一类RORγt调节剂、其制备方法及应用与流程

一类ror
γ
t调节剂、其制备方法及应用
技术领域
1.本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类rorγt调节剂、其制备方法及应用。


背景技术：

2.维甲酸受体相关的孤儿受体(retinoic acid receptor-related orphan receptors，rors)属于配体依赖的转录因子核受体超家族的一员，在生殖发育、生理节律调节、新陈代谢紊乱、炎症发生以及免疫系统调节等一系列生理病理过程中起到重要作用。rors主要包括rorα、rorβ和rorγ这三个成员，rorα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺、大脑和血液中。rorβ主要分布在中枢神经系统中，包括大脑、视网膜和松果腺。rorγ高表达于胸腺中，在肾脏、肝脏、心脏、骨骼肌、脂肪组织、睾丸、前列腺、胰腺中也有分布，其根据转录剪切位置不同又分为rorγ1和rorγt(也称作rorγ2)两个亚型，前者主要表达在胸腺、睾丸、胰腺、心脏、肝脏、骨骼肌和肾脏中，而rorγt仅表达在免疫器官中。
3.th17细胞是t辅助细胞的亚型，以分泌白介素17(il-17)细胞因子为特征，最初被认为主要在抵抗细菌真菌类感染中通过募集中性粒细胞发挥免疫功能，后续研究发现th17细胞在许多小鼠自身免疫性疾病模型中均发挥了关键作用，在一些人类自身免疫性疾病包括银屑病(psoriasis)、多发性硬化(ms)、类风湿性关节炎(ra)和炎症性肠病(ibd)中也均能检测到il-17水平的增高。自身免疫性疾病病人的组织和外周血液样本中所发现的th17细胞数量均增多。因此，th17细胞或其产生的细胞因子il-17与自身免疫性疾病及炎症的发病机制密切相关，抑制th17细胞分化，可用于治疗与之相关的疾病。
4.研究表明，rorγt为th17细胞分化的关键调控因子。littman等最早报道rorγt对于初始cd4+t细胞分化成th17细胞是必需的。缺失rorγt的小鼠缺少淋巴结和派氏结等淋巴器官，t细胞发育成熟过程也受到影响，各类t细胞数量均比正常小鼠有所降低。通过小分子化合物调节rorγt活性可直接影响th17细胞的分化，抑制rorγt，th17分泌的细胞因子il-17水平明显降低。因此，rorγt可作为治疗自身免疫性疾病的新靶点，开发rorγt小分子调节剂并用于治疗rorγt介导的相关疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病等均具有重要意义。
5.目前，专利申请wo2015083130、wo2016193459、wo2017010399等公开了部分rorγt小分子调节剂，但目前尚未有相关产品上市。本领域还需要开发新的活性更好、安全性更高的rorγt小分子调节剂。


技术实现要素：

6.本发明提供了一种与现有技术不同的杂环类化合物、其制备方法及应用。该类化合物对rorγt具有抑制活性，可有效抑制rorγt蛋白受体，从而调控th17细胞的分化，抑制il-17的产生，进而治疗rorγt介导的相关自身免疫类疾病，尤其适用于银屑病、多发性硬化、特应性皮炎、炎症性肠病等多种疾病。
7.本发明提供了一种如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体：
[0008][0009]
其中，n为0、1、2、3、4或5；
[0010]
w、x、y和z独立地为ch或n；
[0011]
环a和环b各自独立地为c
3-c
14
环烷基，3-14元杂环烷基，c
3-c
14
环烯基，3-14元杂环烯基，c
6-c
12
芳基，或5-10元杂芳基，所述的3-14元杂环烷基、所述的3-14元杂环烯基和所述的5-10元杂芳基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别地，环a和环b各自独立地为c
3-c
10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5-6元杂芳基，所述的5-6元杂芳基和3-10元杂环烷基各自独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个或3个；更特别地，环a和环b各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基；
[0012]
其中，环a任选地被选自卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、羟基、氰基中的1-3个取代基取代；
[0013]
r1独立地为-or
1-1
，-nr
1-2r1-3
，c
1-c7烷基，c
3-c
14
环烷基，3-14元杂环烷基，r
1-4
取代的c
1-c7烷基，或r
1-4
取代的3-14元杂环烷基，所述的3-14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别地为-or
1-1
，c
1-c4烷基，-nr
1-2r1-3
，或r
1-4
取代的c
1-c4烷基；更特别地为甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氨基，二甲氨基，卤素取代的甲基，卤素取代的乙基，卤素取代的正丙基，卤素取代的异丙基(如三氟甲基、二氯乙基等)；
[0014]
r2和r3各自独立地为氢，卤素，-or
2-1
，-cn，-nr
2-2r2-3
，c
1-c7烷基，c
3-c
14
环烷基，3-14元杂环烷基，r
2-4
取代的c
1-c7烷基，r
2-4
取代的c
3-c
14
环烷基，或r
2-4
取代的3-14元杂环烷基，或r2和r3一起形成氧代(＝o)，所述的3-14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别地，r2和r3各自独立地为氢，卤素，-cn，c
1-c4烷基，c
3-c8环烷基，或r
2-4
取代的c
1-c4烷基；更特别地，r2和r3各自独立地为氢，卤素，-cn，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，环丁基，卤素取代的甲基，卤素取代的乙基(如三氟甲基、二氯乙基等)；
[0015]
或者，r2、r3和与其相连的碳原子共同形成c
3-c
14
环烷基，3-14元杂环烷基，r
3-1
取代的c
3-c
14
环烷基，或r
3-1
取代的3-14元杂环烷基，所述的3-14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别
地，r2、r3和与其相连的碳原子共同形成c
3-c8环烷基，3-8元杂环烷基，r
3-1
取代的c
3-c8环烷基，或r
3-1
取代的3-8元杂环烷基，所述的3-8元杂环烷基独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个或3个；更特别地，r2、r3和与其相连的碳原子共同形成环丙基、卤素取代的环丙基、环丁基、卤素取代的环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基；
[0016]
r4各自独立地为氢，卤素，-or
4-1
，-cn，-nr
4-2r4-3
，-c(＝o)r
4-4
，-s(＝o)2r
4-5
，c
3-c
14
环烷基，3-14元杂环烷基，c
1-c7烷基，r
4-6
取代的c
1-c7烷基，r
4-6
取代的c
3-c
14
环烷基，r
4-6
取代的3-14元杂环烷基，或氧代，所述的3-14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别地，r4各自独立地为氢，卤素，-or
4-1
，-cn，c
3-c8环烷基，3-8元杂环烷基，c
1-c4烷基，r
4-6
取代的c
1-c4烷基，或氧代，所述的3-8元杂环烷基独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个或3个；更特别地，r4各自独立地为氢，卤素，c
1-c4烷氧基，卤素或氘取代的c
1-c4烷氧基，-cn，c
1-c4烷基，或卤素或氘取代的c
1-c4烷基；更特别地，r4各自独立地为氢，卤素，甲氧基，乙氧基，卤素或氘取代的甲氧基或乙氧基(如-ocf3)，-cn，甲基，乙基，或卤素或氘取代的甲基或乙基(如三氟甲基、二氯乙基、-cd3等)；
[0017]
或者，任意两个相邻的r4与其相连的环原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和非芳香性的c3-c10的环烃基、取代或未取代的饱和或不饱和非芳香性的4-6元杂环基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基、或取代或未取代的4-6元杂芳基，其中，所述的4-6元杂环基和4-6元杂芳基各自独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个或3个；特别地，任意两个相邻的r4与其相连的环原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和非芳香性的c3-c6的环烃基、取代或未取代的饱和或不饱和非芳香性的5-6元杂环基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基、或取代或未取代的5-6元杂芳基，其中，所述的5-6元杂环基和5-6元杂芳基各自独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个或3个；其中，上述用于取代的基团包括选自c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，卤素，-cn，氨基，-oh，卤素取代的c1-c6烷基，c1-c6烷基单取代或双取代的氨基，c
3-c6的环烷基，包含独立地选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子的3-6元杂环烷基，或氧代中的1个、2个或3个；
[0018]r1-1
、r
2-1
和r
4-1
各自独立地为氢，氘，c
1-c7烷基，卤素取代的c
1-c7烷基，c
3-c
14
环烷基，或3-14元杂环烷基，所述的3-14元杂环烷基包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；特别地，r
1-1
、r
2-1
和r
4-1
各自独立地为氢，氘，c
1-c7烷基或卤素取代的c
1-c7烷基；更特别地，r
1-1
、r
2-1
和r
4-1
各自独立地为氢，氘，甲基，乙基，正丙基，异丙基，卤素取代的甲基，卤素取代的乙基，卤素取代的正丙基，卤素取代的异丙基(如三氟甲基、二氯乙基等)；
[0019]r1-2
、r
1-3
、r
2-2
、r
2-3
、r
4-2
、r
4-3
独立地为氢，c
1-c7烷基，卤素取代的c
1-c7烷基，c
3-c
14
环烷基或3-14元杂环烷基；所述的3-14元杂环烷基包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数可以为1个、2个、3个或4个；
[0020]
或者，r
1-2
、r
1-3
和与其相连的氮原子共同形成3-14元杂环烷基或r
1-2-1
取代的3-14元杂环烷基；所述的3-14元杂环烷基和r
1-2-1
取代的3-14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的r
1-2-1
独立地为羟基、卤素、氧代、-cn、c
1-c7烷基或c
1-c7烷氧基；
[0021]
或者，r
2-2
，r
2-3
和与其相连的氮原子共同形成3-14元杂环烷基或r
2-2-1
取代的3-14元杂环烷基；所述的3-14元杂环烷基和r
2-2-1
取代的3-14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的r
2-2-1
独立地为羟基、卤素、氧代、-cn、c
1-c7烷基或c
1-c7烷氧基；
[0022]
或者，r
4-2
、r
4-3
和与其相连的氮原子共同形成3-14元杂环烷基或r
4-2-1
取代的3-14元杂环烷基；所述的3-14元杂环烷基和r
4-2-1
取代的3-14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的r
4-2-1
独立地为羟基、卤素、氧代、-cn、c
1-c7烷基或c
1-c7烷氧基；
[0023]r1-4
、r
2-4
、r
3-1
和r
4-6
表示1-3个取代基，并且各自独立地为选自氢、氘、-cn、卤素、-or
1-4-1
、nr
1-4-2r1-4-3
、c
1-c7烷基、c
3-c
14
环烷基和3-14元杂环烷基中的一种或多种；所述的3-14元杂环烷基包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；
[0024]r4-4
和r
4-5
独立地为氢、-or
4-4-1
、nr
4-4-2r4-4-3
、c
1-c7烷基、c
3-c
14
环烷基、或3-14元杂环烷基；所述的3-14元杂环烷基包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；
[0025]r1-4-1
和r
4-4-1
独立地为氢、卤素、c
1-c7烷基、c
3-c
14
环烷基、或3-14元杂环烷基，所述的3-14元杂环烷基包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；
[0026]r1-4-2
、r
1-4-3
、r
4-4-2
和r
4-4-3
独立地为氢、c
1-c7烷基、c
3-c
14
环烷基、或3-14元杂环烷基，所述的3-14元杂环烷基包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；
[0027]
或者，r
1-4-2
、r
1-4-3
和与其相连的氮原子共同形成3-14元杂环烷基，或r
1-4-2-1
取代的3-14元杂环烷基；所述的3-14元杂环烷基和r
1-4-2-1
取代的3-14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的r
1-4-2-1
独立地为羟基、卤素、氧代、-cn、c
1-c7烷基或c
1-c7烷氧基；
[0028]
或者，r
4-4-2
、r
4-4-3
和与其相连的氮原子共同形成3-14元杂环烷基，或r
4-4-2-1
取代的3-14元杂环烷基；所述的3-14元杂环烷基和r
4-4-2-1
取代的3-14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的r
4-4-2-1
独立地为羟基、卤素、氧代、-cn、c
1-c7烷基或c
1-c7烷氧基。
[0029]
根据本发明的一实施方案，在式i所示的化合物中，
[0030]
n为0、1、2、3、4或5；
[0031]
w、x、y和z独立地为ch或n；
[0032]
环a为5-10元杂芳基，优选为5-6元杂芳基，所述的5-10元杂芳基或5-6元杂芳基独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；其中，环a任选地被选自卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、羟基、氰基中的1-3个取代基取代；
[0033]
环b为c
3-c
14
环烷基、3-14元杂环烷基、c
6-c
12
芳基或5-10元杂芳基，所述的5-10元杂芳基和3-14元杂环烷基各自独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；
[0034]
r1为-nr
