KRASG12C蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用与流程

kras g12c蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用
技术领域
1.本发明涉及一种kras
g12c
蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用。


背景技术：

2.ras(rat sarcoma)蛋白包括kras，hras和nras，是小gtp酶(gtpase)家族的成员。ras蛋白可以和鸟嘌呤三核苷酸磷酸(gtp)或者鸟嘌呤二核苷酸磷酸(gdp)结合，两种状态之间的转换受到鸟嘌呤核苷酸交换因子(gefs)和gtp水解酶激活蛋白(gap)的调控。当与gdp结合时，ras蛋白处于“失活”状态；当与gtp结合时，ras蛋白处于“活化”状态。在gtp结合状态下，ras蛋白与多种下游效应蛋白直接相互作用并激活包括促分裂原活化蛋白激酶(mapk)和磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)在内的信号通路，从而调节细胞生长，细胞运动或新陈代谢，以及细胞与其细胞外环境之间的相互作用。
3.ras基因的过度活化突变是癌症中最常见的基因突变，大约30％的人类肿瘤中都携带某些突变的ras基因。其中kras是最常见的突变癌基因，占到所有ras突变的86％。多数ras基因的突变可降低gap与ras蛋白的结合进而影响gap催化gtp水解的能力，ras蛋白内在gtp酶活性或同时降低这两者，从而导致gtp结合状态的ras蛋白的增加，使ras蛋白一直处于“活化”状态。活化的ras蛋白持续的激活下游信号通路，最终导致细胞的持续增长和分化，进而导致肿瘤的发生。ras突变是包括结直肠癌(crc)，胰腺导管腺癌(pdac)，肺腺癌(luad；非小细胞肺癌(nsclc)的亚型)，黑色素瘤和某些血液学癌症在内的多种癌症类型的遗传驱动因素。
4.在kras突变肿瘤中，大多数致癌突变发生在12号密码子内，占到83％。g12c突变是kras基因突变中比较常见的一个亚型。kras
g12c
突变在肺腺癌中普遍存在，并存在胰腺癌和结直肠癌等其他肿瘤类型中。尽管有大量的药物发现工作，目前还没有针对kras
g12c
突变的上市药物。kras
g12c
的突变已被证明与癌症不良预后有关。因此，针对kras
g12c
突变抑制剂的开发具有重要的临床需求。shokat及其同事报道的共价kras
g12c
抑制剂为治疗kras
g12c
突变肿瘤提供了可能性(ostrem jm.,et al.nature,2013,548-551)。尽管已经公开了一系列关于krasg12c抑制剂的专利(wo2014143659,wo2014152588,wo2015054572,wo2016049524,wo2017201161,wo2018119183等)，发现更有效的具有更好的药代动力学和药效学特性的kras抑制剂仍然非常重要。


技术实现要素：

5.本发明所要解决的技术问题是针对现有kras
g12c
蛋白突变抑制剂结构较为单一的缺陷，提供了一种kras
g12c
蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用，本发明化合物结构新颖，活性和选择性较好。
6.本发明提供了一种如式i所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们(指前述如式i所示的化合物、其溶剂合物、其前药或其代谢产物)药学上可接受的盐：
[0007][0008]
环a为含2-4个n原子的4-12元脂杂环；所述的脂杂环为单环、桥环或螺环；
[0009]
r1为-c(＝o)-c(ra)＝c(rb)(rc)、-c(＝o)-c≡crc、-c(＝o)-c(＝o)-o-rd或-c(＝o)-rd；
[0010]
ra为氢、卤素或c
1-6
烷基；
[0011]
rb和rc独立地为氢、c
1-6
烷基或“被一个或多个r
b-1
取代的c
1-6
烷基”；
[0012]
各r
b-1
独立地为卤素、c
1-6
烷氧基或-nr
b-2rb-3
；r
b-2
和r
b-3
独立地为氢或c
1-6
烷基，或者，r
b-2
、r
b-3
及与它们相连接的n共同形成“杂原子为n、或者n和o，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；
[0013]
rd为c
1-6
烷基；
[0014]
n为0、1、2或3；
[0015]
各r4独立地为c
1-6
烷基或“被一个或多个r
4-1
取代的c
1-6
烷基”；
[0016]
各r
4-1
独立地为卤素、氰基、羟基或c
1-6
烷氧基；
[0017]
r2为-or
2-1
、-sr
2-2
、-c(＝o)r
2-3
、-s(＝o)2r
2-4
、-s(＝o)r
2-5
、-(cr
1-1r1-2
)
mr2-6
或nr
1-3r2-7
；
[0018]r1-1
、r
1-2
和r
1-3
独立地为氢或c
1-6
烷基；
[0019]
m为0、1、2或3，当m为0时，表示r
2-6
通过单键直接与母体相连；
[0020]r2-1
、r
2-2
、r
2-3
、r
2-4
和r
2-5
独立地为c
1-6
烷基、被一个或多个re取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个r
e-1
取代的“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、c
6-c
10
芳基、被一个或多个r
e-2
取代的c
6-c
10
芳基、“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、c
3-10
环烷基、或、被一个或多个r
e-4
取代的c
3-10
环烷基；
[0021]r2-6
为氢、cn、卤素、羟基、c
1-6
烷基、被一个或多个re取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个r
e-1
取代的“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、c
6-c
10
芳基、被一个或多个r
e-2
取代的c
6-c
10
芳基、“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、c
3-10
环烷基、或、被一个或多个r
e-4
取代的c
3-10
环烷基；
[0022]r2-7
为氢、c
1-6
烷基、被一个或多个re取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、“杂原子选自n、o
和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个r
e-1
取代的“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、c
6-c
10
芳基、被一个或多个r
e-2
取代的c
6-c
10
芳基、“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、c
3-10
环烷基、或、被一个或多个r
e-4
取代的c
3-10
环烷基；
[0023]
各re独立地为“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个r
e-1
取代的“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、c
6-c
10
芳基、被一个或多个r
e-2
取代的c
6-c
10
芳基、“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、c
3-10
环烷基、或、被一个或多个r
e-4
取代的c
3-10
环烷基；
[0024]re-1
、r
e-2
和r
e-4
独立地为卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、-c(＝o)-c(ra)＝c(rb)(rc)或nr
e-5re-6
；r
e-5
和r
e-6
独立地为氢或c
1-6
烷基，或者，r
e-5
、r
e-6
及与它们相连接的n成共同形成“杂原子为n、或者n和o，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；
[0025]
各r
e-3
独立地为卤素、羟基、氰基、c
1-6
烷基、被一个或多个r
e-7
取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、被一个或多个r
e-8
取代的c
1-6
烷氧基、-c(＝o)-c(ra)＝c(rb)(rc)、nr
e-5re-6
、-o(c＝o)nr
e-13re-14
或-o(c＝o)or
e-15
；r
e-7
和r
e-8
独立地为卤素、羟基、氰基、-cooh、c
1-6
烷氧基或nr
e-9re-10
，r
e-9
和r
e-10
独立地为氢、c
1-6
烷基、-c(＝o)r
e-11
或-s(＝o)2r
e-12
；r
e-11
和r
e-12
独立地为c
1-6
烷基；
[0026]re-13
和r
e-14
独立地为氢或c
1-6
烷基，或者，r
e-13
、r
e-14
及与它们相连接的n共同形成“杂原子为n、或者n和o，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；r
e-15
为氢或c
1-6
烷基；
[0027]
r3为氢、c
1-6
烷基、被一个或多个r
3-1
取代的c
1-6
烷基，其中，各r
3-1
独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、cn、卤素或oh；
[0028]
x和y独立地为o、nr6或cr7r8；各r6独立地为氢或c
1-6
烷基；各r7和r8独立地为h或c
1-6
烷基；z为单键、o、nr6或cr7r8；x、y和z不同时为o或不同时为nr6；
[0029]
u、v、w和q独立地为n或cr5；
[0030]
各r5独立地为h、卤素、羟基、被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷基、被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷氧基、氰基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷基砜基、c
3-6
环烷基砜基、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基；
[0031]
带“*”碳原子为手性碳原子，为s构型、r构型或它们的混合物。
[0032]
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式i所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本发明任一方案所述(简称“在本发明某一方案中”)，
[0033]
环a为含2-4个n原子的4-12元脂杂环；所述的脂杂环为单环、桥环或螺环；
[0034]
r1为-c(＝o)-c(ra)＝c(rb)(rc)、-c(＝o)-c≡crc、-c(＝o)-c(＝o)-o-rd或-c(＝o)-rd；
[0035]
ra为氢、卤素或c
1-6
烷基；
[0036]
rb和rc独立地为氢、c
1-6
烷基或“被一个或多个r
b-1
取代的c
1-6
烷基”；
[0037]
各r
b-1
独立地为卤素、c
1-6
烷氧基或-nr
b-2rb-3
；r
b-2
和r
b-3
独立地为氢或c
1-6
烷基，或
者，r
b-2
、r
b-3
及与它们相连接的n共同形成“杂原子为n、或者n和o，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；
[0038]
rd为c
1-6
烷基；
[0039]
n为0、1、2或3；
[0040]
各r4独立地为c
1-6
烷基或“被一个或多个r
4-1
取代的c
1-6
烷基”；
[0041]
各r
4-1
独立地为卤素、氰基、羟基或c
1-6
烷氧基；
[0042]
r2为-or
2-1
、-sr
2-2
、-c(＝o)r
2-3
、-s(＝o)2r
2-4
、-s(＝o)r
2-5
、-(cr
1-1r1-2
)
mr2-6
或nr
1-3r2-7
；
[0043]r1-1
、r
1-2
和r
1-3
独立地为氢或c
1-6
烷基；
[0044]
m为0、1、2或3，当m为0时，表示r
2-6
通过单键直接与母体相连；
[0045]r2-1
、r
2-2
、r
2-3
、r
2-4
和r
2-5
独立地为c
1-6
烷基、被一个或多个re取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个r
e-1
取代的“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、c
6-c
10
芳基、被一个或多个r
e-2
取代的c
6-c
10
芳基、“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、c
3-10
环烷基、或、被一个或多个r
e-4
取代的c
3-10
环烷基；
[0046]r2-6
为氢、cn、卤素、羟基、c
1-6
烷基、被一个或多个re取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个r
e-1
取代的“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、c
6-c
10
芳基、被一个或多个r
e-2
取代的c
6-c
10
芳基、“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、c
3-10
环烷基、或、被一个或多个r
e-4
取代的c
3-10
环烷基；
[0047]r2-7
为氢、c
1-6
烷基、被一个或多个re取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个r
e-1
取代的“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、c
6-c
10
芳基、被一个或多个r
e-2
取代的c
6-c
10
芳基、“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、c
3-10
环烷基、或、被一个或多个r
e-4
取代的c
3-10
环烷基；
[0048]
各re独立地为“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个r
e-1
取代的“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、c
6-c
10
芳基、被一个或多个r
e-2
取代的c
6-c
10
芳基、“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、c
3-10
环烷基、或、被一个或多个r
e-4
取代的c
3-10
环烷基；
[0049]re-1
、r
e-2
和r
e-4
独立地为卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、-c(＝o)-c(ra)＝c(rb)(rc)或nr
e-5re-6
；r
e-5
和r
e-6
独立地为氢或c
1-6
烷基，或者，r
e-5
、r
e-6
及与它们相连接的n成共同形成“杂原子为n、或者n和o，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；
[0050]
各r
e-3
独立地为卤素、羟基、氰基、c
1-6
烷基、被一个或多个r
e-7
取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、被一个或多个r
e-8
取代的c
1-6
烷氧基、-c(＝o)-c(ra)＝c(rb)(rc)、nr
e-5re-6
、-o(c＝o)nr
e-13re-14
或-o(c＝o)or
e-15
；r
e-7
和r
e-8
独立地为卤素、羟基、氰基、-cooh、c
1-6
烷氧基或nr
e-9re-10
，r
e-9
和r
e-10
独立地为氢、c
1-6
烷基、-c(＝o)r
e-11
或-s(＝o)2r
e-12
；r
e-11
和r
e-12
独立地为c
1-6
烷基；
[0051]re-13
和r
e-14
独立地为氢或c
1-6
烷基，或者，r
e-13
、r
e-14
及与它们相连接的n共同形成“杂原子为n、或者n和o，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；r
e-15
为氢或c
1-6
烷基；
[0052]
r3为氢、c
1-6
烷基、被一个或多个r
3-1
取代的c
1-6
烷基，其中，各r
3-1
独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、cn、卤素或oh；
[0053]
x和y独立地为o、nr6或ch2；r6为氢或c
1-6
烷基；z为单键、o、nr6或ch2；x、y和z不同时为o或不同时为nr6；
[0054]
u、v、w和q独立地为n或cr5；
[0055]
各r5独立地为h、卤素、羟基、被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷基、被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷氧基、氰基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷基砜基、c
3-6
环烷基砜基、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基；
[0056]
带“*”碳原子为手性碳原子，为s构型、r构型或它们的混合物。
[0057]
在本发明某一方案中，当环a为含2-4个n原子的4-12元脂杂环时，所述脂杂环为含2个n原子的6-10元脂杂环，例如为为
[0058]
在本发明某一方案中，当ra为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
[0059]
在本发明某一方案中，当ra为c
1-6
烷基时，所述c
1-c6烷基为c
1-c3烷基，例如甲基。
[0060]
在本发明某一方案中，当rb和rc独立地为c
1-6
烷基或“被一个或多个r
b-1
取代的c
1-6
烷基”时，所述c
1-c6烷基为c
1-c3烷基，例如甲基。
[0061]
在本发明某一方案中，当各r
b-1
独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
[0062]
在本发明某一方案中，当各r
b-1
独立地为c
1-6
烷氧基时，所述c
1-c6烷氧基为c
1-c3烷氧基，例如甲氧基。
[0063]
在本发明某一方案中，当r
b-2
和r
b-3
独立地为c
1-6
烷基时，所述c
1-c6烷基为c
1-c3烷基，例如甲基。
[0064]
在本发明某一方案中，当rd为c
1-6
烷基时，所述c
1-c6烷基为c
1-c3烷基，例如甲基。
[0065]
在本发明某一方案中，当各r4独立地为c
1-6
烷基或“被一个或多个r
4-1
取代的c
1-6
烷
基”时，所述c
1-c6烷基为c
1-c3烷基，例如甲基。
[0066]
在本发明某一方案中，当各r
4-1
独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
[0067]
在本发明某一方案中，当r
2-1
、r
2-2
、r
2-3
、r
2-4
和r
2-5
独立地为c
1-6
烷基或“被一个或多个re取代的c
1-6
烷基”时，所述c
1-c6烷基为c
1-c3烷基，例如甲基。
[0068]
在本发明某一方案中，当r
2-1
、r
2-2
、r
2-3
、r
2-4
和r
2-5
独立地为c
1-6
烷氧基时，所述c
1-c6烷氧基为c
1-c3烷氧基，例如甲氧基。
[0069]
在本发明某一方案中，当r
2-1
、r
2-2
、r
2-3
、r
2-4
和r
2-5
独立地为“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“被一个或多个r
e-1
取代的“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基
””
时，所述“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为
[0070]
在本发明某一方案中，当r
2-1
、r
2-2
、r
2-3
、r
2-4
和r
2-5
独立地为“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”或“被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基
””
时，所述“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”为
[0071]
在本发明某一方案中，当r
2-6
为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氯。
[0072]
在本发明某一方案中，当r
2-6
为c
1-6
烷基或“被一个或多个re取代的c
1-6
烷基”时，所述c
1-c6烷基为c
1-c3烷基，例如甲基。
[0073]
在本发明某一方案中，当r
2-6
为c
1-6
烷氧基时，所述c
1-c6烷氧基为c
1-c3烷氧基，例如甲氧基。
[0074]
在本发明某一方案中，当r
2-6
独立地为“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“被一个或多个r
e-1
取代的“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基
””
时，所述“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为
[0075]
在本发明某一方案中，当r
2-6
为“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”或“被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基
””
时，所述“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”为
[0076]
在本发明某一方案中，当各re独立地为“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“被一个或多个r
e-1
取代的“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基
””
时，所述“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂
原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为
[0077]
在本发明某一方案中，当各re独立地为“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”或“被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基
””
，所述“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”为例如
[0078]
在本发明某一方案中，当r
e-1
、r
e-2
和r
e-4
独立地为c
1-c6烷基时，为所述c
1-c6烷基为c
1-c3烷基，例如甲基。
[0079]
在本发明某一方案中，r
e-3
独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
[0080]
在本发明某一方案中，r
e-3
独立地为c
1-c6烷基或“被一个或多个r
e-7
取代的c
1-6
烷基”时，所述c
1-c6烷基为c
1-c3烷基，例如甲基。
[0081]
在本发明某一方案中，r
e-3
独立地为c
1-6
烷氧基时，所述c
1-c6烷氧基为c
1-c3烷氧基，例如甲氧基。
[0082]
在本发明某一方案中，当r
e-5
和r
e-6
独立地为c
1-c6烷基时，为所述c
1-c6烷基为c
1-c3烷基，例如甲基或乙基。
[0083]
在本发明某一方案中，当r3为c
1-c6烷基时，所述c
1-c6烷基为c
1-c3烷基，例如甲基。
[0084]
在本发明某一方案中，当各r5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟、氯或溴，再例如氟或氯。
[0085]
在本发明某一方案中，当各r5独立地被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷基，所述被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷基为被一个或多个卤素取代的c
1-3
烷基，例如为-cf3。
[0086]
在本发明某一方案中，当各r5独立地为c
1-6
烷基时，所述c
1-c6烷基为c
1-c3烷基，例如甲基。
[0087]
在本发明某一方案中，当各r5独立地被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷氧基，所述被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷氧基为被一个或多个卤素取代的c
1-3
烷氧基，例如为-ocf3。
[0088]
在本发明某一方案中，当各r7和r8独立地为c
1-6
烷基时，所述c
1-c6烷基为c
1-c3烷基，例如甲基。
[0089]
在本发明某一方案中，环a为含2个n原子的6-10元脂杂环，所述的脂杂环为单环。
[0090]
在本发明某一方案中，r1为-c(＝o)-c(ra)＝c(rb)(rc)、-c(＝o)-c≡cch3、-c(＝o)-c(＝o)-och3或-c(＝o)-ch3；当ra为卤素或c
1-6
烷基时，rb和rc为氢；当rb或rc为c
1-6
烷基或“被一个或多个r
b-1
取代的c
1-6
烷基”时，ra为氢。
[0091]
在本发明某一方案中，ra为氢或卤素。
[0092]
在本发明某一方案中，rb和rc独立地为氢、c
1-6
烷基或“被一个或多个r
b-1
取代的c
1-6
烷基”，且rb和rc至少有一个为氢。
[0093]
在本发明某一方案中，各r
b-1
独立地为卤素。
[0094]
在本发明某一方案中，rb和rc独立地为氢或“被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷基”，且rb和rc至少有一个为氢。
[0095]
在本发明某一方案中，n为0、1或2；优选为1或2。
[0096]
在本发明某一方案中，各r4独立地为甲基、氰基取代的甲基、f取代的甲基或羟基取代的甲基；优选为氰基取代的甲基
[0097]
在本发明某一方案中，r
2-1
为氢、c
1-6
烷基、被一个或多个re取代的c
1-6
烷基或“被一个或多个r
e-1
取代的“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基
””
。
[0098]
在本发明某一方案中，r
2-2
为c
1-6
烷基或“被一个或多个re取代的c
1-6
烷基”。
[0099]
在本发明某一方案中，r
2-5
为被一个或多个re取代的c
1-6
烷基。
[0100]
在本发明某一方案中，m为0。
[0101]
在本发明某一方案中，r
2-6
为氢、卤素、被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个r
e-1
取代的“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或羟基。
[0102]
在本发明某一方案中，各re独立地为“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个r
e-1
取代的“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”或“被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基
””
；较佳地，各re独立地为“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基
””
。
[0103]
在本发明某一方案中，r
e-1
独立地为c
1-6
烷基。
[0104]
在本发明某一方案中，各r
e-3
独立地为卤素、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、-c(＝o)-c(ra)＝c(rb)(rc)或nr
e-5re-6
；较佳地，ra、rb和rc均为h。
[0105]
在本发明某一方案中，r2为-or
2-1
、-sr
2-2
、-s(＝o)r
2-5
或-(cr
1-1r1-2
)
mr2-6
。
[0106]
在本发明某一方案中，r3为氢或c
1-6
烷基。
[0107]
在本发明某一方案中，x为o或cr7r8，y为cr7r8，z为单键、o或cr7r8。
[0108]
在本发明某一方案中，x和y为ch2，z为单键、o或ch2。
[0109]
在本发明某一方案中，u、v、w和q独立地为cr5。
[0110]
在本发明某一方案中，各r5独立地为h、卤素、被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷基、被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷氧基、氰基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基。
[0111]
在本发明某一方案中，各r5独立地为h、卤素或c
1-6
烷基。
[0112]
在本发明某一方案中，为
[0113]
在本发明某一方案中，r1为
[0114]
在本发明某一方案中，r2为-or
2-1
或-(cr
1-1r1-2
)
mr2-6
，r
2-1
为被一个或多个re取代的c
1-6
烷基，各re独立地为被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”，re中，各r
e-3
独立地为卤素、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基；m为0，r
2-6
为被一个或多个r
e-3
取代的“杂原子选自o和n中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”，r
2-6
中，各r
e-3
独立地为nr
e-5re-6
。
[0115]
在本发明某一方案中，为为
[0116]
在本发明某一方案中，r2为氢、羟基、氯、-och3、-sch3、
[0117]
在本发明某一方案中，为为
[0118]
较佳地，所述的如式i所示的化合物为如下任一化合物：
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124]
[0125]
[0126]
[0127][0128]
较佳地，所述的如式i所示的化合物为如下任一化合物：
[0129]
在下述条件下保留时间为1.21min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0130]
在下述条件下保留时间为1.99min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0131]
在下述条件下保留时间为0.93min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:
co2/meoh＝60/40；
[0132]
在下述条件下保留时间为1.43min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0133]
在下述条件下保留时间为1.24min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0134]
在下述条件下保留时间为2.56min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0135]
在下述条件下保留时间为1.01min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0136]
在下述条件下保留时间为2.17min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0137]
在下述条件下保留时间为4.74min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0138]
在下述条件下保留时间为5.44min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0139]
在下述条件下保留时间为4.08min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0140]
在下述条件下保留时间为4.22min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0141]
在下述条件下保留时间为1.42min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0142]
在下述条件下保留时间为2.71min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0143]
在下述条件下保留时间为1.11min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0144]
在下述条件下保留时间为2.21min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0145]
在下述条件下保留时间为3.88min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0146]
在下述条件下保留时间为4.42min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0147]
在下述条件下保留时间为1.254min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0148]
在下述条件下保留时间为2.267min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0149]
在下述条件下保留时间为4.473min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0150]
在下述条件下保留时间为4.688min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0151]
在下述条件下保留时间为7.008min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0152]
在下述条件下保留时间为7.199min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0153]
在下述条件下保留时间为4.735min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0154]
在下述条件下保留时间为4.758min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0155]
在下述条件下保留时间为7.198min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0156]
在下述条件下保留时间为7.460min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0157]
在下述条件下保留时间为4.249min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0158]
在下述条件下保留时间为4.333min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0159]
在下述条件下保留时间为6.961min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0160]
在下述条件下保留时间为7.133min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0161]
在下述条件下保留时间为4.903min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0162]
在下述条件下保留时间为5.508min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0163]
在下述条件下保留时间为2.174min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:chiralart cellulose sb,2cm
×
25cm,5μm；流动相a:mtbe(0.5％2mm nh
3-meoh)，流动相b:meoh:dcm＝1:1；
[0164]
在下述条件下保留时间为2.950min的化合物，其为中的
一个立体异构体：色谱柱:chiralart cellulose sb,2cm
×
25cm,5μm；流动相a:mtbe(0.5％2mm nh
3-meoh)，流动相b:meoh:dcm＝1:1；
[0165]
在下述条件下保留时间为1.986min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:chiralpak ie,2cm
×
25cm,5μm；流动相a:mtbe(0.5％2mm nh
3-meoh)，流动相b:meoh:dcm＝1:1；
[0166]
在下述条件下保留时间为2.919min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:chiralpak ie,2cm
×
25cm,5μm；流动相a:mtbe(0.5％2mm nh
3-meoh)，流动相b:meoh:dcm＝1:1；
[0167]
在下述条件下保留时间为5.137min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0168]
在下述条件下保留时间为5.370min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:co2/meoh＝60/40；
[0169]
在下述条件下保留时间为0.928min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:chiralpak if,2cm
×
25cm,5μm；流动相a:mtbe(0.5％2mm nh
3-meoh)，流动相b:meoh:dcm＝1:1；
[0170]
在下述条件下保留时间为1.411min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:chiralpak if,2cm
×
25cm,5μm；流动相a:mtbe(0.5％2mm nh
3-meoh)，流动相b:meoh:dcm＝1:1；
[0171]
在下述条件下保留时间为1.872min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:chiralpak if,2cm
×
25cm,5μm；流动相a:mtbe，流动相b:meoh:dcm＝1:1；
[0172]
在下述条件下保留时间为2.467min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:chiralpak if,2cm
×
25cm,5μm；流动相a:mtbe，流动相b:meoh:dcm＝1:1；
[0173]
在下述条件下保留时间为0.993min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:chiralpak if,2cm
×
25cm,5μm；流动相a:mtbe(0.5％2mm nh
3-meoh)，流动相b:meoh:dcm＝1:1；
[0174]
在下述条件下保留时间为2.596min的化合物，其为中的一个立体异构体：色谱柱:chiralpak if,2cm
×
25cm,5μm；流动相a:mtbe(0.5％2mm nh
3-meoh)，流动相b:meoh:dcm＝1:1。
[0175]
以上保留时间的测试条件并非对化合物的限定，只要采用上述测试条件进行测定，得到的保留时间与上述记载的相同或在误差范围内，且该化合物为上述用保留时间限定的化合物中的一个立体异构体，则落入本发明的保护范围内。
[0176]
本发明还提供了上述的如式i所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0177]
如式k-x所示的化合物和如式k-xiii所示的化合物进行取代反应，得如式i所示的化合物；
[0178][0179]
其中，“*”、n、环a、r1、r2、r3、r4、x、y、z、u、v、w和q的定义如前任一项所述，l为卤素或羟基。
[0180]
所述取代反应的操作和条件可为本领域常规，较佳地，在碱(例如diea和/或tea)的作用下进行。
[0181]
所述如式i所示的化合物的制备方法中，还可包括以下步骤：
[0182]
如式k-ix所示的化合物经脱保护反应得如k-x所示的化合物；
[0183][0184]
其中，“*”、n、环a、r2、r3、r4、x、y、z、u、v、w和q的定义如前任一项所述，pg为氨基保护基。
[0185]
式k-ix中，所述氨基保护基可为本领域常见的氨基保护基，较佳地，对叔丁氧羰基(boc)或苄氧羰基(cbz)。
[0186]
所述的脱保护反应的操作和条件可为本领域常规，例如在酸(例如三氟乙酸和/或盐酸)的作用下进行。
[0187]
本发明还提供了一种如式k-x所示的化合物：
[0188][0189]
其中，“*”、n、环a、r2、r3、r4、x、y、z、u、v、w和q的定义如前任一项所述。
[0190]
较佳地，所述如式k-x所示的化合物为如下任一化合物：
[0191]
[0192]
[0193]
[0194][0195]
[0196]
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的如式i所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，以及药用辅料。
[0197]
本发明还提供了上述的如式i所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐、或上述药物组合物在制备药物中的应用。所述的药物用于治疗癌症。
[0198]
较佳地，所述癌症包括肺癌、结肠癌、胰腺癌、直肠癌、淋巴癌、食管癌、卵巢癌、脑胶质瘤、子宫颈癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫内膜癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
[0199]
本发明还提供了上述如式i所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐、或上述药物组合物在制备kras
g12c
蛋白突变抑制剂中的应用。
[0200]
在所述的应用中，所述的kras
g12c
蛋白突变抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为kras
g12c
蛋白突变抑制效果提供快速检测。
[0201]
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
[0202]
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的
“”
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。本发明用
“”
作为化学键与单键相连时，表示可以是r构型和s构型的混合。
[0203]
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0204]
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个，优选为2个或3个。
[0205]
术语“室温”是指20～30℃。
[0206]
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
[0207]
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
[0208]
术语“前药”是指本发明化合物的衍生物，当对恒温动物(例如人)施用该衍生物时，该衍生物转化为本发明化合物(药物)。前药的典型实例包括在活性化合物的功能部分上具有生物学上易变的保护基团的化合物。前药包括可以通过氧化、还原、氨化、脱氨、羟基化、脱羟基、水解、脱水、烷基化、脱烷基、酰化、脱酰基、磷酸化、脱磷酸来产生活性化合物的化合物。
[0209]
术语“代谢产物”是指本发明化合物通过一种或多种新陈代谢过程的降解产物，其发挥所期望的生物学活性。
[0210]
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物、其溶剂合物、其前药或其代谢产物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接
受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4
’‑
亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journal of pharmaceutical science 66:1-19(1977)、或、handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camille g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。
[0211]
术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和它们“药学上可接受的盐”可以以晶型或无定型的形式存在。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。
[0212]
术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和它们“药学上可接受的盐”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
[0213]
术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和它们“药学上可接受的盐”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
[0214]
术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和它们“药学上可接受的盐”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和它们“药学上可接受的盐”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。
[0215]
当任意变量(例如re)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个re基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个re取代，该位置re的定义与其余位置re的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
[0216]
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。
[0217]
术语“烷氧基”是指基团-o-rx，其中，rx为如上文所定义的烷基。
[0218]
术语“环烷基”是指单价饱和的环状烷基，环烷基的示例为：环丙基、环丁基、环戊
基或环己基等。
[0219]
术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环或多环基团。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、等。
[0220]
术语“芳基”是指c6-c10芳基，例如苯基或萘基。
[0221]
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5-6元单环或9-10元双环，当为双环时，至少一个环具有芳香性。杂芳基的示例为：呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。
[0222]
在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
[0223]
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式
“…
独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式
“…
独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
[0224]
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、handbook of pharmaceutical excipients(raymond c rowe,2009sixth edition)
[0225]
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
[0226]
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
[0227]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳化合物。
[0228]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0229]
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一系列新型化合物，具有良好的kras
g12c
蛋白突变抑制活性，可用于治疗或预防癌症。
[0230]
本发明化合物对多种肿瘤细胞表现出较强的细胞毒性，例如，本发明所有化合物对nci-h358、mia paca-2等细胞表现出增殖抑制活性，其ic50值《100μm。
附图说明
[0231]
图1为中间体a27的x-ray图。
具体实施方式
[0232]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实
施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0233]
以下实施例中，化合物采用以下流程进行制备得到：
[0234][0235]
以上化合物中，l为卤素(例如氯)或羟基，pg为常见的氨基保护基(例如叔丁氧羰基)，其余取代基的定义如前任一项所述。
[0236]
起始化合物k-i经取代反应得到k-ii；k-ii经卤化反应得到k-iii；k-iii与k-xi经取代反应得到k-iv；k-iv脱保护基团得到k-v；k-v经卤化反应得到k-vi；k-vi与k-xii经取代反应得到k-vii；k-vii再经过取代反应得到k-viii；k-viii经过还原氨解反应(或者再经过取代反应)得到k-ix；k-ix经脱保护基团得到k-x；k-x与k-xiii经取代或者酰化反应得到化合物i；化合物i经sfc手性拆分得到化合物ia和化合物ib。各步骤的操作和条件均可为本领域常规。
[0237]
以下实施例中，化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6
(ppm)的单位给出。nmr的测定是用bruker avance-400核磁仪，测定溶剂为氘
代二甲基亚砜(dmso-d6)、氘代氯仿(cdcl3)、氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0238]
shimadzu lc系统(色谱柱：csh
tm prep-c18，19*150mm，液体处理机lh-40，泵lc-20ap，检测器spd-20a，系统控制器cbm-20a，溶剂系统：乙腈和0.05％三氟乙酸水溶液)。
[0239]
使用lc/ms(agilent technologies 1200series)获得化合物的lc/ms光谱。lc/ms条件如下(运行时间为10分钟)：
[0240]
酸性条件：a：0.05％三氟乙酸的水溶液；b：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液；
[0241]
碱性条件：a：0.05％nh3·
h2o的水溶液；b：乙腈
[0242]
中性条件：a：10mm nh4oac的水溶液；b：乙腈
[0243]
如无特别说明，以下实施例中，中间体和最终化合物使用硅胶柱色谱法纯化、或使用csh
tm prep-c18(5μm，obd
tm 19*150mm)色谱柱或xbridgetm prep phenyl(5μm，obd
tm 30*100mm)在反相色谱柱上通过制备性hplc纯化。
[0244]
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0245]
