一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法，以及一种制备丙戊酸及其盐的方法。

背景技术：

1、丙戊酸(valproicacid，vpa)是临床一线的广谱抗癫痫药物，可用于治疗癫痫小发作、肌阵挛发作、全身性发作、部分运动性发作、失神性发作和婴儿痉挛等。除了抗癫痫的作用外，丙戊酸还用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂发作。随着丙戊酸药物研究的推进，疗效更佳、不良反应更少的丙戊酸盐药物陆续被开发出来，如丙戊酸钠、丙戊酸镁。

2、目前，已有较多文献报道了丙戊酸及其盐的制备方法。例如，美国专利文献us5101070公开了一种制备丙戊酸钠的工艺，反应路线如下：

3、

4、该路线以乙酰乙酸甲酯为原料，经过氯丙烯烷基反应、兰尼镍还原、脱乙酰基、酯水解制备丙戊酸后，再经成盐制备丙戊酸钠。该工艺中使用了兰尼镍还原，兰尼镍属于易燃物，用于工业化生产风险大，且该条路线步骤较长，不适合工业化生产。

5、申请号为201310018398.7的中国专利申请公开了一种制备丙戊酸钠的方法，反应路线如下：

6、

7、该工艺以丙二酸二乙酯和1-溴丙烷为原料，经烷基化、水解、脱羧和成盐四步反应制得丙戊酸钠。该工艺避免了采用兰尼镍还原，降低了工业化生产风险。但是，该工艺过程中容易产生单烷基化取代的杂质：丙基丙二酸二乙酯，该杂质随后续反应传递到目标产品中，在目标产品中形成新的杂质：戊酸及其盐，影响目标产品丙戊酸及其盐的质量，影响药品的有效性和安全性。人用药品注册技术要求国际协调会议(简称ich)颁布的《新原料药的杂质研究指导原则》中规定，对于每日主成分最大剂量小于等于2g的药品，原料药质量标准中任一单个非特定杂质的限度不得过鉴定限度(0.1％)。按照ich的要求，戊酸作为非特定杂质，在丙戊酸药品中戊酸的含量不能高于0.1％。

8、在上述方法中，二丙基丙二酸二乙酯是制备丙戊酸及其盐的关键中间体。开发出一种新的制备二丙基丙二酸二乙酯的方法，降低产物中丙基丙二酸二乙酯杂质的含量，对提高丙戊酸及其盐的药品有效性和安全性具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的一个目的在于提供一种制备中间体二丙基丙二酸二乙酯的新方法，该方法能显著够降低产物中丙基丙二酸二乙酯杂质的含量。

2、本发明的另一个目的在于提供一种制备丙戊酸及其盐的新方法，该方法能显著够降低产物中戊酸杂质的含量，提高药品的有效性和安全性。

3、本发明提供了一种制备式i所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

4、

5、将式iii所示化合物、式a所示化合物、碱和相转移催化剂加入酰胺类溶剂中反应，得到式i所示化合物；

6、式a中，x为卤素。

7、进一步地，式iii所示化合物和式a所示化合物的摩尔比为1：(2～3)；式iii所示化合物与碱的摩尔比为1：(2～5)；式iii所示化合物与相转移催化剂的摩尔比为1：(0.001～0.100)；式iii所示化合物与酰胺类溶剂的质量体积比为1：(3～20)g/ml；

8、和/或，所述式a所示化合物中，x为溴；所述碱为氢氧化物；所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵中的一种或多种；所述酰胺类溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或两种。

9、进一步地，式iii所示化合物和式a所示化合物的摩尔比为1：(2.1～2.5)，优选为1：2.2；式iii所示化合物与碱的摩尔比为1：(2.0～3.0)，优选为1：2.4；式iii所示化合物与相转移催化剂的摩尔比为1：(0.005～0.019)，优选为1：0.010；式iii所示化合物与酰胺类溶剂的质量体积比为1：(5～10)g/ml，优选为1：7g/ml；

10、和/或，所述氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠中的一种或多种。

11、进一步地，所述反应的温度为0～45℃，时间为1～24小时。

12、进一步地，所述反应的温度为10～25℃，优选为20℃。

13、进一步地，反应后还包括以下后处理步骤：将反应后的反应液过滤，除去滤液中的酰胺类溶剂，向残留物中加入水，萃取，分液，保留有机层，得到式i所示化合物。

14、本发明还提供了一种制备丙戊酸的方法，所述方法包括以下步骤：

15、

16、(1)按照上述的方法制备得到式i所示化合物；

17、(2)式i所示化合物经酯水解反应得到式iv所示化合物；

18、(3)式iv所示化合物经脱羧反应得到丙戊酸。

19、进一步地，步骤(2)中，所述酯水解反应的操作为：将式i所示化合物加入含碱性水溶液的醇类溶剂中进行酯水解反应，得到式iv所示化合物的盐，然后酸化，得到式iv所示化合物；

20、步骤(3)中，所述脱羧反应的温度为170～180℃，时间为0.3～1h。

21、进一步地，步骤(2)中，所述碱性水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液中的一种或多种；

22、所述碱性水溶液的浓度为0.5～2g/ml；

23、所述式i所示化合物与碱性水溶液的质量体积比为1：(0.5～5)g/ml；

24、所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；

25、所述式i所示化合物与醇类溶剂的质量体积比为1：(1～10)g/ml；

26、所述酯水解反应的温度为80～90℃，时间为0.5～3小时；

27、所述酸化的ph值为2～3。

28、本发明还提供了一种制备丙戊酸的盐的方法，所述方法包括以下步骤：

29、(i)按照上述的方法制备得到丙戊酸；

30、(ii)将丙戊酸进行成盐反应，得到丙戊酸的盐；

31、优选地，所述丙戊酸的盐为丙戊酸钠或丙戊酸镁。

32、丙基丙二酸二乙酯的结构如式ii所示，戊酸的结构如式ii’所示：

33、

34、与现有技术相比，本发明制备中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法取得了以下有益效果：利用本发明的方法能够显著降低产物中丙基丙二酸二乙酯杂质(式ii)的含量，控制丙基丙二酸二乙酯杂质含量≤0.17％；采用本发明方法制得的二丙基丙二酸二乙酯纯度≥98.16％，收率≥85％。

35、与现有技术相比，本发明制备丙戊酸的方法取得了以下有益效果：利用本发明的方法能够显著降低产物中戊酸杂质(式ii’)的含量，控制戊酸杂质含量低至0.01％，溴丙烷的残留量低至0.01ppm；采用本发明方法制得的丙戊酸纯度高达99.97％。

36、本发明的方法可以将溶剂回收进行重复利用，该方法经济环保、操作简便、成本低廉、安全可控，适合大规模工业生产。

37、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

38、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。