1-2r1-3
或c
1-c7烷基，r
1-2
和r
1-3
各自如上所定义；
[0035]
r2和r3各自独立地为氢、卤素、c
1-c7烷基或c
3-c
14
环烷基；或者，r2、r3和与其相连的碳原子共同形成c
3-c
14
环烷基，r
3-1
取代的c
3-c
14
环烷基，或3-14元杂环烷基，其中，r
3-1
如上所定义，所述的3-14元杂环烷基独立地包含选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；
[0036]
r4各自独立地为氢、卤素、-or
4-1
、-cn、c
1-c7烷基、或r
4-6
取代的c
1-c7烷基；
[0037]r4-1
各自独立地为氢、氘、c
1-c7烷基、或卤素取代的c
1-c7烷基；r
4-6
如上所定义，优选独立地选自卤素和氘中的一种或多种。
[0038]
根据本发明的一实施方案，在式i所示的化合物中，
[0039]
n为0、1、2、3、4或5；
[0040]
w、x、y和z独立地为ch或n；
[0041]
环a为5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个或2个；其中，环a任选地被选自卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、羟基、氰基中的1-3个取代基取代；
[0042]
环b为c
3-c
10
环烷基、3-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5-6元杂芳基，所述的5-6元杂芳基和3-10元杂环烷基各自独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个或2个；
[0043]
r1为-nr
1-2r1-3
或c
1-c7烷基，其中r
1-2
和r
1-3
各自如上所定义；
[0044]
r2和r3各自独立地为氢、卤素、c
1-c7烷基或c
3-c
14
环烷基；或者，r2、r3和与其相连的碳原子共同形成c
3-c8环烷基，r
3-1
取代的c
3-c8环烷基，或3-8元杂环烷基，其中，r
3-1
如上所定义，所述的3-8元杂环烷基包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个或2个；
[0045]
r4各自独立地为氢、卤素、-or
4-1
、-cn、c
1-c7烷基、或卤素或氘取代的c
1-c7烷基；
[0046]r4-1
各自独立地为氢、氘、c
1-c7烷基、或卤素取代的c
1-c7烷基。
[0047]
根据本发明的一实施方案，在式i所示的化合物中，
[0048]
n为0、1、2、3、4或5；
[0049]
w、x、y和z独立地为ch或n；
[0050]
环a为吡啶基、嘧啶基或噻唑基；
[0051]
环b为c
3-c8环烷基、4-8元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5-6元杂芳基，所述的5-6元杂芳基和4-8元杂环烷基各自独立地包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个或2个；
[0052]
r1为-nr
1-2r1-3
或c
1-c7烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基)，其中r
1-2
和r
1-3
各自如上所定义；
[0053]
r2和r3各自独立地为氢、卤素、c
1-c7烷基或c
3-c
14
环烷基；或者，r2、r3和与其相连的碳原子共同形成c
3-c8环烷基，r
3-1
取代的c
3-c8环烷基，或3-8元杂环烷基，其中，r
3-1
如上所定义，所述的3-8元杂环烷基包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个或2个；
[0054]
r4各自独立地为氢、卤素、-or
4-1
、-cn、c
1-c7烷基、或卤素或氘取代的c
1-c7烷基；
[0055]r4-1
各自独立地为氢、氘、c
1-c7烷基、或卤素取代的c
1-c7烷基。
[0056]
根据本发明的一实施方案，在式i所示的化合物中，
[0057]
n为0、1、2、3、4或5；
[0058]
w、x、y和z独立地为ch或n；
[0059]
环a为吡啶基、嘧啶基或噻唑基；
[0060]
环b为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基或吡啶基；
[0061]
r1为-nr
1-2r1-3
或c
1-c7烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基)，其中r
1-2
和r
1-3
各自如上所定义；
[0062]
r2和r3各自独立地为氢、卤素或c
1-c7烷基；或者，r2、r3和与其相连的碳原子共同形成c
3-c6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)，卤素取代的c
3-c6环烷基(如氟取代的环丙基，氟取代的环丁基，氟原子数可为1-3个)或3-6元杂环烷基(例如氧杂环丁基)，所述的3-6元杂环烷基包含选自氧、硫和氮中的一种或多种杂原子，杂原子数独立地为1个或2个；
[0063]
r4各自独立地为氢、卤素、-or
4-1
、-cn、c
1-c7烷基、或卤素或氘取代的c
1-c7烷基；
[0064]r4-1
各自独立地为氢、氘、c
1-c7烷基、或卤素取代的c
1-c7烷基。
[0065]
根据本发明的一实施方案，在式i所示的化合物中，
[0066]
环a选自以下基团，其左侧连接酰胺基，右侧连接羰基
[0067][0068]
其中n、w、x、y、z、r1、r2、r3、r4和环b的定义分别如上所示。
[0069]
根据本发明的一实施方案，在式i所示的化合物中，
[0070]
n为1、2、3或4；
[0071]
w、x、y和z独立地为ch或n；
[0072]
环a选自以下基团，其左侧连接酰胺基，右侧连接羰基
[0073][0074]
环b选自以下基团，
[0075][0076]
r1为甲基、乙基、正丙基、甲氨基、乙氨基或二甲氨基；
[0077]
r2和r3各自独立地为氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基或异丙基；或者，r2、r3和与其相连的碳原子共同形成
[0078]
r4各自独立地为氢、氟、氯、溴、三氟甲氧基、-cn、甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、三氘代甲基。
[0079]
根据本发明的一实施方案，在式i所示的化合物中，w、x、y和z均为ch，或者式i所示的化合物如以下式i-a所示，
[0080][0081]
其中n、r1、r2、r3、r4、环a和环b的定义分别如上所示。
[0082]
在一优选实施方案中，所述的如式i所示的化合物任选为如下任一化合物：
[0083]
[0084]
[0085][0086]
本发明还提供了一种上述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体的制备方法，其中，
[0087]
所述的如式i所示的化合物的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将化合物m或化合物m的盐(化合物m’)与化合物i-f进行如下式的缩合反应，得到如式i所示的化合物；
[0088][0089]
其中，n、x、y、z、w、r1、r2、r3、r4、环a和环b的定义均同前所述，m表示选择li、na、k等碱金属。
[0090]
所述缩合反应可在本领域公知的缩合反应条件下进行，例如，其在碱性条件于缩合剂作用下进行，所述碱可为选自三乙胺(tea)、吡啶(pyridine)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)中的一种或多种，所述缩合剂可为选自o-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(tbtu)、o-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(hatu)、丙基磷酸酐(t3p)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)、1-羟基苯并三唑(hobt)中的一种或多种，缩合反应中所用的溶剂可为选自二氯甲烷(dcm)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中的一种或多种，反应可在-20℃-80℃的温度下进行。
[0091]
进一步地，化合物i-f可通过如下式所示使化合物i-e脱保护而获得：
[0092][0093]
可以理解的是，上述脱保护反应可以在本领域熟知的条件下进行，如其可在酸性条件(盐酸/二氧六环、三氟乙酸等)于-20℃-50℃的温度下进行。脱保护反应中所用的溶剂可为选自二氯甲烷(dcm)、甲醇(meoh)中的一种或多种。
[0094]
更进一步地，化合物i-e可通过如下式所示使化合物i-d氧化而获得：
[0095][0096]
所述氧化反应可以在本领域熟知的条件下进行，例如，所述氧化反应可采用选自氯铬酸吡啶盐(pcc)、二氧化锰(mno2)、2-碘酰基苯甲酸(ibx)等中的一种或多种氧化剂在0℃-110℃的温度下进行。所述氧化反应中所用的溶剂可为选自二氯甲烷(dcm)、乙酸乙酯(etoac)中的一种或多种。
[0097]
或化合物i-e可通过如下式所示使化合物p1，p2或p3与化合物n进行加成反应而获得：
[0098][0099]
所述加成反应可以在本领域熟知的条件下进行，例如，可在惰性气氛下使用例如选自丁基锂、双三甲基硅基胺基锂等中的一种或多种烷基锂试剂在-78℃-0℃的反应温度下进行。所述加成反应中所用的溶剂可为选自四氢呋喃(thf)、乙醚、正己烷中的一种或多种。
[0100]
更进一步地，化合物i-d可通过如下式所示使化合物i-c与化合物n进行加成反应而获得：
[0101][0102]
所述加成反应可以在本领域熟知的条件下进行，例如，可在惰性气氛下使用例如选自丁基锂、双三甲基硅基胺基锂(lihmds)等中的一种或多种烷基锂试剂在-78℃-0℃的反应温度下进行。所述加成反应中所用的溶剂可为选自四氢呋喃(thf)、乙醚、正己烷中的一种或多种。
[0103]
更进一步地，化合物i-c可通过如下式所示使化合物i-b经还原反应获得：
[0104][0105]
所述还原反应可以在本领域熟知的条件下进行，例如可在选自二异丁基氢化铝(dibal-h)、氢化铝锂(lialh4)等中的一种或多种还原剂的作用下于-78℃-0℃的反应温度下进行。所述还原反应中所用的溶剂可为选自四氢呋喃(thf)、二氯甲烷(dcm)、正己烷、乙醚。
[0106]
或者
[0107]
化合物i-c可通过如下式所示使化合物i-c’经氧化反应获得：
[0108][0109]
所述氧化反应可以在本领域熟知的条件下进行，例如，所述氧化反应可采用选自戴斯-马丁、dmso-(cocl)2等中的一种或多种氧化剂而在-78℃-40℃的温度下进行；
[0110]
更进一步地，化合物i-c’可通过如下式所示使化合物i-b’经还原反应获得：
[0111][0112]
所述还原反应可以在本领域熟知的条件下进行，例如，所述还原反应可采用选自氢化铝锂(lialh4)、二异丁基氢化铝(dibal-h)等中的一种或多种还原剂而在惰性气体保护下于-78℃-50℃的温度下进行；所述氧化反应中所用的溶剂可为选自四氢呋喃(thf)、二氯甲烷(dcm)、正己烷、乙醚。
[0113]
或者
[0114]
化合物i-c可通过如下式所示使化合物i-b’经还原反应获得：
[0115][0116]
所述还原反应可以在本领域熟知的条件下进行，例如可在选自二异丁基氢化铝(dibal-h)等还原剂的作用下于-78℃-0℃的反应温度下进行。所述还原反应中所用的溶剂可为选自四氢呋喃(thf)、二氯甲烷(dcm)、正己烷、乙醚。；
[0117]
更进一步地，化合物i-b可通过如下式所示使化合物i-a经亲核取代反应获得：
[0118][0119]
例如，化合物i-a与卤代烷烃在选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双三甲基硅基胺基锂等中的一种或多种试剂存在下于-78℃-50℃的温度下经亲核取代反应得化合物i-b；所述亲核取代反应中所用的溶剂可为选自n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)中的一种或多种，所述卤代烷烃的实例可选自碘甲烷，1,2-二溴乙烷。
[0120]
或者，化合物i-b’可通过如下式所示使化合物i-a’经亲核取代反应获得：
[0121][0122]
例如，化合物i-a’与卤代烷烃在选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双三甲基硅基胺基锂等中的一种或多种试剂存在下于-78℃-50℃的温度下经亲核取代反应得化合物i-b’，所述亲核取代反应中所用的溶剂可为选自四氢呋喃(thf)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中的一种或多种，所述卤代烷烃的实例可选自碘甲烷，1,2-二溴乙烷。
[0123]
在以上各反应中，n、r1、r2、r3、r4、环a和环b的定义均分别如前所述。
[0124]
本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括选自上述如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物和其药物前体中的一种或多种，与任选地，药学上可接受的载体。
[0125]
本发明还提供了一种上述如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物、其药物前体或上述的药物组合物在制备rorγt蛋白受体调节剂中的应用。
[0126]
本发明还提供了一种上述如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物、其药物前体或上述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物用于预防或治疗与rorγt蛋白受体相关的疾病。
[0127]
所述的与rorγt蛋白受体相关的疾病优选选自银屑病(psoriasis)、多发性硬化症(ms)、类风湿性关节炎(ra、炎症性肠炎(ibd)、强直性脊椎炎、系统性红斑狼疮、白塞姓氏病和慢性阻塞性肺病中的一种或多种。
[0128]
本发明还提供了一种预防和/或治疗疾病的方法，所述的方法包括给予需要治疗
对象有效量的选自上述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物和其药物前体中的一种或多种，或上述的药物组合物；其中，所述的疾病为与rorγt蛋白受体相关的疾病表达相关的疾病。
[0129]
所述的方法中，所述的与rorγt蛋白受体相关的疾病表达相关的疾病均同前所述。
[0130]
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
[0131]
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4
’‑
亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journal of pharmaceutical science 66:1-19(1977)，或handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camille g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。
[0132]