combiflash快速制备仪使用combiflash rf200(teledyne isco)。
[0246]
薄层色谱法(tlc)硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层层析检测产品使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0247]
如无特别说明，以下实施例中，中间体或最终化合物经sfc进行分离，具体条件如下：设备：waters sfc 150制备型色谱仪；色谱柱:chiral art cellulose-sb,5cm
×
25cm,5μm或者dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:乙醇在正己烷中或者co2/meoh＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar。
[0248]
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自abcr gmbh&co.kg、acros organics、aldrich chemical company、韶远化学科技(accela chembio inc)、达瑞化学品等公司。
[0249]
缩略词：acoh：乙酸；acn：乙腈；accl：乙酰氯；acrylamide：丙-2-烯酰胺；agf：氟化银；ag2o：氧化银；bh3：硼烷；boc2o：碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯；boc：叔丁氧羰基；conc.hcl：浓盐酸；c2br2cl4：1,2-二溴四氯乙烷；cbz：苄氧羰基；ch3i：碘甲烷；cs2co3：碳酸铯；dast：二乙胺基三氟化硫；diea：n,n-二异丙基乙胺；dmap：4-二甲氨基吡啶；dcm：二氯甲烷；dioxane：1,4-二氧六环；dmf：二甲基甲酰胺；dma：二甲基乙酰胺；dms：二甲亚砜；dce：1,2-二氯乙烷；dmf-dma：1,1-二甲氧基-n,n-二甲基-甲胺；dppf：双二苯基膦二茂铁；edci：1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺；ethyl propiolate：丙酸乙酯；etoh：乙醇；et3n：三乙胺；h2：氢气；hcoonh4：甲酸铵；lah：铝锂氢；lihmds：双(三甲基硅基)氨基锂；lda：二异丙基氨基锂；lioh：氢氧化锂；lialh4：氢化铝锂；meoh：甲醇；msc：甲磺酰氯；mw：微波反应；m-cpba：间氯过氧苯甲酸；n-buli：正丁基锂；nah：氢化钠；nahmds：双(三甲基硅基)氨基钠；ph3pch2omecl：甲氧甲基三苯基氯化磷；pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；pd(dppf)cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；ppa：多聚磷酸；pocl3：三氯氧磷；pd/c：钯碳；pyrrolidine：吡咯烷；socl2：氯化亚砜；t-buok：叔丁醇钾；t-butyl nitrite：亚硝酸叔丁酯；t-buli：叔丁基锂；toluene：甲苯；tsoh：对甲苯磺酸；thf：四氢呋喃；tfa：三氟乙酸；tea：三乙胺；urea：尿素；xphos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯；xantphos：4,5-双(二
苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；zn/cu：锌铜试剂；zn：锌粉；zn(cn)2：氰化锌。
[0250]
制备例1中间体a1
[0251]
4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0252][0253]
步骤1:4-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0254][0255]
将2,4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(6克，28.8毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.75克，57.7毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6克，58％收率)。ms:358.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ3.54(s,8h),2.45(s,3h),1.49(s,9h)。
[0256]
步骤2:4-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0257][0258]
将4-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8克，5.03毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(40毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入lda(6.04毫摩尔)，并继续搅拌30分钟，然后将1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(1.966克，6.04毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(6-(溴甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1克，45％收率)。ms:436.1&438.1(m+h)
+
。
[0259]
步骤3:4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0260][0261]
将1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.568克，8.24毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入lda(5.50毫摩尔)，并在-78℃继续搅拌30分钟，然后将4-(6-(溴甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2克，2.75毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300毫克，21％收率)。ms:546.1(m+h)
+
。
[0262]
制备例2中间体a2
[0263]
(3s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0264][0265]
步骤1:(s)-4-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
[0266][0267]
将2,4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(5.0克，24.04毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(s)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.63克，48.1毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(s)-4-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8克，90％收率)。ms:372.1(m+h)
+
。
[0268]
步骤2:(s)-4-(6-(溴甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
[0269][0270]
将(s)-4-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4克，10.76毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(40毫升)中，在-65℃时搅拌缓慢加入lda(12.91毫摩尔)，并继续搅拌40分钟，然后将1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(4.20克，12.91毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-65℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(s)-4-(6-(溴甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0克，21％收率)。ms:450.1&452.1(m+h)
+
。
[0271]
步骤3:(3s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0272][0273]
将1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(169毫克，0.887毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入lda(0.887毫摩尔)，并在-78℃继续搅拌30分钟，然后将(s)-4-(6-(6-溴甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200毫克，0.444毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(3s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(140毫克，56.3％收率)。ms:561.1(m+h)
+
。
[0274]
制备例3中间体a3
[0275]
(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0276][0277]
步骤1:2,4-双(苄氧基)-6-甲基-5-硝基嘧啶的制备
[0278][0279]
将2,4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(20克，96毫摩尔)和苯基甲醇(52.0克，481毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(40毫升)中，在回流条件下搅拌加入叔丁醇钾(21.58克，192毫摩尔)。加完后，将反应混合物继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体2，4-双(苄氧基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(16克，47.4％收率)白色固体。ms:352.1(m+h)
+
。
[0280]
步骤2:2,4-双(苄氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶的制备
[0281]
[0282]
将2,4-双(苄氧基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(15克，42.7毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(500毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入lihmds(68.3毫摩尔)，并继续搅拌40分钟，然后将1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷(13.90克,42.7毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体2，4-双(苄氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶(12.8克，70％收率)。ms:430.1&432.1(m+h)
+
。
[0283]
步骤3:1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
[0284][0285]
将1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(6.63克，34.9毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(150毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入lda(34.9毫摩尔)，并在-78℃继续搅拌30分钟，然后将2,4-双(苄氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶(5克，11.62毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体1-((2，6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(4.5克，72％收率)。ms:540.1(m+h)
+
。
[0286]
步骤4:1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
[0287][0288]
将1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.0克，1.853毫摩尔)溶于三氟乙酸(5毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至100℃并微波条件搅拌1小时，然后反应混合液浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体1-((2，6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(600毫克，90％收率)。ms:360.1(m+h)
+
。
[0289]
步骤5:1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
[0290][0291]
将1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(2.2克，6.12毫摩尔)溶于三氯氧磷(15毫升)中，在0度时搅拌加入diea(791毫克，6.12毫摩尔)。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至110℃并搅拌6小时，然后反应混合液浓缩，并用二氯甲烷稀释萃取并将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌1小时。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(2.2克，91％收率)。ms:397.2(m+h)
+
。
[0292]
步骤6:(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0293][0294]
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.5克，3.79毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(s)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.71克，7.57毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3，4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0克，45％收率)。ms:586.1(m+h)
+
。
[0295]
制备例4中间体a4
[0296]
(2r，6s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0297][0298]
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a3/步骤5,0.5克，1.3毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(2r，6s)-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.57克，2.6毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2r，6s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.402克，54％收率)。ms:574.1(m+h)
+
。
[0299]
制备例5中间体a5
[0300]
(2r，5s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0301][0302]
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a3/步骤5,0.5克，1.3毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(2r，
5s)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.57克，2.6毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2r，5s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.342克，46％收率)。ms:574.1(m+h)
+
。
[0303]
制备例6中间体a6
[0304]
7-(2-氯-6-(((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
[0305][0306]
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a3/步骤5,0.5克，1.3毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(0.588克,2.6毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体7-(2-氯-6-(((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(0.388克，51％收率)。ms:587.1(m+h)
+
。
[0307]
制备例7中间体a7
[0308]
(1r，5s)-3-(2-氯-6-((1-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
[0309][0310]
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a3/步骤5,0.5克，1.3毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(1r，5s)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.551克,2.6毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(1r，5s)-3-(2-氯-6-((1-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.56克，75.1％收率)。ms:573.1(m+h)
+
。
[0311]
制备例8中间体a8
[0312]
(1r，5s)-8-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯
[0313]
[0314]
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a3/步骤5,0.5克，1.3毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(1r，5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(0.551克,2.6毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(1r，5s)-8-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(0.49克，65.9％收率)。ms:573.1(m+h)
+
。
[0315]
制备例9中间体a9
[0316]
(2r)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯
[0317][0318]
步骤1:(r)-3-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0319][0320]
将(r)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2克,9.25毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入n-乙基-n-(三氟磺胺基)乙胺(1.79克,11.10毫摩尔,1.47毫升)的二氯甲烷(2毫升)溶液。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌3小时，反应完毕后，反应溶液直接用于下一步反应。
[0321]
步骤2:4-(叔丁基)(r)-2-(氟甲基)哌嗪-1-苄基-1,4-二羧酸酯的制备
[0322][0323]
在0℃时搅拌条件下，将n-乙基-n-异丙基-丙烷-2-胺(1.19克，9.21毫摩尔，1.60毫升)和2,5-二氧吡咯烷-1-羧酸苄酯(3.22克，13.81毫摩尔)缓慢加入到(r)-3-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.25毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液中。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌3小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(叔丁基)(r)-2-(氟甲基)哌嗪-1-苄基-1,4-二羧酸酯(1.02克,31.4％收率)。ms:353.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.41
–
7.29(m,5h),5.21
–
5.10(m,2h),4.55
–
4.35(m,3h),4.19
–
3.82(m,3h),3.16
–
2.98(m,3h),2.89(s,1h),1.47(s,9h)。
[0324]
步骤3:(r)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
[0325][0326]
将4-(叔丁基)(r)-2-(氟甲基)哌嗪-1-苄基-1,4-二羧酸酯(300毫克,0.851毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和tfa(2毫升)的混合溶液中，反应混合物在室温搅拌2小时。反应完毕后，反应溶液用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物(r)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(190毫克,88％yield)。ms:253.1(m+h)
+
。
[0327]
步骤4:(2r)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯
[0328][0329]
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a3/步骤5,0.3克，0.757毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(r)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(191毫克,0.757毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2r)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(185毫克,39.9％收率)。ms:613.1(m+h)
+
。
[0330]
制备例10中间体a10
[0331]
(3s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0332][0333][0334]
步骤1:1-苄基4-(叔丁基)(r)-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备
[0335][0336]
将(3r)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.2克,24.04毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)和水(20毫升)的混合溶液中，在0℃时搅拌加入nahco3(6.1克,72.62毫摩尔)，然后缓慢加入氯甲酸苄酯(4.3克,25.21毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液。滴完后，将反应混合物升至室温并继续搅拌18小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体1-苄基4-(叔丁基)(r)-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(9.1克,108.0％收率)。ms:351.1&251.1(m+h)
+
。
[0337]
step 2:1-苄基4-(叔丁基)(r)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酯
的制备
[0338][0339]
将1-苄基4-(叔丁基)(r)-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(5.3克,15.13毫摩尔)，diea(3.91克,30.25毫摩尔,5.27毫升)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入mscl(2.60克,22.69毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物1-苄基4-(叔丁基)(r)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酯(5.3克,81.78％收率)。ms:429.1&329.1(m+h)
+
。
[0340]
步骤3:1-苄基4-(叔丁基)(s)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备
[0341][0342]
将1-苄基4-(叔丁基)(r)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酯(5.3克,12.37毫摩尔)和氰化钾kcn(1.61克,24.72毫摩尔)溶于dma(40毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至80℃并搅拌18小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物1-苄基4-(叔丁基)(s)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(4克,89.9％收率)。ms:360.1&304.1(m+h)
+
。
[0343]
步骤4:(s)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0344][0345]
将1-苄基4-(叔丁基)(s)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(2.4克,6.68毫摩尔)溶于乙醇醇(5毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(711毫克)。反应混合物在氢气作用下室温搅拌1小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色固体(s)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5克,100％收率)。ms:226.1(m+h)
+
。
[0346]
步骤5:(3s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯
[0355][0356][0357]
步骤1:2,3-二氢-1h-茚-1-羧酸甲酯的制备
[0358][0359]
将2,3-二氢-1h-茚-1-羧酸(11克,67.8毫摩尔)溶于无水甲醇(100毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入氯化亚砜(40.3克,339毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至70℃并继续搅拌1小时。反应完毕后，将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物2,3-二氢-1h-茚-1-羧酸甲酯(11克,92.1％收率)。ms:177.1(m+h)
+
。
[0360]
步骤2:1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-羧酸甲酯的制备
[0361][0362]
将2,3-二氢-1h-茚-1-羧酸甲酯(1.3克,6.97毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(40毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入lda(6.97毫摩尔)，并在-78℃继续搅拌30分钟，然后将2,4-双(苄氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶(中间体a3-2,1.0克,2.32毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-羧酸甲酯(670毫克,55％收率)。ms:526.1(m+h)
+
。
[0363]
步骤3:1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-羧酸甲酯的制备
[0364][0365]
将1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-羧酸甲酯(2.0克,3.81毫摩尔)溶于三氟乙酸(5毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至100℃并微波条件搅拌1小时，然后反应混合液浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-羧酸甲酯(1.3克,99％收率)。ms:346.1(m+h)
+
。
[0366]
步骤4:1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-羧酸甲酯的制备
[0367][0368]
将1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-羧酸甲酯(600毫克,1.738毫摩尔)溶于三氯氧磷(15毫升)中，在0度时搅拌加入diea(225毫克，1.73毫摩尔)。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至110℃并搅拌6小时，然后反应混合液浓缩，并用二氯甲烷稀释萃取并将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌1小时。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-羧酸甲酯(600毫克,90％收率)。ms:383.1(m+h)
+
。
[0369]
步骤5:(s)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
[0370][0371]
将1-苄基4-(叔丁基)(s)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(中间体a10/步骤3,10.0克,27.85毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)和三氟乙酸(15毫升)中，反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体(s)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(4.2克,58％收率)。ms:260.1(m+h)
+
。
[0372]
步骤6:(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
[0373][0374]
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-羧酸甲酯(600毫克,1.570毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(s)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(814毫克,3.14毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(300毫克,31.6％收率)。ms:606.1(m+h)
+
。
[0375]
制备例13中间体a13
[0376]
苄基(2s)-4-(2-氯-6-((4-(甲氧羰基)色满-4-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0377][0378]
步骤1:苯并二氢吡喃-4-甲酸甲酯的制备
[0379][0380]
将苯并二氢吡喃-4-甲酸(1克,5.61毫摩尔)溶于无水甲醇(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入氯化亚砜(1.335克,11.22毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至70℃并继续搅拌1小时。反应完毕后，将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物苯并二氢吡喃-4-甲酸甲酯(0.6克,55.6％收率)。ms:193.1(m+h)
+
。
[0381]
步骤2:4-((2,6-二(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯的制备
[0382][0383]
将苯并二氢吡喃-4-甲酸甲酯(300毫克,1.561毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫
升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入lda(1.87毫摩尔)，并在-78℃继续搅拌30分钟，然后将2,4-双(苄氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶(中间体a3-2,672毫克,1.561毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-((2,6-二(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯(420毫克,50％收率)。ms:542.1(m+h)
+
。
[0384]
步骤3:4-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯的制备
[0385][0386]
将4-((2,6-二(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯(300毫克,0.554毫摩尔)溶于三氟乙酸(5毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至100℃并微波条件搅拌1小时，然后反应混合液浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯(194毫克,97％收率)。ms:362.1(m+h)
+
。
[0387]
步骤4:4-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯的制备
[0388][0389]
将4-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯(280毫克,0.775毫摩尔)溶于三氯氧磷(5毫升)中，在0度时搅拌加入diea(100毫克,0.775毫摩尔)。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至110℃并搅拌6小时，然后反应混合液浓缩，并用二氯甲烷稀释萃取并将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌1小时。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体4-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯(309毫克,100％收率)。ms:399.1(m+h)
+
。
[0390]
步骤5:苄基(2s)-4-(2-氯-6-((4-(甲氧羰基)色满-4-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0391]
[0392]
将4-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯(309毫克,0.776毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(s)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12/步骤5,402毫克,1.55毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体苄基(2s)-4-(2-氯-6-((4-(甲氧羰基)色满-4-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120毫克,24.9％收率)。ms:622.1(m+h)
+
。
[0393]
制备例14中间体a14
[0394]
(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯
[0395][0396][0397]
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a3/步骤5,1.5克,3.79毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(s)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12/步骤5,1.96克,7.57毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(1.35克,58％收率)。ms:620.1(m+h)
+
。
[0398]
制备例15中间体a15
[0399]
(2r)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0400][0401]
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a3/步骤5,200毫克,0.51毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(r)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(164毫克,0.76毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色粉末(2r)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180毫克,62％收率)。ms:577.1(m+h)
+
。
[0402]
制备例16中间体a16
[0403]
6-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯
[0404][0405]
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a3/步骤5,200毫克,0.51毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(107毫克,0.505毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，
无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物6-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(145毫克,51.9％收率)。ms:573.1(m+h)
+
。
[0406]
制备例17中间体a17
[0407]
7-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯
[0408][0409][0410]
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a3/步骤5,200毫克,0.51毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(114毫克,0.505毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物7-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(145毫克,49％收率)。ms:587.1(m+h)
+
。
[0411]
制备例18中间体a18
[0412]
(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯
[0413][0414]
将(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a14,600毫克,0.969毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(10毫升)和水(1毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入吡啶-3-硼酸嚬哪醇酯(397毫克,1.93毫摩尔),pd(ph3p)4(112毫克,0.097毫摩尔),k2co3(402毫克,2.91毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至80℃并搅拌3小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(500毫克,78％收率)。ms:662.1(m+h)
+
。
[0415]
制备例19中间体a19
[0416]
(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0417]
[0418]
将(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a14,100毫克,0.162毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(10毫升)和水(1毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(71毫克,0.323毫摩尔),pd(ph3p)4(18.7毫克,0.016毫摩尔),k2co3(67毫克,0.485毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至80℃并搅拌3小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克,92％收率)。ms:676.1(m+h)
+
。
[0419]
制备例20中间体b1
[0420]
2-氟丙烯酰氯
[0421][0422]
将2-氟丙烯酸(50毫克,0.555毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(3毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入草酰氯(106毫克,0.833毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，反应完毕后，将反应液直接用于下一步反应。
[0423]
制备例21中间体b2
[0424]
丁-2-炔酰氯
[0425][0426]
将丁-2-炔酸(300毫克,3.57毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(3毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入草酰氯(679毫克,5.35毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，反应完毕后，将反应液直接用于下一步反应。
[0427]
制备例22中间体b3
[0428]
(e)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰氯
[0429][0430]
将(e)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(200毫克,1.428毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(3毫升)
中，在0℃时搅拌缓慢加入草酰氯(544毫克,4.28毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，反应完毕后，将反应液直接用于下一步反应。
[0431]
制备例23中间体b4
[0432]
(e)-4-甲氧基丁-2-烯酰氯
[0433][0434]
将(e)-4-甲氧基丁-2-烯酸(200毫克,1.722毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(3毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入草酰氯(219毫克,1.722毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，反应完毕后，将反应液直接用于下一步反应。
[0435]
制备例24中间体b5
[0436]
(e)-4-氟丁-2-烯酰氯
[0437][0438]
步骤1:(e)-4-氟丁-2-烯酸甲酯的制备
[0439][0440]
将氟化银(4.25克,33.5毫摩尔)溶于乙腈(20毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(e)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(2克,11.17毫摩尔)的乙腈(50毫升)溶液。滴完后，将反应混合物在20℃避光继续搅拌48小时，然后蒸干溶剂，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到(e)-4-氟丁-2-烯酸甲酯(1.2克,91％收率)。
[0441]
步骤2:(e)-4-氟丁-2-烯酸的制备
[0442][0443]
将(e)-4-氟丁-2-烯酸甲酯(1.2克,10.16毫摩尔)溶于四氢呋喃(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入氢氧化锂(1.217克,50.8毫摩尔)的水(30毫升)溶液。滴完后，将反应混合物在20℃继续搅拌4小时，然后蒸干溶剂，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用稀盐酸溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体(e)-4-氟丁-2-烯酸
(560毫克,53％收率)。
[0444]
步骤3:(e)-4-氟丁-2-烯酰氯的制备
[0445][0446]
将(e)-4-氟丁-2-烯酸(208毫克,2毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(3毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入草酰氯(219毫克,1.722毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，反应完毕后，将反应液直接用于下一步反应。
[0447]
制备例25中间体c1
[0448]
((2s，4s)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
[0449][0450]
将1-(叔丁基)2-甲基(2s，4s)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10克,40.4毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(100毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入lah溶液(162毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物((2s，4s)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(2.2克,40％收率)。ms:134.1(m+h)
+
。
[0451]
制备例26中间体c2
[0452]
((2s，4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
[0453][0454]
步骤1:1-(叔丁基)2-甲基(2s，4r)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯的制备
[0455][0456]
将1-(叔丁基)2-甲基(2s，4r)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(5克,20.39毫摩尔)溶于无水乙腈(130毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入氧化银(14.17克,61.2毫摩尔)和碘甲烷(28.9克,204毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌24小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体1-(叔丁基)2-甲基(2s，4r)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.1克,59.6％收率)。ms:260.1(m+h)
+
。
[0457]
步骤2:((2s，4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇的制备
[0458][0459]
将1-(叔丁基)2-甲基(2s，4r)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.2克,12.34毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(80毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入lah溶液(62毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(620毫克,24.6％收率)。ms:146.1(m+h)
+
。
[0460]
制备例27中间体c3
[0461]
((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
[0462][0463][0464]
将1-(叔丁基)2-甲基(2s，4r)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10克,40.4毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(100毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入lah溶液(162毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(4.3克,80％收率)。ms:134.1(m+h)
+
。
[0465]
制备例28中间体c4
[0466]
(3r，4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇
