一种改进的碘美普尔制备方法及其在制剂中的应用与流程

本发明属于药物化学领域，更具体地说是涉及一种非离子型x射线造影剂碘美普尔的改进的制备方法。

背景技术：

1、碘美普尔是由意大利bracco公司研制开发的一种非离子型x射线造影剂，可广泛地应用于血管内、蛛网膜下和体腔内造影，分别于1993年5月在意大利和1992年12月在英国被批准上市。碘美普尔与现在市场上同类型的非离子型造影剂（如碘海醇、碘帕醇和碘佛醇等）相比，在同一浓度下，具有最低的渗透压以及较低的粘度，可制成高达400mg（i）/ml的高浓度制剂，具有更优异的造影效果，因此，碘美普尔具有广阔的潜在应用市场。正因为碘美普尔的高浓度制剂用药，原料药用量大，质量要求高，所以对制备方法和纯度的要求很高。

2、关于碘美普尔的合成，主要有两类方法。

3、欧洲专利ep0026281a1公开了两种方法：

4、方法1：以5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸为原料，先进行氮甲基化反应，再生成二酰氯，再与乙酰氧基乙酰氯进行酰化反应，接着与3-氨基-1，2-丙二醇进行酰胺化反应，最后用氢氧化钠进行水解反应制得碘美普尔，合成路线如下：

5、。

6、该合成路线较短，反应条件简单，但是需要将每步中间体处理后才能进行下一步反应，化合物（3）和化合物（4）均是不稳定的双酰氯结构，后处理过程中易分解并不便于储存；化合物（4）与3-氨基-1，2-丙二醇反应后水溶性好，反应产生的盐和过量的3-氨基-1，2-丙二醇不易分离，只能蒸出溶剂后直接水解，得到的碘美普尔水溶液中含有较多的有机杂质和无机盐，需要阴阳离子树脂除盐和大孔吸附树脂去除杂质，操作繁琐且收率低，不利于工业大生产。

7、方法2：同样以5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸为原料，先反应生成二酰氯，再与乙酰氧基乙酰氯进行酰化反应，接着与3-氨基-1，2-丙二醇进行酰胺化反应，再用氢氧化钠进行水解反应，最后进行氮甲基化反应，制得碘美普尔，合成路线如下：

8、。

9、方法2同样存在中间体不稳定以及碘美普尔不易纯化的问题，最后一步进行甲基化反应使用了昂贵的碘甲烷且收率不高（77%），方法2同样不适合工业大生产。

10、中国专利cn102363600b对上述路线进行了优化，用氯乙酰氯替代了乙酰氧基乙酰氯，最后用乙酸钠羟基化得到碘美普尔，合成路线如下：

11、。

12、该路线同样需要分离含双酰氯的不稳定中间体（该步收率84.9%），最后用乙酸钠羟基化反应需要长时间（24h）高温回流反应，造成杂质的增加，且加入了大量的乙酸钠（3~6倍摩尔比），后处理需要阴阳离子树脂除盐，增加了后处理成本。

13、国际专利wo2000032561a1中记载了另一条合成碘美普尔的路线，该路线以碘代及smiles，重排作为关键反应步骤，路线如下：

14、。

15、该路线避免了形成双酰氯中间体，但整体合成路线较长，碘代反应毒性大，环境污染严重；中间体带有多个醇羟基，水溶性好，无法有效去除水溶性杂质及无机盐类；最后一步在水中碱性条件下进行重排反应，会产生1~2%的未重排杂质，难以精制去除，且仍然带入了大量的无机盐，需要阴阳离子树脂除盐，操作过程复杂，设备投入大。

16、综上所述，现行碘美普尔的制备方法未能达到满意的大生产效果，在反应可操作性，成本，收率和纯度方面均有待改善。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，通过对反应机理的研究及大量的实验探索，提出了一条改进的碘美普尔制备方法。制备路线如下：

2、。

3、本发明的制备方法，包括以下步骤：

4、步骤1：将式（2）化合物5-甲基氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸与氯化亚砜在有机溶剂中进行酰氯化反应制得式（3）化合物5-甲基氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯；在式（3）化合物的反应液中继续加入乙酰氧基乙酰氯进行氯乙酰化反应，蒸馏除去反应溶剂，制得式（4）化合物5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯。

