一种合成3-氟-2-氨基异烟腈的方法与流程

1.本发明属于精细化工领域，涉及一种基础医药原材料的合成方法，具体涉及一种合成3-氟-2-氨基异烟腈的方法。


背景技术：

2.吡啶，是含有氮杂原子的六元杂环化合物，与苯相似，具有相同的电子结构，天然存在于煤焦油、页岩油、煤气及石油中。吡啶类化合物作为一种重要的精细化工原料，是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一。吡啶类衍生物主要有烷基吡啶、卤代吡啶、氨基吡啶、溴吡啶、甲基吡啶、碘吡啶、氯吡啶、硝基吡啶、羟基吡啶、苄基吡啶、乙基吡啶、氰基吡啶、氟吡啶、二氢吡啶等。其中，吡啶类农药占吡啶系列产品消费总量的50％左右，作为饲料添加剂的吡啶类化合物占比约为30％，医药及其他领域的吡啶类化合物占比约为20％。
3.异烟肼，又名4-吡啶甲酰肼、异烟酸肼，是异烟酸的酰肼，在生物医药领域具有广泛的用途。在吡啶类衍生物合成方面，专利cn201910982605.8公开了3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法。3-氟-2-氨基异烟腈作为医药原材料具有一定的应用价值，其现有合成路线有待优化。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于优化3-氟-2-氨基异烟腈的合成工艺，为该基础医药原材料的广泛应用提供产业化支撑。
5.为了实现上述目的，本发明提供了一种合成3-氟-2-氨基异烟腈的方法，并给出了合成技术路线。具体地，本发明以2-氯-3-氟吡啶(化合物i)为原料，经锂化(代)反应得到化合物ii，化合物ii经缩醛反应得到化合物iii，化合物iii经c-n偶联反应得到化合物iv，化合物iv经水解反应得到化合物v，化合物v经成肟反应得到化合物vi，化合物vi经酯化反应得到化合物vii，化合物vii经催化脱羧酸反应得到化合物viii，化合物viii经水解脱pmb保护得到目标产物3-氟-2-氨基异烟腈(化合物ix)。
6.由此本领域普通技术人员易于知晓，本发明所涉及的合成方法共八步，进一步的实施方式包括：
7.步骤1)，将所述化合物i溶于有机溶剂中，分别依次滴加烷基锂试剂和酰基化试剂，反应完全后，淬灭，得到化合物ii；
8.步骤2)，向甲苯-催化剂体系中滴加所述化合物ii和羰基保护试剂，反应液用减液洗涤，得到化合物iii-甲苯的混合溶液；
9.步骤3)，向所述化合物iii-甲苯的混合溶液中加入pd催化剂、pd催化剂配体和碱，得到化合物iv；
10.步骤4)，将化合物iv加入酸溶液中水解，得到化合物v；
11.步骤5)，将所述化合物v溶于有机溶剂中，加入盐酸羟胺和无机碱，反应得到化合
物vi；
12.步骤6)，化合物vi酯化反应得到化合物vii；
13.步骤7)，将所述化合物vii溶于有机溶剂中，加入三氯化铁、bht，反应得到化合物viii；
14.步骤8)，化合物viii酸解后，加入无机碱，得到目标化合物ix。
15.上述步骤1)-8)为制备3-氟-2-氨基异烟腈的优化合成路线，现对本发明所述方法每一步骤涉及的物料、反应条件、操作流程等作出详细的阐述。
16.如上所述步骤1)，以2-氯-3-氟吡啶(化合物i)为原料，将化合物i溶于有机溶剂中，控制化合物i-有机溶剂混合体系的温度为-85℃～-80℃；向化合物i-有机溶剂混合体系中缓慢滴加烷基锂试剂，保持反应温度为-85℃～-80℃，搅拌反应1.5h后，控制温度85℃～-80℃；再向反应体系中滴加酰基化试剂，保持反应温度为-85℃～-80℃，搅拌反应完全后，将反应体系加入到酸溶液(优选为稀盐酸溶液)中淬灭，有机相经干燥、浓缩，得到化合物ii。