[0467][0468]
将(3r，4r)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500毫克,2.301毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入lah溶液(4.6毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(3r，4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇(260毫克,86％收率)。ms:132.1(m+h)
+
。
[0469]
制备例29中间体c5
[0470]
(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲硫醇
[0471][0472]
步骤1:(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基磺酸甲酯的制备
[0473][0474]
将(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(2克,17.36毫摩尔)和tea(5.27克,52.1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(100毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入甲磺酰氯(2.387克,20.84毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌3小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基磺酸甲酯(3.1克,92％收率)。ms:194.1(m+h)
+
。
[0475]
步骤2:(s)-s-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)乙硫醇酸酯的制备
[0476][0477]
将(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基磺酸甲酯(3.2克,16.56毫摩尔)溶于无水dmf(10毫升)中，在20℃时加入硫代乙酸钾(2.08克,18.21毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在65℃继续搅拌13小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到橙色油状物(s)-s-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)乙硫醇酸酯(2.6克,91％收率)。ms:174.1(m+h)
+
。
[0478]
步骤3:(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲硫醇的制备
[0479][0480]
将(s)-s-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)乙硫醇酸酯(2.6克,15.01毫摩尔)溶于甲醇(40毫升)中，在20℃时加入氢氧化钠(1.8克，45毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在25℃继续搅拌13小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲硫醇(620毫克,31.5％收率)。ms:132.1(m+h)
+
。
[0481]
制备例30中间体a20
[0482]
(2s，5r)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯
[0483][0484][0485]
步骤1:((苄氧基)羰基)-l-丝氨酸-l-丙氨酸甲酯的制备
[0486][0487]
将d-丙氨酸甲酯(25克,179.11毫摩尔)和((苄氧基)羰基)-l-丝氨酸(42.8克,179.11毫摩尔)溶于二氯甲烷(780毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入edci(41.2克,214.93毫摩尔)和diea(109毫升,626.89毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在10℃搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到白色固体((苄氧基)羰基)-l-丝氨酸-l-丙氨酸甲酯(44.9克,77％收率)。ms:325.1(m+h)
+
。
[0488]
步骤2:(3s,6r)-3-(羟甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮的制备
[0489][0490]
将((苄氧基)羰基)-l-丝氨酸-l-丙氨酸甲酯(22.4克,69.07毫摩尔)溶于甲醇(70毫升)和环己烯(45毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(1.15克)。反应混合物在氢气作用下70℃搅拌12小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到灰色固体(3s,6r)-3-(羟甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮(7.9克，72.3％收率)。1h nmr(400mhz，dmso)δ8.09(s，1h)，7.91(s，1h)，5.12(t，j＝5.2hz,1h),3.92
–
3.87(m,1h),3.74
–
3.70(m,1h),3.68
–
3.62(m,1h),3.52
–
3.48(m,1h),1.23
–
1.19(m,3h)。
[0491]
步骤3:((2r，5r)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇的制备
[0492][0493]
将(3s,6r)-3-(羟甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮(7.9克,50毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(150毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入硼烷的四氢呋喃溶液(1m,375毫升)。滴完后，将反应混合物缓慢升至70℃并继续搅拌16小时，然后加入甲醇淬灭反应，然后加入5m的盐酸水溶(27毫升)，将反应混合物缓慢升至70℃并继续搅拌2小时，冷却，析出固体，然后过滤，干燥得到灰色固体((2r,5r)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇(5.2克,80.8％收率)。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.90(s,2h),5.61(s,1h),3.75
–
3.40(m,6h),3.18
–
3.02(m,2h),1.31
–
1.28(m,3h)。
[0494]
步骤4:(2r，5r)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0495][0496]
将((2r,5r)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇(6.1克,30.03毫摩尔)溶于甲醇(50毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入二乙胺(9.43克,93.21毫摩尔,13毫升)和boc2o(13.8克,63.23毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在50℃并搅拌12小时，然后将反应液浓缩蒸干，浓缩物溶于乙醇(100毫升)中，将1.5m的naoh水溶液(100毫升)加到上述溶液中，并在100℃搅拌12小时。将反应液冷却并用2m的盐酸溶液调ph值到9,并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体(2r，5r)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6克,86.5％收率)。ms:231.1(m+h)
+
。
[0497]
步骤5:1-苄基4-(叔丁基)(2r，5r)-2-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯
[0498][0499]
将(2r，5r)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.1克,30.8毫摩尔)溶于二氯甲烷(80毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入diea(4.38克,33.91毫摩尔,5.91毫升)和cbzcl
(5.52克,32.37毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在10℃搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物1-苄基4-(叔丁基)(2r，5r)-2-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(8.9克,79.2％收率)。ms:265.1(m+h)
+
。
[0500]
步骤6:1-苄基4-(叔丁基)(2r，5r)-5-甲基-2-((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备
[0501][0502]
将1-苄基4-(叔丁基)(2r，5r)-2-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(8.9克,24.42毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入diea(6.31克,48.84毫摩尔,8.51毫升)和mscl(4.20克,36.63毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物1-苄基4-(叔丁基)(2r，5r)-5-甲基-2-((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(10.8克,100％收率)。
[0503]
步骤7:1-苄基4-(叔丁基)(2s,5r)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备
[0504][0505]
将1-苄基4-(叔丁基)(2r,5r)-5-甲基-2-((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(10.8克,24.41毫摩尔)溶于dma(100毫升)中，在20℃时搅拌缓慢加入氰化钾(4.77克,73.22毫摩尔)。加完后，将反应混合物在80℃搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物1-苄基4-(叔丁基)(2s,5r)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(5.0克,54.8％收率)。ms:374.1&318.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(dd,j＝10.3,4.6hz,5h),5.25
–
5.07(m,2h),4.69
–
4.05(m,2h),4.05
–
3.68(m,2h),3.39
–
3.05(m,2h),2.79
–
2.44(m,2h),1.48(s,9h),1.15(s,3h)。
[0506]
步骤8:(2s，5r)-2-(氰甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
[0507][0508]
将1-苄基4-(叔丁基)(2s,5r)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(2.5克,6.69毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入二氧六环的氯化氢溶液(1.0m,10毫升)。加完后，将反应混合物在20℃搅拌2小时，然后将反应液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后
过滤，浓缩得到黄色油状物(2s，5r)-2-(氰甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(1.8克,100％收率)。ms:274.1(m+h)
+
。
[0509]
步骤9:(2s，5r)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
[0510][0511]
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a3/步骤5,200毫克,0.505毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在0度时搅拌缓慢加入(2s，5r)-2-(氰甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(138毫克,0.505毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0度继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s,5r)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(200毫克,62.6％收率)。ms:633.1(m+h)
+
。
[0512]
制备例31中间体a21
[0513]
(2s)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0514]
[0515][0516]
步骤1:(e)-7-氯-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢萘的制备
[0517][0518]
将ph3pch2omecl(83.5克,243.6毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(400毫升)中，在0度时搅拌缓慢加入叔丁醇钾(24.9克,221.5毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0度继续搅拌1小时，将6-氯-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(20.0克,110.7毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液加到上述反应液中，将反应混合物在20度继续搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(e)-7-氯-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢萘(32克粗品)。
[0519]
步骤2:7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-乙醛的制备
[0520][0521]
将(e)-7-氯-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢萘(32.0克,153.3毫摩尔)的甲酸(150毫升)溶液在25度时搅拌反应16小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调ph值到7,并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-乙醛(13.7克,63.5％收率)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.59(d,j＝1.9hz,1h),7.13-7.06(m,2h),7.04-6.98(m,1h),3.48(t,j＝5.5hz,1h),2.66(t,j＝6.3hz,2h),2.16(m,1h),1.90-1.78(m,1h),1.78-1.60(m,2h)。
[0522]
步骤3:7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
[0523][0524]
将7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-乙醛(13.7克,70.4毫摩尔)溶于乙腈(300毫升)和甲醇(23.5克,731.9毫摩尔)中，在20度时搅拌缓慢加入nis(47.5克,211.1毫摩尔)和碳酸钾(229.2克,211.1毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在25度继续搅拌16小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调ph值到9，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(6.5克,41.0％收率)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.18(d,j＝1.8hz,1h),7.17-7.13(m,1h),7.07-7.03(m,1h),3.81(t,j＝5.5hz,1h),3.77-3.73(m,3h),2.87-2.68(m,2h),2.21-2.10(m,1h),2.05-1.92(m,2h),1.83-1.72(m,1h)。
[0525]
步骤4:1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
[0526][0527]
将7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1253毫克,5.58毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，在-78度时搅拌缓慢加入lda(6.97毫摩尔)，并在-78度继续搅拌30分钟，然后将2,4-双(苄氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶(中间体a3-2,2000毫克,4.65毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78度继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.8克,68％收率)。ms:574.1(m+h)
+
。
[0528]
步骤5:7-氯-1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
[0529][0530]
将1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.8克,3.14毫摩尔)溶于三氟乙酸(5毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至100度并微波条件搅拌1小时，然后反应混合液浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体7-氯-1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1
克，81％收率)。ms:394.1(m+h)
+
。
[0531]
步骤6:7-氯-1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
[0532][0533]
将7-氯-1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(2200毫克,5.59毫摩尔)溶于三氯氧磷(15毫升)中，在0度时搅拌加入diea(791毫克,6.12毫摩尔)。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至110度并搅拌6小时，然后反应混合液浓缩，并用二氯甲烷稀释萃取并将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌1小时。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体7-氯-1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(2.2克,91％收率)。ms:397.1(m+h)
+
。
[0534]
步骤7:(2s)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0535][0536]
将7-氯-1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(850毫克,1.974毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在0度时搅拌缓慢加入(s)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(667毫克,2.96毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0度继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.8克,66.7％收率)。ms:620.1(m+h)
+
。
[0537]
制备例32中间体a22
[0538]
(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0539][0540]
中间体a22的合成参考中间体a21，通过使用5-氯-3,4-二氢萘-1(2h)-酮代替7-氯-3,4-二氢萘-1(2h)-酮制备得到中间体a22。ms:620.1(m+h)
+
。
[0541]
制备例33中间体a23
[0542]
(2s)-4-(2-氯-6-((6-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0543][0544]
步骤1:(e)-6-氯-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢萘的制备
[0545][0546]
将ph3pch2omecl(83.5克,243.6毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(400毫升)中，在0度时搅拌缓慢加入叔丁醇钾(24.9克,221.5毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0度继续搅拌1小时，将6-氯-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(20.0克,110.7毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液加到上述反应液中，将反应混合物在20度继续搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(e)-6-氯-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢萘(28.9克,75.1％收率)。ms:208.8(m+h)
+
。
[0547]
步骤2:6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-乙醛的制备
[0548][0549]
将(e)-6-氯-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢萘(27.3克,130.8毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(270毫升)和水(27毫升)中，在20度时搅拌缓慢加入浓盐酸(12m,10.9毫升)。滴完后，将反应混合物在60度继续搅拌16小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调ph值到9，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-乙醛(11.2克,39.6％收率)。
[0550]
步骤3:6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
[0551][0552]
将6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-乙醛(11.4克,58.6毫摩尔)溶于乙腈(270毫升)和甲醇(18.8克,585.7毫摩尔)中，在20度时搅拌缓慢加入nis(39.5克,175.7毫摩尔)和碳酸钾(24.3克,175.7毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在20度继续搅拌16小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调ph值到9，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(7.6克,56.7％收率)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.01-7.18(m,3h),3.81(t,j＝5.90hz,1h),3.72-3.75(m,3h),2.70-2.88(m,2h),2.11-2.22(m,1h),1.91-2.06(m,2h),1.73-1.83(m,1h)。
[0553]
步骤4:1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
氯-3,4-二氢萘-1(2h)-酮制备得到中间体a25。ms:604.1(m+h)
+
。
[0573]
制备例36中间体a26
[0574]
(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0575][0576]
中间体a26的合成参考中间体a21，通过使用7-甲基-3，4-二氢萘-1(2h)-酮代替7-氯-3，4-二氢萘-1(2h)-酮制备得到中间体a26。ms:600.1(m+h)
+
。
[0577]
制备例37中间体a27和中间体a28
[0578]
(s)-1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a27)和(r)-1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a28)
[0579][0580]
1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(44克)经sfc手性拆分(柱型号：chiral art cellulose-sb,5cm
×
25cm,5um column色谱柱，流动相：乙醇在正己烷中)得到均为淡黄色固体的第一个组分峰中间体a27(保留时间为3.86分钟，20克)和第二个组分峰中间体a28(保留时间为4.11分钟，19克)。ms:540.1(m+h)
+
。中间体a27通过x射线晶体结构分析确定为(s)-构型，结果如图1所示。
[0581]
制备例38中间体a29
[0582]
(s)-4-(2-氯-6-(((s)-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0583][0584]
中间体a29的合成参考中间体a3，通过使用(s)-1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a27)代替1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝
基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a3-3)制备得到中间体a29。ms:586.1(m+h)
+
。
[0585]
制备例39中间体a30
[0586]
(s)-4-(2-氯-6-(((r)-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0587][0588]
中间体a30的合成参考中间体a3，通过使用(r)-1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a28)代替1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a3-3)制备得到中间体a30。ms:586.1(m+h)
+
。
[0589]
制备例40中间体a31
[0590]
(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0591][0592]
中间体a31的合成参考中间体a21，通过使用6-甲基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮代替7-氯-3,4-二氢萘-1(2h)-酮制备得到中间体a31。ms:600.1(m+h)
+
。
[0593]
制备例41中间体a32
[0594]
(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0595]
[0596][0597]
步骤1:4-(2-氯-4-甲基苯基)丁-3-炔-1-醇
[0598][0599]
将2-氯-1-碘-4-甲苯(40g,158mmol)溶于四氢呋喃(300毫升)中，在0升时搅拌缓慢加入丁-3-炔-1-醇(167g,2376mmol),cui(0.603g,3.17mmol),pd(pph3)2cl2(3.34g,4.75mmol)和tea(40.1g,396mmol)。滴完后，将反应混合物在60滴继续搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物4-(2-氯-4-甲基苯基)丁-3-炔-1-醇(26g,84％收率)。ms:195.2(m+h)
+
。
[0600]
步骤2:4-(2-氯-4-甲基苯基)丁烷-1-醇的制备
[0601][0602]
将4-(2-氯-4-甲基苯基)丁-3-炔-1-醇(9g,45.3mmol)溶于乙酸乙酯(200毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入pto2(1克)。反应混合物在氢气作用下室温搅拌12小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状物4-(2-氯-4-甲基苯基)丁烷-1-醇(9g,98％收率)。ms:199.2(m+h)
+
。
[0603]
步骤3:4-(2-氯-4-甲基苯基)丁酸的制备
[0604][0605]
将4-(2-氯-4-甲基苯基)丁烷-1-醇(8g,40.3mmol)溶于丙酮(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入jone's reagent(10.41g,81mmol)。滴完后，将反应混合物在20℃继续搅拌反应2小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(2-氯-4-甲基苯基)丁酸(3.8g,44.4％收率)。ms:213.2(m+h)
+
。
[0606]
步骤4:5-氯-7-甲基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的制备
[0607][0608]
将4-(2-氯-4-甲基苯基)丁酸(3.8g,17.87mmol)溶于三氟甲磺酸(10毫升)中，并在0℃时搅拌反应3小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物5-氯-7-甲基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(2.2g,63.3％收率)。ms:195.2(m+h)
+
。
[0609]
步骤5:(e)-5-氯-1-(甲氧基亚甲基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘的制备
[0610][0611]
中间体a32-5的合成参考中间体a21/步骤1，通过使用5-氯-7-甲基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(中间体a32-4)代替7-氯-3,4-二氢萘-1(2h)-酮制备得到中间体a32-5。
[0612]
步骤6:5-氯-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛的制备
[0613][0614]
将(e)-5-氯-1-(甲氧基亚甲基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘(2.4g,10.78mmol)溶于二氯甲烷(20毫升)中，在-40℃时搅拌缓慢加入bbr3(43.1mmol)。滴完后，将反应混合物在-40℃继续搅拌反应2小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物5-氯-7-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-甲醛(700mg,31.3％收率)。
[0615]
步骤7:5-氯-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
[0616][0617]
中间体a32-7的合成参考中间体a21/步骤3，通过使用5-氯-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛(中间体a32-6)代替7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛(中间体a21/步骤2)制备得到中间体a32-7。ms:239.2(m+h)
+
。
[0618]
步骤8:(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0619][0620]
中间体a32的合成参考中间体a21，通过使用5-氯-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a32-7)代替7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a21/步骤3)制备得到中间体a32。ms:634.2(m+h)
+
。
[0621]
制备例42中间体a33
[0622]
(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0623]
[0624][0625]
中间体a33的合成参考中间体a32，通过使用2-氯-1-碘-3-甲苯代替2-氯-1-碘-4-甲苯制备得到中间体a33。ms:634.2(m+h)
+
。
[0626]
制备例43中间体a34
[0627]
(2s)-4-(2-氯-6-((5,6-二氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0628][0629]
步骤1:5,6-二氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的制备(中间体a34-4)
[0630]
中间体a34-4的合成参考中间体a32-4，通过使用1,2-二氟-3-碘苯代替2-氯-1-碘-4-甲苯制备得到中间体a34-4。ms:183.2(m+h)
+
。
[0631]
步骤2:(2s)-4-(2-氯-6-((5,6-二氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体a34)
[0632]
中间体a34的合成参考中间体a23，通过使用5,6-二氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(中间体a34-4)代替6-氯-3,4-二氢萘-1(2h)-酮制备得到中间体a34。ms:622.2(m+h)
+
。
[0633]
制备例44中间体a35
[0634]
(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-6-氟-1-(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0635][0636]
步骤1:5-氯-6-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的制备(中间体a35-4)
[0637][0638]
中间体a35-4的合成参考中间体a32-4，通过使用2-氯-1-氟-3-碘苯代替2-氯-1-碘-4-甲苯制备得到中间体a35-4。ms:199.2(m+h)
+
。
[0639]
步骤2:5-氯-6-氟-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘的制备(中间体a35-5)
[0640][0641]
将甲基三苯基溴化鏻(27.3g,77mmol)溶于四氢呋喃(180毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入叔丁醇钾(8.59g，77mmol)并在0度搅拌1小时。然后将5-氯-6-氟-3，4-二氢萘-1(2h)-酮的制备(中间体a35-4，7.6g,38.3mmol)的四氢呋喃(50毫升)溶液在0度下加入到上
述反应液中。滴完后，将反应混合物在20℃继续搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物5-氯-6-氟-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(中间体a35-5,6.4g,85％收率)。
[0642]
步骤3:(5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲醇的制备(中间体a35-6)
[0643][0644]
将5-氯-6-氟-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(中间体a35-5,6.4g,32.5mmol)溶于四氢呋喃(80毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入硼烷四氢呋喃溶液(65.1mmol)并在0度搅拌1小时。然后将naoh(98mmol)和h2o2(521mmol)在0度下加入到上述反应液中。滴完后，将反应混合物在20℃继续搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物(5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲醇(中间体a35-6,6.0g,86％收率)。
[0645]
步骤4:5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛(中间体a35-7)
[0646][0647]
将(5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲醇(中间体a35-6,6.0g,28.0mmol)溶于二氯甲烷(80毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入碳酸氢钠(4.70g,55.9mmol)和dess-martinperiodinane(23.71g,55.9mmol)并在0度搅拌1小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到无色油状物5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛(中间体a35-7,6.0g粗品)。
[0648]
步骤5:5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备(中间体a35-8)
[0649][0650]
中间体a35-8的合成参考中间体a21/步骤3，通过使用5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛(中间体a35-7)代替7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛(中间体a21/步骤2)制备得到中间体a35-8。ms:243.2(m+h)
+
。
[0651]
步骤6:(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-6-氟-1-(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a35)
[0652][0653]
中间体a35的合成参考中间体a32，通过使用5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a35-8)代替5-氯-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a32-7)制备得到中间体a35。ms:638.1(m+h)
+
。
[0654]
制备例45中间体a36
[0655]
(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0656][0657]
步骤1:(e)-4-(2-氯-4-氟苯基)丁-3-烯酸的制备
[0658][0659]
将(2-羧乙基)三苯基溴化膦(79g,189mmol)溶于四氢呋喃(300毫升)中，在0℃时
搅拌缓慢加入叔丁醇钾(53g,473mmol)并在0度搅拌10分钟。然后将2-氯-4-氟苯甲醛(25g,158mmol)的四氢呋喃(50毫升)溶液在0度下加入到上述反应液中。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(e)-4-(2-氯-4-氟苯基)丁-3-烯酸(20g,59.2％收率)。ms:215.2(m+h)
+
。
[0660]
步骤2:4-(2-氯-4-氟苯基)丁酸的制备
[0661][0662]
将(e)-4-(2-氯-4-氟苯基)丁-3-烯酸(15g,69.7mmol)溶于乙酸乙酯(200毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入pto2(1克)。反应混合物在氢气作用下室温搅拌12小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状物4-(2-氯-4-氟苯基)丁酸(13.6g,90％收率)。ms:217.2(m+h)
+
。
[0663]
步骤3:5-氯-7-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的制备
[0664][0665]
中间体a36-3的合成参考中间体a32-4，通过使用4-(2-氯-4-氟苯基)丁酸(中间体a36-2)代替4-(2-氯-4-甲基苯基)丁酸(intermediate a32-3)制备得到中间体a36-3。ms:199.1(m+h)
+
。
[0666]
步骤4:(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0667][0668]
中间体a36的合成参考中间体a23，通过使用5-氯-7-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(中间体a36-3)代替6-氯-3,4-二氢萘-1(2h)-酮制备得到中间体a36。ms:638.2(m+h)
+
。
[0669]
制备例46中间体a37
[0670]
(2s)-4-(2-氯-6-((5,7-二氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0671][0672]
中间体a37的合成参考中间体a36，通过使用2,4-二氯苯甲醛代替2-氯-4-氟苯甲醛得到中间体a37。ms:654.1(m+h)
+
。
[0673]
制备例47中间体a38
[0674]
(2s)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0675][0676][0677]
中间体a38的合成参考中间体a34，通过使用1-氟-2-碘苯代替1,2-二氟-3-碘苯得到中间体a38。ms:604.1(m+h)
+
。
[0678]
制备例48中间体a39
[0679]
(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基
嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0680][0681]
中间体a39的合成参考中间体a34，通过使用1-碘-2-甲苯代替1,2-二氟-3-碘苯得到中间体a39。ms:600.1(m+h)
+
。
[0682]
制备例49中间体a40
[0683]
(2s)-4-(2-氯-6-((7-氟-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0684][0685]
中间体a40的合成参考中间体a34，通过使用1-溴-4-氟-2-甲苯代替1,2-二氟-3-碘苯得到中间体a40。ms:618.1(m+h)
+
。
[0686]
制备例50中间体a41
[0687]
(2s)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0688][0689]
中间体a41的合成参考中间体a34，通过使用1-溴-2-氟-3-甲苯代替1,2-二氟-3-碘苯得到中间体a41。ms:618.1(m+h)
+
。
[0690]
制备例51中间体a42
[0691]
(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0692][0693]
步骤1:5-(三氟甲氧基)-3,4-二氢萘-1(2h)-酮的制备
[0694][0695]
中间体a42-3的合成参考中间体a36-3，通过使用2-三氟甲氧基苯甲醛代替2-氯-4-氟苯甲醛制备得到中间体a42-3。ms:231.1(m+h)
+
。
[0696]
步骤2:(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0697][0698]
中间体a42的合成参考中间体a35，通过使用5-(三氟甲氧基)-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(中间体42-3)代替5-氯-6-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(中间体a35-4)制备得到中间体a42。ms:670.1(m+h)
+
。
[0699]
制备例52中间体a43
[0700]
(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0701][0702]
中间体a43的合成参考中间体a34，通过使用1-碘-2-(三氟甲基)苯代替1,2-二氟-3-碘苯得到中间体a43。ms:654.1(m+h)
+
。
[0703]
制备例53中间体a51
[0704]
(2s)-4-(2-氯-6-((6-氯-5-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0705][0706]
中间体a51的合成参考中间体a32，通过使用1-氯-2-氟-3-碘苯代替2-氯-1-碘-4-甲苯得到中间体a51。ms:638.2(m+h)
+
。
[0707]
制备例54中间体a44
[0708]
(2s)-4-(2-氯-6-((5,7-二氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0709][0710]
中间体a44的合成参考中间体a35，通过使用2,4-二氟-1-碘苯代替2-氯-1-氟-3-碘苯制备得到中间体a44。ms:622.1(m+h)
+
。
[0711]
制备例55中间体a46
[0712]
(2s)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸
[0713][0714]
中间体a46的合成参考中间体a35，通过使用2-氟-1-碘-4-甲苯代替2-氯-1-氟-3-碘苯制备得到中间体a46。ms:618.1(m+h)
+
。
[0715]
制备例56中间体a47
[0716]
(2s)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0717][0718]
中间体a47的合成参考中间体a34，通过使用4-氯-1-碘-2-甲苯代替1,2-二氟-3-碘苯制备得到中间体a47。ms:634.1(m+h)
+
。
[0719]
制备例57中间体a48
[0720]
(2s)-4-(2-氯-6-((6-氟-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0721][0722]
中间体a48的合成参考中间体a34，通过使用1-氟-3-碘-2-甲苯代替1,2-二氟-3-碘苯制备得到中间体a48。ms:618.1(m+h)
+
。
[0723]
制备例58中间体a45
[0724]
(2s)-4-(6-((5-溴-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0725][0726]
中间体a45的合成参考中间体a35，通过使用5-溴-3,4-二氢萘-1(2h)-酮代替5-氯-6-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(中间体a35-4)制备得到中间体a45。ms:618.1(m+h)
+
。
[0727]
制备例59中间体a49
[0728]
(2s)-4-(2-氯-6-((4-氯-1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0729][0730]
中间体a49的合成参考中间体a34，通过使用4-氯-2,3-二氢-1h-茚-1-酮代替5,6-二氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(中间体a34-4)制备得到中间体a49。ms:605.4(m+h)
+
。
[0731]
制备例60中间体a52
[0732]
(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0733][0734]
步骤1:中间体a52-1的制备
[0735]
将2-苯乙腈(5.00克,42.7毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(100毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入钠氢(1.88克,47.0毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在15℃并搅拌0.5小时，然后将
(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0748][0749]
步骤1:中间体a53-1的制备
[0750]
将2-(2-氯苯基)乙烷-1-醇(10克，63.9毫摩尔)溶于tfa(40毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入2,2-二羟基乙酸(8.82克,96毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在100℃并搅拌48小时。然后浓缩，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物用二氯甲烷重结晶得到白色固体中间体a53-1(3.2克,23.5％)。
[0751]
步骤2:中间体a53-2的制备
[0752]
将中间体a53-1(3.5克,16.46毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)溶液中,在0℃时搅拌缓慢加入氯化亚砜(9.79克,82毫摩尔)。滴加完后，将反应混合物在20℃搅拌搅拌反应2小时。然后浓缩，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物中间体a53-2(2.6克,69.7％)。ms:227.1(m+h)
+
。
[0753]
步骤3:(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)异色-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0754]
中间体a53的合成参考中间体a35，通过使用中间体a53-2代替5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a35-8)制备得到中间体a53。ms:621.1(m+h)
+
。
[0755]
制备例63中间体c7
[0756]
((2s,4r,5s)-4-氟-1,5-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇
[0757][0758]
中间体c7的合成参考中间体c3，通过使用1-(叔丁基)2-甲基(2s,4r,5s)-4-氟-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯代替1-(叔丁基)2-甲基(2s,4r)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯制备得到中间体c7。ms:148.1(m+h)
+
。
[0759]
制备例64中间体a54
[0760]
