的，所述混合物的ph值为8～9。
15.优选的，所述5-羟基色胺盐酸盐溶液的ph值为5～6。
16.优选的，所述第一混合在氮气的环境下进行。
17.优选的，所述冰浴冷却的温度为0～5℃。
18.优选的，所述甲醛溶液的质量浓度为35～40％。
19.优选的，所述反应完成后还包括：
20.将得到的反应产物进行过滤，将得到的滤液进行减压蒸馏浓缩。
21.本发明提供了一种合成n,n-二甲基-5-羟基色胺的方法，以5-羟色胺盐酸盐为起始原料，在傅克催化剂(三氟乙酸锌和氯化锌)作用下与甲醛和氰基硼氢化钠反应，得到n,n-二甲基-5-羟基色胺，本发明提供的方法合成工艺简单，合成条件温和，收率高，为95％以上，质量好，含量(纯度)大于99.5％，易于工业化生产。
具体实施方式
22.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员经改进或润饰的所有其它实例，都属于本发明保护的范围。应理解，本发明实施例仅用于说明本发明的技术效果，而非用于限制本发明的保护范围。实施例中，所用方法如无特别说明，均为常规方法。
23.本发明提供了一种n,n-二甲基-5-羟基色胺的制备方法，包括：
24.在含锌催化剂的作用下，将5-羟基色胺盐酸盐溶液、氰基硼氢化钠和甲醛溶液进行反应，然后采用na2co3溶液终止反应，得到n,n-二甲基-5-羟基色胺。
25.在本发明中，n,n-二甲基-5-羟基色胺的制备方法的工艺路线为：
[0026][0027]
在本发明中，所述含锌催化剂优选选自三氟醋酸锌和氯化锌中的一种或几种。
[0028]
在本发明中，所述5-羟基色胺盐酸盐溶液的制备方法优选包括：
[0029]
将5-羟基色胺盐酸盐和甲醇进行第一混合，得到混合液；
[0030]
将所述混合液和甲醇钠溶液进行第二混合，得到混合物；
[0031]
将所述混合物和醋酸进行第三混合，得到5-羟基色胺盐酸盐溶液。
[0032]
在本发明中，所述甲醇优选为无水甲醇。
[0033]
在本发明中，所述5-羟基色胺盐酸盐和甲醇的用量比例优选为1g：(45～50)ml，更优选为1g：(46～48)ml。
[0034]
在本发明中，所述第一混合优选在氮气的环境下进行。
[0035]
在本发明中，所述第一混合优选为搅拌成均一溶液。
[0036]
在本发明中，所述甲醇钠溶液的制备方法优选包括：
[0037]
将金属钠溶解在甲醇中，得到甲醇钠溶液。
[0038]
在本发明中，所述甲醇优选为无水甲醇。
[0039]
在本发明中，所述金属钠和甲醇的用量比例优选为1g：(45～50)ml，更优选为1g：(46～48)ml。
[0040]
在本发明中，所述甲醇钠溶液优选为新制甲醇钠溶液。
[0041]
在本发明中，所述甲醇钠溶液的用量优选使得到混合物的ph值为8～9，更优选为
8.5。
[0042]
在本发明中，所述第二混合优选在冰浴冷却的条件下进行；所述第二混合优选在搅拌的条件下进行。
[0043]
在本发明中，所述冰浴冷却的温度优选为0～5℃，更优选为1～4℃，最优选为2～3℃。
[0044]
在本发明中，所述醋酸的用量优选使得到的5-羟基色胺盐酸盐溶液的ph值为5～6，更优选为5.5。
[0045]
在本发明中，所述甲醛溶液优选为甲醛水溶液；所述甲醛溶液的质量浓度优选为35～40％，更优选为36～38％，最优选为37％。
[0046]
在本发明中，所述5-羟基色胺盐酸盐、氰基硼氢化钠和甲醛的摩尔比优选为1：(1.8～2.2)：24，更优选为1：(1.9～2.1)：24，最优选为1：2：24。
[0047]
在本发明中，所述反应的温度优选为室温，更优选为20～30℃，最优选为25℃。
[0048]
在本发明中，所述反应优选在搅拌的条件下进行；所述反应的时间优选为2～4小时，更优选为2.5～3.5小时，最优选为3小时。
[0049]
在本发明中，所述终止反应之前优选还包括：
[0050]
取得到的反应液进行检测，当5-羟基色胺≤0.5wt％时终止反应。
[0051]
在本发明中，所述检测的方法优选为液相色谱检测；所述液相色谱检测采用的仪器优选为高效液相色谱仪lc-2030c 3d plus；采用的检测器优选为uv检测器；采用的色谱柱优选为c18 250mm*4.6mm，5μm；采用的流动相优选为0.1mmol/l磷酸盐水溶液：甲醇＝88:12；采用的波长优选为220nm；采用的进样量优选为10μl；采用的流速优选为1ml/min；出峰时间优选为5.685min。
[0052]
在本发明中，所述na2co3溶液优选为na2co3水溶液；所述na2co3溶液的浓度优选为1.5～2.5mol/l，更优选为1.8～2.2mol/l，最优选为2mol/l。
[0053]
在本发明中，所述终止反应优选为滴加na2co3溶液使反应体系的ph值为8～9，更优选为8.5。
[0054]
在本发明中，所述反应完成后优选还包括：
[0055]
将得到的反应产物进行过滤，将得到的滤液进行减压蒸馏浓缩。
[0056]
在本发明中，所述减压蒸馏浓缩的真空度优选为-0.095～-0.097mpa，更优选为-0.096mpa；水浴温度优选为45～50℃，更优选为46～48℃；所述减压蒸馏过程中蒸馏出甲醇水，待蒸馏气相温度最高达到45℃时，停止减压蒸馏。
[0057]
在本发明中，所述减压蒸馏后优选还包括：
[0058]
将得到的减压蒸馏产品进行萃取，合并萃取液。
[0059]
在本发明中，所述萃取过程中优选将得到的减压蒸馏产品加冰水稀释。
[0060]
在本发明中，所述萃取优选采用乙酸乙酯萃取，所述萃取的次数优选为2～4次，更优选为3次。
[0061]
在本发明中，所述合并萃取液优选为合并乙酸乙酯萃取液。
[0062]
在本发明中，所述萃取完成后优选还包括：
[0063]
将合并后的萃取液再次进行减压蒸馏，得到n,n-二甲基-5-羟基色胺。
