1.本发明涉及有机合成的技术领域，尤其是涉及一种氧化吲哚类化合物的绿色合成方法。
背景技术：
2.吲哚的化学氧化过程是一个基本的有机转化、以提供多功能含氮化合物的过程，采用该方法制备得到的氧化吲哚类化合物，尤其是2
‑
吲哚酮，是诸多药物分子或生物活性分子的关键的骨架，并在有机合成和医药生产过程中广泛使用。由于吲哚化合物的富电子特性，允许其在许多氧化条件下发生氧化，然而由于其氮杂环上n、c1、c2之间的竞争氧化，以及潜在的重排和过度氧化，会导致氧化重排得到的副产物较多，影响目标产物的收率。
3.目前，已开发许多针对吲哚化合物氧化重排的氧化剂和催化剂，来提高目标产物的收率。现有的氧化剂主要包括n
‑
溴代丁二酰亚胺（nbs)、间氯过氧苯甲酸（m
‑
cpba)、次氯酸叔丁酯（t
‑
buocl)、二甲基亚砜（dmso/h)、高碘酸钠（naio4)、金属催化法（如pb(oac)4、oso4)、过氧单磺酸钾（oxone
‑
kbr）和酶转化（如卤过氧化物酶）等。但是上述氧化剂不仅价格昂贵，而且存在非绿色性、不安全和/或较差的底物范围的问题。例如，oxone、nbs等价格昂贵，均存在氧化剂被还原后的生成物去除、产物分离纯化、催化剂成本控制及其回收、有机杂质去除等问题；pb(oac)4和oso4是毒性极强的重金属氧化剂，对人体健康和环境构成重大的威胁；而t
‑
buocl是一种不稳定、易燃、有害的液体，此外，t
‑
buocl需要随后的酸处理来完成重排；nbs通常在酸性条件下使用（acoh
‑
h2o)，不可避免地产生相应的丁二酰亚胺副产物，需要通过柱层析纯化。
4.因此，现需要对吲哚化合物到氧化吲哚类化合物的氧化重排条件进行控制，通过优化吲哚化合物的结构、氧化剂和催化剂的种类，避免了金属催化剂使用带来的原料成本升高的问题以及有机氧化剂的使用带来的分离纯化方面的问题，降低了生产成本，并达到了提高产物收率的效果。
技术实现要素：
5.本发明要解决的问题是针对现有技术中所存在的上述不足而提供一种氧化吲哚类化合物的绿色合成方法，其通过优化反应条件，解决了现有方法生产成本升高的问题，并达到了提高产物收率的效果。
6.本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：一种氧化吲哚类化合物的绿色合成方法，包括以下步骤，将式（a）的吲哚化合物在混合溶剂或无溶剂条件下，用无机非金属催化剂和无机氧化剂进行氧化重排反应，得到式（b）的氧化吲哚类化合物；
其中，r1、r4分别为氢原子、取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基、取代或未取代烷氧基、或者保护基；r2、r3分别为氢原子、取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基，或者r2和r3之间共价连接以形成带有保护基的3~10元环。
7.通过采用上述技术方案，首先，以廉价的无机非金属催化剂代替金属催化剂，直接解决了原先催化剂成本高的问题，同时无机非金属催化剂和无机氧化剂便于与氧化吲哚类化合物分离，具有较好的环保性和经济性；其次，无机氧化剂参与反应后转化成水，反应体系无其他杂质以及有机或无机盐的引入，反应收率高，分离方便；另外，通过适当的r1和/或r4取代，以及氮杂环上r2和r3形成的取代基，可以有效提高化学选择性和区域选择性，进而提高产率；综上所述，本发明的方法通过优化反应条件中的吲哚化合物的结构、氧化剂和催化剂的种类，避免了金属催化剂的使用带来的原料成本升高的问题以及有机氧化剂的使用带来的分离纯化方面的问题，降低了生产成本，且氧化重排反应收率高、分离方便，并具有较好的环保性、简单性、高效性、温和性和低成本经济性。
8.进一步地，所述取代或未取代芳基为吡啶基、 呋喃基、 噻吩基或吡咯基。
9.进一步地，所述保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基、叔丁基二甲基硅基、苄基、乙酰氧基、丁基、苯甲酰基、特戊酰基、异丙基或三异丙硅基。
10.进一步地，所述混合溶剂为有机溶剂、水、离子液、超临界二氧化碳中的至少两种的组合物；所述有机溶剂为取代或未取代c1~c
24
的芳香烃、脂肪烃、砜、亚砜、酰胺、醇、醚、酯、酮、腈、羧酸、胺中的一种或几种的组合物。优选采用有机溶剂/水、或者离子液/超临界二氧化碳作为混合溶剂，以便在搅拌条件下促使吲哚化合物、无机非金属催化剂、以及无机氧化剂均匀分散，以充分进行氧化重排反应。