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
[0133]
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述，是指本发明化合物1、与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的，且2、与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。所述的“药学上可接受的盐的溶剂合物”包括但不限于本发明化合物的盐酸一水合物。
[0134]
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”可以以晶型或无定型的形式存在。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。
[0135]
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对
称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
[0136]
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
[0137]
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式例如其中约95％为氘。也即，术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。
[0138]
当任意变量(例如r
1-1-1
)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个r
1-1-1
基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个r
1-1-1
取代，该位置r
1-1-1
的定义与其余位置r
1-1-1
的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
[0139]
应该理解的是，在本技术中，术语“取代的”可以表示一个或多个取代基用于取代，具体可根据实际结构或环境确定。
[0140]
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0141]
术语“烷基”是指饱和的直链或支链的一价烃基(例如c
1-c6烷基，又例如c
1-c4烷基)，通常具有一个到十二个碳原子。烷基的实例包括但不仅限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基和1-辛基。
[0142]
术语“环烷基”是指饱和的、非芳香族的环烃原子团(例如c
3-c6环烷基)，其通常具有三到二十个碳原子，包括单环环烷基和多环环烷基。环烷基包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。
[0143]
单环环烷基实例包括但不仅限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。
[0144]
多环环烷基为多环的(例如，二环和三环)环烷基结构，包括螺环、稠环和桥环的环烷基。其中，“螺环的环烷基”指通常为5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基实例包括但不仅限于：“稠环的环烷基”指通常为5至20元的，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基实例包括但不仅限于：为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基实例包括但不仅限于：“桥环的环烷基”指通常为5至20元的，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基实例包括但不仅限于：
[0145]
术语“杂环烷基”是指饱和的环基团，其通常具有3到20个环原子，其中至少一个环原子为独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷的杂原子，其余的环原子为c。该基团可为碳基团或杂原子基团(也即其可为c-连接的或n-连接的，只要其是可能的即可)。杂环烷基的实例包括但不仅限于氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、4-硫代吗啉基、噻恶烷基和哌嗪基。稠合环部分、螺环部分及桥环部分也被包括在该定义的范围内。例如，由四氢吡咯衍生的基团可为四氢吡咯-1-基(n-连接的)或四氢吡咯-3-基(c-连接的)。例如是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自n，o，p，b，si，s和se的1-3个杂原子，在此n，b、p或se任选地被一个或多个氧原子所取代得到像no，boh，po，po2，seo的基团；n可以任选地季铵化；s原子可以任选地被一个或多个氧原子或氮原子所取代得到像so、so2、s(＝o)(＝nra),s(＝nrb)或s(＝nrc)2的基团，同时，ra、rb和rc独立地为氰基、c1～c7烷基、c3～c
14
环烷基、“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1～4个的3-14元杂环烷基”、“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1～4个的c1～c7杂芳基”、c6～c
10
芳基或c1～c7烷氧基；同时，-ch
2-基团可以任选地被-c(＝o)-、-c(＝s)-或-c(＝nrd)-替代，rd独立地为氰基、c1～c7烷基、c3～c
14
环烷基、“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1～4个的3-14元杂环烷基”、“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1～4个的c1～c7杂芳基”、c6～c
10
芳基或c1～c7烷氧基；当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)、或者是7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自n，o，p，b，si，s的1-3个杂原子，在此n，s、b或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像no，boh，so，so2，po，po2，seo的基团，同时，-ch
2-基团可以任选地被-c(＝o)-替代)。视结构而定，杂环基可为单价基团或二价基团，即亚杂环基。
[0146]
术语“环烯基”是指单环部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香族的环烃原子团，通常具有三到二十个碳原子(例如c
3-c6环烯基)。
[0147]
术语“杂环烯基”是指单环部分不饱和(例如包含1或2个双键)的非芳香族的环烃
原子团，通常具有三到二十个环原子，其中至少一个环原子为选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷的杂原子，环上的杂原子数例如可以为1-4个。
[0148]
术语“饱和或不饱和非芳香性的环烃基”是指单环饱和或不饱和(例如包含1或2个双键)的非芳香族的环烃原子团，通常具有三到二十个碳原子(例如c
3-c
10
环烃基)，例如环烷基、环烯基，如环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷。
[0149]
术语“饱和或不饱和非芳香性的杂环基”是指饱和或不饱和(例如包含1或2个双键)的非芳香族的单环或者二环，其中至少一个环原子为选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷的杂原子，环上的杂原子数例如可以为1-4个，如哌啶基、哌嗪基。
[0150]
术语“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达14个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。
[0151]
术语“杂芳基”是指各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的n-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环进行。杂芳环并芳环、双环杂芳环体系可以以稠合的形式成环。其中，n、s、b、p或se任选地被一个或多个氧原子所取代得到像no、so、so2、boh、po、po2、seo的基团，n原子可以季铵化。杂芳基可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。视结构而定，杂芳基可为单价基团或二价基团，即亚杂芳基。
[0152]
术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。
[0153]
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或handbook of pharmaceutical excipients(raymond c rowe,2009 sixth edition)。
[0154]
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
[0155]
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
[0156]
术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
[0157]
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
[0158]
术语“活性成分”是指本发明药物组合物或组合药盒中的活性成分，即化合物i(或
化合物ii)、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体，抗癌药物，或者，它们所形成的上述组合。
[0159]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0160]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0161]
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物对rorγt具有抑制活性，可有效抑制rorγt蛋白受体，从而调控th17细胞的分化，抑制il-17的产生，进而治疗rorγt介导的相关自身免疫类疾病。
具体实施方式
[0162]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0163]
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1hnmr)和/或质谱检测(ms)鉴定。
[0164]1h nmr化学位移(δ)以ppm(10-6
)记录。nmr通过bruker avance-400光谱仪进行。
[0165]
lc-ms由agilent 1200hplc/6120质谱仪测定。
[0166]
hplc由agilent 1260高效液相色谱仪测定。hplc具体条件：流动相a:水(0.1％甲酸)，流动相b:乙腈；柱时间：15min；柱型：waters公司xselect，5μm，4.6
×
250mm。
[0167]
薄层硅胶板是良臣硅源hsgf254或青岛gf254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
[0168]
实施例1
[0169][0170]
第一步:
[0171]
0℃下，氢化钠(3.96g，99.0mmol)溶解在无水四氢呋喃(thf,100ml)中，向体系中逐滴加入2-(3-氯苯基)乙腈(i-1-a)(5g，32.984mmol)的无水thf(60ml)溶液。搅拌1小时后，将碘甲烷(10.3ml，165mmol)加入到反应混合物中，在0℃下再搅拌2小时。薄层层析法(tlc,石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)显示反应完成。混合物升至室温，加入冰水小心地淬灭，然后用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状产物2-(3-氯苯基)-2-甲基-丙腈(i-1-b)(5.6g，31mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ7.47(td,j＝2.0,0.8hz,1h),7.44-7.34(m,2h),7.34-7.32(m,1h),1.74(s,6h)。
[0172]
第二步：
[0173]
在-78℃下，向2-(3-氯苯基)-2-甲基-丙腈(i-1-b)(2.6g，14mmol)的无水thf(40ml)溶液中慢慢滴加二异丁基氢化铝(dibal-h，44ml，44mmol，1mol/l)。在-78℃下搅拌
30分钟后，反应混合物升至室温搅拌16小时。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)显示反应完成。将混合物在冰浴中冷却，用2n盐酸(hcl)缓慢淬灭，然后用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。合并的萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状物2-(3-氯苯基)-2-甲基-丙醛(i-1-c)(2.3g，13mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ9.51(s,1h),7.37-7.29(m,3h),7.18(q,j＝1.6hz,1h),1.48(s,6h)。
[0174]
第三步：
[0175]
3-胺基-6-溴吡啶(2g，11.560mmol)和叔丁氧羰基碳酸叔丁酯(2.78g，12.7mmol)溶解在10ml无水thf中。反应体系用氩气置换保护并冷却至0℃，在20分钟内逐滴用[双(三甲基甲硅烷基)氨基]钠(24ml，24mmol，1mol/l)。加完后升温至30℃搅拌3小时。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应完成。将混合物用50ml饱和nh4cl淬灭，用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯0～50％)纯化得到白色固体n-(6-溴-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g，10mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ8.26(d,j＝2.9hz,1h),7.89(d,j＝8.7hz,1h),7.42(d,j＝8.7hz,1h),6.69(s,1h),1.53(s,9h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝275.0。
[0176]
