一种水杨酮拼接吡啶酮类化合物及其制备方法及应用

本发明涉及化学技术和药学，尤其是一种水杨酮拼接吡啶酮类化合物及其制备方法及应用。

背景技术：

1、根据药物设计的活性骨架拼接原理，把两个或多个具有生物活性骨架拼接成一个潜在生物活性的多骨架分子在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)水杨酮骨架广泛存在许多天然产物中，具有较强的生物活性，例如，tenellone a、oxybenzone、dioxybenzone、mexenone和sulisobenzone。这些化合物在解除病痛、经济发展中起着重要作用。(2)吡啶酮骨架也广泛存在许多天然产物中，例如，tenellin,ilicicolin h,leporina,leporin b和sambutoxin，在生物碱中占有重要的地位。由于其明显的生物活性以及独特的结构，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注。鉴于水杨酮骨架和吡啶酮骨架具有潜在的生物活性。因此，把茶香酮骨架拼接到氧化吲哚骨架上，合成一系列新的潜在多活性官能团的水杨酮拼接吡啶酮类化合物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。

2、新型冠状病毒3cl水解酶(3clpro)在病毒复制过程中能将病毒复制酶多聚蛋白切割成必须的功能蛋白。因此,以新型冠状病毒3cl水解酶为covid-19的治疗靶点进行药物筛选具有重要意义。分子对接技术通过特定靶点与配体的化学结合作用，可以达到分析活性成分的潜在抑制作用。

技术实现思路

1、本发明的目的是：提供水杨酮拼接吡啶酮类化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。

2、本发明还发现该类化合物在作为新型冠状病毒3cl水解酶抑制剂的药物应用。

3、本发明是这样实现的：一种水杨酮拼接吡啶酮类化合物，该化合物具有如下通式(i)的结构：

4、

5、式中，r1为氟、氯、甲氧基、羟基或氢；r2为氟、氯、溴、异丙基、甲基、甲氧基或氢；r’为烷基或氢；x为nboc或o。

6、具体为如下化合物之一：

7、

8、

9、水杨酮拼接吡啶酮类化合物的制备方法，将各种取代的3-烯烃色酮氧化吲哚/苯并呋喃酮1与各种胺源2，在溶剂中，在无催化剂和室温作用下，进行michael加成引发的开环和重新关环反应，获得水杨酮拼接吡啶酮类化合物3。

10、合成路线举例如下：

11、

12、式中，r1为氟、氯、甲氧基、羟基或氢；r2为氟、氯、溴、异丙基、甲基、甲氧基或氢；r’为烷基或氢；x为nboc或o。

13、反应机理举例如下：

14、

15、所述的各种胺源2为醋酸铵、碳酸氢铵、碳酸铵、氨水或烷基胺。

16、所述的有机溶剂为水、甲苯、乙醇、二氯甲烷、氯仿或乙腈。

17、将各种取代的3-烯烃色酮氧化吲哚/苯并呋喃酮1与各种胺源2，在溶剂中，在无催化剂和室温作用下，进行michael加成引发的开环和重新关环反应，获得水杨酮拼接吡啶酮类化合物3,反应时间为2-6小时。

18、水杨酮拼接吡啶酮类化合物作为新型冠状病毒3cl水解酶潜在抑制剂的药物应用。

19、通过采用上述技术方案，以各种取代的3-烯烃色酮氧化吲哚/苯并呋喃酮1与各种胺源2，在溶剂中，在无催化剂和室温作用下，进行michael加成引发的开环和重新关环反应，获得水杨酮拼接吡啶酮类化合物3，该类化合物包含潜在生物活性水杨酮骨架和吡啶酮，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。且该骨架化合物可以作为新型冠状病毒3cl水解酶潜在抑制剂。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。

技术特征：

1.一种水杨酮拼接吡啶酮类化合物，其特征在于：该化合物具有如通式(ⅰ)所示的结构：

2.一种如权利要求1所述的水杨酮拼接吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：将各种取代的3-烯烃色酮氧化吲哚/苯并呋喃酮1与各种胺源2，在溶剂中，在无催化剂和室温作用下，进行michael加成引发的开环和重新关环反应，获得水杨酮拼接吡啶酮类化合物3。

3.根据权利要求2所述的茶香酮拼接氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的各种胺源2为醋酸铵、碳酸氢铵、碳酸铵、氨水或烷基胺。

4.根据权利要求2所述的茶香酮拼接氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为水、甲苯、乙醇、二氯甲烷、氯仿或乙腈。

5.根据权利要求2所述的水杨酮拼接吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：将各种取代的3-烯烃色酮氧化吲哚/苯并呋喃酮1与各种胺源2，在溶剂中，在无催化剂和室温作用下，进行michael加成引发的开环和重新关环反应，获得水杨酮拼接吡啶酮类化合物3,反应时间为2-6小时。

6.一种如权利要求1所述的水杨酮拼接吡啶酮类化合物作为新型冠状病毒3cl水解酶潜在抑制剂的药物应用。

技术总结
本发明公开了一种水杨酮拼接吡啶酮类化合物，本发明以各种取代的3‑烯烃色酮氧化吲哚/苯并呋喃酮1与各种胺源2，在溶剂中，在无催化剂和室温作用下，进行Michael加成引发的开环和重新关环反应，获得水杨酮拼接吡啶酮类化合物3，该类化合物包含潜在生物活性水杨酮骨架和吡啶酮，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。且该骨架化合物可以作为新型冠状病毒3CL水解酶潜在抑制剂。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。

技术研发人员：彭礼军,刘雄利,张磊,刘雄伟,石洋,潘博文
受保护的技术使用者：贵州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13