11.优选地，所述有机溶剂为乙醇、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基砜、苯甲基亚砜、苯甲基砜、环丁亚砜、环丁砜、三氯硅烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、四甲苯、乙苯、二乙苯、氯苯、二氯苯、苯甲醚、硝基苯、庚烷、己烷、石油醚、1,4
‑
二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、双缩乙二醇二甲醚、三缩乙二醇二甲醚、丙二醇甲醚醋酸酯、三乙胺、三丁胺、二甲基异丙胺、吡啶、n,n
‑
四甲基乙二胺、n
‑
烷基吗啉、n
‑
烷基吡咯、n,n
‑
二甲基甲酰胺、甲酰吗啉、n,n
‑
二乙基甲酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮中的一种或几种的组合物。
12.进一步地，所述无机非金属催化剂为卤化氢、卤素单质中的一种或几种的组合物。这些无机非金属催化剂主要为质子酸及能与水反应原位生成质子酸的单质及化合物组合，主要呈液态或气态，便于通过萃取等方式进行分离提纯；优选地，无机非金属催化剂为溴化氢、碘化氢、溴单质、碘单质、氯气、氯化氢中的一种或几种的组合物。
13.进一步地，所述无机氧化剂为双氧水。通过使用双氧水作为无机氧化剂，一方面双氧水参与反应后转化成水，反应体系无其他杂质以及有机或无机盐的引入，能消除有机氧化剂带来的不便于分离提纯的问题，另一方面能在双氧水存在的环境下，有效控制氧化反
应进程，避免过氧化现象的产生，从而获得较高的收率。
14.进一步地，所述氧化重排反应中，控制反应温度为
‑
70~200℃，反应压力为0.001~200atm。
15.具体地，本发明的方法包括以下步骤，在常温常压下，混合式（a）的吲哚化合物、无机非金属催化剂、有机溶剂或混合溶剂，然后滴加无机氧化剂，保温反应3h；反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到式（b）的氧化吲哚类化合物；其中，式（a）的吲哚化合物、无机非金属催化剂和无机氧化剂的摩尔比为1:0.05:1.3。氧化时，双氧水先将无机非金属催化剂中的卤素离子氧化为卤素单质，随后卤素单质将吲哚化合物氧化重排为氧化吲哚类化合物，有机溶剂或混合溶剂的使用能够提高无机氧化剂和整个反应液的混合程度，从而大大提高反应速率与产率。
16.或者，本发明的方法包括以下步骤，在常温常压下，混合式（a）的吲哚化合物、无机非金属催化剂、有机溶剂或混合溶剂，然后滴加无机氧化剂，保温反应3h；反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，然后蒸干反应液并得到粗产品，再用乙酸乙酯溶解粗产品后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到式（b）的氧化吲哚类化合物；其中，式（a）的吲哚化合物、无机非金属催化剂和无机氧化剂的摩尔比为1:0.05:1.3。
17.综上所述，本发明的有益技术效果为：本发明的方法通过优化反应条件中的吲哚化合物的结构、氧化剂和催化剂的种类，避免了金属催化剂的使用带来的原料成本升高的问题以及有机氧化剂的使用带来的分离纯化方面的问题，降低了生产成本，且氧化重排反应收率高、分离方便，并具有较好的环保性、简单性、高效性、温和性和低成本经济性。
具体实施方式
18.为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与作用更加清楚及易于了解，下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述。