n-(6-溴-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(2g，7.3225mmol)溶解在无水thf(10ml)中，反应体系用氩气置换保护，-70℃下通过注射器注入丁基锂(8.8ml，22mmol，2.5mol/l)。混合物在-70℃下搅拌2.5h。再加入2-(3-氯苯基)-2-甲基-丙醛(i-1-c)(1.34g，7.34mmol)的thf(10ml)溶液。添加后，将混合物在-70℃下搅拌100分钟。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)显示原料消失并形成新点。将混合物用etoac(50ml)稀释，用饱和nh4cl(50ml)洗涤。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯0～50％)纯化并浓缩以得到黄色固体n-[6-[2-[3-(3-氯苯基)-1-羟基-2-甲基-丙基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-1-d)(510mg，1.353mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ8.36(d,j＝2.6hz,1h),7.70(d,j＝8.5hz,1h),7.26(d,j＝2.0hz,1h),7.23(d,j＝1.9hz,1h),7.17(dt,j＝6.9,2.1hz,1h),6.50(s,1h),6.40(d,j＝8.6hz,1h),4.76(d,j＝6.0hz,1h),4.45(d,j＝6.7hz,1h),1.54(s,9h),1.44(s,3h),1.19(s,3h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝377.1。
[0177]
第四步：
[0178]
n-[6-[2-[3-(3-氯苯基)-1-羟基-2-甲基-丙基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-1-d)(260mg，0.6898mmol)溶解在二氯甲烷(dcm,6ml)中，加入氯铬酸吡啶盐(pcc，297mg，1.3778mmol)和硅胶粉(500mg)，混合物在32℃搅拌3h。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完成。将混合物过滤。滤液浓缩并通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯0～50％)，浓缩得到白色固体n-[6-[2-(3-氯苯基)-2-甲基-丙酰基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-1-e)(120mg，0.3201mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ8.19(d,j＝2.5hz,1h),8.03-7.92(m,2h),7.31(d,j＝2.1hz,1h),7.20-7.05(m,3h),6.60(s,1h),1.72(s,6h),1.52(s,9h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝375.1。
[0179]
第五步：
[0180]
n-[6-[2-[3-(3-氯苯基)-2-甲基-丙酰基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-1-e)(120mg，0.3201mmol)溶解在dcm(3ml)中，加入hcl/二氧六环(dioxane，4m，1ml)，反应液在33℃下搅拌1h。tlc(乙醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完成。将混合物在冰水中冷却，用饱和碳酸氢钠(nahco3)淬灭，dcm(20ml
×
2)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到
淡黄色油状物1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-丙烷-1-酮(i-1-f)(80mg，0.2912mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.75(d,j＝2.8hz,1h),7.31(t,j＝1.8hz,1h),7.18-7.06(m,3h),6.89(dd,j＝8.6,2.8hz,1h),1.71(s,6h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝275.1。
[0181]
第六步：
[0182]
1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-(3-氯苯基)-2-甲基-丙-1-酮(i-1-f)(60mg，0.2184mmol)溶解在dcm(3ml)中，加入2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酸(57mg，0.24972mmol)，tbtu(80mg，0.2491mmol)和三乙胺(66mg，0.65224mmol)，在氩气保护下，33℃搅拌16h。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完成。反应液浓缩，残余物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯0～50％)并浓缩，得到白色固体n-[6-[2-(3-氯苯基)-2-甲基-丙酰基]-3-吡啶基]-2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酰胺(i-1)(32mg，0.06398mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ8.35(d,j＝2.5hz,1h),8.17-8.09(m,2h),7.97(d,j＝8.6hz,1h),7.83-7.77(m,2h),7.49-7.41(m,2h),7.30(d,j＝2.1hz,1h),7.18-7.02(m,3h),3.80(s,2h),3.12(q,j＝7.4hz,2h),1.71(s,6h),1.28(t,j＝7.4hz,3h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝485.1。
[0183]
实施例2
[0184][0185]
第一步：
[0186]
n-(5-溴-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2mmol)溶解在无水thf(10ml)中，氩气保护下，-70℃下逐滴加入丁基锂(1.8ml，4.5mmol，2.5mol/l)，混合物在-70℃下搅拌2.5小时。然后加入2-(4-氯苯基)-2-甲基-丙醛(i-1-c)(0.5g，3mmol)的thf(10ml)溶液，在-70℃下搅拌100分钟。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)显示原料消失并形成新点。lcms显示产物生成。将混合物用饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(50ml)稀释。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯0～50％)纯化得到白色固体n-[5-[2-(4-氯苯基)-1-羟基-2-甲基-丙基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-2-a)(230mg，0.6102mmol)。1h-nmr(cdcl3):7.93(s,1h),7.83(d,j＝8.6hz,1h),7.42(s,1h),7.36(d,j＝9.0hz,1h),7.34-7.29(m,4h),7.28(s,1h),1.55(d,j＝1.3hz,9h),1.32(d,j＝5.5hz,6h).。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝377.1。
[0187]
第二步：
[0188]
n-[5-[2-[4-氯苯基)-1-羟基-2-甲基-丙基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-2-a)(230mg，0.6102mmol)溶解在dcm(4ml)中，加入pcc(260mg，1.2062mmol)和硅胶(150mg)，将混合物在21℃搅拌3小时。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完成。lcms显示产物形成。将反应物过滤，滤液浓缩并通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯0～50％)纯化得到白色固体n-[5-[2-[4-(4-氯苯基)-2-甲基-丙酰基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-2-b)(120mg，0.3201mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ8.45(dd,j＝2.3,0.9hz,1h),7.82-7.75(m,3h),7.37-7.31
(m,2h),7.26-7.20(m,2h),1.61(s,6h),1.53(s,9h).。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝375.1。
[0189]
第三步：
[0190]
n-[5-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-丙酰基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-2-b)(120mg，0.3201mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入4m盐酸/二氧六环(2ml)，将混合物在20℃下搅拌1小时。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完成。lcms显示产物生成。将混合物在冰水中冷却，用饱和nahco3水溶液淬灭，用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物1-(6-氨基-3-吡啶基)-2-(4-氯苯基)-2-甲基-丙-1-酮(i-2-c)(80mg，0.2912mmol)，直接用于下一步。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝275.1。
[0191]
第四步：
[0192]
1-(6-氨基-3-吡啶基)-2-(4-氯苯基)-2-甲基-丙-1-酮(i-2-c)(80mg，0.2912mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酸(76mg，0.33295mmol)，tbtu(107mg，0.332mmol)和三乙胺(88mg，0.86965mmol)，反应体系置换氩气，然后在氩气保护下，22℃搅拌16小时。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应完成。lcms显示产物生成。浓缩混合物，残余物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯0～50％)，浓缩得到白色固体n-[5-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-丙酰基]-2-吡啶基]-2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酰胺(i-2)(30mg，0.06186mmol)1h-nmr(cdcl3):δ8.46-8.34(m,2h),8.07(d,j＝8.9hz,1h),7.94-7.87(m,2h),7.83(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),7.56-7.48(m,2h),7.37-7.31(m,2h),7.25-7.17(m,2h),3.83(s,2h),3.13(q,j＝7.4hz,2h),1.60(s,6h),1.30(t,j＝7.4hz,3h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝485.1。
[0193]
实施例3
[0194][0195]
第一步：
[0196]
氢化钠(0.8g，20mmol)加入到无水thf(20ml)中，0℃下滴加2-(4-氯苯基)乙腈(i-3-a)(1g，6.5967mmol)的无水thf(20ml)溶液。搅拌1小时后，将碘甲烷(2ml，32.1mmol)加入到反应混合物中，在0℃下再搅拌2小时。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)显示反应完成。反应瓶升至室温，加入冰水小心地淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)。有机相合并后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色油状物2-(4-氯苯基)-2-甲基-丙腈(i-3-b)(1.1g，6.1mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ7.43(d,j＝8.7hz,2h),7.38(d,j＝8.8hz,2h),1.73(s,6h)。
[0197]
第二步：
[0198]
2-(4-氯苯基)-2-甲基丙腈(i-3-b)(1.1g，6.1mmol)溶解在无水thf(20ml)中，-78℃下滴加dibal-h(16ml，16mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，室温搅拌16小时。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)显示反应完成。将混合物在冰浴中冷却，用2n hcl缓慢淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物2-(4-氯苯基)-2-甲基-丙醛(i-3-c)(1g，5.4750mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ9.49(s,1h),7.39-7.34(m,
2h),7.25-7.20(m,2h),1.47(s,6h)。
[0199]
第三步：
[0200]
n-(6-溴-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2mmol)溶解在无水thf(10ml)中，氩气保护下，-70℃下逐滴加入丁基锂(1.8ml，4.5mmol，2.5mol/l)，混合物在-70℃下搅拌2.5小时。然后加入2-(4-氯苯基)-2-甲基-丙醛(i-3-c)(0.5g，3mmol)的thf(10ml)溶液，在-70℃下搅拌100分钟。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)显示原料消失并形成新点。lcms显示产物生成。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯0～40％)得到淡黄色固体n-[6-[2-[4-(4-氯苯基)-1-羟基-2-甲基-丙基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-3-d)(170mg，0.4510mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ8.34(d,j＝2.6hz,1h),7.70(d,j＝8.3hz,1h),7.34(d,j＝1.3hz,1h),7.27(d,j＝8.0hz,2h),7.21-7.19(m,2h),6.52(s,1h),6.39(d,j＝8.6hz,1h),1.54(s,9h),1.44(s,3h),1.19(s,3h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝377.1。
