一种拉米地坦关键工艺杂质的合成方法与流程

本发明属于原料药和中间体杂质制备，具体涉及一种拉米地坦关键工艺杂质的合成方法。

背景技术：

1、在原料药研发过程中，杂质的研究愈发引起了国内外的高度重视，国际人用药品注册技术协调会(international council for harmonization，ich)以及国家食品药品监督管理局均颁布了相应的指导原则，国内外的药典也从专业角度对杂质进行界定，故杂质研究在药物药品研究中所占的比例日益增大。药物杂质关乎药物在临床使用的安全性以及药品特性的稳定性，为确保其安全，必须对药物中所存在的杂质进行充分的分析和研究，并加以控制。

2、拉米地坦(lamiditan)是羟色胺1f(5-ht1f)受体激动剂，主要用于治疗成人急性偏头痛，分子结构式如下：

3、为了充分研究一种拉米地坦关键工艺杂质，对式ⅲ所示拉米地坦关键工艺杂质现有的合成制备方法进行研究，(式ⅲ)，现有式ⅲ所示拉米地坦关键工艺杂质合成方法分析如下：

4、一种方法以ar-br为原料，选用naoh等在强碱性环境下进行水解反应，需先用二氯甲烷或者二甲基亚砜溶解反应底物。此方法所得目标产物生成较少，杂质较多，收率低且难以得到高纯度的目标产物。

5、另一种方法以化合物i为原料，使用亚硝酸钠在盐酸环境下发生重氮化反应，然后对重氮盐进行水解反应。此方法得到的产物中混有氯代反应产物和偶合反应产物，目标产物纯度偏低。

6、本发明提供一种拉米地坦关键工艺杂质(式ⅲ)的制备方法，对于药品质量的把控具有指导性意义。

技术实现思路

1、考虑上述技术问题，本发明以化合物i为原料，使用亚硝酸钠在硫酸环境下发生重氮化反应，然后对重氮盐进行水解反应。硫酸的加入会导致反应液粘稠，但通过用量优化会显著改善粘稠情况。本发明避免了氯代反应产物和偶合反应产物的生成，降低了后处理难度，提高了反应收率与纯度，适合制备杂质对照品。

2、本发明提供了一种拉米地坦关键杂质的制备方法，化学反应式为：

3、

4、化合物i结构式如式i所示化学式：c12h17n3o,分子量：219.28；

5、化合物ii结构式如式ii所示化学式：c12h16n4o5s,分子量：328.34；

6、化合物ⅲ结构式如式ⅲ所示化学式：c12h16n2o2,分子量：220.27。

7、本发明技术方案为：

8、一种拉米地坦杂质的制备方法，所述拉米地坦杂质如式ⅲ所示，所述制备方法包括：

9、(1)以化合物i为原料，使用亚硝酸钠在硫酸环境下发生重氮化反应得到重氮盐；

10、(2)将步骤(1)得到的重氮盐进行水解反应；

11、(3)步骤(2)水解反应完成后，对反应体系降温、调节ph、萃取收集有机相、浓缩、打浆、过滤收集滤饼、干燥即得式ⅲ所示拉米地坦杂质。

12、进一步的，步骤(1)所述化合物i如式i所示

13、进一步的，步骤(1)所述硫酸与化合物i的摩尔比为2～4:1，优选的，步骤(1)所述硫酸与化合物i的摩尔比为3.5:1。

14、进一步的，步骤(1)所述亚硝酸钠与化合物i的摩尔比为1.0～1.5:1，优选的，亚硝酸钠与化合物i的摩尔比为1.1：1。

15、进一步的，步骤(1)所述重氮化反应温度为-5℃～15℃，反应时间为0.5～2小时；优选的，步骤(1)所述重氮化反应温度为0～5℃，反应时间为1小时。

16、进一步的，步骤(1)所述重氮盐如式ii所示

17、进一步的，步骤(2)所述水解反应为将重氮盐滴入硫酸溶液，优选的，所述硫酸溶液为沸腾的2m硫酸溶液。

18、进一步的，步骤(3)所述降温为将温度降至0℃～5℃；所述调节ph为将ph调节至7，优选的，采用naoh溶液调节ph至7；优选的，所述萃取采用二氯甲烷萃取，所述二氯甲烷与化合物i的体积质量比为5.0：1，萃取两次。

19、进一步的，步骤(3)所述打浆为取浓缩后的产物，在室温下用甲基叔丁基醚打浆2h，优选的，所述甲基叔丁基醚(mtbe)的用量为与化合物i的体积质量比3.0：1；所述干燥为45℃～50℃真空干燥12h。

20、进一步的，步骤(3)所述过滤收集滤饼后，还包括将滤饼再甲基叔丁基醚洗涤；优选的，所述甲基叔丁基醚与化合物i的体积质量比为2.0：1。

21、本发明技术方案相对于现有技术有益效果如下：

22、1)反应为重氮化-水解反应，与强碱性环境水解相比，减少了了副反应；

23、2)反应使用硫酸进行重氮化反应，与盐酸相比，硫酸的加入会导致反应粘稠，优化了摩尔当量后，粘稠程度大大改善，且避免了盐酸环境下的氯代反应；

24、3)通过前两点的改进，目标产物的收率和纯度得到了显著提高。

技术特征：

1.一种拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，所述拉米地坦杂质如式ⅲ所示，

2.根据权利要求1所述的拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物i如式i所示

3.根据权利要求1所述的拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述硫酸与化合物i的摩尔比为2～4:1，优选的，步骤(1)所述硫酸与化合物i的摩尔比为3.5:1。

4.根据权利要求1所述的拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述亚硝酸钠与化合物i的摩尔比为1.0～1.5:1，优选的，亚硝酸钠与化合物i的摩尔比为1.1：1。

5.根据权利要求1所述的拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述重氮化反应温度为-5℃～15℃，反应时间为0.5～2小时；优选的，步骤(1)所述重氮化反应温度为0～5℃，反应时间为1小时。

6.根据权利要求1所述的拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述重氮盐如式ii所示

7.根据权利要求1所述的拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述水解反应为将重氮盐滴入硫酸溶液，优选的，所述硫酸溶液为沸腾的2m硫酸溶液。

8.根据权利要求1所述的拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述降温为将温度降至0℃～5℃；所述调节ph为将ph调节至7，优选的，采用naoh溶液调节ph至7；优选的，所述萃取为采用二氯甲烷萃取。

9.根据权利要求1所述的拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述打浆为取浓缩后的产物，在室温下用甲基叔丁基醚打浆2h，优选的，所述甲基叔丁基醚的用量为与化合物i的体积质量比为3.0：1；所述干燥为45℃～50℃真空干燥12h。

10.根据权利要求1所述的拉米地坦杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述过滤收集滤饼后，还包括将滤饼再用甲基叔丁基醚洗涤；优选的，所述甲基叔丁基醚与化合物i的体积质量比为2.0：1。

技术总结
本发明公开了一种拉米地坦关键工艺杂质的合成方法，本发明是以化合物I为原料，控温0℃～5℃，使用亚硝酸钠在硫酸环境下发生重氮化反应，然后在沸酸对重氮盐进行水解反应；反应完成后，经过降温、调节pH、萃取、浓缩、打浆、过滤、干燥即得目标产品拉米地坦关键工艺杂质。本发明方法相对于现有方法，改用重氮化‑水解反应；将盐酸改用硫酸，并优化了摩尔当量；通过前两点的改进，目标产物的收率和纯度得到了显著提高。

技术研发人员：张晨,张海峰,李春雷,王克艳
受保护的技术使用者：江苏万邦生化医药集团有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13