19.实施例1：为本发明公开的一种氧化吲哚类化合物的绿色合成方法，包括以下步骤，将式（a）的吲哚化合物在混合溶剂或无溶剂条件下，用无机非金属催化剂和无机氧化剂进行氧化重排反应，得到式（b）的氧化吲哚类化合物；其中，r1、r4分别为氢原子、取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基、取代或未取代烷氧基、或者保护基；r2、r3分别为氢原子、取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基，或者r2和r3之间共价连接以形成带有保护基的3~10元环。具体的，取代或未取代芳基为吡啶基、 呋喃基、 噻吩基或吡咯基；保护基为叔丁氧羰基（boc）、苄氧羰基（cbz）、叔丁基二甲基硅基（tbs）、苄基（bn）、乙酰氧基（oac）、丁基（bu）、苯甲酰基（bz）、特戊酰基（piv）、异丙基（ipr）或三异丙硅基（tips）。
20.本实施例的方法优选在混合溶剂条件下进行时，其具体实现方式如下。
21.在常温常压下，将0.1mol吲哚化合物、0.005mol无机非金属催化剂、200ml有机溶剂和20ml水的混合溶剂依次加入到500毫升三口瓶中，充分搅拌30分钟。然后控制反应温度为25℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.13mol无机氧化剂，在1atm的反应压力下，保温反应8h。反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到氧化吲哚类化合物。
22.其中，吲哚化合物为3
‑
甲基吲哚，氧化吲哚类化合物为3
‑
甲基
‑2‑
氧化吲哚，0.005mol无机非金属催化剂为1.01克40%氢溴酸，有机溶剂为1,4
‑
二氧六环；0.13mol无机氧化剂为14.7克30%双氧水。
23.另外，经过氢谱碳谱验证，得到氧化吲哚类化合物13.8克，产率94%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。1h
‑
nmr(400 mhz,cdcl3)δ:9.69(s,1h),7.21(t,j=7.6 hz,2h),7.07
–
7.00(m,1h),6.96(d,j=7.8 hz,1h),3.49(q,j=7.7 hz,1h),1.52(d,j=7.7 hz,3h).13c
‑
nmr(100 mhz,cdcl3)δ:182.2,141.5,131.3,127.9,123.8,122.4,110.0,41.3,15.3。
24.上述方法的具体实施原理为：首先，以廉价的无机非金属催化剂代替金属催化剂，直接解决了原先催化剂成本高的问题，同时无机非金属催化剂和无机氧化剂便于与氧化吲哚类化合物分离，具有较好的环保性和经济性；其次，氧化时，双氧水先将无机非金属催化剂中的卤素离子氧化为卤素单质，随后卤素单质将吲哚化合物氧化重排为氧化吲哚类化合物，10:1的有机溶剂和水的混合溶剂的使用能够提高无机氧化剂和整个反应液的混合程度，从而大大提高反应速率与产率，并且双氧水参与反应后转化成水，反应体系无其他杂质以及有机或无机盐的引入，反应收率高，分离方便；另外，通过适当的r1和/或r4取代，以及氮杂环上r2和r3形成的取代基，可以有效提高化学选择性和区域选择性，进而提高产率。综上所述，本发明的方法通过优化反应条件中的吲哚化合物的结构、氧化剂和催化剂的种类，避免了金属催化剂的使用带来的原料成本升高的问题以及有机氧化剂的使用带来的分离纯化方面的问题，降低了生产成本，且氧化重排反应收率高、分离方便，并具有较好的环保性、简单性、高效性、温和性和低成本经济性。
25.实施例2：为本发明公开的一种氧化吲哚类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，包括以下步骤，在常温常压下，将0.1mol吲哚化合物、0.005mol无机非金属催化剂、200ml有机溶剂和20ml水的混合溶剂依次加入到500毫升三口瓶中，充分搅拌30分钟。然后控制反应温度为25℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.13mol无机氧化剂，在1atm的反应压力下，保温反应8h。反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，然后蒸干反应液并得到粗产品，再用乙酸乙酯溶解粗产品后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到氧化吲哚类化合物。
26.其中，吲哚化合物、氧化吲哚类化合物、混合溶剂和无机非金属催化剂的种类、以及氧化重排反应的反应温度和反应压力如表1所示。
