苯草醚杂质及其制备和应用的制作方法

1.本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种苯草醚杂质化合物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.苯草醚，化学名为2-氯-6-硝基-3-苯氧基苯胺，结构式如下：
[0003][0004]
苯草醚属二苯醚类除草剂，是原卟琳氧化酶的抑制剂。芽前施用，可防除向日葵、马铃薯和冬小麦田等阔叶杂草和禾本科杂草。对胡萝卜、豌豆和蚕豆的田间试验表明：施用时，对风草的防效为97％，对鼠尾看麦娘的防效超过90％，这与其对照药剂绿麦隆相当。而对繁缕、野芝麻、猪殃殃、田野勿忘草、常青藤、外婆婆纳、波斯水苦荬和田堇菜等防效均超过对照药剂；对养麦蔓和母菊的防效低于对照药剂。对作物安全无害，土壤翻耕后，在施药后4周即可种植。
[0005]
苯草醚中的一种杂质为n-(2，3-二氯-6-硝基苯基)-2-氨基3-硝基-6-苯氧基苯胺，其结构式如下。目前的现有技术中并没有该杂质的合成方法，市面上也没有其标准品销售。
[0006]


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供了一种苯草醚杂质化合物及其制备方法。
[0008]
本发明的另一目的是提供一种苯草醚杂质化合物的检测方法。
[0009]
本发明的目的可以通过以下措施达到：
[0010]
式(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0011][0012]
一种式(iii)所示的苯草醚杂质化合物的制备方法a，其由式(i)化合物与式(ii)化合物在碱性条件下反应，得到式(iii)化合物；
[0013][0014]
在方法a中，反应在有机溶剂中进行，碱性条件由无机碱提供。
[0015]
在方法a中，反应在加热条件下进行，优选的反应温度为70～150℃，更优选的温度为100～130℃。反应时间为1～40小时，优选1.5～5小时。
[0016]
在方法a中，式(i)化合物与式(ii)化合物的摩尔比为1:0.9～1.9，优选1:1.0～1.5；
[0017]
在方法a中，有机溶剂可选自n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。有机溶剂的使用量可以根据具体情况进行调节，优选的，式(i)化合物与有机溶剂的重量比为1:2～10。
[0018]
在方法a中，无机碱可选自氢氧化钠或氢氧化钾。式(i)化合物与无机碱的摩尔比为1:1～5，优选1:1～2。
[0019]
在方法a中，本发明通过合理的条件使得式(i)与式(ii)化合物进行选择性的反应，制备得到式(iii)杂质。其具体的方法包括：将式(i)与式(ii)化合物加入有机溶剂中，然后加入无机碱，升温至特定的温度反应一段时间，然后减压蒸出溶剂后残余物加入自来水中，抽滤。滤饼用一定量甲醇打浆纯化，抽滤，烘干得产品。在后处理中式(i)化合物和甲醇的重量比优选为1:1.0～5.0。
[0020]
方法a无需苛刻的反应条件，操作简便，不需要柱层析纯化，产物纯度高(可以达到99.5％以上)，适于规模化制备。
[0021]
一种式(iii)所示的苯草醚杂质化合物的制备方法b，其由式(i)化合物与式(ii)化合物，在碱、催化剂和配体化合物存在下进行反应，得到式(iii)化合物；
[0022][0023]
在方法b中，反应在有机溶剂中进行。有机溶剂可以选自乙腈、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。有机溶剂的使用量可以根据具体情况进行调节，优选的，式(i)化合物和有机溶剂的重量比为1:2～10。
[0024]
在方法b中，反应可以在相对温和的条件下进行，优选的反应温度为30～80℃，更优选的反应温度为50～80℃。
[0025]
在方法b中，式(i)化合物与式(ii)化合物的摩尔比为1:0.9～1.9，优选1:1.0～1.5。
[0026]
在方法b中，碱可选自碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯。式(i)化合物和碱的摩尔比为1:1.0～3.0。
[0027]
在方法b中，催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜。式(i)化合物和催化剂的摩尔比为1:0.01～0.20，优选1:0.02～0.10，也可计为催化剂的使用量为式(i)化合物摩尔量的1％～20％，或者2％～10％。
[0028]
在方法b中，配体选自联萘酚、1,10-菲罗啉或l-脯氨酸。式(i)化合物和配体的摩尔比为1:0.01～0.20，优选0.02～0.10，也可计为配体的使用量为式(i)化合物摩尔量的1％～20％，或者2％～10％。
[0029]
在方法b中，本发明通过合理的条件使得式(i)与式(ii)化合物在相对低温的条件下进行选择性的反应，制备得到式(iii)杂质。其具体的方法包括：将式(i)与式(ii)化合物加入有机溶剂中，然后加入碱、催化剂和配体化合物，升温至特定温度反应一段时间，然后过滤，减压蒸出溶剂后残余物加入甲醇打浆纯化，抽滤，水洗，烘干得产品。在后处理中式(i)化合物和甲醇的重量比优选为1:1.0～5.0。
[0030]
方法b可以在无需无水无氧的反应条件进行，其反应温和，操作简便，不需要柱层析纯化，产物纯度高(达到99.5％以上)，适于规模化制备。
[0031]