(2s)-4-(2-氯-6-((4-氯-6-氟-1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0761][0762]
步骤1:4-氯-6-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮的制备(中间体a54-1)
[0763]
中间体a54-1的合成参考中间体a32-4，通过使用3-(2-氯-4-氟苯基)丙酸代替4-(2-氯-4-甲基苯基)丁酸(中间体a32-3)制备得到中间体a54-1。
[0764]
步骤2:(2s)-4-(2-氯-6-((4-氯-6-氟-1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体a54)
[0765]
中间体a54的合成参考中间体a34，通过使用4-氯-6-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(中间体a54-1)代替5,6-二氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(中间体a34-4)制备得到中间体a54。ms:623.4(m+h)
+
。
[0766]
制备例65中间体a55
[0767]
(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(乙氧羰基)-7-氟异色胺-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0768][0769]
步骤1:2-(2-氯-4-氟苯乙氧基)-2-乙氧基乙酸乙酯的制备(中间体a55-1)
[0770]
将2-(2-氯-4-氟苯基)乙烷-1-醇(25克,143毫摩尔)和2,2-二乙氧基乙酸乙酯(50.5克,286毫摩尔)溶于dce(300毫升)溶液中,在0℃时搅拌缓慢加入三氟化硼乙醚(4.37克,14.32毫摩尔)。滴加完后，将反应混合物在20℃搅拌搅拌反应13小时。然后浓缩，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物中间体a55-1(20克,45.8％)。
[0771]
步骤2:中间体a55-2的制备
[0772]
将2-(2-氯-4-氟苯乙氧基)-2-乙氧基乙酸乙酯(中间体a55-1,19克,62.3毫摩尔)溶于dce(100毫升)溶液中,在0℃时搅拌缓慢加入伊顿试剂(14.84克,62.3毫摩尔)。滴加完后，将反应混合物在20℃搅拌搅拌反应13小时。然后将反应液加入冰水中，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物中间体a55-2(9.6克,59.5％)。ms:259.1(m+h)
+
。
[0773]
步骤3:(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(乙氧羰基)-7-氟异色胺-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0774]
中间体a55的合成参考中间体a35，通过使用中间体a55-2代替5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体a35-8)制备得到中间体a55。ms:653.4(m+h)
+
。
[0775]
制备例66中间体a56
[0776]
(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(乙氧羰基)-8-氟异色胺-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0777][0778]
中间体a56的合成参考中间体a53，通过使用2-(2-氯-5-氟苯基)乙烷-1-醇代替2-(2-氯苯基)乙烷-1-醇制备得到中间体a56。ms:639.4(m+h)
+
。
[0779]
制备例67中间体a57
[0780]
5-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯
[0781][0782]
中间体a57的合成参考中间体a34-7，通过使用2-溴-1-氯-4-氟苯代替1,2-二氟-3-碘苯制备得到中间体a57。ms:242.4(m+h)
+
。
[0783]
制备例68中间体a58
[0784]
(2s)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0785][0786]
步骤1:2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯的制备(中间体a58-2)
[0787]
将2,4-双(苄基氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶(10克,23.24毫摩尔)溶于dmf(50毫升)中，在0℃时搅拌加入乙酸钾(3.42克,34.9毫摩尔)并在20度搅拌2小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(中间体a58-2,9.0克,95％)。ms:410.2(m+h)
+
。
[0788]
步骤2:(2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯的制备(中间体a58-3)
[0789]
将2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(9克,21.98毫摩尔)溶于三氟乙酸(50毫升)中。反应混合物在氮气的保护下在50度搅拌反应12小时，然后反应混合液浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(中间体a58-3,4.2克,83％)。ms:230.1(m+h)
+
。
[0790]
步骤3:(2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯的制备(中间体a58-4)
[0791]
将(2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(中间体a58-3,4.2克,18.33毫摩尔)溶于甲苯(50毫升)中，在0度时搅拌加入三氯氧磷(28.1克,183毫摩尔)和diea(7.11克,55.0毫摩尔)。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至110℃并搅拌2小时，然后反应混合液浓缩，并用二氯甲烷稀释萃取并将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌1小时。有机相用饱和盐
水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体(2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(中间体a58-4,3.1克,63.6％)。ms:266.1(m+h)
+
。
[0792]
步骤4:(s)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体a58-5)
[0793]
将(2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(中间体a58-4,3.1克,11.65毫摩尔)溶于dcm(50毫升)中,在0度搅拌时向反应混合物中加入(s)-2-(哌嗪-2-基)乙腈(1.459克,11.65毫摩尔)并在20度搅拌反应1小时，然后在0度时将boc2o(5.09克,23.31毫摩尔)和diea(1.506克,11.65毫摩尔)加入到上述反应液中并在50度搅拌反应1小时。将反应混合液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(s)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a58-5,3.3克,62.3％)。ms:455.2(m+h)
+
。
[0794]
步骤5:(s)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体a58-6)
[0795]
将(s)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a58-5,1.6克,3.52毫摩尔)和ch3sna(0.493克,7.04毫摩尔)的thf(10毫升)和水(5毫升)溶液在20度搅拌反应2小时。将反应混合液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(s)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a58-6,1.3克,79％)。ms:467.2(m+h)
+
。
[0796]
步骤6:(s)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体a58-7)
[0797]
将(s)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a58-6,1.3克,2.79毫摩尔)溶于乙醇(15毫升)中，在0℃时搅拌加入铁粉(0.778克,13.93毫摩尔)和氯化铵水溶(3毫升)。滴完后，将反应混合物在85℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(s)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a58-7,1.0克,82％)。ms:437.2(m+h)
+
。
[0798]
步骤7:(s)-4-(6-(乙酰氧甲基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体a58-8)
[0799]
将(s)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a58-7,1.0克,2.291毫摩尔),boc2o(5毫升)和diea(0.592克,4.58毫摩尔)的混合物在80℃继续搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用dcm稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(s)-4-(6-(乙酰氧甲基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a58-8,950毫克,77％)。ms:537.3(m+h)
+
。
[0800]
步骤8:(s)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(羟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸的制备(中间体a58-9)
氯-4-氟苯基)丙酸制备得到中间体a59。ms:623.4(m+h)
+
。
[0810]
制备例70中间体c8
[0811]
((2r)-2-氟四氢-1h-吡咯里嗪-7a(5h)-基)甲醇
[0812][0813]
步骤1:中间体c8-1的制备
[0814]
将1-(叔丁基)2-甲基(2s，4r)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(20克,81毫摩尔)和hmpa(23.19克,129毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(400毫升)中，在-70℃时搅拌缓慢加入lihmds(129毫升)，并在-70℃继续搅拌60分钟，然后将1-溴-3-氯丙烷(63.7克,404毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液在-70℃加到上述反应液中。加完后，将反应混合物在-70℃继续搅拌2小时，并在室温继续搅拌2小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物中间体c8-1(16克,61.1％)。ms:323.1&267.1(m+h)
+
。
[0815]
步骤2:中间体c8-2的制备
[0816]
将中间体c8-1(52克,161毫摩尔)溶于乙腈(100毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入氯化氢的二氧六环溶液(1.0m,200毫升),将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物中间体c8-2(36克,100％)。ms:224.1(m+h)
+
。
[0817]
步骤3:中间体c8-3的制备
[0818]
将中间体c8-2(36克,161毫摩尔)乙腈(50毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入nahco3(67.6克，805毫摩尔)和碘化钾(2.67克，16.09毫摩尔)，然后将反应混合物在50℃继续搅拌12小时。然后冷却到室温，加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物中间体c8-3(21g,69.7％)。188.1(m+h)
+
。
[0819]
步骤4:中间体c8的制备
[0820]
中间体c8的合成参考中间体c3，通过使用中间体c8-3代替1-(叔丁基)2-甲基(2s,4r)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯制备得到中间体c8。ms:160.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):d 5.36-5.08(m,1h),3.51-3.29(m,3h),3.25-3.10(m,1h),3.04-2.93(m,1h),
羧酸叔丁酯(200毫克,70％收率)。ms:625.1(m+h)
+
。
[0827]
步骤2:4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺[萘-1,7'-吡啶并[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
[0828][0829]
将4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300毫克,0.480毫摩尔)溶于乙酸乙酯(25毫升)和甲醇(5毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(150毫克)。反应混合物在氢气条件下室温搅拌13小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到无色油状物4-(5-氨基-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(286毫克,100％收率)。ms:595.1(m+h)
+
。
[0830]
将4-(5-氨基-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150毫克,0.252毫摩尔)溶于乙酸(2毫升)中，反应混合物在70度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺[萘-1,7'-吡啶并[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40毫克,28％收率)。ms:563.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.22
–
7.09(m,4h),4.70(t,j＝10.0hz,1h),4.50(dt,j＝13.4,7.2hz,1h),3.85(s,1h),3.77
–
3.45(m,8h),3.30(s,3h),3.12
–
2.92(m,4h),2.82(s,2h),2.37
–
2.30(m,1h),2.28
–
1.92(m,4h),1.83(s,3h),1.48(s,9h)。
[0831]
步骤3:2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4
’‑
(哌嗪-1-基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮的制备
[0832][0833]
将4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺[萘-1,7'-吡啶并[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50毫克,0.089毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和6n盐酸甲醇(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4
’‑
(哌嗪-1-基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(42毫克,
100％收率)。ms:463.1(m+h)
+
。
[0834]
步骤4:4
’‑
(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮的制备
[0835][0836]
将2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4
’‑
(哌嗪-1-基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(40毫克,0.086毫摩尔)和diea(33.5毫克,0.259毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(7.83毫克,0.086毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备的到白色固体4
’‑
(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(16毫克,35.8％收率)。ms:517.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.17(dd,j＝20.2,13.2hz,4h),6.88
–
6.68(m,1h),6.26(d,j＝16.7hz,1h),5.79(d,j＝10.6hz,1h),4.61
–
4.57(m,3h),3.88(s,3h),3.79
–
3.47(m,6h),3.34
–
3.28(m,2h),3.13
–
2.95(m,4h),2.83(s,2h),2.38(s,1h),2.10
–
1.96(m,4h),1.84(s,3h)。
[0837]
实施例2
[0838]
化合物i-2:4'-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5'-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[0839]
[0840][0841]
步骤1:4-(5'-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0842][0843]
将4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物i-1/步骤2，100毫克,0.178毫摩尔)dmf(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入钠氢(21.32毫克,0.533毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后将碘甲烷(25.2毫克,0.178毫摩尔)加到反应液中，并继续搅拌1小时。反应完毕后，加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(5'-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80毫克,78％收率)。ms:577.1(m+h)
+
。
[0844]
步骤2:5'-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4'-(哌嗪-1-基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮的制备
[0845][0846]
将4-(5'-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1，7'-吡啶[3，2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60毫克，0.104
毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和6n盐酸甲醇(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物5'-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4'-(哌嗪-1-基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(50毫克,100％收率)。ms:477.1(m+h)
+
。
[0847]
步骤3:4'-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5'-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮的制备
[0848][0849]
将5'-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4'-(哌嗪-1-基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(40毫克,0.084毫摩尔)和diea(33.5毫克,0.259毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(7.83毫克,0.086毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备得到白色固体4'-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5'-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(22毫克,50％收率)。ms:531.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.29
–
7.07(m,4h),6.81(dd,j＝16.8,10.6hz,1h),6.26(dd,j＝16.8,1.9hz,1h),5.80(dd,j＝10.6,1.9hz,1h),4.83
–
4.67(m,1h),4.55
–
4.50(m,1h),3.89(s,3h),3.74
–
3.69(m,2h),3.65(m,2h),3.51
–
3.20(m,10h),3.08(s,2h),2.86
–
2.76(m,2h),2.40
–
2.37(m,1h),2.31
–
1.92(m,4h),1.76
–
1.68(m,3h)。
[0850]
实施例3
[0851]
化合物i-3：4
’‑
((s)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[0852]
[0853][0854]
步骤1:(3s)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0855][0856]
将(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.339克,2.95毫摩尔)和(3s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a2,1.1克,1.964毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入碳酸铯(1.280克,3.93毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌11小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(3s)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(800毫克,63.8％收率)。ms:639.1(m+h)
+
。
[0857]
步骤2:(3s)-3-甲基-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0858][0859]
将(3s)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50毫克，0.078毫摩
尔)和锌粉(51.2毫克，0.783毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(3s)-3-甲基-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30毫克,66.5％收率)。ms:577.6(m+h)
+
。
[0860]
步骤3:4
’‑
((s)-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮的制备
[0861][0862]
将(3s)-3-甲基-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克,0.173毫摩尔)溶于盐酸的甲醇溶液(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌12小时，然后将反应混合物溶液浓缩，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物4
’‑
((s)-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(83毫克,100％收率)。ms:477.6(m+h)
+
。
[0863]
步骤4:4
’‑
((s)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮的制备
[0864][0865]
将4
’‑
((s)-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(100毫克,0.210毫摩尔)和diea(81毫克,0.629毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(18.99毫克,0.210毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备的到白色固体4
’‑
((s)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(40毫克,32.3％收率)。ms:531.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.16
–
6.97(m,4h),6.92
–
6.69(m,1h),6.38
–
6.18(m,1h),5.79(d,j＝10.6hz,1h),4.43
–
4.17(m,3h),4.02
–
3.98(m,1h),3.90
–
3.70(m,1h),3.65
–
3.29(m,4h),3.20
–
2.92(m,3h),
2.78
–
2.65(m,3h),2.49(s,3h),2.36
–
2.29(m,1h),2.16
–
1.61(m,8h),1.05
–
0.98(m,3h)。
[0866]
化合物i-3a和i-3b
[0867]
(r)-4
’‑
((s)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮和(s)-4
’‑
((s)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[0868][0869]
将4
’‑
((s)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(30毫克)经sfc手性拆分(柱型号：dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物i-3a(保留时间为1.21分钟，8毫克)和第二个组分峰化合物i-3b(保留时间为1.99分钟，9毫克)。ms:531.1(m+h)
+
。
[0870]
化合物i-3a(保留时间为1.21分钟，8毫克):1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.16
–
6.96(m,4h),6.92
–
6.69(m,1h),6.38
–
6.18(m,1h),5.79(d,j＝10.6hz,1h),4.43
–
4.17(m,3h),4.02
–
3.96(m,1h),3.90
–
3.70(m,1h),3.65
–
3.29(m,4h),3.20
–
2.92(m,3h),2.78
–
2.64(m,3h),2.49(s,3h),2.36
–
2.26(m,1h),2.16
–
1.61(m,8h),1.05
–
0.98(m,3h)。
[0871]
化合物i-3b(保留时间为1.99分钟，9毫克):1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.16
–
6.90(m,4h),6.92
–
6.69(m,1h),6.38
–
6.18(m,1h),5.79(d,j＝10.6hz,1h),4.43
–
4.17(m,3h),4.02
–
3.91(m,1h),3.90
–
3.75(m,1h),3.65
–
3.29(m,4h),3.20
–
2.91(m,3h),2.79
–
2.66(m,3h),2.49(s,3h),2.36
–
2.28(m,1h),2.16
–
1.61(m,8h),1.05
–
0.96(m,3h)。
[0872]
实施例4
[0873]
化合物i-4：4
’‑
((s)-4-(2-氟丙烯酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[0874][0875]
将4
’‑
((s)-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(100毫克,0.210毫摩尔)和diea(81毫克,0.629毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入2-氟丙烯酰氯(中间体b1,22.76毫克,0.210毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备的到白色固体4
’‑
((s)-4-(2-氟丙烯酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(50毫克,43.5％收率)。ms:549.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.14
–
6.90(m,4h),5.44
–
5.08(m,2h),4.32
–
4.26(m,2h),4.08
–
3.97(m,2h),3.84
–
3.31(m,5h),3.18
–
2.92(m,2h),2.80
–
2.71(m,3h),2.50(s,3h),2.37
–
2.29(m,1h),2.06
–
1.89(m,2h),1.77
–
1.69(m,6h),1.29
–
1.19(m,4h)。
[0876]
化合物i-4a和i-4b
[0877]
(r)-4
’‑
((s)-4-(2-氟丙烯酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮和(s)-4
’‑
((s)-4-(2-氟丙烯酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[0878][0879]4’‑
((s)-4-(2-氟丙烯酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(40毫克)经sfc手性拆分(柱型号：dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物i-4a(保留时间为0.93分钟，12毫克)和第二个组分峰化合物i-4b(保留时间为1.43分钟，10毫克)。ms:549.1(m+h)
+
。
[0880]
化合物i-4a(保留时间为0.93分钟，12毫克):1h nmr(400mhz，methanol-d4)δ7.14
–
6.90(m4h),5.44
–
5.08(m,2h),4.32
–
4.26(m,2h),4.08
–
3.97(m,2h),3.84
–
3.31(m,5h),3.18
–
2.92(m,2h),2.80
–
2.71(m,3h),2.50(s,3h),2.37
–
2.29(m,1h),2.06
–
1.89(m,2h),
1.77
–
1.69(m,6h),1.29
–
1.19(m,4h)。
[0881]
化合物i-4b(保留时间为1.43分钟，10毫克):1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.14
–
6.90(m,4h),5.44
–
5.08(m,2h),4.32
–
4.26(m,2h),4.08
–
3.97(m,2h),3.84
–
3.31(m,5h),3.18
–
2.92(m,2h),2.80
–
2.71(m,3h),2.50(s,3h),2.37
–
2.29(m,1h),2.06
–
1.89(m,2h),1.77
–
1.69(m,6h),1.29
–
1.19(m,4h)。
[0882]
实施例5
[0883]
化合物i-5：2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[0884][0885]
步骤1:(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0886][0887]
将(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(413毫克,3.59毫摩尔)和(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3,700毫克,1.196毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(2毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入碳酸铯(780毫克,2.393毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌11
小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700毫克,88％收率)。ms:664.1(m+h)
+
。
[0888]
步骤2:(2s)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0889][0890]
将(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700毫克,1.055毫摩尔)和锌粉(207毫克,3.16毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500毫克,78.7％收率)。ms:602.3(m+h)
+
。
[0891]
步骤3:2-((2s)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[0892][0893]
将(2s)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3，4，5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(350毫克,0.582毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和6n盐酸甲醇(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2-((2s)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(292毫克,100％收率)。ms:502.3(m+h)
+
。
[0894]
步骤4:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制
备
[0895][0896]
将2-((2s)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(100毫克,0.199毫摩尔)和tea(60.5毫克,0.598毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(18.04毫克,0.199毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备得到白色固体2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(55毫克,50％收率)。ms:556.1。(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.17
–
6.99(m,4h),6.79(s,1h),6.27(d,j＝16.7hz,1h),5.81(d,j＝10.6hz,1h),4.39
–
4.22(m,2h),4.20
–
3.68(m,3h),3.59
–
3.32(m,3h),3.15
–
2.67(m,8h),2.49(s,3h),2.37
–
2.34(m,1h),2.15
–
1.60(m,8h),1.29(s,1h)。
[0897]
化合物i-5a和化合物i-5b
[0898]
2-((s)-1-丙烯酰-4-((r)-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-1-丙烯酰-4-((s)-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[0899][0900]
[0901]
2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克)经sfc手性拆分(柱型号：dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物i-5a(保留时间为1.24分钟，11毫克)和第二个组分峰化合物i-5b(保留时间为2.56分钟，8毫克)。ms:556.1(m+h)
+
。
[0902]
化合物i-5a(保留时间为1.24分钟，11毫克)。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.17
–
6.99(m,4h),6.79(s,1h),6.27(d,j＝16.7hz,1h),5.81(d,j＝10.6hz,1h),4.39
–
4.22(m,2h),4.20
–
3.68(m,3h),3.59
–
3.32(m,3h),3.15
–
2.67(m,8h),2.49(s,3h),2.37
–
2.34(m,1h),2.15
–
1.60(m,8h),1.29(s,1h)。
[0903]
化合物i-5b(保留时间为2.56分钟，8毫克)。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.17
–
6.99(m,4h),6.79(s,1h),6.27(d,j＝16.7hz,1h),5.81(d,j＝10.6hz,1h),4.39
–
4.22(m,2h),4.20
–
3.68(m,3h),3.59
–
3.32(m,3h),3.15
–
2.67(m,8h),2.49(s,3h),2.37
–
2.34(m,1h),2.15
–
1.60(m,8h),1.29(s,1h)。
[0904]
实施例6
[0905]
化合物i-6(481)：2-((2s)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[0906][0907]
将2-((2s)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(100毫克,0.199毫摩尔)和tea(60.5毫克,0.598毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入2-氟丙烯酰氯(中间体b1,21.63毫克,0.199毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备得到白色固体2-((2s)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(55毫克,50％yield)。ms:574.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.26
–
7.06(m,4h),5.30
–
5.20(m,2h),4.48
–
4.27(m,2h),3.93
–
3.69(m,2h),3.52
–
3.41(m,1h),3.37
–
3.21(m,1h),3.17
–
2.67(m,9h),2.49(s,3h),2.35(m,1h),2.18
–
1.58(m,8h),1.29(s,2h)。
[0908]
化合物i-6a和化合物i-6b
[0909]
2-((s)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-((r)-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-((s)-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,
4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[0910][0911]
2-((2s)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克)经sfc手性拆分(柱型号：dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物i-6a(保留时间为1.01分钟，13毫克)和第二个组分峰化合物i-6b保留时间为2.17分钟，9毫克)。ms:574.1(m+h)
+
。
[0912]
化合物i-6a(保留时间为1.01分钟，13毫克)。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.26
–
7.06(m,4h),5.30
–
5.20(m,2h),4.48
–
4.27(m,2h),3.93
–
3.69(m,2h),3.52
–
3.41(m,1h),3.37
–
3.21(m,1h),3.17
–
2.67(m,9h),2.49(s,3h),2.35(m,1h),2.18
–
1.58(m,8h),1.29(s,2h)。
[0913]
化合物i-6b(保留时间为2.17分钟，9毫克)。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.26
–
7.06(m,4h),5.30
–
5.20(m,2h),4.48
–
4.27(m,2h),3.93
–
3.69(m,2h),3.52
–
3.41(m,1h),3.37
–
3.21(m,1h),3.17
–
2.67(m,9h),2.49(s,3h),2.35(m,1h),2.18
–
1.58(m,8h),1.29(s,2h)。
[0914]
实施例7
[0915]
化合物i-7：4'-((2s，5r)-4-丙烯酰-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[0916][0917]
化合物i-7的合成参考化合物i-5，通过使用(2r，5s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a5)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-7。
[0918]
化合物i-7(11.6毫克)。ms:545.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.29
–
7.06(m,4h),6.80(s,1h),6.15
–
6.98(m,1h),5.71
–
5.65(m,1h),4.78(s,1h),4.52
–
4.49(m,1h),
4.46
–
4.28(m,2h),4.00
–
3.87(m,1h),3.76
–
3.65(m,2h),3.52-3.41(m,3h),3.21
–
3.02(m,2h),2.90
–
2.85(m,2h),2.81(s,1h),2.73(s,1h),2.41(s,3h),2.19(s,1h),2.02(s,1h),1.93
–
1.77(m,3h),1.74
–
1.67(m,1h),1.18
–
1.09(m,3h),1.00
–
0.89(m,3h)。
[0919]
实施例8
[0920]
化合物i-8：4'-(2-丙烯酰-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[0921][0922]
化合物i-8的合成参考化合物i-5，通过使用7-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(中间体a6)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-8。
[0923]
化合物i-8(10.6毫克)。ms:557.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)7.13
–
7.02(m,4h),6.32(dd,j＝17.0,10.3hz,1h),6.10(d,j＝17.0hz,1h),5.66
–
5.59(m,1h),4.58
–
4.36(m,2h),4.09
–
3.83(m,10h),3.68(s,1h),3.57(s,1h),3.43
–
3.38(m,3h),3.25(s,2h),3.15
–
3.05(m,1h),2.92
–
2.71(m,5h),2.21
–
2.16(m,1h),1.94(s,1h),1.86(s,1h),1.71(s,4h)。
[0924]
实施例9
[0925]
化合物i-9：2-((2s)-1-(but-2-炔酰基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[0926][0927]
将2-((2s)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克,0.100毫摩尔)和tea(60.5毫克,0.598毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丁-2-炔酰氯(中间体b2,10.63毫克,0.100毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备得到白色固体2-((2s)-1-(丁-2-炔
酰基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(5毫克,10％yield)。ms:568.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.17
–
6.98(m,4h),4.64
–
4.56(m,3h),4.41
–
4.30(m,3h),4.19
–
3.70(m,2h),3.60
–
3.33(m,1h),3.17
–
2.74(m,7h),2.54
–
2.45(m,4h),2.32
–
1.60(m,9h),1.30
–
1.15(m,3h)。
[0928]
实施例10
[0929]
化合物i-10a和i-10b：2-((s)-1-丙烯酰-4-((s)-2'-甲氧基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-1-丙烯酰-4-((r)-2'-甲氧基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[0930][0931]
化合物i-10a和化合物i-10b的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2-甲氧基-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a11)代替(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物i-5/步骤1)制备得到化合物i-10a和化合物i-10b。
[0932]
化合物i-10a(保留时间为4.74分钟,7.6毫克)。ms:473.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.15
–
6.97(m，4h)，6.80(s，1h)，6.28
–
6.01(m，1h)，5.83
–
5.71(m，1h)，5.24
–
4.86(m，1h)，4.68
–
4.30(m,1h),4.03
–
3.88(m,4h),3.66
–
3.28(m,6h),3.13
–
2.88(m,2h),2.83
–
2.74(m,2h),2.20
–
1.72(m,4h)。
[0933]
化合物i-10b(保留时间为5.44分钟,11.6毫克)。ms:473.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.15
–
6.97(m,4h),6.80(s,1h),6.28
–
6.01(m,1h),5.83
–
5.71(m,1h),5.24
–
4.86(m,1h),4.68
–
4.30(m,1h),4.03
–
3.88(m,4h),3.66
–
3.28(m,6h),3.13
–
2.88(m,2h),2.83
–
2.74(m,2h),2.20
–
1.72(m,4h)。
[0934]
实施例11
[0935]
化合物i-11：2-((2s)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-((e)-4,4,4-三氟-2-烯基)哌嗪-2-基)乙腈
[0936][0937]
化合物i-11的合成参考化合物i-6，通过使用(e)-4,4,4-三氟-2-烯酰氯(中间体b3)代替2-氟丙烯酰氯(中间体b1)制备得到化合物i-11。
[0938]
化合物i-11(25.4毫克)。ms:625.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54
–
7.35(m,1h),7.27
–
7.02(m,4h),6.84(dd,j＝15.6,7.6hz,1h),5.05(s,1h),4.80(s,1h),4.58
–
4.48(m,1h),4.43(s,1h),3.75(s,2h),3.59
–
3.41(m,4h),3.36
–
3.20(m,1h),3.13(s,2h),2.99
–
2.95(m,1h),2.92
–
2.85(m,5h),2.76
–
2.53(m,2h),2.23(s,1h),2.04(s,2h),1.74
–
1.54(m,6h)。
[0939]
实施例12
[0940]
化合物i-12：4'-((r)-4-丙烯酰-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[0941][0942]
化合物i-12的合成参考化合物i-5，通过使用(2r)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a9)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-12。
[0943]
化合物i-12(10.6毫克)。ms:549.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.27
–
7.04(m，4h)6.81(dd,j＝16.4,10.6hz,1h),6.15(d,j＝16.2hz,1h),5.72
–
5.54(m,1h),4.92(s,1h),4.63(s,2h),4.40
–
4.13(m,2h),4.08
–
3.98(m,1h),3.89
–
3.66(m,2h),3.58
–
3.45(m,1h),3.16
–
3.08(m,2h),2.97
–
2.92(m,1h),2.89
–
2.61(m,4h),2.55(s,1h),2.34(s,3h),2.18(s,1h),2.01
–
1.48(m,8h)。
[0944]
实施例13
[0945]
化合物i-13：4'-((3r，5s)-4-丙烯酰-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[0946][0947]
化合物i-13的合成参考化合物i-5，通过使用(2r，6s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a4)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-13。
[0948]
化合物i-13(9.1毫克)。ms:545.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.18
–
7.06(m,4h),6.77(dd,j＝16.5,10.5hz,1h),6.16(d,j＝16.6hz,1h),5.73
–
5.68(m,1h),4.48
–
4.35(m,4h),4.19
–
3.99(m,1h),3.86(s,1h),3.42
–
3.26(m,2h),3.18