27.另外，得到氧化吲哚类化合物13.2克，产率90%。
28.实施例3：为本发明公开的一种氧化吲哚类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，包括以下步骤，其中，吲哚化合物、氧化吲哚类化合物、混合溶剂和无机非金属催化剂的种类、以及氧化重排反应的反应温度和反应压力如表1所示。
29.另外，经过氢谱碳谱验证，得到氧化吲哚类化合物15.7克，产率88%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。1h
‑
nmr(400 mhz,cdcl3)δ:8.92(s,1h),6.87
–
6.76(m,2h),6.73(dd,j=8.4,2.4 hz,1h),3.78(s,3h),3.44(q,j=7.7 hz,1h),1.49(d,j=7.7 hz,3h).13c
‑
nmr(100 mhz,cdcl3)δ:181.6,155.9,134.8,132.8,112.4,111.2,110.2,55.9,41.7,15.4。
30.实施例4：为本发明公开的一种氧化吲哚类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，包括以下步骤，其中，吲哚化合物、氧化吲哚类化合物、混合溶剂和无机非金属催化剂的种类、以及氧化重排反应的反应温度和反应压力如表1所示。
31.另外，经过氢谱碳谱验证，得到氧化吲哚类化合物14.6克，产率91%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。1h
‑
nmr(400 mhz,cdcl3)δ:7.25
‑
7.18(m,2h),7.01(t,j=7.5chz,1h),6.78(d,j=7.7 hz,1h),3.38(q,j=7.6 hz,1h),3.16(s,3h),1.44(d,j=7.6 hz,3h).13c
‑
nmr(100 mhz,cdcl3)δ:178.7,144.1,130.7,127.9,123.5,122.4,108.0,40.6,26.2,15.4。
32.实施例5：为本发明公开的一种氧化吲哚类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，包括以下步骤，其中，吲哚化合物、氧化吲哚类化合物、混合溶剂和无机非金属催化剂的种类、以及氧化重排反应的反应温度和反应压力如表1所示。
33.另外，经过氢谱碳谱验证，得到氧化吲哚类化合物26.8克，产率93%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。1h
‑
nmr(400 mhz,cdcl3)δ:9.46(d,j=34.7 hz,1h),7.26
–
7.10(m,2h),7.08
–
6.91(m,2h),3.93
–
3.50(m,4h),2.41(dt,j=12.6,8.3 hz,1h),
2.15
–
2.00(m,1h),1.48(d,j=24.4 hz,9h).13c
‑
nmr(100 mhz,cdcl3)δ:180.7,180.4,154.6,140.5,140.4,133.2,132.8,128.5,123.0,122.8,110.3,80.0,79.9,54.4,53.9,53.5,52.5,45.6,45.3,36.4,35.6,28.6,28.5。
34.实施例6：为本发明公开的一种氧化吲哚类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，包括以下步骤，其中，吲哚化合物、氧化吲哚类化合物、混合溶剂和无机非金属催化剂的种类、以及氧化重排反应的反应温度和反应压力如表1所示。
35.另外，经过氢谱碳谱验证，得到氧化吲哚类化合物24.0克，产率87%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。1h
‑
nmr(400 mhz,cdcl3)δ:9.60
–
9.42(m,1h),6.85(d,j=8.4 hz,1h),6.74(brs,2h),3.96
–
3.51(m,10h),2.45
–
2.30(m,1h),2.15
–
2.00(m,1h).13c
‑