[0201]
第四步：
[0202]
n-[6-[2-[4-(4-氯苯基)-1-羟基-2-甲基-丙基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-3-d)(170mg，0.4510mmol)溶解在dcm(4ml)中，加入pcc(200mg，0.92782mmol)和硅胶(150mg)，将混合物在21℃搅拌3小时。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完成。lcms显示产物形成。将反应物过滤，滤液浓缩并通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯0～50％)纯化得到白色固体n-[6-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-丙酰基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-3-e)(55mg，0.1467mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ8.19(d,j＝2.5hz,1h),8.01-7.91(m,2h),7.47-7.42(m,2h),7.36-7.30(m,2h),7.24-7.16(m,4h),6.59(s,1h),1.72(s,6h),1.52(s,9h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝375.1。
[0203]
第五步：
[0204]
n-[6-[2-[4-(4-氯苯基)-2-甲基-丙酰基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-3-e)(55mg，0.1467mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，将混合物在22℃下搅拌1小时。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完成。lcms显示产物生成。将混合物在冰水中冷却，用饱和nahco3水溶液淬灭，用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-(4-氯苯基)-2-甲基-丙烷-1-酮(i-3-f)(40mg，0.1456mmol)。直接用于下一步。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝275.1。
[0205]
第六步：
[0206]
1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-(4-氯苯基)-2-甲基-丙-1-酮(i-3-f)(40mg，0.1456mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酸(38mg，0.16648mmol)，tbtu(54mg，0.1682mmol)和三乙胺(44mg，0.43483mmol)，反应体系置换氩气，然后在氩气保护下，22℃搅拌16小时。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完成。lcms显示产物生成。浓缩混合物，残余物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯0～50％)，浓缩得到白色固体n-[6-[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]-3-吡啶基]-2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酰胺(i-3)(10mg，0.02062mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ8.31(d,j＝2.5hz,1h),8.13(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),7.97(d,j＝8.7hz,1h),7.90-7.76(m,3h),7.52-7.46(m,2h),7.23-7.14(m,4h),3.82(s,2h),3.13(q,j＝7.4hz,2h),1.71(s,6h),1.30(d,j＝7.4hz,3h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝485.1。
[0207]
实施例4
[0208][0209]
第一步:
[0210]
将2-(4-氟苯基)乙腈(i-4-a)(4.2g,31mmol)和碘甲烷(13.2g,93mmol)加入到150ml的四氢呋喃中，然后在冰浴下缓慢加入叔丁醇钠(10.5g,93.8mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取一次，有机相用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥后浓缩，直接用于下一步。产物为无色油状物(i-4-b)4.5g，收率89％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.51-7.43(m,2h),7.14-7.06(m,2h),1.74(s,6h).
[0211]
第二步：
[0212]
将2-(4-氟苯基)-2-甲基丙腈(i-4-b)(0.96g,5.9mmol)加入到20ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入二异丁基氢化铝(18ml,18mmol)，在此温度下搅拌2h，缓慢升至室温并搅拌过夜。反应液加入2mol/l的盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取两次(2
×
30ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-10％)，得到无色油状物(i-4-c)0.75g，收率77％。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.49(s,1h),7.27(m,2h),7.12-7.06(m,2h),1.48(s,6h)。
[0213]
第三步：
[0214]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,4mmol)加入到30ml的无水四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(5ml,8mmol)，在此温度下搅拌1h，然后慢慢加入2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醛(i-4-c)(1.1g,4mmol)在10ml四氢呋喃中的溶液，在-78℃搅拌1h后慢慢升至室温搅拌过夜。反应液加入10ml水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)，得到白色固体(i-4-d)0.44g，收率30％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝361，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝2.5hz,1h),7.68(d,j＝7.7hz,1h),7.22(dd,j＝8.9,5.4hz,2h),6.99(t,j＝8.7hz,2h),6.54(s,1h),6.34(d,j＝8.6hz,1h),4.74(s,1h),4.44(s,1h),1.53(s,9h),1.45(s,3h),1.20(s,3h)。
[0215]
第四步：
[0216]
将(6-(2-(4-(氟代苯基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-4-d)(0.63g,1.75mmol)和硅胶(4g)加入到30ml的二氯甲烷中，然后加入氯铬酸吡啶盐(752mg，3.5mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-30％)，得到白色固体(i-4-e)0.24g，收率30％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝359，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝2.3hz,1h),7.99-7.90(m,2h),7.23(dd,j＝8.8,5.3hz,2h),6.93(t,j＝8.8hz,2h),6.62(s,1h),1.73(s,6h),1.52(s,9h)。
[0217]
第五步:
[0218]
将(6-(2-(4-(氟苯基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-4-e)(0.25g,0.7mmol)加入到3ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反
应液浓缩后加入5ml饱和的碳酸氢钠，二氯甲烷萃取(2
×
15ml)，有机相合并，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-40％)，得到白色固体(i-4-f)0.15g，收率83％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝259。
[0219]
第六步：
[0220]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(i-4-f)(0.15g,0.58mmol),2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(135mg,0.59mmol)和三乙胺(0.28ml，2mmol)加入到20ml的二氯甲烷中，然后加入tbtu(210mg，0.64mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)，得到白色固体(i-4)0.17g，收率62％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝469，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.37(d,j＝2.4hz,1h),8.19(s,1h),8.10(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),7.88(d,j＝8.7hz,1h),7.75(d,j＝8.3hz,2h),7.43(d,j＝8.3hz,2h),7.23-7.15(m,2h),6.95-6.86(m,2h),3.78(s,2h),3.10(q,j＝7.4hz,2h),1.70(s,6h),1.26(t,j＝7.4hz,3h)。
[0221]
实施例5
[0222][0223]
第一步：
[0224]
将2-(4-溴苯基)乙腈(i-5-a)(4g,20.4mmol)和碘甲烷(8.6g,61mmol)加入到150ml的四氢呋喃中，然后在冰浴下缓慢加入叔丁醇钠(6.86g,61.3mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取一次，有机相用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到无色油状物(i-5-b)4g，收率87％，直接用于下一步。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.60-7.50(m,2h),7.42-7.34(m,2h),1.73(s,6h)。
[0225]
第二步：
[0226]
将2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈(i-5-b)(1.8g,8mmol)加入到40ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入二异丁基氢化铝(24ml,24mmol)，在此温度下搅拌2h后室温搅拌过夜。反应液加入2mol/l的盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取两次(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-10％)，得到无色油状物(i-5-c)1.6g，收率88％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.50(s,1h),7.57-7.48(m,2h),7.21-7.11(m,2h),1.47(s,6h)。
[0227]
第三步：
[0228]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,4mmol)加入到30ml的无水四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(5.8ml,9.3mmol)，在此温度下搅拌1h，然后慢慢加入2-(4-溴苯基)-2-甲基丙醛(i-5-c)(0.92g,4.1mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液，在-78℃搅拌1h后，缓慢升至室温搅拌过夜。反应液加入10ml水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)，得到白色固体(i-5-d)0.25g，收率15％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝421，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝
2.5hz,1h),7.70(d,j＝7.8hz,1h),7.47-7.38(m,2h),7.22-7.09(m,2h),6.53(s,1h),6.40(d,j＝8.6hz,1h),4.74(d,j＝6.6hz,1h),4.45(d,j＝6.7hz,1h),1.54(s,9h),1.43(s,3h),1.18(d,j＝5.8hz,3h)。
[0229]
第四步：
[0230]
将(6-(2-(4-溴苯基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-5-d)(0.3g,0.83mmol)和二氧化锰(2g,23mmol)加入到40ml的二氯甲烷中，在回流温度下搅拌过夜。反应液过滤浓缩后得到白色固体(i-5-e)0.22g，直接用于下一步。收率30％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝419，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝2.5hz,1h),7.95(dt,j＝8.7,5.5hz,2h),7.39-7.33(m,2h),7.18-7.10(m,2h),6.60(s,1h),1.72(s,6h),1.52(s,9h).