17.作为步骤1)优选的实施方式，所述有机溶剂可以为四氢呋喃，但不作为步骤1)所述有机溶剂的特别的限定，其它可以实现本发明并能溶解2-氯-3-氟吡啶(化合物i)的有机溶剂均可选用。同样地，所述烷基锂试剂选用甲基锂、乙基锂、丙基锂、异丙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、戊基锂、己基锂、环己基锂、叔辛基锂、正二十烷基锂、丁基环己基锂中的一种或多种，所述化合物i和烷基锂试剂的摩尔比为1:(1.1～1.3)，进一步优选地，烷基锂试剂可以是正丁基锂。所述酰基化试剂选用dmf、甲酸甲酯、甲酸乙酯中的一种或多种，所述化合物i和酰基化试剂的摩尔比为1:(1.2～1.4)，进一步优选地，酰基化试剂可以是甲酸乙酯。
18.需要注意的是，酰基化试剂的选用应充分考虑减少杂质的引入，提高目标产物的收率。另外，考虑到化合物ii的稳定性较差，本发明优选采用稀盐酸溶液淬灭反应体系，采用酸性体系减压浓缩的方式，确保化合物ii的稳定性，为下步反应的实施创造条件。
19.如上所述步骤2)，向甲苯-催化剂体系中滴加化合物ii和羰基保护试剂。需要特别注意的是，化合物ii的稳定性较差，温度对化合物ii的稳定性有着直接的影响。鉴于此，需要准确控制甲苯-催化剂体系的温度为90℃～92℃，避免化合物ii结构改变及副产物的生成。在搅拌条件下，所述化合物ii和羰基保护试剂的反应温度为100℃～102℃，反应完全后，反应体系的温度控制在35℃～40℃，向反应体系中滴加无机碱溶液洗涤、水洗浓缩得到化合物iii-甲苯的混合溶液。
20.作为步骤2)优选的实施方式，所述羰基保护试剂选用甲醇、乙醇、乙二醇、1.3-丙二醇、硫代甲醇、硫代乙醇、乙二硫醇、1.3-硫代丙二醇、原甲酸三乙酯中的一种或多种，所述化合物ii和羰基保护试剂的摩尔比为1:(1.0～1.2)，进一步优选地，所述羰基保护试剂可以是乙二醇。所述甲苯-催化剂体系中的催化剂选用对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、浓硫酸、三氟化硼-乙醚、氯化锌、三氟乙酸锌中的一种或多种，所述化合物ii和催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.1)。步骤2)中，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、叔丁醇钠中的一种或多种，按摩尔比计，所述化合物ii和无机碱的比例为1:(0.1～0.5)。
21.如上所述步骤3)，向化合物iii-甲苯的混合溶液中分别添加pd催化剂、pd催化剂配体和强碱，控制温度95℃～100℃，反应完全后，反应液经水洗、干燥、过柱、浓缩、重结晶
得到化合物iv。
22.作为步骤3)优选的实施方式，所述pd催化剂选用醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种，所述化合物iii和pd催化剂的摩尔比为1:(0.005～0.05)。所述pd催化剂配体选用binap、xphos、sphos中的一种或多种，所述化合物iii和pd催化剂配体的摩尔比为1:(0.015～0.15)。本步骤所用的强碱可以为有机强碱或无机强碱，优选为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种，所述化合物iii和所述碱的摩尔比为1:(1.5～2.5)。
[0023]
如上所述步骤4)，是将化合物iv在特定条件下进行水解反应。本步骤采用稀强酸进行水解，稀强酸水溶液的浓度为1mol/l～10mol/l。优选地，所述强酸选用浓盐酸、甲酸、三氟乙酸中的一种或多种。按摩尔比计，化合物iv与强酸的比例是1:(1.5～2.5)，水解反应的温度控制为55℃～60℃，搅拌反应完全后，加入二氯甲烷，滴加无机碱的水溶液，有机相经水洗、干燥、浓缩后得到化合物v。优选地，步骤4)所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或多种，按摩尔比计，化合物iv与无机碱的比例是1:(1.5～2.5)。
[0024]
需要注意的是，化合物iv具有两个反应位点，且反应同时发生，采用步骤4)所述方法可以将副产物的占比控制在10％以下，有效的提高了目标产物的收率。
[0025]