nmr(100 mhz,cdcl3)δ:180.4,180.1,156.13,156.07,155.5,133.9,133.8,133.7,112.7,112.5,110.7,110.6,110.3,110.1,55.8,54.3,53.9,53.8,52.9,52.7,45.7,45.2,36.3,35.5。
36.实施例7：为本发明公开的一种氧化吲哚类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，包括以下步骤，其中，吲哚化合物、氧化吲哚类化合物、混合溶剂和无机非金属催化剂的种类、以及氧化重排反应的反应温度和反应压力如表1所示。
37.另外，经过氢谱碳谱验证，得到氧化吲哚类化合物24.9克，产率90%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。1h
‑
nmr(400 mhz,cdcl3)δ:8.48(brs,1h),7.25
–
7.18(m,2h),7.06(td,j=7.5,1.0 hz,1h),6.93(d,j=7.8 hz,1h),4.51(d,j=10.7 hz,1h),4.17(d,j=10.8 hz,1h),3.99(dt,j=11.9,6.2 hz,1h),3.83(ddd,j=11.3,7.5,6.5 hz,1h),2.33(dt,j=14.1,7.0 hz,1h),2.22(dt,j=14.1,6.2 hz,1h),1.90(s,3h),1.84(s,3h).13c
‑
nmr(100 mhz,cdcl3)δ:179.2,170.7,170.5,141.2,129.0,128.9,124.1,122.9,110.1,67.5,60.3,51.2,31.9,20.70,20.67。
38.实施例8：为本发明公开的一种氧化吲哚类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，包括以下步骤，其中，吲哚化合物、氧化吲哚类化合物、混合溶剂和无机非金属催化剂的种类、以及氧化重排反应的反应温度和反应压力如表1所示。
39.另外，经过氢谱碳谱验证，得到氧化吲哚类化合物24.4克，产率92%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。1h
‑
nmr(400 mhz,cdcl3)δ8.89(s,1h),7.16
–
7.10(m,3h),7.10
–
7.00(m,4h),6.88(t,j=7.5 hz,1h),6.70(d,j=7.7 hz,1h),5.25(s,1h),4.60
–
4.35(m,2h),2.86(ddd,j=12.6,9.4,6.9 hz,1h),2.35(ddd,j=13.0,8.1,5.4 hz,1h).13c
‑
nmr(100 mhz,cdcl3)δ179.8,139.7,136.5,131.2,127.7,127.6,127.4,125.4,124.8,122.2,109.5,87.5,67.3,59.7,38.1。
40.表1 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8吲哚化合物3
‑
甲基吲哚3
‑
甲基吲哚5
‑
甲氧基吲哚1,3
‑
二甲基吲哚n
‑
boc保护的四氢
‑
β
‑
咔啉n
‑
甲酸甲酯保护的四氢
‑
β
‑
咔啉2,3
‑
二乙酰氧甲基吲哚2,3
‑
二乙酰氧甲基吲哚氧化吲哚类化合物3
‑
甲基
‑2‑
氧化吲哚3
‑
甲基
‑2‑
氧化吲哚3
‑
甲基
‑3‑
甲基2
‑
氧化吲哚1,3
‑
二甲基
‑2‑
氧化吲哚n
‑
boc保护的螺环氧化吲哚n
‑
甲酸甲酯保护的5
‑
甲氧基螺环氧化吲哚3,3
‑
二乙酰氧甲基氧化吲哚氧杂螺环氧化吲哚混合溶剂1，4
‑
二氧六环/水乙醇/水乙腈/水四氯化碳/水四氢呋喃/水双缩乙二醇二甲醚/水n
‑
烷基吗啉/水乙酸乙酯/水无机非金属催化剂40%氢溴酸40%氢溴酸碘单质溴水40%氢溴酸氯气40%氢溴酸氯气反应温度25℃25℃60℃50℃100℃80℃150℃50℃反应压力1atm1atm200atm20atm0.001atm100atm0.01atm1atm
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。