Grifolin前药设计及其在抑制DNMT1基因中的应用

本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及grifolin设计及其在抑制dnmt1基因中的应用。

背景技术：

1、dnmts全称为dna甲基化转移酶(dnamethylation transferases)，是一类能够将来自于s-腺苷-l-高半胱氨酸是s-腺苷-l-甲硫氨酸(sam)的甲基转移至dna的胞嘧啶核苷酸的酶。这种酶维持了dna复制后的甲基化模式。在哺乳动物中，dnmts家族主要包含dnmt1、dnmt3a和dnmt3b。其中，dnmt1是dna甲基化维持中含量最丰富的dnmt酶。异常的甲基化形式导致了多种疾病的发生，例如小脑共济失调、耳聋嗜睡、神经病变、遗传和癌症的发生。其中，dnmt1在白血病、鼻咽癌、结肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌和恶性胶质瘤中均有高表达，与肿瘤发生发展密切相关。

2、最近，诸多的肿瘤抑制基因的表达被发现与dnmt1的过度活化有关。例如pten、dapk、e-cadherin和p16作为常见的抑癌基因，在多种肿瘤类型中因dnmt1介导的启动子区甲基化而失活。因此，dnmt1亦成为用于癌症治疗的一个重要靶点。然而，目前临床中，dnmt1抑制剂多为azacytidine及其核苷类衍生物，毒性极大，稳定性差，具有较强的毒副作用，极大地限制了其临床应用。因此，发现一类新型的低毒性的dnmt1表达抑制剂具有重大的意义。

3、传统天然产物由于生物代谢的多样性和生态环境的复杂性，来源于天然产物的化合物一般都具有丰富的结构多样性，并且大多具有较好的生物活性。在科学技术飞速发展、化学合成药物占主导地位的今天，生物次生代谢的天然产物仍是新药发现的重要源泉。1950年，hirata,y从高等真菌地花菌albatrellusconfluens子实体内提取到的一类具抗生素功能的多酚类次生代谢产物grifolin(奇果菌素)。数据表明，grifolin具有有限的毒性甚至没有毒性。

4、grifolin的天然丰度较低，单纯的从真菌体内提取不能满足科研乃至治疗的需求。2016年，justin t.mohr等人报道了grifolin及其衍生物的全合成方法，为grifolin的实用化带来了希望。然而，grifolin的分子性质又限制了此类化合物的应用。然而，grifolin是一类含有farnesyl的双酚类化合物，稳定性差，容易氧化变质。此外，双酚类的grifolin的芳香环和三异戊二烯组成的farnesyl使得其水溶性极差。曹亚等人组在动物实验中不得不长期采用玉米油给药，在长期使用时使小鼠模型表现出了脂肪堆积等副作用，极大的限制了grifolin的药效和使用。因此，在调节grifolin的水溶性、稳定性的同时，又不影响该天然产物的生物学活性成为一个重要的研究目标。

技术实现思路

1、本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了一种化合物、药物组合物和用途，该化合物为具有较好水溶性的grifolin分子前药，给药后将在血浆中缓慢释放原药，稳定了grifolin的双酚类结构，改善了分子稳定性，可以有效地抑制dnmt1基因表达，从而有助于发挥良好的抗癌效果，为dnmt1基因的研究和癌症的治疗提供了科学研究价值和临床应用价值，具有重要意义。

2、在本发明的一个方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物为具有至少一个羟基的x且至少一个羟基各自独立地被一个或多个-y-z所取代、其立体异构体，几何异构体，互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或者药学上可接受的盐；x选自奇果菌素或其类似物，y为连接基团，z为助溶基团。