–
3.09(m,2h),2.91
–
2.85(m,3h),2.83
–
2.78(m 1h),2.74(s,3h),2.42(s,1h),2.23(s,1h),2.03(s,1h),1.89(s,3h),1.71(s,3h),1.32
–
1.25(m,3h),1.14
–
1.10(m,3h)。
[0949]
实施例14
[0950]
化合物i-14：2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[0951][0952][0953]
步骤1:(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
[0954][0955]
将(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(114毫克,0.992毫摩尔)和(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12,200毫克,0.331毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入碳酸铯(215毫克,0.661毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌11小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(113毫克,50％收率)。ms:684.1(m+h)
+
。
[0956]
步骤2:(2s)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
[0957][0958]
将((2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(226毫克，0.331毫摩尔)和锌粉(103毫克,1.18毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(120毫克,58.4％收率)。ms:622.1(m+h)
+
。
[0959]
步骤3:2-((2s)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[0960][0961]
将(2s)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,
5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(210毫克,0.338毫摩尔)溶于乙醇醇(5毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(711毫克)。反应混合物在氢气作用下室温搅拌2小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状物2-((2s)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(160毫克,97％收率)。ms:488.1(m+h)
+
。
[0962]
步骤4:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[0963][0964]
将2-((2s)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(90毫克,0.185毫摩尔)和tea(56.0毫克,0.554毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(16.7毫克,0.185毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备得到白色固体2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克,50％收率)。ms:542.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.42
–
6.65(m,5h),6.28
–
6.15(m,1h),5.82
–
5.73(m,1h),5.06(s,1h),4.71
–
4.64(m,1h),4.52(s,1h),4.04
–
3.95(m,3h),3.78
–
3.67(m,2h),3.37
–
3.35(m,1h),3.34
–
2.69(m,13h),2.43
–
2.31(m,1h),2.11
–
1.96(m,5h)。
[0965]
实施例15
[0966]
化合物i-15：2-((2s)-4-丙烯酰-1-(2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6
’‑
氧基-3,4,5’，8
’‑
四氢-2h，6’h-螺环[萘-1,7
’‑
吡啶[3,2-d]嘧啶]-4
’‑
基)哌嗪-2-基)乙腈
[0967][0968]
化合物i-15的合成参考化合物i-5，通过使用(3s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a10)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-15。
[0969]
化合物i-15(2.1毫克)。ms:556.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.13
–
7.02(m,4h),6.81
–
6.71(m,1h),6.45
–
6.07(m,1h),5.82
–
5.45(m,1h),4.57
–
4.21m,6h),3.89
–
3.32(m,6h),3.09
–
2.58(m,5h),2.34
–
1.67(m,8h),1.30
–
1.21(m,4h)。
[0970]
实施例16
[0971]
化合物i-16：4'-((1r，5s)-8-丙烯酰-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[0972][0973]
化合物i-16的合成参考化合物i-5，通过使用(1r，5s)-3-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(中间体a7)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-16。
[0974]
化合物i-16(11.6毫克)。ms:543.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.14
–
6.95(m,4h),6.75(dd,j＝16.8,10.4hz,1h),6.34(d,j＝16.7hz,1h),5.80
–
5.45(m,1h),4.77
–
4.68(m,1h),4.61(s,1h),4.45
–
4.38(m,1h),4.32
–
4.13(m,2h),3.72
–
3.69(m,1h),3.66
–
3.50(m,1h),3.44
–
3.34(m,1h),3.23
–
3.05(m,2h),2.94
–
2.87(m,1h),2.81
–
2.61(m,3h),2.51(s,3h),2.38
–
2.34(m,1h),2.32
–
2.15(m,2h),2.13
–
1.63(m,8h)。
[0975]
实施例17
[0976]
化合物i-17：4'-((1r，5s)-3-丙烯酰-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[0977][0978]
化合物i-17的合成参考化合物i-5，通过使用(1r，5s)-8-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(中间体a8)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-17。
[0979]
化合物i-17(15.7毫克)。ms:543.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.15
–
6.98(m,4h),6.81
–
6.63(m,1h),6.23
–
6.10(m,1h),5.76
–
5.65(m,1h),4.69(s,1h),4.55
–
4.49(m,1h),4.32
–
4.15(m,3h),4.02
–
3.42(m,3h),3.35
–
3.19(m,2h),3.11
–
2.99(m,1h),2.93
–
2.87(m 1h),2.80
–
2.75(m,3h),2.51(s,3h),2.39
–
2.34(m,1h),2.29
–
1.61(m,9h)。
[0980]
实施例18
[0981]
化合物i-18：2-((2s)-1-((e)-4-甲氧基-2-烯基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[0982][0983]
化合物i-18的合成参考化合物i-6，通过使用(e)-4-甲氧基-2-烯酰氯(中间体b4)代替2-氟丙烯酰氯(中间体b1)制备得到化合物i-18。
[0984]
化合物i-18(20.4毫克)。ms:600.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.30
–
7.00(m,4h),6.67
–
6.45(m,2h),5.06(s,1h),4.62
–
4.24(m,4h),4.08(s,2h),3.72
–
3.59(m,6h),3.37(s,1h),3.30
–
3.27(m,3h),3.10
–
3.05(m,3h),2.97
–
2.94(m,1h),2.91(s,3h),2.75
–
2.69(m,3h),2.22(s,1h),2.04
–
1.95(m,2h),1.79
–
1.68(m,5h)。
[0985]
实施例19
[0986]
化合物i-19：4
’‑
((r)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[0987][0988]
步骤1:(r)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0989][0990]
将(r)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0克,9.26毫摩尔)和tea(1.87克,18.52毫摩尔)溶于二氯甲烷(25毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(922毫克,10.19毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物(r)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.8克,72％收率)。ms:271.3(m+h)
+
。
[0991]
步骤2:(r)-1-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
[0992]
基)甲氧基)-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮的制备
[1001][1002]
将1-((6-((r)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(120毫克,0.20毫摩尔)和锌粉(30毫克,0.46毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在50度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄白色固体4
’‑
((r)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2
’‑
(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(20毫克,18.7％收率)。ms:547.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.14
–
6.95(m,4h),6.81(dd,j＝16.7,10.5hz,1h),6.30(d,j＝16.7hz,1h),5.94
–
5.79(m,1h),4.79
–
4.50(m,6h),4.05
–
3.45(m,8h),3.28
–
2.65(m,9h),2.49
–
1.78(m,6h)。
[1003]
实施例20
[1004]
化合物i-20a和化合物i-20b：2-((s)-1-丙烯酰-4-((r)-2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-1-丙烯酰-4-((s)-2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1005]
[1006][1007]
步骤1:(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1008][1009]
将(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3,200毫克,0.342毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-醇(55.8毫克,0.342毫摩尔)和氢氧化钠(13.67毫克,0.342毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌4小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(197毫克,91％收率)。ms:712.1(m+h)
+
。
[1010]
步骤2:(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1011][1012]
将(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(190毫克,0.267毫摩尔)和锌粉(87毫克,1.335毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200毫克,115％收率)。ms:550.1(m+h)
+
。
[1013]
步骤3:2-((2s)-4-(2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1014][1015]
将(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200毫克,0.308毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2-((2s)-4-(2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(175毫克,103％收率)。ms:550.1(m+h)
+
。
[1016]
步骤4:2-((s)-1-丙烯酰-4-((r)-2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-1-丙烯酰-4-((s)-2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1017][1018]
将2-((2s)-4-(2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(175毫克,0.318毫摩尔)和diea(82毫克,0.637毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(43.2毫克,0.478毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备得到均为白色固体的化合物i-20a(保留时间为4.08分钟,3毫克)和化合物i-20b(保留时间为4.22分钟,4毫克)。ms:604.1(m+h)
+
。
[1019]
化合物i-20a(保留时间为4.08分钟,3毫克)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.12
–
6.98(m,5h),6.92
–
6.89(m,2h),6.81(s,1h),6.15
–
6.09(m,1h),5.73
–
5.61(m,1h),4.93(s,1h),4.65(s,1h),4.30(s,1h),3.65(s,2h),3.54-3.51(m,3h),3.41-3.25(m,2h),3.15(s,1h),2.90
–
2.79(m,3h),2.75
–
2.68(m,2h),2.32(s,3h),2.04
–
1.95(m,2h),1.76(s,3h),1.22(s,2h)。
[1020]
化合物i-20b(保留时间为4.22分钟,4毫克)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.12
–
6.98(m,5h),6.92
–
6.89(m,2h),6.81(s,1h),6.15
–
6.09(m,1h),5.73
–
5.61(m,1h),4.93(s,1h),4.65(s,1h),4.30(s,1h),3.65(s,2h),3.54-3.51(m,3h),3.41-3.25(m,2h),3.15(s,1h),2.90
–
2.79(m,3h),2.75
–
2.68(m,2h),2.32(s,3h),2.04
–
1.95(m,2h),1.76(s,3h),1.22(s,2h)。
[1021]
实施例21
[1022]
化合物i-21:2-((2s)-1-(2-氟丙烯酰)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1023][1024]
化合物i-21的合成参考化合物i-14，通过使用2-氟丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-21。
[1025]
化合物i-21(46.5毫克)。ms:560.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz，methanol-d4)δ7.34
–
6.88(m，4h)5.32
–
5.18(m,2h),4.73
–
4.61(m,1h),4.53(s,1h),4.08
–
3.99(m,3h),3.79
–
3.64(m,2h),3.49
–
2.90(m,13h),2.43
–
2.21(m 1h),2.13
–
2.09(m,6h)。
[1026]
实施例22
[1027]
化合物i-22:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5'，8'-二氢-6'h-螺环[色满-4,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1028][1029]
化合物i-22的合成参考化合物i-14，通过使用苄基(2s)-4-(2-氯-6-((4-(甲氧羰基)色满-4-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a13)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12)制备得到化合物i-22。
[1030]
化合物i-22(4.6毫克)。ms:558.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.20
–
7.10(m,2h),7.01
–
6.69(m,2h),6.29
–
6.11(m,1h),5.83
–
5.76(m,1h),5.09(s,1h),4.58(s,3h),4.41
–
3.81(m,6h),3.64
–
3.51(m,1h),3.48
–
2.76(m,8h),2.49
–
1.66(m,6h),1.31
–
1.20(m,3h)。
[1031]
实施例23
[1032]
化合物i-23：2-((2s)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1033][1034]
化合物i-23的合成参考化合物i-20，通过使用2-氟丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-23。
[1035]
化合物i-23(14.83毫克)。ms:622.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.39
–
7.19(m,2h),7.11(dq,j＝14.1,8.2,7.6hz,5h),5.44
–
5.11(m,2h),4.54(d,j＝14.2hz,1h),4.45
–
4.25(m,1h),4.02
–
3.43(m,6h),3.31
–
2.53(m,14h),2.14
–
1.57(m,4h)。
[1036]
实施例24
[1037]
化合物i-24：4'-((r)-4-丙烯酰-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2'-(((s)-1-甲基吡咯
烷-2-基)甲氧基)-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[1038][1039]
化合物i-24的合成参考化合物i-5，通过使用(2r)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a15)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-24。
[1040]
化合物i-24(10.67毫克)。ms:547.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.15
–
6.96(m,4h),6.80(s,1h),6.25
–
6.01(m,1h),5.94
–
5.59(m,1h),4.82
–
4.41(m,3h),4.40
–
3.97(m,2h),3.95
–
3.36(m,3h),3.33
–
2.67(m,10h),2.51
–
1.77(m,9h),1.31
–
1.20(m,2h)。
[1041]
实施例25
[1042]
化合物i-25：2-((2s)-1-乙酰基-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1043][1044]
化合物i-25的合成参考化合物i-14，通过使用乙酰氯代替丙烯酰氯制备得到化合物i-25。
[1045]
化合物i-25(20毫克)。ms:530.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.34
–
6.86(m,4h),5.00
–
4.86(m,1h),4.61
–
4.43(m,4h),4.21
–
3.57(m,5h),3.43
–
2.84(m,11h),2.55
–
1.93(m,9h)。
[1046]
实施例26
[1047]
化合物i-26：2-((2s)-4-(2'-(((2s，4s)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1048][1049]
化合物i-26的合成参考化合物i-14，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a14)代替((2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12)，((2s，4s)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c1)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，和2-氟丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-26。
[1050]
化合物i-26(4.6毫克)。ms:592.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.29
–
7.02(m,4h),5.42
–
5.03(m,3h),4.26
–
4.19(m,1h),4.17
–
4.02(m,1h),3.81
–
3.47(m,2h),3.34
–
2.54(m,17h),2.31(s,4h),2.13
–
1.57(m,2h)。
[1051]
实施例27
[1052]
化合物i-27：2-((2s)-1-(2-氟丙烯酰)-4-(2'-(((2s，4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1053][1054]
化合物i-27的合成参考化合物i-14，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a14)代替((2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12)，((2s，4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c2)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，和2-氟丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-27。
[1055]
化合物i-27(14.6毫克)。ms:604.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31
–
7.04(m,4h),5.45
–
5.13(m,2h),4.64
–
4.38(m,2h),4.09(s,1h),3.89(s,1h),3.82
–
3.61(m,2h),3.59
–
2.65(m,19h),2.32(s,1h),2.07
–
1.59(m,5h)。
[1056]
实施例28
[1057]
化合物i-28：2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(((2s，4s)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1058][1059]
化合物i-28的合成参考化合物i-14，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a14)代替((2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12)，((2s，4s)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c1)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物i-28。
[1060]
化合物i-28(14.6毫克)。ms:574.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.32
–
7.03(m,4h),6.84(s,1h),6.18(d,j＝16.7hz,1h),5.77(d,j＝10.3hz,1h),5.46(m,1h),5.16
–
4.68(m,1h),4.65
–
4.32(m,2h),4.20
–
3.44(m,9h),3.33
–
2.61(m,11h),2.21
–
1.60(m,5h)。
[1061]
实施例29
[1062]
化合物i-29：2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(((2s，4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1063][1064]
化合物i-29的合成参考化合物i-14，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a14)代替((2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12)，((2s，4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c2)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物i-29。
[1065]
化合物i-29(11.6毫克)。ms:586.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.33
–
7.05(m,4h),6.84(s,1h),6.18(d,j＝16.7hz,1h),5.77(d,j＝10.4hz,1h),4.94
–
4.81(mz,1h),4.67
–
4.30(m,2h),4.16
–
3.42(m,9h),3.32
–
2.60(m,13h),2.39
–
1.59(m,6h)。
[1066]
实施例30
[1067]
化合物i-30：2-((2s)-4-(2'-(((2s，4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-((e)-4-甲氧基-2-烯基)哌嗪-2-基)乙腈
[1068][1069]
化合物i-30的合成参考化合物i-14，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a14)代替((2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12)，((2s，4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c2)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，和(e)-4-甲氧基-2-烯酰氯(中间体b4)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-30。
[1070]
化合物i-30(8.4毫克)。ms:630.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.26
–
7.04(m,4h),6.66
–
6.21(m,1h),5.06(s,1h),4.43
–
3.93(m,3h),3.89
–
3.43(m,9h),3.35
–
3.19(m,6h),3.16
–
3.14(m,3h),3.12
–
2.52(m,5h),2.29
–
2.21(m,3h),2.19
–
1.92(m,2h),1.92
–
1.64(m,5h)。
[1071]
实施例31
[1072]
化合物i-31：2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1073][1074]
[1075]
步骤1:(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
[1076][1077]
将(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a14,600毫克,0.969毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入2-乙基吡啶-3-醇(239毫克,1.938毫摩尔)和氢氧化钠(116毫克,2.91毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌4小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(580毫克,85％收率)。ms:706.1(m+h)
+
。
[1078]
步骤2:(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
[1079][1080]
将(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(580毫克，0.822毫摩尔)和锌粉(161毫克，2.46毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(280毫克,52.9％收率)。ms:644.1(m+h)
+
。
[1081]
步骤3:2-((2s)-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1082][1083]
将(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(280毫克,0.435毫摩尔)溶于乙醇(15毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(231毫克)。反应混合物在氢气作用下室温搅拌12小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状物2-((2s)-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(222毫克,100％收率)。ms:510.1(m+h)
+
。
[1084]
步骤4:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1085][1086]
将2-((2s)-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(100毫克,0.196毫摩尔)和tea(19.86毫克,0.196毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(17.76毫克,0.196毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备的到白色固体2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(14毫克,7.3％收率)。ms:564.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.36
–
8.15(m,1h),7.61
–
7.57(m,1h),7.36
–
7.21(m,1h),7.17
–
7.89(m,5h),6.76(s,1h),6.25
–
6.10(m，1h)，5.80
–
5.54(m，1h)，4.69(s，4h)，3.69(m，3h)，3.24
–
2.94(m，2h)，2.78(m，5h)，2.15
–
1.78(m4h),1.42
–
1.15(m,4h)。
[1087]
实施例32
[1088]
化合物i-32：2-((2s)-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1089][1090]
化合物i-32的合成参考化合物i-31，通过使用2-氟丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-32。
[1091]
化合物i-32(9.6毫克)。ms:582.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.52(d,j＝5.0hz,1h),8.24
–
8.16(m,1h),7.75(dd,j＝8.4,5.7hz,1h),7.26
–
7.07(m,4h),5.39
–
5.16(m,2h),4.82
–
4.58(m,3h),4.21
–
3.90(m,2h),3.78
–
3.61(m,1h),3.54
–
3.39(m,1h),3.23
–
3.18(m,1h),3.10
–
2.58(m,7h),2.15
–
1.76(m,4h),1.44
–
1.24(m,3h)。
[1092]
实施例33
[1093]
化合物i-33：2-((2s)-1-乙酰基-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1094][1095]
化合物i-33的合成参考化合物i-31，通过使用乙酰氯代替丙烯酰氯制备得到化合物i-33。
[1096]
化合物i-33(9.6毫克)。ms:552.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.52(d,j＝5.6hz,1h),8.27
–
8.10(m,1h),7.85
–
7.67(m,1h),7.28
–
7.04(m,4h),4.62
–
4.31(m,1h),3.88
–
3.79(m,2h),3.76
–
3.33(m,3h),3.25
–
2.47(m,9h),2.33
–
1.76(m,6h),1.31
–
1.21(m,4h)。
[1097]
实施例34
[1098]
化合物i-34：2-((2s)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-5'，8'-二氢-6'h-螺环[色满-4,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1099]
[1100]
化合物i-34的合成参考化合物i-22，通过使用2-氟丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-34。
[1101]
化合物i-34(14.6毫克)。ms:576.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.28
–
7.11(m,2h),6.97
–
6.74(m,2h),5.32
–
5.09(m,2h),4.82
–
4.42(m,3h),4.36
–
3.55(m,9h),3.51
–
3.22(m,3h),3.15
–
2.81(m,5h),2.45
–
1.86(m,7h)。
[1102]
实施例35
[1103]
化合物i-35：2-((2s)-1-((e)-4-(二甲胺基)but-2-烯基)-4-(2
’‑
((2s，4s)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6
’‑
氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6’h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1104][1105]
将2-((2s)-4-(2'-(((2s，4s)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物i-28/步骤3,150毫克,0.289毫摩尔)和diea(112毫克,0.866毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(e)-4-溴代-2-烯酸(47.6毫克,0.289毫摩尔)和2-(3h-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基尿铵六氟磷酸盐(v)(110毫克,0.289毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在20℃搅拌1小时，然后二甲胺(0.866毫摩尔)加入到上述反应液中并在室温继续搅拌反应2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备得到白色固体2-((2s)-1-((e)-4-(二甲胺基)丁-2-烯基)-4-(2
’‑
((2s，4s)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6
’‑
氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6’h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(7.52毫克,4.3％收率)。ms:576.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.33
–
7.02(m,4h),6.65(s,2h),5.11
–
4.98(m,1h),4.42
–
4.21(m,1h),4.19
–
4.01(m,2h),3.83
–
3.42(m,10h),3.23
–
2.51(m,10h),2.45
–
2.13(m,10h),2.07
–
1.60(m,2h)。
[1106]
实施例36
[1107]
化合物i-36：2-((2s)-4-(2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1127][1128]
将(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3,600毫克,1.026毫摩尔)和diea(1.4毫升,8.2毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入n，n-二甲基氮杂环丁胺盐酸盐(355毫克,2.05毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌11小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(600毫克,90.2％收率)。ms:649.1(m+h)
+
。
[1129]
步骤2:(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1130][1131]
将(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((1-(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(600毫克,0.925毫摩尔)和锌粉(181毫克,2.77毫摩尔)加到乙酸(10毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(480毫克,88％收率)。ms:587.1(m+h)
+
。
[1132]
步骤3:2-((2s)-4-(2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1133]
[1134]
将(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300毫克,0.511毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2-((2s)-4-(2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(250毫克,100％收率)。ms:487.1(m+h)
+
。
[1135]
步骤4:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(3-(二甲胺基)壬二酸-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1136][1137]
将2-((2s)-4-(2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(100毫克,0.205毫摩尔)和tea(20.79毫克,0.205毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(18.60毫克,0.205毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备得到白色固体2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(3-(二甲胺基)壬二酸-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(26毫克,24.8％收率)。ms:541.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.21
–
7.03(m,4h),6.79(s,1h),6.27(d,j＝16.6hz,1h),5.81(d,j＝10.6hz,1h),4.19
–
3.96(m,3h),3.97
–
3.68(m,4h),3.35
–
3.29(m,2h),3.24
–
2.92(m,7h),2.82
–
2.65(m,2h),2.21(s，6h)，2.12
–
1.98(m，1h)，1.87
–
1.71(m，3h)。
[1138]
化合物ii-1a和ii-1b:2-((s)-1-丙烯酰-4-((r)-2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-1-丙烯酰-4-((s)-2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1139][1140]
2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(3-(二甲胺基)壬二酸-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四
氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(20毫克)经sfc手性拆分(柱型号：dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物ii-1a(保留时间为1.42分钟,5毫克)和第二个组分峰化合物ii-1b(保留时间为2.71分钟,7毫克)。ms:541.1(m+h)
+
。
[1141]
化合物ii-1a(保留时间为1.42分钟,毫克)。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.21
–
7.03(m,4h),6.79(s,1h),6.27(d,j＝16.6hz,1h),5.81(d,j＝10.6hz,1h),4.19
–
3.96(m,3h),3.97
–
3.68(m,4h),3.35
–
3.29(m,2h),3.24
–
2.92(m,7h),2.82
–
2.65(m,2h),2.21(s,6h),2.12
–
1.98(m,1h),1.87
–
1.65(m,3h)。
[1142]
化合物ii-1b(保留时间为2.71分钟,7毫克)。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.21
–
7.03(m,4h),6.79(s,1h),6.27(d,j＝16.6hz,1h),5.81(d,j＝10.6hz,1h),4.19
–
3.96(m,3h),3.97
–
3.68(m,4h),3.35
–
3.29(m,2h),3.24
–
2.92(m,7h),2.82
–
2.65(m,2h),2.21(s,6h),2.12
–
1.98(m,1h),1.87
–
1.65(m,3h)。
[1143]
实施例40
[1144]
化合物ii-2：2-((2s)-4-(2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-甲基丙烯酰哌嗪-2-基)乙腈
[1145][1146]
化合物ii-2的合成参考化合物ii-1，通过使用2-氟丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物ii-2。
[1147]
化合物ii-2(34.3毫克)。ms:559.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.12
–
6.91(m,4h),5.29
–
5.19(m,2h),4.23
–
3.96(m,3h),3.96
–
3.65(m,3h),3.42
–
2.91(m,11h),2.81(s,2h),2.20
–
2.15(m,6h),2.10
–
1.78(m,5h)。
[1148]
化合物ii-2a和ii-2b：2-((s)-4-((r)-2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-4-((s)-2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1149][1150]
2-((2s)-4-(2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-甲基丙烯酰哌嗪-2-基)乙腈(30毫克)经sfc手性拆分(柱型号：dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物ii-2a(保留时间为1.11分钟,10毫克)和第二个组分峰化合物ii-2b(保留时间为2.21分钟,9毫克)。ms:559.1(m+h)
+
。
[1151]
化合物ii-2a(保留时间为1.11分钟,10毫克)。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.12
–
6.90(m,4h),5.29
–
4.99(m,2h),4.23
–
3.96(m,3h),3.96
–
3.65(m,3h),3.42
–
2.91(m,11h),2.81(s,2h),2.20
–
2.12(m,6h),2.10
–
1.78(m,5h)。
[1152]
化合物ii-2b(保留时间为2.21分钟,9毫克)。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.12
–
6.90(m,4h),5.29
–
4.99(m,2h),4.23
–
3.96(m,3h),3.96
–
3.65(m,3h),3.42
–
2.91(m,11h),2.81(s,2h),2.20
–
2.12(m,6h),2.10
–
1.78(m,5h)。
[1153]
实施例41
[1154]
化合物ii-3：2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-氯-6'-氧-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1155][1156]
步骤1:(2s)-4-(2'-氯-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1157][1158]
将(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3,250毫克,0.427毫摩尔)和锌粉(84毫克,1.28毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-4-(2'-氯-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(130毫克,58.2％收率)。ms:524.1(m+h)
+
。
[1159]
步骤2:2-((2s)-4-(2'-氯-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1160][1161]
将(2s)-4-(2'-氯-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(130毫克,0.248毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌11小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2-((2s)-4-(2'-氯-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(106毫克,100％收率)。ms:424.1(m+h)
+
。
[1162]
步骤3:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-氯-6'-氧-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1163][1164]
将2-((2s)-4-(2'-氯-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(106毫克,0.205毫摩尔)和tea(20.79毫克,0.205毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(18.60毫克,0.205毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备得到白色固体2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-氯-6'-氧-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(29.6毫克,24.8％收率)。ms:477.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.17
–
6.95(m,4h),6.80(s,1h),6.28
–
6.12(m,1h),5.83
–
5.69(m,1h),5.09(s,1h),4.81
–
4.44(m,1h),4.21
–
3.72(m,3h),3.55
–
3.49(m,1h),3.42
–
3.22(m,4h),3.18
–
2.96(m,1h),2.82
–
2.67(m,3h),2.13
–
1.70(m,3h)。
[1165]
实施例42
[1166]
化合物ii-4：2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-羟基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1167][1168]
步骤1:(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-羟基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1169][1170]
将(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3,250毫克,0.427毫摩尔)和锌粉(84毫克,1.28毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-羟基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60毫克,27.8％收率)。ms:505.1(m+h)