5、步骤2：在碱催化下，式（4）化合物与3-氨基-1，2-丙二醇在有机溶剂中进行酰胺化反应，制得式（5）化合物5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-n,n，-双（2，3-二羟基丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；继续加入酸酐与式（5）化合物进行乙酰化反应，加水过滤，制得式（6）化合物5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-n，n’-双（2，3-二乙酰氧基丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。

6、步骤3：将式（6）化合物溶于甲醇，在碱催化下进行醇解反应，然后加入h型阳离子树脂，过滤，滤液蒸馏除去甲醇，制得式（1）化合物n,n，-双（2，3-二羟基丙基）-5-[（羟基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。

7、本发明具有以下技术特点：

8、1、采用“一锅烩”的方式将酰氯化反应和氯乙酰化两步反应合为一步操作，省去了复杂的后处理过程；不单独将式（3）和式（4）化合物分离出来，避免了酰氯中间体在后处理过程中的破坏，反应的收率高；反应溶剂和过量的氯化亚砜可蒸馏回收后循环使用。

9、2、式（4）化合物与3-氨基-1，2-丙二醇反应完成后继续与酸酐反应，两步反应同样采用“一锅烩”的方式进行，操作简单；制得的式（6）化合物脂溶性很强，反应完成后用水洗涤除去溶剂、无机盐及水溶性杂质，利于分离和纯化。

10、3、在甲醇中用催化量的碱催化醇解反应，反应条件温和，副反应极少；反应完成后使用少量h型阳离子树脂中和碱，避免了使用无机酸产生与式（1）化合物不易分离的盐，省去了用阴阳离子树脂柱除盐的过程，减少了设备的投入。

11、本发明改进的碘美普尔制备方法具有操作步骤少，反应条件温和，后处理简单的特点；制得的碘美普尔质量稳定，收率高，纯度好（hplc纯度大于99.2%），可提高制剂产品的质量和用药安全；两次采用“一锅烩”的方式投料，进一步简化了流程和操作；通过工艺优化，节省了大量设备和人员的投入，适合连续的工业化大生产。

技术特征：

1.一种改进的式（1）所示化合物的制备方法，其特征在于，经过以下反应步骤：

2.根据权利要求1所述式（3）化合物5-甲基氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯的制备方法，其特征在于所述步骤1中的5-甲基氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1~3；有机溶剂为氯仿，二氯乙烷，甲苯或乙酸乙酯，反应温度为60~120℃；反应时间为1~10h。

3.根据权利要求1所述式（4）化合物5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯的制备方法，其特征在于所述步骤1中的5-甲基氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸与乙酰氧基乙酰氯的摩尔比为1：1~3；反应温度为60~120℃；反应时间为1~12h。

4.根据权利要求1所述式（5）化合物5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-n,n，-双（2，3-二羟基丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于所述步骤2中的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，n-苯基-n-甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；碱为三乙胺，吡啶，二氮杂二环（dbu），碳酸钾或碳酸钠；5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯与3-氨基-1，2-丙二醇的摩尔比为1：2~3；反应温度为0~30℃；反应时间为1~5h。

5.根据权利要求1所述式（6）化合物5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-n，n’-双（2，3-二乙酰氧基丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于所述步骤2中的酸酐为乙酸酐或丙酸酐；5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰氯与酸酐的摩尔比为1：4~6；反应温度为0~40℃；反应时间为1~5h。

6.根据权利要求1所述式（1）化合物n,n，-双（2，3-二羟基丙基）-5-[（羟基乙酰基）甲基氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于所述步骤3中的碱为甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾；5-[（乙酰氧基乙酰基）甲基氨基]-n，n’-双（2，3-二乙酰氧基丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与碱的摩尔比为1：0.01~0.1；反应温度为10~40℃；反应时间为1~4h。

技术总结
本发明涉及一种改进的N,N，‑双（2，3‑二羟基丙基）‑5‑[（羟基乙酰基）甲基氨基]‑2，4，6‑三碘‑1，3‑苯二甲酰胺（碘美普尔）的制备方法，通过酰氯化反应、氯乙酰化反应、酰胺化反应、乙酰化反应和醇解反应制得碘美普尔。本发明采用“一锅烩”和连续投料方式，非常适合工业化大生产；制得的碘美普尔收率高、纯度好，可提高制剂产品的质量，保证用药安全。

技术研发人员：柳加兵,叶玉秦,蔡瑞来
受保护的技术使用者：重庆圣华曦药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13