一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺的制作方法

本发明涉及药物合成，具体涉及一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺。

背景技术：

1、脱氧胆酸(3α,12α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸)是一种存在于胆汁中的游离胆汁酸，它具有较强的表面活性，能够破坏和溶解细胞膜。当将脱氧胆酸注入皮下脂肪组织时，它能物理学地破坏细胞的细胞膜从而引起脂肪溶解，产生小范围内的局部皮下脂肪组织溶解。在医美领域，脱氧胆酸注射液可用于治疗和改善成人中度至重度颏下脂肪的凸起(双下巴)，因此具有巨大的商业价值。除此之外，脱氧胆酸还可以与氨基酸及其类似物合成诸如牛磺酸脱氧胆酸等的复合物。

2、还可以将脱氧胆酸制成各种脱氧胆酸盐以作为药用辅料用于各种制剂，如片剂、注射剂等。然而，国内尚无药用级别的脱氧胆酸钠上市，并且市售的脱氧胆酸钠基本为动物提取，虽可用于配置细菌培养基、蛋白分析、用作离子型去垢剂及代替脑磷脂用于胆固醇絮状试验等，但无法作为药用辅料用于药物制剂中。因此，可用作药用辅料的脱氧胆酸及其盐的应用前景非常广泛，具有很大的市场价值。基于此，脱氧胆酸或其盐的关键中间体7-酮基胆酸(3α,12α-二羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸)或7-酮基胆酸酯(3α,12α-二羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸酯)的制备工艺引起越来越多研究者及企业的关注。

3、美国专利us2321598a公开了一种将胆酸直接用三氧化铬氧化得到7-酮基胆酸的方法，其中所用氧化剂为三氧化铬，反应溶剂为冰醋酸(反应式如下所示)。该方法的不足之处在于：反应选择性较差，3-oh和12-oh也会被部分氧化成碳基，导致得到的产品中杂质较多，纯度低。

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5、xiao-long he等(a facile synthesis of ursodeoxycholic acid andobeticholic acid from cholic acid[j]steroids.volume 140,december 2018,pages173-178)公开了一种7-酮基胆酸的新制备方法(反应式如下所示)。该方法采用丙酮/水作为反应溶剂，胆酸与nbs发生氧化得到7-酮基胆酸。该方法的缺陷在于反应转化率较低，底物剩余较多，反应不完全。

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7、美国专利us2321598a公开了一种将胆酸直接用铬酸氧化得到7-酮基胆酸的方法。该方法存在反应选择性较低，氧化剂氧化性过强的缺陷，氧化剂的低选择性和过强的氧化性会导致多酮胆酸的生成，从而造成产品杂质较多，收率低，纯度低，工业化成本高。具体地，上述方法的反应式如下所示：

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9、综上，亟需开发一种新的脱氧胆酸的关键中间体7-酮基胆酸或7-酮基胆酸酯的制备工艺。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的不足，本发明提供一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺，本发明提供的制备工艺有较高的反应选择性，转化率高，收率高，后处理操作简便，杂质较少，产品纯度高，工业化成本较低，具有较好的规模化应用前景。

2、因此，本发明的一个目的是提供一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺；

3、本发明的另一目的是提供一种利用上述脱氧胆酸关键中间体的制备工艺制备脱氧胆酸的方法。

4、实现本发明上述目的的技术方案如下。

5、一方面，本发明提供一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺，所述制备工艺的反应路线如下：

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7、其中，在所述制备工艺中，以化合物i为原料，在有机溶剂中以邻碘酰萘甲酸(inx)为氧化剂进行氧化反应得到化合物ii；

8、其中，在化合物i和化合物ii中，r基为选自氢、甲基、乙基、异丙基、丙基和丁基中的任一种，优选地为甲基。

9、在本发明的具体实施方案中，所述邻碘酰萘甲酸(inx)的结构如下所示：

10、

11、进一步地，化合物i与邻碘酰萘甲酸(inx)的摩尔比为1：1.0～1：5.0，优选地为1：1.0～1：1.5，更优选地为1：1.5；

12、进一步地，所述有机溶剂为选自dmf、dmso、thf和乙二醇中的一种或多种，优选地，所述有机溶剂为dmso和thf的混合溶剂，更优选地，在所述dmso和thf的混合溶剂中，dmso与thf的体积比为4：1～8：1，进一步优选地为6:1；

13、进一步地，化合物i的反应浓度为20mg/ml-40mg/ml，优选地为28mg/ml-34mg/ml；更优选地为33.3mg/ml；

14、进一步地，所述氧化反应在20～100℃下进行，优选地在40～60℃下进行，更优选地在50℃下进行；更进一步地，所述氧化反应的时间为8～36h，优选地为8～12h，更优选地为12h。

15、进一步地，在氧化反应结束后，所述制备工艺还包括化合物ii的后处理工艺，其中所述后处理工艺包括如下步骤：

16、i)向氧化反应结束后的反应液中加入纯化水，析晶，过滤；

17、ii)用乙酸乙酯洗涤步骤i)得到固体，饱和nahco3萃取分液，得有机相，析晶，抽滤，干燥即得。

18、进一步地，在上述后处理工艺的步骤ii)中，所述析晶所采用的有机溶剂选自正己烷、环己烷和正庚烷，优选地为正己烷。

19、在具体的实施方案中，本发明提供的脱氧胆酸关键中间体的制备工艺按照如下进行：

20、将摩尔比为1：1.5的化合物i和邻碘酰萘甲酸(inx)溶解在体积比为6:1的dmso和thf的混合溶剂中，于50℃下反应12h，加入纯化水，析晶，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，饱和nahco3萃取分液，保留有机相，无水na2so4干燥后，滴加正己烷析晶，抽滤、干燥即得。