[0064]
在本发明中，所述再次进行减压蒸馏的真空度优选为-0.095～-0.097mpa，更优选
plus；检测器：uv检测器；色谱柱：c18 250mm*4.6mm，5μm；流动相：0.1mmol/l磷酸盐水溶液：甲醇＝80:20；波长：220nm；进样量：10μl；流速：1ml/min；出峰时间：8.523min。
[0075]
根据纯度计算产率。
[0076]
实施例2
[0077]
在氮气环境下，将21.46克(折纯为21.25g)(0.1mol)5-羟基色胺盐酸盐加入到1000毫升无水甲醇中，搅拌下成均一溶液；冰浴冷却到0～5℃，搅拌下加入由2.43g金属钠溶解在120ml无水甲醇新制的甲醇钠溶液调ph＝8～9，接着加入23.4毫升醋酸(0.4mol)调节ph＝5～6，再加入催化剂0.54g氯化锌和12.56g氰基硼氢化钠(0.2mol)，最后滴加质量浓度为37％甲醛水溶液0.180l(2.4mol)，滴加完毕，回升温度到室温，继续搅拌3h，取样检测，5-羟基色胺含量为0.5wt％(检测方法同实施例1)，滴加2mol/l的na2co3溶液调ph约8～9终止反应，过滤，滤液减压蒸馏浓缩：
[0078]
开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出甲醇水，待蒸馏气相温度最高达到45℃，停止减压蒸馏，关闭真空；加入2500毫升冰水稀释，用3000毫升乙酸乙酯萃取，共萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液，浓缩除尽溶剂(减压蒸馏：真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出乙酸乙酯，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏)，得到18.48g产品；产率90.20％，含量(纯度)99.56％。
[0079]
实施例3
[0080]
在氮气环境下，将21.46克(折纯为21.25g)(0.1mol)5-羟基色胺盐酸盐加入到1000毫升无水甲醇中，搅拌下成均一溶液；冰浴冷却到0～5℃，搅拌下加入由2.43g金属钠溶解在120ml无水甲醇新制的甲醇钠溶液调ph＝8～9，接着加入23.4毫升醋酸(0.4mol)调节ph＝5～6，再加入催化剂0.54g三氟乙酸锌和11.93g氰基硼氢化钠(0.19mol)，最后滴加质量浓度37％甲醛水溶液0.180l(2.4mol)，滴加完毕，回升温度到室温，继续搅拌3h，取样检测，5-羟基色胺含量为0.82wt％(检测方法同实施例1)，滴加2mol/l的na2co3溶液调ph约8～9终止反应，过滤，滤液减压蒸馏浓缩：
[0081]
开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出甲醇水，待蒸馏气相温度最高达到45℃，停止减压蒸馏，关闭真空；加入2500毫升冰水稀释，用3000毫升乙酸乙酯萃取，共萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液，浓缩除尽溶剂(减压蒸馏：真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出乙酸乙酯，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏)，得到19.16g产品；产率93.50％，含量(纯度)99.55％。
[0082]
实施例4
[0083]
在氮气环境下，将21.46克(0.1mol)(折纯为21.25g)5-羟基色胺盐酸盐加入到1000毫升无水甲醇中，搅拌下成均一溶液；冰浴冷却到0～5℃，搅拌下加入由2.43g金属钠溶解在120ml无水甲醇新制的甲醇钠溶液调ph＝8～9，接着加入23.4毫升醋酸(0.4mol)调节ph＝5～6，再加入催化剂0.54g三氟乙酸锌和13.19g氰基硼氢化钠(0.21mol)，最后滴加质量浓度为37％甲醛水溶液0.180l(2.4mol)，滴加完毕，回升温度到室温，继续搅拌3h，取样检测，5-羟基色胺含量为0.45wt％(检测方法同实施例1)，滴加2mol/l的na2co3溶液调ph约8～9终止反应，过滤，滤液减压蒸馏浓缩：
[0084]
开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出甲醇水，待蒸馏气相温度最高达到45℃，停止减压蒸馏，关闭真空；加入2500毫升冰水
稀释，用3000毫升乙酸乙酯萃取，共萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液，浓缩除尽溶剂(减压蒸馏：真空度-0.095～-0.097mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出乙酸乙酯，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏)，得到19.47g产品；产率为95.03％，含量(纯度)99.57％。
[0085]
本发明提供了一种合成n,n-二甲基-5-羟基色胺的方法，以5-羟色胺盐酸盐为起始原料，在傅-克催化剂(三氟乙酸锌和氯化锌)作用下与甲醛和氰基硼氢化钠反应得到n,n-二甲基-5-羟基色胺；本发明提供的方法合成工艺简单，合成条件温和；加入傅-克催化剂三氟醋酸锌或氯化锌，优化出反应条件，在0～5℃滴加反应物料，滴加完毕，回升温度到室温，反应3小时；产品收率高，为90％以上，质量好，含量大于99.5％。
[0086]
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。