+
。
[1171]
步骤2:2-((2s)-4-(2'-羟基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1172][1173]
将(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-羟基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60毫克,0.119毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2-((2s)-4-(2'-羟基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克,100％收率)。ms:405.1(m+h)
+
。
[1174]
步骤3:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-羟基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1175][1176]
将2-((2s)-4-(2'-羟基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(48毫克,0.119毫摩尔)和diea(33.5毫克,0.259毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(10.74毫克,0.119毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备得到白色固体2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-羟基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(13.6毫克,25.1％收率)。ms:459.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.15
–
6.92(m,4h),6.80(s,1h),6.27
–
6.04(m,1h),5.82
–
5.65(m,1h),4.13
–
3.99(m,2h),3.42
–
3.20(m,4h),3.16
–
2.69(m,5h),2.17
–
1.75(m,5h),1.28(s,1h)。
[1177]
实施例43
[1178]
化合物ii-5a和化合物ii-5b：2-((s)-1-丙烯酰-4-((s)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-1-丙烯酰-4-((r)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1179][1180]
步骤1:(2s)-4-(5-氨基-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1181][1182]
将(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3,180毫克,0.308毫摩尔)溶于甲醇(5毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(150毫克)。反应混合物在氢气作用下室温搅拌5小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到无色油状物(2s)-4-(5-氨基-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(130毫克,48.7％收率)。ms:522.1(m+h)
+
。
[1183]
步骤2:(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1184][1185]
将(2s)-4-(5-氨基-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(113毫克,0.065毫摩尔)和甲醇钠(0.436毫摩尔)溶于dmf(2毫升)中，反应混合物在50度搅拌1小时。反应完毕后，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克,94％收率)。ms:489.1(m+h)
+
。
[1186]
步骤3:2-((2s)-4-(6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1187][1188]
将(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克,0.205毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2-((2s)-4-(6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(80毫克,100％收率)。ms:389.1(m+h)
+
。
[1189]
步骤4:2-((s)-1-丙烯酰-4-((s)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-1-丙烯酰-4-((r)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1190][1191]
将2-((2s)-4-(6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(150毫克,0.193毫摩尔)和diea(49.9毫克,0.386毫摩尔)溶于
二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(26.2毫克,0.290毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备得到均为白色固体的化合物ii-5a(保留时间为3.88分钟,5毫克)和化合物ii-5b(保留时间为4.42分钟,8毫克)。ms:443.1(m+h)
+
。
[1192]
化合物ii-5a(保留时间为3.88分钟,5毫克)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.40(s,1h),7.11
–
6.90(m,4h),6.86(s,1h),6.22
–
6.13(m,1h),5.76
–
5.56(m,1h),5.06(s,1h),4.80(s,1h),4.36(s,1h),4.03(s,1h),3.59
–
3.49(m,2h),3.47
–
3.23(m,2h),3.06
–
2.99(m,2h),2.95(s,2h),2.77(s,2h),2.32(s,1h),1.77
–
1.56(m,2h)。
[1193]
化合物ii-5b(保留时间为4.42分钟,8毫克)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.40(s,1h),7.11
–
6.90(m,4h),6.86(s,1h),6.22
–
6.13(m,1h),5.76
–
5.56(m,1h),5.06(s,1h),4.80(s,1h),4.36(s,1h),4.03(s,1h),3.59
–
3.49(m,2h),3.47
–
3.23(m,2h),3.06
–
2.99(m,2h),2.95(s,2h),2.77(s,2h),2.32(s,1h),1.77
–
1.56(m,2h)。
[1194]
实施例44
[1195]
化合物ii-6：2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(3-(二乙胺基)壬二酸-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1196][1197]
化合物ii-6的合成参考化合物ii-1，通过使用n，n-二乙基氮杂环丁胺盐酸盐代替n，n-二甲基氮杂环丁胺盐酸盐制备得到化合物ii-6。
[1198]
化合物ii-6(27.6毫克)。ms:570.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.24
–
7.01(m,4h),6.18
–
5.98(m,1h),5.76
–
5.69(m,1h),5.06(s,1h),4.78(s,1h),4.36
–
4.07(m,8h),3.69
–
3.45(m,5h),3.13
–
3.07(m,4h),2.96
–
2.86(m,2h),2.74
–
2.56(m,2h),1.74
–
1.56(m,3h),1.28
–
1.11(m,6h)。
[1199]
实施例45
[1200]
化合物i-94:2-((2s)-4-(6-氯-5-氟-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1201][1202]
化合物i-94的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((6-氯-5-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a51)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-94。
[1203]
化合物i-94(35毫克)。ms:626.2(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.65(s,1h),7.38(s,1h),7.21
–
7.10(d,j＝8.6hz,1h),5.43
–
5.10(m,2h),4.53
–
4.41(m,3h),3.78
–
3.65(m,3h),3.61
–
3.54(m,2h),3.46(s,1h),3.13(d,j＝11.8hz,2h),3.05
–
2.93(m,2h),2.91(d,j＝4.7hz,3h),2.86
–
2.77(m,1h),2.75
–
2.69(m,2h),2.28
–
2.17(m,1h),2.06
–
2.01(m,1h),1.74
–
1.57(m,8h)。
[1204]
实施例46
[1205]
化合物i-39:4'-(2-丙烯酰-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[1206][1207]
化合物i-39的合成参考化合物i-5，通过使用6-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体a16)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-39。
[1208]
化合物i-39(9.6毫克)。ms:543.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.16
–
6.90(m,4h),6.43
–
6.17(m,2h),5.75
–
5.65(m,1h),4.95
–
4.84(m,3h),4.65
–
4.50(m,1h),4.31
–
4.21(m,2h),4.18
–
3.66(m,7h),3.51
–
3.41(m,1h),3.23(s,1h),3.04(s,3h),2.94
–
2.87(m,1h),2.81
–
2.65(m,2h),2.47
–
2.28(m,1h),2.26
–
1.74(m,8h)。
[1209]
实施例47
[1210]
化合物i-40:4'-(7-丙烯酰-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
[1211][1212]
化合物i-40的合成参考化合物i-5，通过使用7-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(中间体a17)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-40。
[1213]
化合物i-40(12.1毫克)。ms:557.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.14
–
6.90(m,4h),6.59
–
6.41(m,1h),6.27
–
6.15(m,1h),5.76
–
5.45(m,1h),4.77
–
4.51(m,2h),4.10(s,1h),3.99
–
3.40(m,10h),3.01
–
2.85(m,4h),2.81
–
2.64(m,2h),2.47
–
1.71(m,13h)。
[1214]
实施例48
[1215]
化合物i-41:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-((3r，4r)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1216][1217]
化合物i-41的合成参考化合物i-14，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a14)代替((2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12)，(3r，4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇(中间体c4)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物i-41。
[1218]
化合物i-41(14.6毫克)。ms:558.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.28
–
7.05(m,4h),6.80(s,1h),6.38
–
6.24(m,1h),5.83(d,j＝10.2hz,1h),5.19
–
4.61(m,2h),4.50
–
4.00(m,3h),3.99
–
3.43(m,5h),3.41(s,3h),3.37
–
2.74(m,9h),2.22
–
1.78(m,4h)。
[1219]
实施例49
[1220]
化合物i-42:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(6'-氧基-2'-(吡啶-3-基)-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1221][1222]
化合物i-42的合成参考化合物i-14，通过使用(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a18)代替(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12/步骤1)制备得到化合物i-42。
[1223]
化合物i-42(19.1毫克)。ms:520.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ9.57(s,1h),9.18(s,1h),8.76(s,1h),7.91(d,j＝7.9hz,1h),7.36
–
7.05(m,4h),6.83(s,1h),6.30(d,j＝16.6hz,1h),5.84(d,j＝10.8hz,1h),5.18
–
4.51(m,2h),3.94
–
3.87(m,3h),3.79
–
3.16(m,4h),3.16
–
2.73(m,4h),2.14
–
1.77(m,4h)。
[1224]
实施例50
[1225]
化合物i-43:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(2-甲基吡啶-3-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1226][1227]
化合物i-43的合成参考化合物i-14，通过使用2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a19)代替(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12/步骤1)制备得到化合物i-43。
[1228]
化合物i-43(16.1毫克)。ms:534.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ9.14
–
8.98(m,1h),8.69(d,j＝4.5hz,1h),7.91(d,j＝7.6hz,1h),7.19
–
6.94(m,4h),6.82(s,1h),6.29
–
6.15(m,1h),5.84
–
5.64(m,1h),5.26
–
4.87(m,2h),4.26
–
3.35(m,4h),3.27
–
2.71(m,9h),2.16
–
1.78(m,5h)。
[1229]
实施例51
[1230]
化合物i-44:2-((2s)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-(2-甲基吡啶-3-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1231][1232]
化合物i-44的合成参考化合物i-14，通过使用2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a19)代替(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12/步骤1)和2-氟丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-44。
[1233]
化合物i-44(10.1毫克)。ms:552.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ9.09(dd,j＝15.4,8.1hz,1h),8.70(d,j＝5.6hz,1h),7.93(t,j＝7.1hz,1h),7.37
–
7.11(m,4h),5.32
–
5.09(m,2h),4.12
–
4.09(m,1h),4.05
–
3.35(m,5h),3.30
–
2.74(m,9h),2.24
–
1.76(m,5h)。
[1234]
实施例52
[1235]
化合物i-45:2-((2s)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(6'-氧基-2'-(吡啶-3-基)-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1236][1237]
化合物i-45的合成参考化合物i-14，通过使用(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a18)代替(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12/步骤1)和2-氟丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-45。
[1238]
化合物i-45(11.1毫克)。ms:538.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ9.45(s,1h),8.74(d,j＝8.1hz,1h),8.59(d,j＝4.9hz,1h),7.54(d,j＝7.1hz,1h),7.30
–
7.07(m,4h),5.32
–
5.12(m,2h),4.41
–
3.33(m,6h),3.27
–
2.69(m,6h),2.30
–
1.74(m,5h)。
[1239]
实施例53
[1240]
化合物i-46:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-((((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)硫基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1241][1242]
化合物i-46的合成参考化合物i-5，通过使用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲硫醇(中间体c5)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物i-46。
[1243]
化合物i-46(11.7毫克)。ms:572.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.30
–
7.11(m,4h),6.81(s,1h),6.28
–
6.10(m,1h),5.83
–
5.65(m,1h),5.09(s,1h),4.21
–
3.43(m,6h),3.28
–
2.75(m,9h),2.54
–
2.37(m,1h),2.01
–
1.69(m,10h),1.29(s,2h)
[1244]
实施例53
[1245]
化合物i-47:2-((2s)-4-(2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-甲基丙烯酰哌嗪-2-基)乙腈
[1246][1247]
化合物i-47的合成参考化合物i-14，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a14)代替((2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和甲基丙烯酰氯代替丙烯酰氯制备得到化合物i-47。
[1248]
化合物i-47(19.6毫克)。ms:588.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.17(s,4h),5.37
–
5.01(m,3h),4.67
–
4.51(m,1h),4.35
–
3.82(m,4h),3.77
–
3.44(m,1h),2.92
–
2.57(m,14h),2.51
–
1.75(m,8h),1.38
–
1.24(m,2h)。
[1249]
实施例54
[1250]
化合物i-48:2-((2s)-1-((e)-but-2-烯基)-4-(2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1251][1252]
化合物i-48的合成参考化合物i-14，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a14)代替((2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和(e)-丁-2-烯酰氯代替丙烯酰氯制备得到化合物i-48。
[1253]
化合物i-48(11.6毫克)。ms:588.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.34
–
7.11(m,4h),6.91(s,1h),6.51(s,1h),5.48
–
5.31(m,1h),4.82
–
4.53(m,3h),4.34
–
3.85(m,3h),3.54(m,3h),3.21
–
2.76(m,8h),2.65(s,1h),2.50
–
1.73(m,9h),1.33
–
1.24(m,2h)。
[1254]
实施例55
[1255]
化合物i-49:2-((2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙酸甲酯
[1256][1257]
化合物i-49的合成参考化合物i-14，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a14)代替((2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氯-2-氧代乙酸甲酯代替丙烯酰氯制备得到化合物i-49。
[1258]
化合物i-49(21.6毫克)。ms:606.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.30
–
7.10(m,4h),5.47
–
5.31(m,1h),4.94(s,1h),4.77
–
4.69(m,1h),4.65
–
4.51(m,1h),4.47
–
4.17(m,2h),4.06
–
3.85(m,4h),3.77
–
3.33(m,3h),3.22
–
2.76(m,8h),2.65
–
2.54(m,1h),2.37
–
2.25(m,1h),2.15(s,3h),2.12
–
1.73(m,4h),1.29
–
1.23(m,2h)。
[1259]
实施例56
[1260]
化合物i-50:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，
6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1261][1262]
步骤1:(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
[1263][1264]
将4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a14,300毫克,0.485毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入甲硫醇钠(67.9毫克,0.969毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌4小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(320毫克,105％收率)。ms:631.1(m+h)
+
。
[1265]
步骤2:(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3，2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
[1266][1267]
将(2s)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(300毫克,0.476毫摩尔)和锌粉(155毫克,2.378毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在65度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(180毫克,66.5％收率)。ms:569.1(m+h)
+
。
[1268]
步骤3:2-((2s)-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1269][1270]
将(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(100毫克,0.176毫摩尔)乙酸(5毫升)和40％氢溴酸的乙酸溶液(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在50度搅拌13小时。反应完毕后,反应溶液浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体2-((2s)-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(80毫克,105％收率)。ms:435.1(m+h)
+
。
[1271]
步骤4:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1272][1273]
将2-((2s)-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(80毫克,0.184毫摩尔)和diea(23.79毫克,0.184毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(24.99毫克，0.276毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯
稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备的到白色固体2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(10.72毫克,11.9％收率)。ms:489.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.29
–
6.77(m,6h),6.17
–
5.98(m,1h),5.75
–
5.54(m 1h),4.93
–
4.87(m,1h),4.44
–
3.92(m,1h),3.76
–
3.44(m,6h),3.34
–
2.61(m,7h),1.88
–
1.64(m,4h)。
[1274]
实施例57
[1275]
化合物i-51:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1276][1277]
步骤1:(2s)-2-(氰基甲基)-4-(5'-甲基-2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
[1278][1279]
将(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(化合物i-50/步骤2,400毫克,0.703毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入钠氢(16.88毫克,0.703毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌15分钟，将碘甲烷(300毫克,2.110毫摩尔)在0℃加到上述反应液中，并在0℃继续搅拌3小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备的到黄色油状物(2s)-2-(氰基甲基)-4-(5'-甲基-2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(350毫克,85％收率)。ms:583.1(m+h)
+
。
[1280]
步骤2:(2s)-2-(氰甲基)-4-(5'-甲基-2'-(甲基亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
[1281][1282]
将(2s)-2-(氰基甲基)-4-(5'-甲基-2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(400毫克,0.686毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入m-cpba(118毫克,0.686毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌15分钟，然后在室温继续搅拌3小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物(2s)-2-(氰甲基)-4-(5'-甲基-2'-(甲基亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(411毫克,100％收率)，未经纯化直接用于下一步反应。ms:599.1(m+h)
+
。
[1283]
步骤3:(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
[1284][1285]
将(2s)-2-(氰甲基)-4-(5'-甲基-2'-(甲基亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(350毫克,0.585毫摩尔)和((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(156毫克,1.17毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入碳酸铯(571毫克,1.75毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌11小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(260毫克,66.6％收率)。ms:668.1(m+h)
+
。
[1286]
步骤4:2-((2s)-4-(2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1287][1288]
将(2s)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(260毫克,0.389毫摩尔)溶于乙醇醇(5毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(71毫克)。反应混合物在氢气作用下室温搅拌2小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状物2-((2s)-4-(2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(120毫克,57.7％收率)。ms:534.1(m+h)
+
。
[1289]
步骤5:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1290]
[1291]
将2-((2s)-4-(2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(120毫克,0.225毫摩尔)和diea(0.12毫升,0.675毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(20.35毫克,0.225毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备的到黄色固体2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(40毫克,30.3％收率)。ms:588.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz，methanol-d4)δ7.29
–
7.10(m，4h)，6.79(s，1h)，6.27
–
6.11(m,1h),5.82
–
5.67(m,1h),5.48
–
5.21(m,1h),4.60(m,2h),4.12(m,2h),3.84
–
3.32(m,4h),3.22
–
2.22(m,14h),2.14
–
2.10(m,1h),2.08
–
1.63(m,4h),1.29
–
1.19(m,3h)。
[1292]
实施例58
[1293]
化合物i-52:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(6'-氧基-2'-(吡啶-2-基甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1294][1295]
化合物i-52的合成参考化合物i-14，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a14)代替((2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12)，吡啶-2-基甲醇代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物i-52。
[1296]
化合物i-52(20.6毫克)。ms:550.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.66(d,j＝5.2hz,1h),8.19(d,j＝8.8hz,1h),7.83(t,j＝8.3hz,1h),7.65(d,j＝6.7hz,1h),7.31
–
7.06(m,5h),6.79(s,1h),6.28
–
6.15(m,1h),5.82
–
5.71(m,1h),5.60(s,2h),5.01(s,1h),4.26
–
3.43(m,2h),3.28
–
2.61(m,5h),2.26
–
1.68(m,6h),1.28
–
1.13(m,2h)。
[1297]
实施例59
[1298]
化合物i-53:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-((((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
3,4,5’,8
’‑
四氢-2h,6’h-螺环[萘-1,7
’‑
吡啶[3,2-d]嘧啶]-4
’‑
基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1305][1306]
将(2s)-2-(氰甲基)-4-(2'-((((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6'-氧代-3，4，5'，8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(210毫克,0.331毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和盐酸的1,4-二氧六环溶液(4.0m,1毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体2-((2s)-4-(2
’‑
((((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6
’‑
氧代-3,4,5’,8
’‑
四氢-2h,6’h-螺环[萘-1,7
’‑
吡啶[3,2-d]嘧啶]-4
’‑
基)哌嗪-2-基)乙腈(160毫克,90％收率)。ms:543.3(m+h)
+
。
[1307]
步骤3:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-((((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1308][1309]
将2-((2s)-4-(2
’‑
((((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6
’‑
氧代-3,4,5’,8
’‑
四氢-2h,6’h-螺环[萘-1,7
’‑
吡啶[3,2-d]嘧啶]-4
’‑
基)哌嗪-2-基)乙腈(160毫克,0.300毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在-50℃时搅拌缓慢加入碳酸钠(95毫克,0.899毫摩尔)和丙烯酰氯(27.1毫克,0.300毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在-50℃并搅拌5分钟，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc制备的到黄色固体2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-((((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(11.65毫克,5.8％收率)。ms:576.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.27
–
7.04(m,4h),6.81(s,1h),6.36
–
6.20(m,1h),5.83
–
5.69(m,1h),5.19
–
4.92(m,1h),4.22
–
3.74(m,3h),3.66
–
3.45(m,8h),3.11
–
2.76(m,5h),2.54
–
2.47(m,1h),2.15(s,9h),1.29(s,2h)。
[1310]
实施例60
[1311]
化合物i-54:2-((2s，5r)-1-丙烯酰-5-甲基-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)
甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1312][1313]
化合物i-54的合成参考化合物i-14，通过使用(2s，5r)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a20)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2，3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12)制备得到化合物i-54。
[1314]
化合物i-54(14.6毫克)。ms:570.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.28
–
7.02(m,4h),6.97
–
6.72(m,1h),6.30(d,j＝16.6hz,1h),5.83(d,j＝10.7hz,1h),4.78
–
4.25(m,2h),4.01
–
3.35(m,7h),3.24
–
2.72(m,9h),2.49
–
1.73(m,10h),1.26
–
0.89(m,3h)。
[1315]
实施例61
[1316]
化合物i-55:2-((2s，5r)-1-(2-氟丙烯酰基)-5-甲基-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1317][1318]
化合物i-55的合成参考化合物i-14，通过使用(2s，5r)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a20)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体a12)和2-氟代丙烯酰氯代替丙烯酰氯制备得到化合物i-55。
[1319]
化合物i-55(20.6毫克)。ms:588.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.32
–
6.99(m,4h),5.31
–
5.21(m,2h),4.74
–
4.19(m,2h),3.95
–
3.36(m,7h),3.26
–
2.76(m,9h),2.45
–
1.75(m,10h),1.26
–
0.99(m,3h)。
[1320]
实施例62
[1321]
化合物i-56:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(7-氯-2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1322][1323]
化合物i-56的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a21)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物i-56。
[1324]
化合物i-56(20.6毫克)。ms:608.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz，methanol-d4)δ7.34
–
7.09(m，3h)6.81(s,1h),6.29
–
6.09(m,1h),5.83
–
5.69(m,1h),5.48
–
5.35(m,1h),4.68
–
3.86(m,8h),3.80
–
3.36(m,6h),3.24
–
2.76(m,6h),2.64
–
2.51(m,1h),2.38
–
2.28(m,1h),2.15(s,1h),2.11
–
1.96(m,1h),1.96
–
1.75(m,3h)。
[1325]
实施例63
[1326]
化合物i-57:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(5-氯-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1327][1328]
化合物i-57的合成参考化合物i-5，通过使用((2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a22)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-57。
[1329]
化合物i-57(10.6毫克)。ms:590.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.40
–
7.14(m,3h),6.82(s,1h),6.29(d,j＝16.8hz,1h),5.84(d,j＝10.9hz,1h),4.79
–
4.43(m,1h),4.39
–
3.38(m,5h),3.28
–
2.61(m,10h),2.52
–
1.78(m,11h),1.35
–
1.30(m,2h)。
[1330]
实施例63
[1331]
化合物i-58:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(6-氯-2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1332][1333]
化合物i-58的合成参考化合物i-5，通过使用((2s)-4-(2-氯-6-((6-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a23)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物i-58。
[1334]
化合物i-58(12.6毫克)。ms:608.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.31
–
7.10(m,3h),6.81(s,1h),6.29(d,j＝16.6hz,1h),5.83(d,j＝10.5hz,1h),5.48
–
5.34(m,1h),4.78
–
3.40(m,8h),3.22
–
2.56(m,10h),2.45
–
2.15(m,5h),2.08
–
1.68(m,4h)。
[1335]
实施例64
[1336]
化合物i-59:2-((2s)-4-(5-氯-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1337][1338]
化合物i-59的合成参考化合物i-5，通过使用((2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a22)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯代替丙烯酰氯制备得到化合物i-59。
[1339]
化合物i-59(21.6毫克)。ms:608.2(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.36
–
7.14(m,3h),5.32
–
5.21(m,2h),4.78
–
4.45(m,2h),4.35
–
3.38(m,7h),3.28
–
2.64(m,8h),2.56
–
1.79(m,9h),1.37
–
1.31(m,3h)。
[1340]
化合物i-59a和化合物59b:2-((s)-4-((s)-5-氯-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-4-((r)-5-氯-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)
甲氧基)-6'-氧基-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1341][1342]
将2-((2s)-4-(5-氯-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(180毫克)经sfc手性拆分(柱型号：dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物i-59a(保留时间为1.254分钟，60毫克)和第二个组分峰化合物i-59b(保留时间为2.267分钟，80毫克)。ms:608.2(m+h)
+
。
[1343]
化合物i-59a(保留时间为1.254分钟)ms:608.2(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.78(s,1h),7.40
–
7.18(m,3h),7.05
–
7.01(m,2h),5.55
–
5.10(m,2h),4.60
–
4.36(m,2h),3.84
–
3.47(m,6h),3.12(d,j＝13.0hz,3h),3.03
–
2.83(m,6h),2.80
–
2.58(m,2h),2.22
–
2.15(m,1h),2.04
–
2.01(m,1h),1.95
–
1.61(m,6h)。
[1344]
化合物i-59b(保留时间为2.267分钟)ms:608.2(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.78(s,1h),7.40
–
7.18(m,3h),7.05
–
7.01(m,2h),5.55
–
5.10(m,2h),4.60
–
4.36(m,2h),3.84
–
3.47(m,6h),3.12(d,j＝13.0hz,3h),3.03
–
2.83(m,6h),2.80
–
2.58(m,2h),2.22
–
2.15(m,1h),2.04
–
2.01(m,1h),1.95
–
1.61(m,6h)。
[1345]
实施例65
[1346]
化合物i-60:2-((2s)-4-(6-氯-2'-((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1347][1348]
化合物i-60的合成参考化合物i-5，通过使用((2s)-4-(2-氯-6-((6-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a23)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝
基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯代替丙烯酰氯制备得到化合物i-60。
[1349]
化合物i-60(50.1毫克)。ms:626.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.32
–
7.14(m,3h),5.63
–
5.22(m,3h),4.82
–
4.54(m,2h),4.38
–
3.86(m,5h),3.80
–
3.45(m,5h),3.22
–
2.58(m,9h),2.53
–
1.77(m,6h)。
[1350]
实施例66
[1351]
化合物i-61:2-((s)-4-((s)-7-氯-2'-((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1352][1353]
化合物i-61的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a21)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-61。
[1354]
化合物i-61(51.1毫克)。ms:626.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.28
–
7.07(m,3h),5.59
–
5.22(m,3h),4.81
–
4.76(m,2h),4.57
–
4.45(m,1h),4.36
–
3.86(m,5h),3.79
–
3.33(m,7h),3.24
–
2.96(m,5h),2.81
–
2.71(m,2h),2.65
–
2.51(m,1h),2.38
–
2.19(m,1h),2.11
–
1.98(m,1h),1.96
–
1.78(m,3h)。
[1355]
实施例67
[1356]
化合物i-62:2-((s)-1-丙烯酰-4-((s)-2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1357][1358]
化合物i-62的合成参考化合物i-5，通过使用(s)-4-(2-氯-6-(((s)-1-(甲氧羰
基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a29)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物i-62。
[1359]
化合物i-62(21.1毫克)。ms:574.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.23
–
7.06(m,4h),6.82(s,1h),6.29(d,j＝16.7hz,1h),5.83(d,j＝10.6hz,1h),5.17
–
5.01(m,2h),4.57(s,1h),4.36
–
4.29(m,2h),4.25
–
4.01(m,2h),3.85
–
3.70(m,1h),3.65
–
3.42(m,3h),3.29
–
2.97(m,5h),2.92
–
2.79(m,2h),2.67
–
2.58(m,1h),2.54(s,3h),2.26
–
2.18(m,1h),2.14
–
1.82(m,5h)。
[1360]
实施例68
[1361]
化合物i-63:2-((s)-1-丙烯酰-4-((r)-2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1362][1363]
化合物i-63的合成参考化合物i-5，通过使用(s)-4-(2-氯-6-(((r)-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a30)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物i-63。
[1364]