本发明还提供了一种式(iii)化合物的检测方法，它以含有式(iii)所示化合物的苯草醚为样品，采用高效液相色谱法对其进行检测，其高效液相色谱法条件包括：色谱柱为phenomenex luna c18，稀释剂为乙腈与水的混合溶剂，流动相为乙腈与水的混合溶剂，流速为0.5ml/min，柱温为30℃，检测波长为210nm。
[0032]
在优选的检测方法中，稀释剂中乙腈与水的体积比为70～80:30～20，以75:25为更优。流动相中乙腈与水的体积比为70～80:30～20，以75:25为更优。进样量为5μl，运行时间为30min。
[0033]
本发明的检测方法可以从样品中有效地分离式(iii)苯草醚杂质与苯草醚，可以分析或纯化样品，也可以对苯草醚的质量和纯度进行检测。
[0034]
本发明的式(iii)所示的化合物可以应用在苯草醚质量控制方面，特别是用来检测苯草醚的纯度及所含有的杂质等方面。
[0035]
本发明提供的苯草醚杂质化合物的制备方法，无需苛刻的反应条件，反应温和，操作简便，不需要柱层析纯化，产物纯度高，适于规模化制备。所得到的草醚杂质可以用于杂质或苯草醚的定性和定量分析，可以提高苯草醚的质量和用药安全。
附图说明
[0036]
图1为式(iii)化合物的lcms图谱；
[0037]
图2为式(iii)化合物的h nmr图谱；
[0038]
图3为实施例16所得到的色谱图。
具体实施方式
[0039]
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于以下各例。
[0040]
实施例1、式(iii)苯草醚杂质化合物的制备方法a
[0041][0042]
在1l反应瓶中加入(132.3g，0.5mol)化合物i(即式(i)化合物，下同)，(111.7g，0.54mol)化合物ii(即式(ii)化合物，下同)，396.9g n,n-二甲基甲酰胺，(30g，0.75mol)氢氧化钠，升温至130℃，反应24小时后，减压蒸馏溶剂，然后加入200g自来水，降温至30℃抽滤。然后将滤饼加入264g甲醇中搅拌2小时后抽滤，烘干得119g产品，收率55.7％，纯度99.7％。图1的lcms图谱分析结果为：435.1，m+1；457.0，m+na
+
。图2的h nmr分析结果如下：
[0043][0044][0045]
实施例2-7、式(iii)苯草醚杂质化合物的制备方法a
[0046]
其制备方法同实施例1，各条件略有调整，相关条件和结果见表1。
[0047]
表1、实施例2-7的反应条件和结果
[0048][0049]
对比例1
[0050]
在1l反应瓶中加入(132.3g，0.5mol)化合物i，(111.7g，0.54mol)化合物ii，396.9g n,n-二甲基甲酰胺，(30g，0.75mol)氢氧化钠，升温至50℃，反应24小时后，减压蒸馏溶剂，然后加入200g自来水，降温至30℃抽滤。然后将滤饼加入264g甲醇中搅拌2小时后抽滤，烘干得201g粗品，纯度5.8％。
[0051]
对比例2
[0052]
在1l反应瓶中加入(132.3g，0.5mol)化合物i，(111.7g，0.54mol)化合物ii，396.9g乙腈，(30g，0.75mol)氢氧化钠，升温至80℃，反应24小时后，减压蒸馏溶剂，然后加入200g自来水，降温至30℃抽滤。然后将滤饼加入264g甲醇中搅拌2小时后抽滤，烘干得185g粗品，纯度11.4％。
[0053]
实施例8、式(iii)苯草醚杂质化合物的制备方法b
[0054][0055]
在1l反应瓶中加入(132.3g，0.5mol)化合物i，(111.7g，0.54mol)化合物ii，396.9g乙腈，(103.6g，0.75mol)碳酸钾，然后加入5％mol碘化亚铜，5％mol联萘酚，升温至75℃，反应5小时后，趁热过滤，滤液减压蒸馏溶剂，然后加入264g甲醇中搅拌1小时后抽滤，烘干得106.6g产品，收率49％，纯度99.5％。
[0056]
实施例9-15、式(iii)苯草醚杂质化合物的制备方法b
[0057]
其制备方法同实施例8，各条件略有调整，相关条件和结果见表2。
[0058]
表2、实施例9-15的反应条件和结果
[0059][0060]
对比例3
[0061]
在1l反应瓶中加入(132.3g，0.5mol)化合物i，(111.7g，0.54mol)化合物ii，396.9g乙腈，(103.6g，0.75mol)碳酸钾，升温至75℃，反应5小时后，中控分析，反应未进行，未获得任何目标产品。
[0062]
实施例16、式(iii)苯草醚杂质的检测方法
[0063]
某苯草醚样品中发现杂质异常增大，初步判断其含有式(iii)杂质。对该样品采用高效液相色谱法对其进行检测。
[0064]
液相检测条件：
[0065]
进样顺序：稀释剂1针，样品溶液1针。
[0066]
稀释剂：乙腈:水＝75:25(体积百分比)，过滤并脱气。
[0067]
检测仪器：agilent 1200。
[0068]
色谱柱：phenomenex luna c18(2)4.6mm*250mm*5μm。
[0069]
色谱条件：流动相:乙腈：水＝75:25(体积百分比)，流速：0.5ml/min，柱温：30℃，检测波长：210nm，进样量：5μl，运行时间：30min。
[0070]
检测结果：色谱图如图3所示。
[0071]
各物质出峰时间：苯草醚：约12.7min，特征杂质(式(iii)化合物)：约14.9min。
[0072]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明保护范围之内。