如上所述步骤5)，将所述化合物v溶于有机溶剂中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷或四氢呋喃，再分别加入盐酸羟胺和无机碱，控制温度20℃～35℃，反应完全后，反应液经干燥浓缩后得到化合物vi。按摩尔比计，化合物v和盐酸羟胺的比例为1:(1.1～2)。所述无机碱选用碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种或多种，按摩尔比计，化合物v和无机碱的比例为1:(1.5～3)。
[0026]
如上所述步骤6)，化合物vi酯化反应得到化合物vii。具体地，将化合物vi、乙酸酐溶于甲苯溶剂中，控制反应温度至体系回流(100℃～105℃)，搅拌反应完全后，反应液经碱溶液洗涤，水洗、干燥后得到化合物vii-甲苯混合溶液。优选地，所述的化合物vi与乙酸酐的摩尔比为1:(1.0～1.5)。本步骤所述的碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种或多种，按摩尔比计，化合物v和无机碱的比例为1:(1.5～2.0)。
[0027]
需要注意的是，化合物vi具有两个反应位点，且反应同时发生，采用步骤6)所述方法精准控制乙酸酐的用量，避免杂质的生成，有效的提高了目标产物的收率。
[0028]
如上所述步骤7)，将所述化合物vii溶于有机溶剂中，加入三氯化铁、bht，反应得到化合物viii。本步骤的有机溶剂选用甲苯，将化合物vii溶于甲苯形成化合物vii-甲苯混合溶液，控制温度100℃～105℃，反应液经无机碱洗涤，水洗、干燥浓缩、柱层析纯化后得到化合物viii。按摩尔比计，化合物vii与三氯化铁的比例为1:(0.02～0.1)，化合物vii与bht的比例为1:(0.02～0.1)。
[0029]
如上所述步骤8)，化合物viii酸解，所需的酸选用浓盐酸、浓硫酸、三氟乙酸、氢氟酸、甲酸中的一种或多种，化合物viii与强酸的摩尔比为1:(2～5)。本步骤所用无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种，化合物viii与无机碱的摩尔比为1:(1.5～2)。
[0030]
与现有技术相比，本发明所述方法具有如下的有益效果或优点。
[0031]
本发明提供了3-氟-2-氨基异烟腈的新的合成技术路线，其以2-氯-3-氟吡啶(化
合物i)为起始原料，经锂化反应、缩醛反应、c-n偶联反应、水解反应、肟化反应、肟酯化反应、催化脱羧酸反应等步骤得到目标产物。采用本发明方法制备的3-氟-2-氨基异烟腈为浅黄色至土黄色固体，易溶于四氢呋喃，微溶于乙酸乙酯、二氯甲烷。本发明优化了3-氟-2-氨基异烟腈的合成工艺，显著提高了收率和纯度，为3-氟-2-氨基异烟腈作为基础医药原材料的工业化生产创造了条件。
附图说明
[0032]
下面通过附图结合实施例具体描述本发明，其中附图所示内容仅用于对本发明的解释说明，而不构成对本发明任何意义上的限制。
[0033]
图1是本发明实施例化合物ii的lc图谱；
[0034]
图2是本发明实施例化合物iv的gc图谱；
[0035]
图3是本发明实施例化合物v的gc图谱；
[0036]
图4是本发明实施例化合物vi的lc图谱；
[0037]
图5是本发明实施例化合物viii的lc图谱；
[0038]
图6是本发明实施例化合物ix的lc图谱；
[0039]
图7是本发明实施例化合物ix的1hnmr谱图。
具体实施方式
[0040]
以下结合具体实施例，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
[0041]
化合物ii的制备：
[0042][0043]
向3000ml四氢呋喃中加入化合物中i(200g，1.52mol)，在-85℃～-80℃下向反应体系中滴加正丁基锂(2mol/l正己烷溶液，900ml，1.82mol)，搅拌1.5h后，往体系滴加甲酸乙酯(146g，1.98mol)，之后搅拌反应2h，反应结束后，将反应液加入至2mol/l稀盐酸溶液中淬灭至水相ph＝2～4，分液，水相用二氯甲烷(500ml
×