[0231]
第五步：
[0232]
将(6-(2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-5-e)(0.22g,0.52mmol)加入到3ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入5ml饱和的碳酸氢钠，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-40％)，得到白色固体(i-5-f)0.15g，收率89％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝259。
[0233]
第六步：
[0234]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(i-5-f)(0.15g,0.47mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(110mg,0.48mmol)和三乙胺(0.25ml，1.8mmol)加入到20ml的二氯甲烷中，然后加入tbtu(170mg，0.53mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)，得到白色固体(i-5)0.11g，收率44％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝529，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝2.1hz,1h),8.13(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),8.02(s,1h),7.92(d,j＝8.7hz,1h),7.79(d,j＝8.2hz,2h),7.45(d,j＝8.2hz,2h),7.34(d,j＝8.5hz,2h),7.10(d,j＝8.5hz,2h),3.80(s,2h),3.10(q,j＝7.4hz,2h),1.69(s,6h),1.26(t,j＝7.4hz,3h)。
[0235]
实施例6
[0236][0237]
第一步：
[0238]
将2-(3-氯-4-氟苯基)乙腈(i-6-a)(1.0g，5.89mmol)，碘甲烷(1.1ml，17.7mmol)置于无水四氢呋喃(10ml)中。氮气保护体系，降至0℃后加入叔丁醇钾(2.0g，17.7mmol)。缓慢升至室温并搅拌过夜，反应完毕后，加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得2-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙腈(i-6-b)(1.1g)，黄色油状物。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝197.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(dd,j＝6.7,2.5hz,1h),7.38(ddd,j＝8.7,4.3,2.5hz,1h),7.18(t,j＝
8.6hz,1h),1.74(s,6h)。
[0239]
第二步：
[0240]
将2-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙腈(i-6-b)(1.1g，5.56mmol)置于无水四氢呋喃(10ml)中。氮气保护体系，降至-78℃后加入1mol/l二异丁基氢化铝(17ml，17.0mmol)。缓慢升温并搅拌过夜，反应完毕后，降至0℃加入2n hcl淬灭。加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得2-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙醛(i-6-c)(930mg)，黄色油状物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.49(s,1h),7.34(dd,j＝7.0,1.7hz,1h),7.19-7.11(m,2h),1.48(s,7h)。
[0241]
第三步：
[0242]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，4.03mmol)置于无水四氢呋喃(10ml)中。氮气保护体系，降至-78℃后加入正丁基锂(5.5ml，8.85mmol，1.6mol/l)。反应液出现浑浊后搅拌1小时，加入2-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙醛(i-6-c)(930mg，4.64mmol)。体系逐渐升至室温并搅拌过夜，反应完毕后，加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得(6-(2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-6-d)(1.0g)，黄色油状物。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝395.1。
[0243]
第四步：
[0244]
将(6-(2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-6-d)(1.0g，2.54mmol)置于二氯甲烷(10ml)中。加入二氧化锰(2.2g，25.3mmol)。50℃搅拌48小时，反应完毕后，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得(6-(2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-6-e)(730mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝393.1。
[0245]
第五步：
[0246]
将(6-(2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-6-e)(730mg，1.86mmol)置于二氯甲烷(5ml)中。加入三氟乙酸(5ml)。室温搅拌2小时，反应完毕后浓缩，加入乙酸乙酯(10ml)，饱和碳酸氢钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。得1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙-1-酮(i-6-f)(530mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝293.1。
[0247]
第六步：
[0248]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙-1-酮(i-6-f)(530mg，1.80mmol)置于二氯甲烷(10ml)中。加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(472mg，2.07mmol)，tbtu(665mg，2.07mmol)，三乙胺(0.78ml)。搅拌过夜，反应完毕后，加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)，分出有机相，水相用二氯甲烷(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩，浓缩物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得n-(6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(i-6)(660mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝503.1。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝2.4hz,1h),8.14(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),7.99(d,j＝8.7hz,1h),7.92
(s,1h),7.81(d,j＝8.3hz,2h),7.47(d,j＝8.2hz,2h),7.33(dd,j＝7.0,2.3hz,1h),7.06(ddd,j＝8.5,4.5,2.3hz,1h),6.98(t,j＝8.7hz,1h),3.81(s,2h),3.13(q,j＝7.4hz,2h),1.71(s,6h),1.29(t,j＝7.4hz,4h)。
[0249]
实施例7
[0250][0251]
第一步：
[0252]
将2-(吡啶-3-基)乙腈(i-7-a)(500mg，4.23mmol)，碘甲烷(0.8ml，12.7mmol)置于无水四氢呋喃(5ml)中。氮气保护体系，降至0℃后加入叔丁醇钾(1.4g，12.5mmol)。体系逐渐升至室温并搅拌过夜，反应完毕后，加入水(5ml)和乙酸乙酯(5ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(5ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(5ml
×
2)洗涤，水洗(5ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙腈(i-7-b)(480mg)，黄色油状物。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝147.1。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.78(d,j＝2.3hz,1h),8.61(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),7.84(ddd,j＝8.1,2.5,1.6hz,1h),7.37(ddd,j＝8.1,4.8,0.6hz,1h),1.80(s,6h).
[0253]
第二步：
[0254]
将2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙腈(i-7-b)(480mg，4.06mmol)置于无水四氢呋喃(5ml)中。氮气保护体系，降至-78℃后加入1mol/l二异丁基氢化铝(9.9ml，9.9mmol)。体系逐渐升至室温后搅拌过夜，反应完毕后，降至0℃，加入水(5ml)和乙酸乙酯(5ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(5ml
×
2)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(5ml
×
2)洗涤，水洗(5ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙醛(i-7-c)(170mg)，黄色油状物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.57(s,1h),8.65-8.49(m,2h),7.62(ddd,j＝8.0,2.4,1.7hz,1h),7.34(ddd,j＝8.0,4.8,0.6hz,1h),1.54(s,6h).
[0255]
第三步：
[0256]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(289mg，1.06mmol)置于无水四氢呋喃(3ml)中。氮气保护体系，降至-78℃后加入正丁基锂(1.4ml，2.24mmol，1.6mol/l)。反应液出现浑浊后搅拌1小时，加入2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙醛(i-7-c)(170mg，1.16mmol)。搅拌过夜逐渐升至室温，反应完毕后，加入水(5ml)和乙酸乙酯(5ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(5ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(5ml
×
2)洗涤，水洗(5ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得(6-(1-羟基-2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-7-d)(175mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝344.2。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(dt,j＝4.4,3.3hz,2h),8.30(d,j＝2.5hz,1h),7.84-7.74(m,1h),7.67(d,j＝8.2hz,1h),6.64-6.52(m,2h),4.73(s,1h),1.54(s,9h),1.46(s,
3h),1.35(s,3h).
