一种n-去甲基佐米曲普坦的制备方法
技术领域
1.本发明属于药物合成技术领域，涉及一种n-去甲基佐米曲普坦的制备方法。
背景技术：
2.佐米曲普坦，化学名为(s)-4-[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1h-吲哚-5-甲基]-2-噁唑烷酮，是由德国glaxo-wellcome公司开发的抗偏头痛药物，它是一种选择性很强的5-羟色胺(5-th1b和5-th1d)受体激动剂，通过激动颅内血管(包括动静脉吻合处)和三叉神经系统交感神经上的5-htib/id受体，收缩血管和抑制神经肽的释放缓解偏头痛的发作。目前已在英国、美国等国上市，市场前景良好。
[0003]
根据公开信息报道，佐米曲普坦主要经肝脏代谢为吲哚乙酸、n-氧化物及n-去甲基佐米曲普坦，其中吲哚乙酸和n-氧化物在体内没有活性，而n-去甲基代谢物是5-羟色胺1d激动剂，活性是佐米曲普坦的2-6倍。因此为了保障佐米曲普坦的合理用药及生态环境安全，对n-去甲基佐米曲普坦进行深入的研究具有重要意义。本发明公开的n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，可为佐必克隆的研究提供重要的支持。本发明提供的n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，目前尚未有文献报道。
技术实现要素：
[0004]
发明目的：针对上述现有技术，本申请提供了一种n-去甲基佐米曲普坦的制备方法。
[0005]
技术方案：为实现以上目的，本发明采用以下方案：一种式ⅱn-去甲基佐米曲普的制备方法，所述制备方法包括将化合物ⅰ在有机溶剂中与脱甲基试剂反应，得到化合物ⅱ；其合成路线如下：。
[0006]
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，所述的有机溶剂为丙酮或者丁酮。
[0007]
在本发明的实施方案中，本发明提供的n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，所述化合物ⅰ与有机溶剂的质量体积比（g/ml）为1:5-15。
[0008]
在本发明的实施方案中，本发明提供的n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，所述的脱甲基试剂为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二甲酸二叔丁酯。
[0009]
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，所述化合物ⅰ与脱甲基试剂的反应摩尔比为1:1.5-5。
[0010]
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，所述反应的反应温度为0-50℃。
[0011]
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，所述反应的反应时间为6-24h。
[0012]
本发明的有益结果在于：本发明提供了式（ⅱ）所示n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，所述方法一步化学反应步骤即可得到目标产物，分离步骤简单，便于操作，可快速制备n-去甲基佐米曲普坦，可用于药代动力学、原料药杂质鉴定、环境控制和保护等研究，为佐米曲普坦的杂质鉴定、代谢机理、新药研究设计、环境保护等，具有重要的应用价值。
具体实施方式
[0013]
实施例1500ml三口瓶中，加入化合物ⅰ（14.3g， 50mmol）和丙酮（70ml），然后氮气交换三次，接着缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯（26.1g， 75mmol），室温反应12h，反应液浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物ⅱ。
[0014]
实施例2500ml三口瓶中，加入化合物ⅰ（14.3g， 50mmol）和丁酮（215ml），然后氮气交换三次，接着缓慢加入偶氮二甲酸二叔丁酯（34.5g， 150mmol），50℃反应6h，反应液浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物ⅱ。
[0015]
实施例3500ml三口瓶中，加入化合物ⅰ（14.3g， 50mmol）和丙酮（180ml），然后氮气交换三次，接着缓慢加入偶氮二甲酸二叔甲酯（36.5g， 250mmol），0℃反应24h，反应液浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物ⅱ。
[0016]1h nmr (400mhz, dmso-d6) δ: 7.37（s, 1h）, 7.27（d , 1h）, 7.10（s, 1h）, 6.94（d, 1h）, 4.21-4.25 (m, 1h), 4.00-4.08 (m, 2h), 2.75-287 (m, 6h), 2.35 (s, 3h)。
[0017]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
技术特征：
1.一种n-去甲基佐米曲普坦制备方法，其特征为，所述制备方法包括将化合物ⅰ在有机溶剂中与脱甲基试剂反应，得到化合物ⅱ；反应路线如下：。2.根据权利要求1所述的一种n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为丙酮或者丁酮。3.根据权利要求1所述的一种n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，其特征在于，所述化合物ⅰ与有机溶剂的质量体积比（g/ml）为1:5-15。4.根据权利要求1所述的一种n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，其特征在于，所述的脱甲基试剂为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二甲酸二叔丁酯。5.根据权利要求1所述的一种n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，其特征在于，所述化合物ⅰ与脱甲基试剂的反应摩尔比为1:1.5-5。6.根据权利要求1所述的一种n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度为0-50℃。7.根据权利要求1所述的一种n-去甲基佐米曲普坦的制备方法，其特征在于，所述反应的反应时间为6-24h。
技术总结
本发明公开了一种N-去甲基佐米曲普坦的制备方法，本发明通过佐米曲普坦与脱甲基试剂反应得到N-去甲基佐米曲普坦，本发明路线设计合理、原料易得，可操作性强、提纯方便，后处理简单，有效的缩短了制备周期，提高了工作效率，本发明制备得到的N-去甲基佐米曲普坦，对佐米曲普坦进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，并且N-去甲基佐米曲普坦药理活性好，可开发用于治疗偏头痛发作的药物，具有重要的应用价值。要的应用价值。
技术研发人员：沈歆悦 李方林 王志强
受保护的技术使用者：深圳市祥根生物医药有限公司
技术研发日：2021.12.22
技术公布日：2022/4/26