21、另一方面，本发明提供一种利用上述制备工艺制备脱氧胆酸的方法，所述方法的反应路线如下：

22、

23、其中，r基为选自氢、甲基、乙基、异丙基、丙基和丁基中的任一种，优选地为甲基；

24、其中，所述方法包括如下步骤：

25、(1)氧化反应：使化合物i进行氧化反应得到化合物ii，其中进行所述氧化反应采用的氧化剂为邻碘酰萘甲酸(inx)；

26、(2)还原反应：将步骤(1)得到的化合物ii在水合肼和碱的条件下进行还原反应，得到脱氧胆酸(化合物iii)。

27、优选地，在步骤(1)中，所述氧化反应在选自dmf、dmso、thf和乙二醇的一种或多种的溶剂中进行，优选地在包含dmso和thf的混合溶剂中进行；进一步优选地，在所述包含dmso和thf的混合溶剂中，dmso与thf的体积比为4：1～8：1，更进一步优选地为6:1；

28、优选地，化合物i的反应浓度为20mg/ml-40mg/ml，优选地为28mg/ml-34mg/ml；更优选地为33.3mg/ml；

29、优选地，所述氧化反应在20～100℃下进行，更优选地在40～60℃下进行；再优选地在50℃下进行；更进一步优选地，所述氧化反应的时间为8～36h，优选地为8～12h，更优选地为12h；

30、优选地，化合物i与邻碘酰萘甲酸(inx)的摩尔比值为1：1.0～1：5.0，优选地为1：1.0～1：1.5，更优选地为1：1.5；

31、优选地，在步骤(1)之后，步骤(2)之前，所述方法还包括化合物ii的后处理工艺，其中所述后处理工艺包括如下步骤：

32、i)向氧化反应结束后的反应液中加入纯化水，析晶，过滤；

33、ii)用乙酸乙酯洗涤步骤i)得到固体，饱和nahco3萃取分液，得有机相，析晶，抽滤，干燥即得。

34、进一步地，在上述后处理工艺的步骤ii)中，所述析晶所采用的有机溶剂选自正己烷、环己烷和正庚烷，优选地为正己烷。

35、进一步地，在步骤(2)中，所述碱为无机碱，更优选地，所述碱选自koh、naoh和lioh中的一种或多种，进一步优选地为koh；

36、优选地，所述水合肼为50％(w/w)的水合肼；

37、优选地，化合物ii与水合肼的摩尔比值为1：10～1：70，更优选地为1：20～1：30，进一步优选地为1：25；

38、优选地，化合物ii与碱的摩尔比值为1：10～1：40，更优选1：20～1：40，进一步优选地为1：30；

39、优选地，在步骤(2)中，所述还原反应包括反应成腙和反应脱腙的步骤，进一步优选地，所述反应成腙在100～120℃，优选105～115℃下进行2～6h，优选3h；更进一步优选地，所述反应脱腙在140-220℃，优选175～195℃下进行2～6h，优选3h。在一些具体实施方案中，所述反应成腙在110℃下进行3h，所述反应脱腙在180℃下进行3h。

40、优选地，在步骤(2)中，所述还原反应在二乙二醇中进行。

41、进一步地，本发明提供的制备脱氧胆酸的方法还包括(3)脱氧胆酸的精制的步骤；优选地，所述脱氧胆酸的精制按照如下进行：将化合物iii在55℃下溶于四氢呋喃中，滴加乙腈和二氯甲烷混合溶剂，析出白色固体，降温至室温后抽滤，即得脱氧胆酸。在一些具体的实施方案中，所述脱氧胆酸的精制按照如下进行：将化合物iii在55℃下溶于四氢呋喃中，滴加体积比为1.5:1的乙腈和二氯甲烷混合溶剂，析出白色固体，降温至25℃后抽滤，即得脱氧胆酸。

42、与现有技术相比，本发明的优势至少包括以下方面：

43、本发明提供一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺，该工艺以胆酸或胆酸酯为底物，采用新型的氧化剂邻碘酰萘甲酸(inx)，通过控制特定的反应条件，从而对胆酸或胆酸酯中的7-oh进行高度选择性地氧化，而3-oh和12-oh则几乎不被氧化。因此本发明提供的制备工艺具有较高的反应选择性，转化率高，后处理操作简便，杂质较少，收率高，纯度高，工业化成本较低，具有较好的规模化应用前景。

44、对于本发明所采用的新型的氧化剂邻碘酰萘甲酸(inx)，发明人经研究发现，邻碘酰萘甲酸由于具有空间体积较大的萘环，改变了芳香环的骨架结构，在保留了传统催化剂邻碘酰苯甲酸(ibx)的氧化活性的同时又能提高该氧化剂对甾体等刚性结构底物不同位置羟基氧化的选择性，因此，inx具有较高的氧化反应选择性。

45、对于不同的反应底物，反应条件的控制尤为重要。采用胆酸甲酯进行氧化时，胆酸甲酯与邻碘酰萘甲酸的摩尔比值、氧化反应的温度与时间、反应体系中有机溶剂的选择，共同影响7位羟基氧化的反应收率和产品纯度。