3、根据本发明实施例的化合物中，grifolin(奇果菌素)的结构如下，发明人发现，在这两个羟基上连接助溶基团，可以提高其水溶性。

4、

5、根据本发明的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术特征：

6、根据本发明的实施例，x选自

7、r1和r2各自独立地选自h或-y-z，且r1和r2不均为h。

8、需要说明的是，上述结构式中加粗的化学键代表此处化合物为顺反异构的任一种形式。

9、根据本发明的实施例，y选自键、羰基或-c(＝o)-(ch2)n-c(＝o)-；n选自1～4的整数。采用上述y基团可以将grifolin或其类似物与助溶基团相连接，也不影响化合物的水溶性和稳定性，而其他某些基团会导致化合物的水溶性低，或者会导致化合物的稳定性低，易在体内降解，缩短半衰期，进而影响药效。

10、根据本发明的实施例，z选自氨基c1～6烷基、-o-((ch2)no)m-r5、c3～6环烷基、c1～5杂环基或季铵盐基；

11、所述氨基c1～6烷基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个h、羟基、c1～6烷基所取代；

12、r3、r4和r5各自独立地选自h或c1～6烷基；

13、m和n各自独立地选自1～6的整数。

14、采用上述z基团可以提高化合物的水溶性和稳定性，而其他某些基团会导致化合物的稳定性低，易在体内降解，缩短半衰期，进而影响药效。

15、根据本发明的实施例，z选自氨基c2～6烷基、-o-((ch2)no)m-r5、c3～6环烷基、c2～5杂环基(杂原子可以为n、o或s)或季铵盐基(阴离子可以为cl-、so42-或no3-)；

16、所述氨基c2～6烷基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个h、羟基、c1～4烷基所取代；

17、r3、r4和r5各自独立地选自h或c1～6烷基；

18、m选自1～6的整数；

19、n选自1～3的整数。

20、根据本发明的实施例，所述化合物具有如下式之一所示的结构或其立体异构体，几何异构体，互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或者药学上可接受的盐；

21、

22、其中，r选自

23、r6和r7中，一个为氢，另一个为甲基；

24、r8选自下列之一的结构：

25、r9选自氢或甲基。

26、通过酯化反应作为反应基础，通过引入若干羟基或氧元素等以期调整分子与水分子的溶剂化相互作用，合成了一类具有较好水溶性的grifolin分子前药。此前药给药后在血浆中缓慢释放原药，稳定了grifolin的双酚类结构，改善了分子稳定性。

27、在本发明的另一方面，本发明提出了一种药物组合物，根据本发明的实施例，所述药物组合物包括：前面所述化合物和药学上可接受的辅料。根据本发明实施例的药物组合物水溶性较好，作为grifolin的前药给药后将在血浆中缓慢释放原药，稳定了grifolin的双酚类结构，改善了分子稳定性，可以有效地抑制dnmt1基因表达，从而有助于发挥良好的抗癌效果，为dnmt1基因的研究和癌症的治疗提供了科学研究价值和临床应用价值，具有重要意义。

28、在本发明的又一方面，本发明提出了前面所述化合物或药物组合物在非治疗目的地抑制dnmt1基因表达中的应用。本发明的化合物作为grifolin的前药，在提高水溶性和稳定性的前提下，仍具有较好的抑制dnmt1基因表达的作用，由此，为dnmt1基因的科学研究奠定了基础，研究价值高。

29、在本发明的又一方面，本发明提出了前面所述化合物在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于治疗dnmt1高表达所引发的疾病。本发明的化合物为具有较好水溶性的grifolin前药，给药后将在血浆中缓慢释放原药，稳定了grifolin的双酚类结构，改善了分子稳定性，可以有效地抑制dnmt1基因表达，从而有助于治疗因dnmt1高表达所引发的疾病。

30、根据本发明的实施例，所述药物用于治疗甲基化异常所引发的疾病；所述药物用于激活基因pten、dapk、e-cadherin和p16的表达。

31、根据本发明的实施例，所述药物用于治疗小脑共济失调、耳聋嗜睡、神经病变、白血病、鼻咽癌、结肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌或恶性胶质瘤。

32、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。