化合物i-63(31.1毫克)。ms:574.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.32
–
7.05(m,4h),6.80(s,1h),6.27(d,j＝16.7hz,1h),5.82(d,j＝10.6hz,1h),5.16
–
4.98(m,2h),4.80
–
4.28(m,3h),4.15
–
3.74(m,3h),3.66
–
3.34(m,4h),3.17
–
2.58(m,7h),2.52(s,3h),2.25
–
2.20(m,1h),2.10
–
1.74(m,5h)。
[1365]
实施例69
[1366]
化合物i-64:2-((s)-4-((r)-2'-((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1367][1368]
化合物i-64的合成参考化合物i-5，通过使用(s)-4-(2-氯-6-(((r)-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a30)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-64。
[1369]
化合物i-64(17.1毫克)。ms:592.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.17
–
6.90(m,4h),5.51
–
5.07(m,3h),4.37
–
4.24(m,2h),4.12
–
4.02(m,1h),3.87
–
3.71(m,1h),3.68
–
3.52(m,3h),3.40
–
2.99(m,8h),2.92
–
2.80(m,2h),2.76
–
2.61(m,1h),2.51(s,3h),2.26
–
2.15(m,1h),2.11
–
1.81(m,5h)。
[1370]
实施例70
[1371]
化合物i-65:2-((s)-4-((s)-2'-((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h，6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1372][1373]
化合物i-65的合成参考化合物i-5，通过使用(s)-4-(2-氯-6-(((s)-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a29)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-65。
[1374]
化合物i-65(19.1毫克)。ms:592.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.15
–
6.97(m,4h),5.49
–
5.05(m,3h),4.36
–
4.21(m,2h),4.14
–
4.01(m,1h),3.85
–
3.75(m,1h),3.61
–
3.42(m,3h),3.30
–
2.96(m,8h),2.90
–
2.83(m,2h),2.78
–
2.68(m,1h),2.54(s,3h),2.27
–
2.17(m,1h),2.12
–
1.80(m,5h)。
[1375]
实施例71
[1376]
化合物i-66:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(7-氟-2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1377][1378]
化合物i-66的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a24)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物i-66。
[1379]
化合物i-66(18.1毫克)。ms:592.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.15(dd,j＝8.6,6.0hz,1h),7.06
–
6.89(m,2h),6.80(s,1h),6.28(dt,j＝16.8,1.9hz,1h),5.83(d,j＝10.7hz,1h),5.47
–
5.31(m,1h),4.82
–
4.74(m,3h),4.60
–
4.51(m,1h),4.37
–
3.84(m,4h),3.82
–
3.34(m,5h),3.22
–
2.75(m,8h),2.65
–
2.51(m,1h),2.36
–
2.21(m,1h),2.09
–
1.74(m,4h)。
[1380]
实施例72
[1381]
化合物i-67:2-((2s)-4-(7-氟-2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1382][1383]
化合物i-67的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a24)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3),((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-67。
[1384]
化合物i-67(30.1毫克)。ms:610.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.15(s,1h),7.05
–
6.85(m,2h),5.67
–
5.14(m,3h),4.81
–
4.50(m,4h),4.36
–
3.86(m,5h),3.81
–
3.32(m,5h),3.22
–
2.58(m,8h),2.53
–
2.25(m,1h),2.11
–
1.73(m,4h)。
[1385]
实施例73
[1386]
化合物i-68:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(7-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1387][1388]
化合物i-68的合成参考化合物i-5，通过使用2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-7-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a26)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-68。
[1389]
化合物i-68(18.1毫克)。ms:570.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.80
–
9.76(m,1h),7.21
–
6.58(m,4h),6.18
–
6.09(m,1h),5.96
–
5.64(m,1h),4.93
–
4.68(m,1h),4.09
–
3.98(m,2h),3.81
–
3.44(m,6h),3.22
–
2.56(m,9h),2.32(s,3h),2.24(s,1h),2.15(s,3h),2.05
–
1.49(m,7h)。
[1390]
实施例74
[1391]
化合物i-69:2-((2s)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1392][1393]
化合物i-69的合成参考化合物i-5，通过使用2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a26)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)
代替丙烯酰氯制备得到化合物i-69。
[1394]
化合物i-69(30.1毫克)。ms:588.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.81
–
9.75(m,1h),7.25
–
6.60(m,3h),5.76
–
5.15(m,2h),4.31
–
3.46(m,9h),3.20
–
2.57(m,9h),2.32(s,3h),2.24(s,1h),2.15(s,3h),2.07
–
1.48(m,7h)。
[1395]
实施例75
[1396]
化合物i-70:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(6-氟-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1397][1398]
化合物i-70的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((6-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a25)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-70。
[1399]
化合物i-70(18.1毫克)。ms:574.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.84
–
9.76(m,1h),7.38
–
6.70(m,4h),6.18
–
6.06(m,1h),5.87
–
5.64(m,1h),4.91
–
4.86(m,1h),4.50
–
3.44(m,8h),3.24
–
2.53(m,8h),2.34(s,3h),2.00
–
1.58(m,9h)。
[1400]
实施例76
[1401]
化合物i-71:2-((2s)-4-(6-氟-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1402][1403]
化合物i-71的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((6-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a25)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-71。
[1404]
化合物i-71(19毫克)。ms:592.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.81
–
9.76(m,1h),7.45
–
6.79(m,4h),5.53
–
5.07(m,3h),4.31
–
3.37(m,6h),3.19
–
2.60(m,8h),2.31(s,3h),2.15
–
2.10(m,1h),2.03
–
1.50(m,10h)。
[1405]
实施例77
[1406]
化合物i-72:2-((2s)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(6-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1407][1408]
化合物i-72的合成参考化合物i-5，通过使用2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a31)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-72。
[1409]
化合物i-72(30.9毫克)。ms:588.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.90-9.80(m,1h),9.62(s,1h),7.13-6.85(m,3h),5.42-5.35(m,1h),5.32-5.15(m,1h),4.55-4.45(m,1h),4.44-4.36(m,1h),3.80-3.69(m,2h),3.55-3.25(m,6h),3.17-3.07(m,2h),3.05-2.87(m,5h),2.83-2.80(m,1h),2.75-2.65(m,3h),2.25-2.18(m,3h),2.08-1.98(m,2h),1.92-1.63(m,6h)。
[1410]
实施例78
[1411]
化合物i-73:2-((2s)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(5-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1412][1413]
化合物i-73的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a39)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝
硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-75。
[1424]
化合物i-75(40毫克)。ms:610.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.34
–
6.92(m,2h),5.51
–
5.12(m,2h),4.78
–
4.40(m,2h),4.31
–
4.12(m,1h),4.01(dt,j＝11.2,6.2hz,1h),3.89
–
3.35(m,5h),3.28
–
2.55(m,8h),2.31(s,3h),2.15(q,j＝8.6hz,1h),2.06
–
1.30(m,8h)。
[1425]
实施例81
[1426]
化合物i-76:2-((2s)-4-(5-氯-7-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1427][1428]
化合物i-76的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a32)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-76。
[1429]
化合物i-76(34毫克)。ms:622.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.33
–
6.77(m,2h),5.54
–
5.15(m,2h),4.65
–
4.35(m,2h),4.14
–
3.36(m,5h),3.23
–
2.61(m,11h),2.42
–
2.31(m,6h),2.23
–
2.17m,4h),2.09
–
1.57(m,4h)。
[1430]
实施例82
[1431]
化合物i-77:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(5-氯-7-氟-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1432][1433]
化合物i-77的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸
叔丁酯(中间体a36)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-77。
[1434]
化合物i-77(28毫克)。ms:608.2(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.86(s,1h),7.34(d,j＝7.9hz,1h),7.33
–
7.11(m,1h),6.82(d,14.3hz,1h),6.17(d,j＝16.7hz,1h),5.76(s,1h),5.20
–
4.68(m,1h),4.44
–
3.96(m,4h),3.79
–
3.27(m,4h),3.12
–
2.54(m,9h),2.44
–
2.22(m,2h),2.05
–
1.44(m,9h)。
[1435]
实施例83
[1436]
化合物i-78:2-((2s)-4-(5-氯-7-氟-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1437][1438]
化合物i-78的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a36)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-78。
[1439]
化合物i-78(56毫克)。ms:626.2(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h),7.34(dt,j＝8.4,1.9hz,2h),7.28(dd,j＝10.5,2.7hz,1h),7.15(dd,j＝10.3,2.6hz,1h),5.48
–
5.11(m,2h),4.12
–
3.95(m,2h),3.89
–
3.47(m,2h),3.19
–
2.60(m,9h),2.33(s,3h),2.18
–
1.39(m,11h)。
[1440]
实施例84
[1441]
化合物i-79:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(7-氟-5-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8
’‑
四氢-2h,6’h-螺旋体[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1442][1443]
化合物i-79的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((7-氟-1-(甲氧羰
基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a40)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-79。
[1444]
化合物i-79(21毫克)。ms:588.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.09
–
6.63(m,2h),6.29
–
5.63(m,2h),5.10-4.70(m,1h),4.48
–
3.95(m,4h),3.92
–
3.45(m,6h),3.14
–
2.74(m,6h),2.67
–
2.52(m,1h),2.32(s,3h),2.27
–
2.10(m,4h),1.97
–
1.51(m,8h)。
[1445]
实施例85
[1446]
化合物i-80:2-((2s)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-5-(三氟甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1447][1448]
化合物i-80的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a42)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-80。
[1449]
化合物i-80(21毫克)。ms:658.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.79(s,1h),7.39
–
7.30(m,1h),7.29
–
7.17(m,2h),5.42
–
5.18(m,2h),4.59
–
4.36(m,2h),3.88
–
3.68(m,5h),3.48
–
3.40(m,2h),3.23
–
3.06(m,3h),3.06
–
2.93(m,2h),2.91
–
2.80(m,3h),2.78
–
2.60(m,3h),2.23
–
2.15(m,1h),2.05(m,1h),1.97
–
1.64(m,7h)。
[1450]
实施例86
[1451]
化合物i-81:2-((2s)-4-(5-氯-6-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1452][1453]
化合物i-81的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰
基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a33)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-81。
[1454]
化合物i-81(26毫克)。ms:622.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.68(s,1h),7.20(s,1h),7.15
–
7.03(m,1h),5.42
–
5.30(m,2h),5.19(s,1h),4.61
–
4.35(m,4h),3.73(d,j＝10.9hz,2h),3.42(m,1h),3.13
–
3.09(m,3h),3.07
–
2.94(m,2h),2.92
–
2.90(m,3h),2.82
–
2.68(m,3h),2.31
–
2.29(m,3h),2.27
–
2.18(m,1h),2.09
–
2.00
–
1.94(m,1h),1.90(s,1h),1.83
–
1.79(m,3h),1.77
–
1.63(m,4h)。
[1455]
实施例87
[1456]
化合物i-82:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(5-氯-6-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1457][1458]
化合物i-82的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a33)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-82。
[1459]
化合物i-82(23毫克)。ms:604.2(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.78(s,1h),7.20(s,1h),7.15
–
7.03(m,1h),6.88(s,1h),6.24
–
6.11(m,1h),5.83
–
5.70(m,1h),4.94(s,1h),4.58
–
4.39(m,3h),3.79
–
3.38(m,7h),3.10(d,j＝11.5hz,2h),2.96(s,1h),2.93
–
2.89(m,3h),2.85
–
2.64(m,3h),2.31
–
2.24(m,3h),2.22
–
2.17(m,1h),2.12
–
1.99(m,1h),1.95
–
1.63(m,6h)。
[1460]
实施例88
[1461]
化合物i-83:2-((2s)-4-(5-氟-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
2.33(m,1h),2.25-2.15(m,1h),2.12-1.97(m,3h),1.90-1.80(m,3h)。
[1470]
实施例90
[1471]
化合物i-85:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(5,6-二氟-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1472][1473]
化合物i-85的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5,6-二氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a34)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-85。
[1474]
化合物i-85(30.3毫克)。ms:592.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.32
–
6.99(m,2h),6.97-6.75(m,1h),6.18(d,j＝16.6hz,1h),5.77(d,j＝10.3hz,1h),5.17
–
4.26(m,4h),4.12
–
3.69(m,3h),3.68-3.59(m,3h),3.50
–
3.26(m,3h),3.23-3.06(m,2h),3.05
–
2.80(m,4h),2.80
–
2.52(m,3h),2.30-2.15(m,1h),2.11
–
1.56(m,6h)。
[1475]
实施例91
[1476]
化合物i-86:2-((2s)-4-(7-氟-5-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1477][1478]
化合物i-86的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((7-氟-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a40)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-86。
[1479]
化合物i-86(21毫克)。ms:606.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.06
–
6.78(m,2h),5.45
–
5.15(m,2h),5.05-4.60(m,2h),4.58
–
4.35(m,2h),3.70
–
3.43(m,6h),3.20-2.70
(m,8h),2.65-2.53(m,2h),2.30-2.15(m,4h),2.13
–
1.59(m,8h)。
[1480]
实施例92
[1481]
化合物i-87:2-((2s)-4-(5-氟-6-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1482][1483]
化合物i-87的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a41)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-87。
[1484]
化合物i-87(91毫克)。ms:606.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.14
–
6.89(m,3h),5.45
–
5.21(m,3h),4.79
–
4.66(m,2h),4.53(t,j＝10.0hz,1h),4.28(d,j＝13.9hz,1h),4.07
–
3.81(m,3h),3.83
–
3.65(m,1h),3.56
–
3.49(m,1h),3.44
–
3.19(m,3h),3.17
–
2.61(m,9h),2.49
–
1.95(m,8h),1.92
–
1.71(m,1h)。
[1485]
实施例93
[1486]
化合物i-88:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(5-氟-6-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1487][1488]
化合物i-88的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a41)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-88。
[1489]
化合物i-88(71毫克)。ms:588.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.19
–
6.98(m,
2h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),6.18(s,1h),5.77(d,j＝10.7hz,1h),5.08(s,1h),4.68
–
4.37(m,2h),4.22
–
3.88(m,5h),3.74
–
3.05(m,14h),2.94
–
1.61(m,10h)。
[1490]
实施例94
[1491]
化合物i-89:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(5-氯-6-氟-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1492][1493]
化合物i-89的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-6-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a35)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-89。
[1494]
化合物i-89(7毫克)。ms:608.2(m+h)
+
。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.47
–
7.17(m 2h)，6.97-6.6.75(m,1h),6.18(d,j＝16.6hz,1h),5.76(t,j＝7.5hz,1h),5.15
–
4.27(m,4h),4.12
–
3.60(m,6h),3.44
–
3.24(m,3h),3.22-3.05(m,2h),3.05
–
2.87(m,4h),2.86
–
2.56(m,3h),2.30-2.12(m,1h),2.11
–
1.98(m,1h),1.95-1.62(m,5h)。
[1495]
实施例95
[1496]
化合物i-90:2-((2s)-4-(5-氯-6-氟-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1497][1498]
化合物i-90的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-6-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a35)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间
体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-90。
[1499]
化合物i-90(97毫克)。ms:626.2(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.45
–
7.14(m,2h),5.50
–
5.09(m,2h),5.05
–
4.10(m,4h),3.79(4.05-3.70,4h),3.59
–
3.31(m,5h),3.25-3.02(m,2h),3.01-2.95(m,1h),2.94
–
2.82(m,3h),2.81
–
2.54(m,3h),2.30-2.15(m,1h),2.10-1.97(m,1h),1.95-1.60(m,5h)。
[1500]
实施例96
[1501]
化合物i-91:2-((2s)-4-(5,7-二氯-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1502][1503]
化合物i-91的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5,7-二氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a37)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-91。
[1504]
化合物i-91(91毫克)。ms:642.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.56(s,1h),7.67
–
7.19(m,2h),5.58
–
5.16(m,2h),4.62
–
4.30(m,2h),3.97
–
3.47(m,5h),3.31
–
2.83(m,7h),2.79
–
2.57(m,5h),2.31
–
1.98(m,2h),1.99
–
1.62(m,8h)。
[1505]
实施例97
[1506]
化合物i-92:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(5,7-二氯-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1507][1508]
化合物i-92的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5,7-二氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔
丁酯(中间体a37)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-92。
[1509]
化合物i-92(23毫克)。ms:624.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.95(s,1h),7.54
–
7.33(m,2h),6.86
–
6.56(m,1h),6.18(dd,j＝16.4,2.5hz,1h),5.77(d,j＝10.4hz,1h),4.94
–
4.16(m,6h),3.81
–
3.48(m,5h),3.11(q,j＝9.2,7.9hz,2h),3.03
–
2.83(m,4h),2.72
–
2.56(m,2h),2.14
–
2.06(m,2h),1.98
–
1.62(m,8h)。
[1510]
实施例98
[1511]
化合物i-93:2-((2s)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-5-(三氟甲基)-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1512][1513]
化合物i-93的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a43)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-93。
[1514]
化合物i-93(45毫克)。ms:642.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.68(s,1h),7.56(dd,j＝31.0,8.1hz,2h),7.38(dt,j＝16.0,7.8hz,1h),5.52
–
5.11(m,2h),4.47
–
4.15(m,4h),3.95
–
3.35(m,5h),3.25
–
2.74(m,10h),2.31
–
1.64(m,10h)。
[1515]
实施例99
[1516]
化合物i-94:2-((2s)-4-(6-氯-5-氟-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1517][1518]
化合物i-94的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((6-氯-5-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸
叔丁酯(中间体a51)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-94。
[1519]
化合物i-94(35毫克)。ms:626.2(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.65(s,1h),7.38(s,1h),7.21
–
7.10(d,j＝8.6hz,1h),5.43
–
5.10(m,2h),4.53
–
4.41(m,3h),3.78
–
3.65(m,3h),3.61
–
3.54(m,2h),3.46(s,1h),3.13(d,j＝11.8hz,2h),3.05
–
2.93(m,2h),2.91(d,j＝4.7hz,3h),2.86
–
2.77(m,1h),2.75
–
2.69(m,2h),2.28
–
2.17(m,1h),2.06
–
2.01(m,1h),1.74
–
1.57(m,8h)。
[1520]
实施例100
[1521]
化合物i-95:2-((2s)-1-丙烯酰-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-5-(三氟甲基)-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1522][1523]
化合物i-95的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a43)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)制备得到化合物i-95。
[1524]
化合物i-95(35毫克)。ms:624.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.82(s,1h),7.68
–
7.49(m,2h),7.39(dt,j＝16.4,7.9hz,1h),7.03
–
6.73(m,1h),6.18(d,j＝16.7hz,1h),5.77(d,j＝10.4hz,1h),4.61
–
4.38(m,2h),3.99
–
3.44(m,9h),3.22
–
2.75(m,9h),2.34
–
1.66(m,9h)。
[1525]
实施例101
[1526]
化合物i-96:2-((2s)-4-(5-氟-7-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1527][1528]
化合物i-96的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a46)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-96。
[1529]
化合物i-96(55毫克)。ms:606.2(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.71(s,1h),6.87(dd,j＝10.5,6.5hz,1h),6.78(s,1h),5.37
–
5.28(m,2h),5.19(s,1h),4.54
–
4.48(m,1h),4.40(dd,j＝12.4,6.7hz,1h),3.75(s,3h),3.57(d,j＝12.9hz,2h),3.39
–
3.29(m,1h),3.13
–
3.01(m,2h),2.99(d,j＝4.9hz,1h),2.90(d,j＝4.4hz,4h),2.64
–
2.58(m,2h),2.26(s,1h),2.19(s,3h),2.09
–
1.91(m,3h),1.86
–
1.64(m,7h)。
[1530]
实施例102
[1531]
化合物i-97:2-((2s)-4-(5-氟-2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1532][1533]
化合物i-97的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a46)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3),((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-97。
[1534]
化合物i-97(58毫克)。ms:624.4(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.89(s,1h),6.90
–
6.85(m,1h),6.78(s,1h),5.55
–
5.16(m,2h),4.61
–
4.45(m,3h),4.07
–
3.90(m,4h),3.73(d,j＝13.6hz,2h),3.53
–
3.42m,3h),3.12
–
3.01(m,1h),2.99(d,j＝4.5hz,4h),2.84
–
2.76(m,1h),2.61
–
2.50(m,2h),2.26(s,2h),2.19(s,3h),1.85
–
1.60(m,6h)。
[1535]
实施例103
[1536]
化合物i-98a和化合物i-98b:2-((s)-1-丙烯酰-4-((s)-5,7-二氟-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-1-丙烯酰-4-((r)-5,7-二氟-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1537][1538]
化合物i-98a和化合物i-98b的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5,7-二氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a44)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，并经sfc手性拆分(柱型号：dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)，制备得到化合物i-98a和化合物i-98b。
[1539]
化合物i-98a(保留时间4.473分钟,65毫克)。ms:592.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),7.09(dd,j＝10.4,8.1hz,1h),6.97(d,j＝10.2hz,1h),6.93-6.77(m,1h),6.17(d,j＝16.6hz,1h),5.76(d,j＝10.4hz,1h),5.01
–
4.78(m,1h),4.21(dd,j＝10.8,5.2hz,1h),4.12
–
3.94(m,2h),3.88-3.69(m,1h),3.67
–
3.56(m,1h),3.56
–
3.38(m,3h),3.31
–
3.17(m,2h),3.07(d,j＝13.1hz,1h),3.02-2.85(m,3h),2.84-2.55(m,3h),2.33(s,3h),2.16(d,j＝7.7hz,1h),1.91
–
1.87(m,2h),1.81
–
1.49(m,5h)。
[1540]
化合物i-98b(保留时间4.688分钟,55毫克)。ms:592.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.98(s,1h),7.18
–
7.02(m,2h),6.95-6.75(m,1h),6.17(s,j＝16.6hz,1h),5.75(d,j＝10.4hz,1h),5.08
–
4.86(m,1h),4.33
–
4.29(m,1h),4.26
–
4.16(m,1h),4.01(d,j＝11.7hz,2h),3.74
–
3.63(m,2h),3.63
–
3.40(m,2h),3.05(t,j＝16.0hz,1h),2.98-2.86(m,2h),2.81(d,j＝17.4hz,1h),2.68-2.56(m,3h),2.32(s,3h),2.15(q,j＝8.8hz,1h),1.95
–
1.79(m,2h),1.79
–
1.49(m,7h)。
[1541]
实施例104
[1542]
化合物i-99:2-((2s)-4-(5,7-二氟-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1543][1544]
化合物i-99的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5,7-二氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a44)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯经pre-hplc制备得到化合物i-99。
[1545]
化合物i-99(35毫克)。ms:610.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),7.15
–
6.93(m,2h),5.49
–
5.06(m,2h),4.20
–
4.16(m,2h),4.11
–
3.96(m,2h),3.82
–
3.46(m,4h),3.14
–
2.76(m,6h),2.61(s,2h),2.32(s,3h),2.23
–
2.11(m,1h),2.01
–
1.49(m,9h)。
[1546]
实施例105
[1547]
化合物i-100a和化合物i-100b:2-((s)-4-((s)-2'-((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-5-(三氟甲基)-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-4-((r)-2'-((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-5-(三氟甲基)-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1548][1549]
化合物i-100a和化合物i-100b的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a43)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯，并经sfc手性拆分(柱型号：dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)制备得到化合物i-100a和化合物i-100b。
[1550]
化合物i-100a(保留时间7.008分钟,15毫克)。ms:660.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,
methanol-d4)δ7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.37(t,j＝7.8hz,1h),5.45
–
5.05(m,3h),4.44
–
4.28(m,2h),4.00
–
3.88(m,2h),3.62
–
3.35(m,5h),3.19
–
2.84(m,6h),2.65
–
2.58(m,1h),2.53(s,3h),2.26
–
2.19(m,1h),2.11
–
1.74(m,6h)。
[1551]
化合物i-100b(保留时间7.199分钟,25毫克)。ms:660.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.37(t,j＝7.8hz,1h),5.45
–
5.05(m,3h),4.44
–
4.28(m,2h),4.00
–
3.88(m,2h),3.62
–
3.35(m,5h),3.19
–
2.84(m,6h),2.65
–
2.58(m,1h),2.53(s,3h),2.26
–
2.19(m,1h),2.11
–
1.74(m,6h)。
[1552]
实施例106
[1553]
化合物i-101：2-((2s)-4-(7-氯-5-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1554][1555]
化合物i-101的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a47)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-101。
[1556]
化合物i-101(61毫克)。ms:622.4(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.80(s,1h),7.14(t,j＝2.7hz,1h),7.07(d,j＝2.2hz,1h),5.44
–
5.27(m,2h),5.20(s,1h),4.56
–
4.39(m,2h),3.86
–
3.53(m,6h),3.46(s,1h),3.13
–
3.1(m,2h),3.07
–
2.93(m,2h),2.91(d,j＝4.6hz,3h),2.87
–
2.71(m,1h),2.64
–
2.52(m,3h),2.20(d,j＝3.5hz,3h),2.09
–
1.99(m,1h),1.93
–
1.65(m,6h)。
[1557]
实施例107
[1558]
化合物i-102：2-((2s)-1-丙烯酰-4-(7-氯-5-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
103a和化合物i-103b。
[1566]
化合物i-103a(保留时间4.735分钟,41毫克)。ms:606.4(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),7.02
–
6.85(m,2h),5.45
–
5.15(m,2h),4.77(s,2h),4.19(dd,j＝10.7,5.0hz,1h),4.00(dd,j＝10.7,6.1hz,1h),3.68
–
3.52(m,3h),3.10
–
3.07(m,1h),3.04
–
2.77(m,4h),2.74
–
2.54(m,2h),2.32(s,3h),2.24
–
1.98(m,4h),1.92
–
1.88(m,2h),1.80
–
1.79(s,2h),1.77
–
1.42(m,7h)。
[1567]
化合物i-103b(保留时间4.758分钟,50毫克)。ms:606.4(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),7.02
–
6.85(m,2h),5.45
–
5.15(m,2h),4.77(s,2h),4.19(dd,j＝10.7,5.0hz,1h),4.00(dd,j＝10.7,6.1hz,1h),3.68
–
3.52(m,3h),3.10
–
3.07(m,1h),3.04
–
2.77(m,4h),2.74
–
2.54(m,2h),2.32(s,3h),2.24
–
1.98(m,4h),1.92
–
1.88(m,2h),1.80
–
1.79(s,2h),1.77
–
1.42(m,7h)。
[1568]
实施例109
[1569]
化合物i-104a和化合物i-104b:2-((2s)-4-((1s)-7-氯-2'-((2s)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((2s)-4-((1r)-7-氯-2'-((2s)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1570][1571][1572]
化合物i-104a和化合物i-104b的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a47)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯，并经sfc手性拆分(柱型号：dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)制备得到化合物i-104a和化合物i-104b。
[1573]
化合物i-104a(保留时间7.198分钟,11毫克)。ms:640.4(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.75(s,1h),7.13(s,1h),7.05(s,1h),5.43
–
5.28(m,2h),5.21
–
5.18(m,2h),4.24
–
4.18(m,1h),4.11
–
4.07(m,1h),3.70
–
3.58(m,3h),3.44
–
3.28(m,3h),3.12
–
3.08(m,2h),3.03
–
2.79(m,5h),2.36(s,3h),2.19(s,3h),2.14
–
1.98(m,2h),1.96
–
1.67(m,6h)。
[1574]
化合物i-104b(保留时间7.46分钟,20毫克)。ms:640.4(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,
dmso-d6)δ9.75(s,1h),7.13(s,1h),7.05(s,1h),5.43
–
5.28(m,2h),5.21
–
5.18(m,2h),4.24
–
4.18(m,1h),4.11
–
4.07(m,1h),3.70
–
3.58(m,3h),3.44
–
3.28(m,3h),3.12
–
3.08(m,2h),3.03
–
2.79(m,5h),2.36(s,3h),2.19(s,3h),2.14
–
1.98(m,2h),1.96
–
1.67(m,6h)。
[1575]
实施例110
[1576]
化合物i-105a和化合物i-105b:2-((s)-1-丙烯酰-4-((s)-6-氟-5-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-1-丙烯酰-4-((r)-6-氟-5-甲基-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
[1577][1578]
化合物i-105a和化合物i-105b的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((6-氟-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a48)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，并经sfc手性拆分(柱型号：dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)制备得到化合物i-105a和化合物i-105b。
[1579]
化合物i-105a(保留时间4.249分钟,6毫克)。ms:588.5(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.89(s,1h),7.15(dd,j＝8.9,5.8hz,1h),6.99(t,j＝9.0hz,1h),6.94