[0257]
第四步：
[0258]
将(6-(1-羟基-2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-7-d)(175mg，0.51mmol)置于乙酸乙酯(5ml)中。加入2-碘酰基苯甲酸(416mg，1.48mmol)。100℃搅拌过夜，反应完毕后过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得(6-(2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-7-e)(170mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝342.2。
[0259]
第五步：
[0260]
将(6-(2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-7-e)(170mg，0.50mmol)置于二氯甲烷(5ml)中。加入三氟乙酸(5ml)。室温搅拌2小时，反应完毕后浓缩，加入乙酸乙酯(5ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml
×
2)洗涤，水洗(5ml)，无水硫酸钠干燥。得1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙-1-酮(i-7-f)(120mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝242.1。
[0261]
第六步：
[0262]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙-1-酮(i-7-f)(120mg，0.50mmol)置于二氯甲烷(5ml)中。加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(130mg，0.57mmol)，tbtu(184mg，0.57mmol),三乙胺(0.20ml)。搅拌过夜，反应完毕后，加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)，分出有机相，水相用二氯甲烷(5ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(5ml
×
2)洗涤，水洗(5ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(6-(2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙酰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-7)(28mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝452.2。1h nmr(400mhz,meod)δ8.55-8.39(m,2h),8.32(s,1h),8.16(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),8.02(d,j＝8.7hz,1h),7.88(d,j＝8.3hz,2h),7.74(d,j＝7.9hz,1h),7.60(d,j＝8.3hz,2h),7.33(dd,j＝7.7,4.9hz,1h),3.86(s,2h),3.21(q,j＝7.4hz,2h),1.76(s,6h),1.22(t,j＝7.4hz,3h)。
[0263]
实施例8
[0264][0265]
第一步：
[0266]
将1-(4-氯苯基)环丁烷-1-腈(i-8-a)(1g，5.21mmol)置于无水四氢呋喃(5ml)中。氮气保护体系，降至-78℃后加入1mol/l二异丁基氢化铝(7.8ml，7.83mmol)。体系逐渐升至室温并搅拌过夜，反应完毕后，降至0℃加入2n hcl淬灭。加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得1-(4-氯苯基)环丁烷-1-甲醛(i-8-b)(860mg)，黄色油状物。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝195.1。
[0267]
第二步：
[0268]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，4.02mmol)置于无水四氢呋喃(10ml)中。氮气保护体系，降至-78℃后加入1.6mol/l正丁基锂(5.3ml，8.42mmol)。反应液出现浑浊后搅拌1小时，加入1-(4-氯苯基)环丁烷-1-甲醛(i-8-b)(860mg，4.41mmol)。体系逐渐升至室温并搅拌过夜，反应完毕后，加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得(6-(((1-(4-氯苯基)环丁基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-8-c)(700mg)，黄色油状物。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝389.1。
[0269]
第三步：
[0270]
将(6-(((1-(4-氯苯基)环丁基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-8-c)(700mg，1.80mmol)置于二氯甲烷(10ml)中。加入pcc(776mg，3.60mmol)。室温搅拌48小时，反应完毕后过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得(6-(1-(4-(氯苯基)环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-8-d)(280mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝387.1。
[0271]
第四步：
[0272]
将(6-(1-(4-(氯苯基)环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-8-d)(280mg，0.73mmol)置于二氯甲烷(5ml)中。加入三氟乙酸(5ml)。室温搅拌2小时，反应完毕后，浓缩，加入乙酸乙酯(10ml)，饱和碳酸氢钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。得(5-氨基吡啶-2-基)(1-(4-氯苯基)环丁基)甲酮(i-8-e)(240mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝293.1。
[0273]
第五步：
[0274]
将(5-氨基吡啶-2-基)(1-(4-氯苯基)环丁基)甲酮(i-8-e)(240mg，0.84mmol)置于二氯甲烷(10ml)中。加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(220mg，0.96mmol),tbtu(310mg，0.96mmol),三乙胺(0.40ml)。搅拌过夜，反应完毕后，加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)，分出有机相，水相用二氯甲烷(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得n-(6-(1-(4-氯苯基)环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(i-8)(260mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝497.1。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.52(d,j＝2.4hz,1h),8.08(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),7.96(d,j＝8.6hz,1h),7.86(d,j＝8.3hz,2h),7.64(s,1h),7.50(d,j＝8.3hz,2h),7.46-7.38(m,2h),7.26-7.18(m,2h),3.84(s,2h),3.14(q,j＝7.4hz,2h),3.01(ddd,j＝12.7,9.1,7.5hz,2h),2.65(ddd,j＝12.8,8.8,5.6hz,2h),2.06-1.82(m,2h),1.31(t,j＝7.4hz,3h).
[0275]
实施例9
[0276][0277]
第一步：
[0278]
0℃下，氢化钠(3.06g，76.5mmol)溶解在无水thf(60ml)中，向体系中逐滴加入2-(3-溴苯基)乙腈(i-9-a)(5g，25.505mmol)的无水thf(60ml)溶液。搅拌1小时后，将碘甲烷(8.3ml，130mmol)加入到反应混合物中，在0℃下再搅拌2小时。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)显示反应完成。混合物升至室温，加入冰水小心地淬灭，然后用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状产物2-(3-溴苯基)-2-甲基-丙腈(i-9-b)(5.5g，25mmol)。1h-nmr(meod):δ7.70(t,j＝1.9hz,1h),7.52(dddd,j＝8.2,5.3,1.9,1.0hz,2h),7.36(t,j＝7.9hz,1h),1.74(s,6h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝222.9。
[0279]
第二步：
[0280]
在-78℃下，向2-(3-溴苯基)-2-甲基-丙腈(i-9-b)(5g，22.311mmol)的无水thf(40ml)溶液中慢慢滴加dibal-h(100ml，100mmol，1mol/l)。在-78℃下搅拌30分钟后，反应混合物升至室温搅拌16小时。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)显示反应完成。将混合物在冰浴中冷却，用2n hcl缓慢淬灭，然后用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。合并的萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状物2-(3-溴苯基)-2-甲基-丙醛(i-9-c)(4.5g，20mmol)。1h-nmr(meod):9.50(s,1h),7.57(t,j＝1.9hz,1h),7.48(q,j＝1.5hz,1h),7.36(t,j＝7.9hz,1h),1.74(sz,1h),1.45(s,6h)。
[0281]
第三步：
[0282]
n-(6-溴-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(3g，10.984mmol)溶解在无水thf(10 0ml)中，反应体系用氩气置换保护，在-70℃下通过注射器注入正丁基锂(14ml，22mmol，1.6mol/l)。混合物在-70℃下搅拌2.5h。再加入2-(3-溴苯基)-2-甲基-丙醛(i-9-c)(2.5g，11mmol)的thf(20ml)溶液。添加后，将混合物在-70℃下搅拌100分钟。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝3∶1)显示原料消失并形成新点。将混合物用冰水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯0～50％)纯化，得到黄色固体n-[6-[2-[3-(3-溴苯基)-1-羟基-2-甲基-丙基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-9-d)(3.1g，7.4mmol)。1h-nmr(dmso-d6):δ9.48(s,1h),8.47(d,j＝2.5hz,1h),7.71(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),7.44(t,j＝1.9hz,1h),7.36(ddd,j＝7.7,2.0,1.1hz,1h),7.29-7.25(m,1h),7.21(t,j＝7.8hz,1h),6.90(d,j＝8.6hz,1h),5.32(d,j＝5.0hz,1h),4.62(d,j＝5.1hz,1h),1.48(s,9h),1.23(s,3h),1.20(s,3h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝423.8。
[0283]
第四步：
[0284]
n-[6-[2-[3-(3-溴苯基)-1-羟基-2-甲基-丙基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-9-d)(1.6g，3.8mmol)溶解在dcm(20ml)中，加入pcc(1.64g，3.8mmol)和硅胶粉(1g)，混合物
在20℃搅拌16h。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完成。将混合物过滤。滤液浓缩并通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯0～20％)，得到白色固体n-[6-[2-(3-溴苯基)-2-甲基-丙酰基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-9-e)(0.58g，1.4mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ8.20(dd,j＝2.5,0.7hz,1h),8.00(d,j＝8.6hz,1h),7.95(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),7.47(t,j＝1.9hz,1h),7.27(t,j＝1.7hz,1h),7.16-7.06(m,2h),6.57(s,1h),1.72(s,6h),1.52(s,9h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝420.8。
[0285]
第五步：
[0286]
n-[6-[2-[3-(3-溴苯基)-2-甲基-丙酰基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-9-e)(200mg，0.4770mmol)溶解在无水dmf(2ml)中，加入氰化锌(ii)(90mg，0.76635mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(70mg，0.060575mmol)，反应瓶用氩气置换，然后在氩气保护下，100℃搅拌16h。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)显示新点生成。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(30ml
×
2)洗涤。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯0～30％)，得到无色油状物n-[6-[2-(3-氰基苯基)-2-甲基-丙酰基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-9-f)(100mg，0.2737mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ8.20(d,j＝2.6hz,1h),8.02(d,j＝8.6hz,1h),7.96(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),7.63(t,j＝1.7hz,1h),7.43(ddt,j＝8.1,3.5,1.6hz,2h),7.35-7.29(m,1h),6.79(s,1h),1.73(s,6h),1.51(s,9h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝365.8。
[0287]
第六步：
[0288]
n-[6-[2-[3-(3-氰基苯基)-2-甲基-丙酰基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-9-f)(100mg，0.2737mmol)溶解在dcm(3ml)中，加入tfa(1ml)，混合物在17℃下搅拌1h。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完成。将混合物在冰水中冷却，用饱和nahco3水溶液淬灭，dcm(20ml
×