2)萃取，有机相合并加入无水硫酸镁干燥，之后有机相浓缩得红棕色油状液体化合物ii：250g，收率95％，lc含量(图1)：93.49％。
[0044]
化合物iii的制备：
[0045]
[0046]
向2500ml甲苯溶液中加入对甲苯磺酸(11.54g，0.067mol)，在90℃～92℃下，往体系同时滴加化合物ii(208g，1.57mol)和乙二醇(83.21g，1.34mol)，滴加完毕后，体系升温至100℃～102℃，搅拌反应4h后，反应体系降温至35℃～40℃，用碳酸钠水溶液洗涤一遍，水洗涤一遍，之后用无水硫酸镁干燥，过滤得到化合物iii-甲苯混合溶液，连投下一步反应。
[0047]
化合物iv的制备：
[0048][0049]
氩气保护下，往化合物iii-甲苯混合溶液中加入4-甲氧基苄胺(215.97g，1.57mol)，醋酸钯(0.59g，2.6mmol)，binap(4.90g，7.9mmol)，叔丁醇钠(252.2g，2.62mol)，在95℃～100℃下，搅拌反应4h，反应结束后，反应液水洗一遍，有机相干燥，过柱，过柱液减压浓缩至油状，加入正己烷-甲苯(3ml：5ml)的混合溶液863ml，搅拌下析出固体，过滤得淡黄色化合物iv：350g，收率88.07％，gc含量(图2)：96.05％。
[0050]
化合物v的制备：
[0051][0052]
向1104ml 2mol/l稀盐酸溶液中加入化合物iv(350，1.15mol)，在55℃～60℃下，搅拌反应7h后，控制温度25℃～30℃，往体系滴加10％碳酸钠溶液，搅拌1h，加入二氯甲烷(1750ml
×
3)萃取，有机相干燥，浓缩至体系为固液状态时，加入正己烷1500ml，搅拌析出固体，搅拌2h后，过滤得到淡黄色固体化合物v：264.83g，收率：85％，gc含量(图3)：84.67％。
[0053]
化合物vi的制备：
[0054][0055]
向764.5ml四氢呋喃中，加入化合物v(254.0g，0.95mol)，盐酸羟胺(72.61g，1.04mol)，乙酸钠(116g，1.41mol)，255ml水，室温搅拌反应4h后，将反应液分液，有机相浓缩至油状，加入510ml甲苯，搅拌2h，析出固体，过滤，得到淡黄色固体化合物vi：220g，收率：
84％，lc含量(图4)：89.02％。
[0056]
化合物vii的制备：
[0057][0058]
向1970ml甲苯中加入化合物vi(175g，0.72mol)和乙酸酐(73.94g，0.72mol)，在100℃～102℃下，搅拌反应2h后，控制温度25℃～30℃，往体系滴加10％碳酸钠溶液，搅拌1h，有机相加入水洗一遍，有机相干燥，得到化合物vii-甲苯甲苯混合液，待投下一步反应。
[0059]
化合物viii的制备：
[0060][0061]
向化合物vii-甲苯混合溶液中，加入三氯化铁(11.59g，0.072mol)和bht(15.76g，0.072mol)，在100℃～102℃下，搅拌反应2h后，反应液降温至室温后，硅藻土过滤，滤液加入滴加10％碳酸钠溶液，搅拌1h，有机相加入水洗一遍，有机相干燥，减压浓缩至油状，柱色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到黄色固体：120.07g，收率：65.22％，lc含量(图5)：97.87％。
[0062]
化合物ix的制备：
[0063][0064]
向1000ml甲苯中加入化合物viii(100g，0.39mol)和三氟乙酸(221.80g，1.95mol)，在80℃～85℃下，搅拌反应3h，将反应液负压浓缩，得到化合物iv的三氟乙酸盐固体，向10％碳酸钠溶液中加入化合物iv三氟乙酸盐，搅拌1h后，过滤，所得固体加入到四氢呋喃溶液中，搅拌溶解，过5μ滤膜，滤液浓缩至固液状，加入甲苯溶剂，搅拌析出固体，得
到淡黄色固体化合物ix：44.25g，收率83.02％，lc含量(图6)：99.71％，核磁见图7。
[0065]
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明的保护范围内。