–
6.73(m,1h),6.17(d,j＝16.3hz,1h),5.75(d,j＝9.9hz,1h),5.08(s,1h),4.46
–
4.12(m,2h),4.05
–
3.98(m,1h),3.86
–
3.80(m,1h),3.73
–
3.44(m,4h),3.11
–
2.85(m,3h),2.79
–
2.74(m,1h),2.60
–
2.54(m,2h),2.52(s,1h),2.32(s,3h),2.16
–
2.14(m,1h),2.10(d,j＝1.9hz,3h),1.91(m,1h),1.85
–
1.48(m,7h)。
[1580]
化合物i-105b(保留时间4.333分钟,9毫克)。ms:588.5(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.89(s,1h),7.15(dd,j＝8.9,5.8hz,1h),6.99(t,j＝9.0hz,1h),6.94
–
6.73(m,1h),6.17(d,j＝16.3hz,1h),5.75(d,j＝9.9hz,1h),5.08(s,1h),4.46
–
4.12(m,2h),4.05
–
3.98(m,1h),3.86
–
3.80(m,1h),3.73
–
3.44(m,4h),3.11
–
2.85(m,3h),2.79
–
2.74(m,1h),2.60
–
2.54(m,2h),2.52(s,1h),2.32(s,3h),2.16
–
2.14(m,1h),2.10(d,j＝1.9hz,3h),1.91(m,1h),1.85
–
1.48(m,7h)。
[1581]
实施例111
[1582]
化合物i-106a和化合物i-106b：2-((s)-4-((s)-5-溴-2'-((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧
啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-4-((r)-5-溴-2'-((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1583][1584][1585]
化合物i-106a和化合物i-106b的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(6-((5-溴-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a45)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯，并经sfc手性拆分(柱型号：dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)制备得到化合物i-106a和化合物i-106b。
[1586]
化合物i-106a(保留时间6.961分钟,16毫克)。ms:670.2(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51(d,j＝7.8hz,1h),7.20(d,j＝7.8hz,1h),7.09(t,j＝7.8hz,1h),5.56
–
5.35(m,2h),5.34-5.17(m,1h),4.97
–
4.38(m,4h),4.24
–
3.77(m,5h),3.70
–
3.57(m,2h),3.44
–
3.37(m,1h),3.19
–
3.02(m,2h),3.01-2.87(m,4h),2.86
–
2.60(m,3h),2.37
–
2.03(m,
2h),2.02-1.89(m,2h),1.86
–
1.66(m,3h)。
[1587]
化合物i-106b(保留时间7.133分钟,18毫克)。ms:670.2(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52(d,j＝7.8hz,1h),7.35(d,j＝7.9hz,1h),7.16(t,j＝7.9hz,1h),5.58
–
5.23(m,2h),5.21-4.89(m,1h),4.70-4.43(m,2h),4.32
–
3.80(m,4h),3.77
–
3.64(m,3h),3.54-3.28(m,3h),3.21
–
3.08(m,1h),3.07
–
2.77(m,4h),2.74-2.56(m,2h),2.32-2.11(m,2h),1.90
–
1.56(m,6h)。
[1588]
实施例112
[1589]
化合物i-107：4
’‑
((s)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯酰)哌嗪-1-基)-2
’‑
((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6
’‑
氧代-3,4,5’,8
’‑
四氢-2h,6
’‑
螺环[萘-1,7
’‑
吡啶[3,2-d]嘧啶]-5-碳腈
[1590][1591]
步骤1:(2s)-4-(5-氰基-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体i-107-1)
[1592]
将(2s)-4-(5-溴-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'-h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体i-106-2,300毫克,0.220毫摩尔),氰化锌(129毫克,1.102毫摩尔),pd2dba3(40.4毫克,0.044毫摩尔)和dppf(24.44毫克,0.044毫摩尔)的dmf(5毫升)溶液在100℃搅拌缓反应1.5小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(2s)-4-(5-氰基-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(290毫克,84％收率)。ms:638.2(m+h)
+
。
[1593]
步骤2:4
’‑
((s)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯酰)哌嗪-1-基)-2
’‑
((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6
’‑
氧代-3,4,5’,8
’‑
四氢-2h,6
’‑
螺环[萘-1,7
’‑
吡啶[3,2-d]嘧啶]-5-碳腈的制备
[1594]
化合物i-107的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(5-氰基-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体i-107-1)代替(2s)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体i-5/步骤2)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-107。
[1595]
化合物i-107(10毫克).ms:617.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.74
–
7.49(m,2h),7.44-7.29(m,1h),5.45
–
5.20(m,2h),5.19-5.05(m,1h),5.03-4.45(m,2h),4.32-4.20(m,1h),4.17-4.07(m,1h),4.05
–
3.74(m,2h),3.75
–
3.57(m,3h),3.47-3.43(m,2h),3.16
–
3.00(m,2h),2.99-2.91(m,2h),2.90-2.79(m,3h),2.42-2.32(m,3h),2.17
–
2.02(m,1h),1.97
–
1.64(m,5h)。
[1596]
实施例113
[1597]
化合物i-108：2-((2s)-4-(5-环丙基-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1598][1599]
步骤1:(2s)-2-(氰甲基)-4-(5-环丙基-2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体i-108-1)
[1600]
将(2s)-4-(5-溴-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体i-106-2,200毫克,0.147毫摩尔),cs2co3(144毫克,0.44毫摩尔),pdcl2(dppf)(21.50毫克,0.029毫摩尔)和环丙基硼酸(76毫克,0.882毫摩尔)的dmf(5毫升)溶液在100℃搅拌缓反应1.5小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到
chiral-jm，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)制备得到化合物i-109a和化合物i-109b。
[1608]
化合物i-109a(保留时间4.903分钟,36毫克)。ms:644.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.17(dd,j＝8.2,2.5hz,1h),7.06(dd,j＝10.0,2.6hz,1h),5.61
–
5.19(m,4h),4.85
–
4.48(m,4h),4.43
–
3.83(m,4h),3.80
–
3.33(m,3h),3.23
–
2.95(m,7h),2.89
–
2.58(m,3h),2.01(q,j＝7.7hz,1h),1.87(d,j＝7.6hz,4h)。
[1609]
化合物i-109b(保留时间5.508分钟,38毫克)。ms:644.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.17(dd,j＝8.2,2.5hz,1h),7.10(dd,j＝10.0,2.6hz,1h),5.43
–
5.19(m,3h),5.17
–
4.92(m,2h),4.47
–
4.34(m,2h),3.94
–
3.84(m,2h),3.66
–
3.35(m,4h),3.10
–
3.07(m,1h),3.05
–
2.57(m,6h),2.53(s,3h),2.26
–
2.19(m,1h),2.12
–
1.73(m,6h)。
[1610]
实施例115
[1611]
化合物i-110:2-((2s)-4-(2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4,4-二甲基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1612][1613]
化合物i-110的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a52)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-110。
[1614]
化合物i-110(43毫克)。ms:620.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.43(d,j＝7.8hz,1h),7.28
–
7.10(m,3h),5.60
–
5.22(m,3h),4.86
–
4.74(m,3h),4.59
–
4.49(m,1h),4.37
–
4.18(m,2h),3.97
–
3.87(m,2h),3.54
–
3.42(m,3h),3.22
–
2.83(m,7h),2.77
–
2.54(m,1h),2.38(m,1h),2.26
–
2.02(m,1h),1.98
–
1.63(m,4h),1.32
–
1.22(m,6h)。
[1615]
实施例116
[1616]
化合物i-111：2-((2s)-4-(4-氯-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1617][1618]
化合物i-111的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((4-氯-1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a49)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-111。
[1619]
化合物i-111(49毫克)。ms:612.4(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.31
–
7.18(m,2h),7.18
–
6.90(m,2h),5.61
–
5.19(m,4h),4.87
–
4.73(m,2h),4.59(m,1h),4.35
–
3.91(m,5h),3.51
–
3.34(m,2h),3.26
–
2.91(m,8h),2.82
–
2.58(m,2h),2.56
–
2.29(m,2h),2.12(m,1h)。
[1620]
化合物i-111a和化合物i-111b
[1621]
2-((s)-4-((s)-4-氯-2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2，3，5'，8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-4-((r)-4-氯-2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1622][1623]
将2-((2s)-4-(4-氯-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克)经sfc手性拆分(chiralart cellulose sb,2cm
×
25cm,5um column,流动相a:mtbe(0.5％2mm nh3-meoh),流动相b:meoh:dcm＝1:1)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物i-111a(保留时间为2.174分钟,13毫克)和第二个组分峰化合物i-111b(保留时间为2.95分钟,20毫克)。
[1624]
化合物i-111a(保留时间为2.174分钟,13毫克):ms:612.4(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,
methanol-d4)δ7.31
–
7.18(m,2h),7.18
–
6.90(m,2h),5.61
–
5.19(m,4h),4.87
–
4.73(m,2h),4.59(m,1h),4.35
–
3.91(m,5h),3.51
–
3.34(m,2h),3.26
–
2.91(m,8h),2.82
–
2.58(m,2h),2.56
–
2.29(m,2h),2.12(m,1h)。
[1625]
化合物i-111b(保留时间为2.95分钟,20毫克):ms:612.4(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.31
–
7.18(m,2h),7.18
–
6.90(m,2h),5.61
–
5.19(m,4h),4.87
–
4.73(m,2h),4.59(m,1h),4.35
–
3.91(m,5h),3.51
–
3.34(m,2h),3.26
–
2.91(m,8h),2.82
–
2.58(m,2h),2.56
–
2.29(m,2h),2.12(m,1h)。
[1626]
实施例117
[1627]
化合物i-112：2-((2s)-4-(5-氯-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1628][1629]
化合物i-112的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a22)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-112。
[1630]
化合物i-112(79毫克)。ms:626.4(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.96
–
9.93(m,1h),7.38
–
7.13(m,3h),5.58
–
5.13(m,4h),4.68
–
4.44(m,4h),4.14
–
3.38(m,6h),3.26
–
2.62(m,10h),2.32
–
1.91(m,2h),1.91
–
1.60(m,4h)。
[1631]
化合物i-112a和化合物i-112b
[1632]
2-((s)-4-((r)-5-氯-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-4-((s)-5-氯-2'-((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1633][1634]
将2-((2s)-4-(5-氯-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(90毫克)经sfc手性拆分(chiralpak ie,2cm
×
25cm,5um column,流动相a:mtbe(0.5％2mm nh
3-meoh),流动相b:meoh:dcm＝1:1)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物i-112a(保留时间为1.986分钟,30毫克)和第二个组分峰化合物i-112b(保留时间为2.919分钟,25毫克)。
[1635]
化合物i-112a(保留时间为1.986分钟,30毫克):ms:626.4(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.96
–
9.93(m,1h),7.38
–
7.13(m,3h),5.58
–
5.13(m,4h),4.68
–
4.44(m,4h),4.14
–
3.38(m,6h),3.26
–
2.62(m,10h),2.32
–
1.91(m,2h),1.91
–
1.60(m,4h)。
[1636]
化合物i-112b(保留时间为2.919分钟,25毫克):ms:626.4(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.96
–
9.93(m,1h),7.38
–
7.13(m,3h),5.58
–
5.13(m,4h),4.68
–
4.44(m,4h),4.14
–
3.38(m,6h),3.26
–
2.62(m,10h),2.32
–
1.91(m,2h),1.91
–
1.60(m,4h)。
[1637]
实施例118
[1638]
化合物i-113：2-((2s)-4-(6-氟-2'-(((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1639][1640]
化合物i-113的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((6-氟-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a48)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-113。
[1641]
化合物i-113(72毫克)。ms:624.1(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.20
–
6.86(m,
2h),5.57
–
5.12(m,3h),5.05-4.75(m,1h),4.67
–
4.45(m,2h),4.13-3.76(m,8h),3.63
–
3.34(m,5h),3.13
–
3.09(m,1h),3.04
–
2.79(m,5h),2.70-2.59(m,2h),2.13-2.06(m,3h),1.86
–
1.59(m,3h)。
[1642]
实施例119
[1643]
化合物i-114:2-((2s)-4-(5-氯-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5',8'-二氢-6'h-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1644][1645]
化合物i-114的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)异色-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a53)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-114。
[1646]
化合物i-114(7毫克)。ms:628.1(m+h)
+
。
[1647]
实施例120
[1648]
化合物i-115a和化合物i-115b:2-((s)-4-((s)-5-氯-2'-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氟-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-4-((r)-5-氯-2'-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氟-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'h-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1649][1650]
化合物i-115a和化合物i-115b的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a36)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢
萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，(s)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c6)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯，并经sfc手性拆分(柱型号：dr.maish reprosil chiral-jm，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)制备得到化合物i-115a和化合物i-115b。
[1651]
化合物i-115a(保留时间5.137分钟,6毫克)。ms:622.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.79(s,1h),7.35(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),7.17(dd,j＝10.2,2.6hz,1h),5.38
–
5.31(m,1h),5.25
–
5.19(m,1h),4.82(s,2h),4.45
–
4.34(m,2h),3.87
–
3.74(m,2h),3.66
–
363(m,2h),3.60-3.54(m,5h),3.13
–
3.04(m,1h),3.01
–
2.97(m,2h),2.91
–
2.89(m,1h),2.84
–
2.59(m,6h),1.94
–
1.66(m,4h)。
[1652]
化合物i-115b(保留时间5.37分钟,2毫克)。ms:622.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.79(s,1h),7.35(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),7.17(dd,j＝10.2,2.6hz,1h),5.38
–
5.31(m,1h),5.25
–
5.19(m,1h),4.82(s,2h),4.45
–
4.34(m,2h),3.87
–
3.74(m,2h),3.66
–
363(m,2h),3.60-3.54(m,5h),3.13
–
3.04(m,1h),3.01
–
2.97(m,2h),2.91
–
2.89(m,1h),2.84
–
2.59(m,6h),1.94
–
1.66(m,4h)。
[1653]
实施例121
[1654]
化合物i-116:2-((2s)-4-(5-氯-7-氟-2
’‑
(((2s,4r,5s)-4-氟-1,5-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6
’‑
氧代-3,4,5’，8
’‑
四氢-2h，6
’‑
螺环[萘-1,7
’‑
吡啶[3,2-d]嘧啶]-4
’‑
基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1655][1656]
化合物i-116的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a36)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，((2s,4r,5s)-4-氟-1,5-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c7)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-116。
[1657]
化合物i-116(3.6毫克)。ms:658.3(m+h)
+
。
[1658]
实施例122
[1659]
化合物i-117:2-((2s)-4-(4-氯-6-氟-2'-((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1660][1661]
化合物i-117的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((4-氯-6-氟-1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a54)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-117。
[1662]
化合物i-117(76毫克)。ms:630.2(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.02(s,1h),7.33(d,j＝8.9hz,1h),7.24(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),5.54
–
5.28(m,3h),4.66
–
4.43(m,4h),4.17
–
3.72(m,7h),3.52
–
4.38(m,2h),3.27
–
3.10(m,2h),3.00(s,3h),2.98
–
2.93(m,2h),2.83
–
2.78(m,2h),2.73
–
2.68(m,1h),2.32
–
2.22(m,1h),2.10
–
1.98(m,1h)。
[1663]
实施例123
[1664]
化合物i-118:2-((2s)-4-(5-氯-7-氟-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5'，8'-二氢-6'h-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1665][1666]
化合物i-118的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(乙氧羰基)-7-氟异色胺-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a55)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-118。
[1667]
化合物i-118(22毫克)。ms:646.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.46(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),7.36(dt,j＝9.8,2.6hz,1h),5.57
–
5.15(m,4h),4.61
–
4.43(m,2h),4.06
–
3.68(m,7h),3.66-3.53(m,2h),3.18
–
3.05(m,2h),3.05
–
2.89(m,5h),2.83
–
2.59(m,4h),2.21-2.01(m,2h)。
[1668]
实施例124
[1669]
化合物i-119:2-((2s)-4-(5-氯-7-氟-2'-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5',8'-二氢-6'h-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1670][1671]
化合物i-119的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(乙氧羰基)-7-氟异色胺-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a55)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-119。
[1672]
化合物i-119(12毫克)。ms:628.4(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.45(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),7.35(d,j＝10.1hz,1h),5.41
–
5.24(m,2h),5.17-4.92(m,2h),4.55
–
4.49(m,1h),4.41-4.17(m,1h)，3.96-3.87(m，2h)，3.72-3.67(m，3h)，3.62-3.47(m，4h)，3.15-3.05(m，2h)，3.01
–
2.87(m，4h)，2.74
–
2.58(m,3h),2.26
–
2.16(m,1h),2.08
–
1.75(m,4h)。
[1673]
实施例125
[1674]
化合物i-120:2-((2s)-4-(5-氯-8-氟-2'-((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5',8'-二氢-6'h-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1675][1676]
化合物i-120的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(乙氧羰基)-8-氟异色胺-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a56)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3),((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-120。
[1677]
化合物i-120(62毫克)。ms:646.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.48(dd,
j＝8.9,4.7hz,1h),7.08(td,j＝9.5,8.6,1h),5.60
–
5.17(m,3h),4.90
–
4.79(m,2h),4.64
–
4.58(m,1h),4.45
–
4.16(m,2h),4.11
–
4.05(mz,3h),3.93
–
3.79(m,4h),3.76
–
3.37(m,3h),3.21
–
3.08(m,5h),3.01
–
2.77(m,3h),2.70
–
2.65(m,1h),2.46
–
2.38(m,1h)。
[1678]
化合物i-120a和化合物i-120b
[1679]
2-((s)-4-((s)-5-氯-8-氟-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5',8'-二氢-6'h-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-4-(((r)-5-氯-8-氟-2'-((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5',8'-二氢-6'h-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1680][1681]
将2-((2s)-4-(5-氯-8-氟-2'-((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5',8'-二氢-6'h-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克)经sfc手性拆分(chiralpak if,2cm
×
25cm,5um column,流动相a:mtbe,流动相b:meoh:dcm＝1:1)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物i-120a(保留时间为0.928分钟,16毫克)和第二个组分峰化合物i-120b(保留时间为1.411分钟,20毫克)。
[1682]
化合物i-120a(保留时间为0.928分钟,16毫克)。ms:646.2(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.48(dd,j＝8.9,4.7hz,1h),7.08(td,j＝9.5,8.6,1h),5.60
–
5.17(m,3h),4.90
–
4.79(m,2h),4.64
–
4.58(m,1h),4.45
–
4.16(m,2h),4.11
–
4.05(mz,3h),3.93
–
3.79(m,4h),3.76
–
3.37(m,3h),3.21
–
3.08(m,5h),3.01
–
2.77(m,3h),2.70
–
2.65(m,1h),2.46
–
2.38(m,1h)。
[1683]
化合物i-120b(保留时间为1.411分钟,20毫克)。ms:646.2(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.48(dd,j＝8.9,4.7hz,1h),7.08(td,j＝9.5,8.6,1h),5.60
–
5.17(m,3h),4.90
–
4.79(m,2h),4.64
–
4.58(m,1h),4.45
–
4.16(m,2h),4.11
–
4.05(mz,3h),3.93
–
3.79(m,4h),3.76
–
3.37(m,3h),3.21
–
3.08(m,5h),3.01
–
2.77(m,3h),2.70
–
2.65(m,1h),2.46
–
2.38(m,1h)。
[1684]
实施例126
[1685]
化合物i-121:2-((2s)-4-(5-氯-8-氟-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h，6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1686][1687]
步骤1:(2s)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲亚砜基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1688]
将(2s)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a58,220毫克,0.306毫摩尔)溶于dcm(5毫升)中,在0℃时搅拌缓慢加入mcpba(63.3毫克,0.367毫摩尔)。滴加完后，将反应混合物在20℃搅拌搅拌反应2小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲亚砜基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(225毫克,98％)。ms:735.4(m+h)
+
。
[1689]
步骤2:(2s)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1690]
将(2s)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲亚砜基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220毫克,0.299毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入碳酸铯(146毫克,0.449毫摩尔)和((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(80毫克,0.598毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至60℃并搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经
硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2s)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150毫克,62.3％)。ms:804.4(m+h)
+
。
[1691]
步骤3:2-((2s)-4-(5-氯-8-氟-2
’‑
(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6
’‑
氧代-3,4,5’,8
’‑
四氢-2h,6
’‑
螺环[萘-1,7
’‑
吡啶[3,2-d]嘧啶]-4
’‑
基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1692]
将(2s)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150毫克,0.186毫摩尔)的tfa(2毫升)溶液在20℃并搅拌反应2小时。将反应液浓缩得到粗产物，将粗产物和甲醇钠(30.2毫克,0.559毫摩尔)的dmf(2毫升)溶液在60度搅拌反应0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体2-((2s)-4-(5-氯-8-氟-2
’‑
(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6
’‑
氧代-3,4,5’,8
’‑
四氢-2h,6
’‑
螺环[萘-1,7
’‑
吡啶[3,2-d]嘧啶]-4
’‑
基)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克,46.9％)。ms:572.3(m+h)
+
。
[1693]
步骤4:2-((2s)-4-(5-氯-8-氟-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
[1694]
将2-((2s)-4-(5-氯-8-氟-2
’‑
(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6
’‑
氧代-3,4,5’,8
’‑
四氢-2h,6
’‑
螺环[萘-1,7
’‑
吡啶[3,2-d]嘧啶]-4
’‑
基)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克,0.087毫摩尔)和2-氟丙烯酸(11.81毫克,0.131毫摩尔)溶于dmf(2毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入hatu(49.9毫克,0.131毫摩尔)和diea(22.59毫克,0.175毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至20℃并搅拌2小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经pre-hplc纯化得到白色固体2-((2s)-4-(5-氯-8-氟-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(30毫克，35.5％)。ms:644.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.09(s,1h),9.71(s,1h),7.48-7.42(m,1h),7.17-7.07(m,1h),5.53-5.37(m,1h),5.37-5.18(m,1h),4.62-4.58(m,1h),4.52-4.48(m,1h),4.12-3.81(m,3h),3.71-3.68(m,1h),3.62-3.55(m,3h),3.35-3.30(m,2h),3.13-3.08(m,1h),3.05-2.95(m,7h),2.87-2.80(m,2h),2.69-2.56(m,2h),2.30-2.15(m,1h),1.92-1.85(m,1h),1.77-1.15(m,3h)。
[1695]
实施例127
[1696]
化合物i-122：2-((2s)-4-(5-氯-8-氟-2'-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5',8'-二氢-6'h-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1697][1698]
化合物i-122的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(乙氧羰基)-8-氟异色胺-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a56)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-122。
[1699]
化合物i-122(22毫克).ms:628.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.47(dd,j＝8.8,4.7hz,1h),7.07(t,j＝9.7hz,1h),5.48
–
5.23(m,2h),4.79
–
4.68(m,1h),4.54
–
4.48(m,1h),4.33
–
4.28(m,1h),4.04
–
3.98(m,2h),3.95
–
3.65(m,5h),3.41
–
3.38(m,2h),3.27
–
3.01(m,7h),2.91
–
2.88(m,3h),2.50
–
2.33(m,1h),2.30
–
1.96(m,4h)。
[1700]
实施例128
[1701]
化合物i-123:2-((2s)-4-(4-氯-5-氟-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
[1702][1703]
化合物i-123的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((4-氯-5-氟-1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a59)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3),((2s，4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体c3)代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-123。
[1704]
化合物i-123(112毫克)。ms:630.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.95
–
9.88(m,1h),7.28
–
7.18(m,2h),7.07
–
6.98(m,1h),6.82
–
6.68(m,1h),5.37
–
5.28(m,2h),5.26
–
5.06(m,3h),4.23
–
4.18(m,2h),4.11
–
4.08(m,2h),4.00
–
3.37(m,5h),3.24
–
2.59(m,8h),2.35
–
2.18(m,2h),2.18
–
1.98(m,3h),1.96
–
1.74(m,2h)。
[1705]
化合物i-123a和化合物i-123b:2-((s)-4-((r)-4-氯-5-氟-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((s)-4-((s)-4-氯-5-氟-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1706][1707]
将2-((2s)-4-(4-氯-5-氟-2'-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'h-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(110毫克)经sfc手性拆分(chiralpak if,2cm
×
25cm,5um column,流动相a:mtbe,流动相b:meoh:dcm＝1:1)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物i-123a(保留时间为1.872分钟,40毫克)和第二个组分峰化合物i-123b(保留时间为2.467分钟,25毫克)。
[1708]
化合物i-123a(保留时间为1.872分钟,40毫克)。ms:630.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.95
–
9.88(m,1h),7.28
–
7.18(m,2h),7.07
–
6.98(m,1h),6.82
–
6.68(m,1h),5.37
–
5.28(m,2h),5.26
–
5.06(m,3h),4.23
–
4.18(m,2h),4.11
–
4.08(m,2h),4.00
–
3.37(m,5h),3.24
–
2.59(m,8h),2.35
–
2.18(m,2h),2.18
–
1.98(m,3h),1.96
–
1.74(m,2h)。
[1709]
化合物i-123b(保留时间为2.467分钟,25毫克)。ms:630.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.95
–
9.88(m,1h),7.28
–
7.18(m,2h),7.07
–
6.98(m,1h),6.82
–
6.68(m,1h),5.37
–
5.28(m,2h),5.26
–
5.06(m,3h),4.23
–
4.18(m,2h),4.11
–
4.08(m,2h),4.00
–
3.37(m,5h),3.24
–
2.59(m,8h),2.35
–
2.18(m,2h),2.18
–
1.98(m,3h),1.96
–
1.74(m,2h)。
[1710]
实施例129
[1711]
化合物i-124：2-((2s)-4-(5-氯-7-氟-2'-(((2r)-2-氟四氢-1h-吡咯啉-7a(5h)-基)甲氧基)-6'-氧代-3，4，5'，8'-四氢-2h，6'-螺环[萘-1，7'-吡啶[3，2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1712][1713]
化合物i-124
[1714]
化合物i-124的合成参考化合物i-5，通过使用(2s)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a36)代替(2s)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体a3)，中间体c8代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体b1)代替丙烯酰氯制备得到化合物i-124。
[1715]
化合物i-124(36毫克)。ms:670.3(m+h)
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.85(s,1h),7.40
–
7.13(m,2h),5.64
–
5.14(m,3h),4.55
–
4.26(m,2h),4.18
–
3.22(m,14h),3.22
–
2.82(m,3h),2.79
–
2.54(m,2h),2.44
–
1.95(m,5h),1.92
–
1.59(m,3h)。
[1716]
化合物i-124a和化合物i-124b:2-((2s)-4-((1r)-5-氯-7-氟-2'-(((2r)-2-氟四氢-1h-吡咯啉-7a(5h)-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((2s)-4-((1s)-5-氯-7-氟-2'-(((2r)-2-氟四氢-1h-吡咯啉-7a(5h)-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2h，6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
[1717][1718]
将2-((2s)-4-(5-氯-7-氟-2'-(((2r)-2-氟四氢-1h-吡咯啉-7a(5h)-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2h,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(90毫克)经sfc手性拆分(chiralpak ie,2cm
×
25cm,5um column,流动相a:mtbe(0.5％2mm nh3-meoh),流动相b:meoh:dcm＝1:1)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物i-124a(保留时间为0.993分钟,30毫克)和第二个组分峰化合物i-124b(保留时间为2.596分钟,25毫克)。
[1719]
化合物i-124a(保留时间为0.993分钟,30毫克)。ms:670.3(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.85(s,1h),7.40
–
7.13(m,2h),5.64
–
5.14(m,3h),4.55
–
4.26(m,2h),4.18
–
3.22(m,14h),3.22
–
2.82(m,3h),2.79
–
2.54(m,2h),2.44
–
1.95(m,5h),1.92
–
1.59(m,3h)。
[1720]
化合物i-124b(保留时间为2.596分钟,25毫克)。ms:670.3(m+h)
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.85(s,1h),7.40
–
7.13(m,2h),5.64
–
5.14(m,3h),4.55
–
4.26(m,2h),4.18
–
3.22(m,14h),3.22
–
2.82(m,3h),2.79
–
2.54(m,2h),2.44
–
1.95(m,5h),1.92
–
1.59(m,3h)。
[1721]
效果实施例1细胞水平药效评价
[1722]
本实验旨在验证本发明化合物对kras
g12c
突变的nci-h358人非小细胞肺癌细胞和kras
g12c
突变的mia paca-2人胰腺癌细胞的增殖抑制效果。
[1723]
1.主要实验材料和仪器：
[1724]
dmem细胞培养基+glutamaxtm-i(invitrogen)，rpmi 1640细胞培养基+l-glutamine(invitrogen)，胎牛血清(corning)，二甲基亚砜dmso(sigma)，青霉素链霉素(gibico)，杜氏磷酸盐缓冲液dpbs(corning)，胰酶trypletm express(gibco)，96孔细胞培养板(corning)，cell titer(promega)，tc-20细胞计数仪(bio-rad)，多功能酶标仪bio synergy neo2(bio-tek)。
[1725]
人非小细胞肺癌细胞nci-h358(atcc)培养于培养于10％胎牛血清、100u青霉素和100μg/ml链霉素的rpmi 1640培养基中。
[1726]
人胰腺癌细胞mia paca-2(atcc)培养于10％胎牛血清、100u青霉素和100μg/ml链霉素的dmem培养基中。
[1727]
2.实验步骤
[1728]
将nci-h358和mia paca-2细胞种到96孔细胞培养板(nci-h358每孔约800个细胞，mia paca-2每孔约1200个细胞)，将种好细胞的96孔培养板移入37℃，5％co2培养箱中过夜培养。将测试化合物用dmso配制为10mm母液。利用dmso对待测定化合物按3.16倍进行梯度稀释，共9个浓度梯度，最高浓度为1mm，在第九个浓度之后设置dmso对照。将梯度稀释的待测化合物和阳性化合物用细胞培养液稀释33.3倍，混匀，然后转入40μl体积至96孔细胞培养板。将96孔细胞培养板移入到37℃，5％co2培养箱中孵育5天。取出细胞培养板，室温平衡30分钟。加入60ul的celltiter glo试剂到含有120ul细胞培养试剂的96孔细胞培养板。在摇床上350rpm振动20min，使细胞充分裂解。利用bio-tek synergy neo2读取化合物发光信号值。酶标仪测定不同细胞数量下的化学发光值(luminescent)，根据dmso对照和培养基对照计算待测化合物的细胞毒性百分比，以化合物的浓度为横坐标，以化合物细胞毒力的百分比(cytotoxicity％)为纵坐标，利用graphpad prism拟合(fit)药物半数抑制浓度ic50，结果如表1所示。
[1729]
表1：本发明化合物对nci-h358和mia paca-2细胞毒性的测定ic
50
值
[1730]
[1731]
[1732]
[1733]
[1734][1735]
结论：本发明化合物对nci-h358和mia paca-2细胞具有良好的抑制活性。