2)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色固体3-[2-(5-氨基-2-吡啶基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]苄腈(i-9-g)(70mg，0.2639mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.75(d,j＝2.8hz,1h),7.31(t,j＝1.8hz,1h),7.18-7.06(m,3h),6.89(dd,j＝8.6,2.8hz,1h),1.71(s,6h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝365.9。
[0289]
第七步：
[0290]
3-[2-(5-氨基-2-吡啶基)-1,1-二甲基-2-氧代乙基]苄腈(i-9-g)(70mg，0.2639mmol)溶解在dcm(3ml)中，加入2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酸(69mg，0.30229mmol)，tbtu(97mg，0.3021mmol)和n，n-二乙基乙胺(80mg，0.79059mmol)，在氩气保护下，16℃搅拌2h。tlc(乙酸乙酯)显示反应完成。反应液浓缩，残余物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯0～86％)，得到白色固体n-[6-[2-(3-氰基苯基)-2-甲基丙酰基]-3-吡啶基]-2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酰胺(i-9)(62mg，0.1304mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ8.29(d,j＝2.6hz,1h),8.18(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),8.05(d,j＝8.7hz,1h),7.90-7.84(m,2h),7.81(s,1h),7.64(t,j＝1.7hz,1h),7.56-7.50(m,2h),7.44(ddt,j＝8.9,7.6,1.4hz,2h),7.33(t,j＝7.8hz,1h),3.83(s,2h),3.14(q,j＝7.5hz,2h),1.74(s,6h),1.30(t,j＝7.5hz,3h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝475.9。
[0291]
实施例10
[0292][0293]
第一步：
[0294]
n-[6-[2-[3-(3-溴苯基)-2-甲基-丙酰基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-9-e)(100mg，0.2385mmol)溶解在dcm(3ml)中，加入tfa(1ml)，混合物在17℃下搅拌1h。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完成。将混合物在冰水中冷却，用饱和nahco3水溶液淬灭，dcm(20ml
×
2)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色固体1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-(3-溴苯基)-2-甲基-丙烷-1-酮(i-10-a)(70mg，0.2193mmol)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝319.8。
[0295]
第二步：
[0296]
1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-(3-溴苯基)-2-甲基-丙-1-酮(i-10-a)(70mg，0.2193mmol)溶解在dcm(3ml)中，加入2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酸(60mg，0.26286mmol)，tbtu(80mg，0.2491mmol)和n，n-二乙基乙胺(66mg，0.65224mmol)，在氩气保护下，16℃搅拌2h。tlc(乙酸乙酯)显示反应完成。反应液浓缩，残余物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯0～76％)并浓缩，得到白色固体n-[6-[2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰基]-3-吡啶基]-2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酰胺(i-10)(25mg，0.04722mmol)。1h-nmr(cdcl3):δ8.34(d,j＝2.6hz,1h),8.15(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),8.02(s,1h),7.98(d,j＝8.7hz,1h),7.82(d,j＝8.2hz,2h),7.51-7.44(m,3h),7.28-7.25(m,1h),7.15-7.06(m,2h),3.81(s,2h),3.13(q,j＝7.4hz,2h),1.71(s,6h),1.29(t,j＝7.4hz,3h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝529.8。
[0297]
实施例11
[0298][0299]
第一步：
[0300]
将1-(4-氯苯基)环丙烷-1-腈(i-11-a)(500mg，2.81mmol)置于无水四氢呋喃(5ml)中。氮气保护体系，降至-78℃后加入1mol/l二异丁基氢化铝(8.4ml，8.44mmol)。体系逐渐升至室温并搅拌过夜，反应完毕后，降至0℃加入2n hcl淬灭。加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得1-(4-氯苯基)环丙烷-1-甲醛(i-11-b)(510mg)，黄色油状物。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝181.1。
[0301]
第二步：
[0302]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(687mg，2.51mmol)置于无水四氢呋喃(10ml)中。氮气保护体系，降至-78℃后加入正丁基锂(3.3ml，5.28mmol，1.6mol/l)。反应液出现浑浊后搅拌1小时，加入1-(4-氯苯基)环丙烷-1-甲醛(i-11-b)(510mg，2.82mmol)。体系搅拌过夜并逐渐升至室温，反应完毕后，加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得(6-(((1-(4-氯苯基)环丙基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-11-c)(650mg)，黄色油状物。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝375.1。
[0303]
第三步：
[0304]
将(6-(((1-(4-氯苯基)环丙基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-11-c)(650mg，1.74mmol)置于二氯甲烷(10ml)中。加入pcc(750mg，3.48mmol)。室温搅拌48小时，反应完毕后过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得(6-(1-(4-(氯苯基)环丙烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-11-d)(70mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝373.1。
[0305]
第四步：
[0306]
将(6-(1-(4-(氯苯基)环丙烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-11-d)(70mg，0.19mmol)置于二氯甲烷(5ml)中。加入三氟乙酸(5ml)。室温搅拌2小时，反应完毕后浓缩，加入乙酸乙酯(10ml)，饱和碳酸氢钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。得(5-氨基吡啶-2-基)(1-(4-氯苯基)环丙基)甲酮(i-11-e)(53mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝273.1。
[0307]
第五步：
[0308]
将(5-氨基吡啶-2-基)(1-(4-氯苯基)环丙基)甲酮(i-11-e)(53mg，0.19mmol)置于二氯甲烷(10ml)中。加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(51mg，0.22mmol)，tbtu(72mg，0.22mmol)，三乙胺(0.08ml)。搅拌过夜，反应完毕后，加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)，分出有机相，水相用二氯甲烷(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得n-(6-(1-(4-氯苯基)环丙烷-1-羰基)吡啶-3-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(i-11)(260mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝483.1。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.41(d,j＝2.4hz,1h),8.15(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),7.87(d,j＝8.3hz,2h),7.81-7.72(m,2h),7.51(d,j＝8.2hz,2h),7.27-7.21(m,2h),7.21-7.14(m,2h),3.84(s,2h),3.14(q,j＝7.4hz,2h),1.84(q,j＝4.2hz,2h),1.36(q,j＝4.3hz,2h),1.31(t,j＝5.1hz,3h)。
[0309]
实施例12
[0310][0311]
第一步：
[0312]
将2,4-二氟苯乙腈(i-12-a)(1.53g,9.99mmol)溶解于干燥的四氢呋喃中(30ml)，加入碘甲烷(5.68g，40.0mmol)，冰浴冷却至0℃。向体系中分批加入叔丁醇钾(3.36g，29.9mmol)，加毕后缓慢升至室温搅拌过夜。tlc监测反应完毕后，加入加入水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙腈(i-12-b)(1.34g)，无色液体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.47(ddd,j＝14.9,7.5,3.7hz,1h),6.93-6.83(m,2h),1.79(s,6h).
[0313]
第二步：
[0314]
将2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙腈(i-12-b)(614mg，3.39mmol)置于三口瓶中，真空置换并用氩气保护。向体系中加入干燥的四氢呋喃中(15ml)，低温冷却至-78℃，缓慢滴加dibal-h(10ml，1.0mol/l)。加毕在-78℃反应3h，缓慢室温过夜。tlc监测反应完毕后，反应体系冷却至0℃，缓慢滴加2.0m hcl溶液至体系ph＝3，水相用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙醛(i-12-c)(450mg)，无色液体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.61(d,j＝4.3hz,1h),7.32-7.23(m,1h),6.95-6.88(m,1h),6.83(ddd,j＝11.3,8.7,2.6hz,1h),1.44(s,6h).
[0315]
第三步：
[0316]
将2-溴-5-boc-氨基吡啶(841mg，3.079mmol)置于三口瓶中，真空置换并用氩气保护。向体系中加入干燥的四氢呋喃中(15ml)，低温冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(4.0ml，1.6mol/l)。滴加完毕后在-78℃反应3h，缓慢滴加2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙醛(i-12-c)(567mg，3.078mmol)的干燥四氢呋喃溶液(6ml)，滴加完毕后在-78℃反应3h，缓慢升至室温过夜。tlc监测反应完毕后，反应体系冷却至0℃，反应体系加入饱和nh4cl水溶液(10ml)，加入水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30ml)洗，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-12-d)(356mg)，无色液体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝378.9。
[0317]
第四步：
[0318]
将(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-12-d)(356mg，0.79mmol)溶解于乙酸乙酯(20ml)中，加入2-碘酰基苯甲酸(ibx，500mg，1.78mmol)，体系升温至回流过夜。tlc监测反应完毕后，反应体系冷却至室温，滤除体系中
的不溶物，滤液旋干，得到粗品(6-(2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-12-e)(238mg)，淡黄色油状物。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝376.9。
[0319]
第五步：
[0320]
将上一步粗品(6-(2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-12-e)(238mg)溶解于二氯甲烷(15ml)中，加入三氟乙酸(4ml)，反应体系搅拌过夜。tlc监测反应完毕后，反应体系浓缩，得到粗品1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮(i-12-f)(246mg)，淡黄色油状物。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝276.9。
[0321]
第六步：
[0322]
将上一步粗品1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮(i-12-f)(246mg)，2-(4-(乙基砜基)苯基)乙酸(290mg，1.27mmol)溶解于二氯甲烷中(15ml)，加入三乙胺(260mg，2.57mmol)，tbtu(410mg，1.27mmol)，反应体系在室温反应24小时。tlc监测反应完毕后，反应体系加入水(20ml)和二氯甲烷(30ml)，分出有机相，有机相用水洗(20ml
×
2)，饱和氯化钠溶液(30ml)洗，无水硫酸钠干燥。浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1)，得n-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)-2-(4-(乙基砜基)苯基)乙酰胺(i-12)(185mg)，白色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝486.8。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(d,j＝2.3hz,1h),8.07(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),8.00(d,j＝8.6hz,1h),7.87(d,j＝8.3hz,2h),7.53-7.39(m,4h),6.86(td,j＝8.1,1.8hz,1h),6.51(ddd,j＝11.3,8.7,2.6hz,1h),3.80(s,2h),3.11(q,j＝7.4hz,2h),1.69(s,6h),1.28(dd,j＝8.6,6.3hz,3h).
[0323]
实施例13
[0324][0325]
第一步：
[0326]
将2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈(i-13-a)(1.85g,10mmol)和碘甲烷(4.32g,30.4mmol)加入到80ml的四氢呋喃中，然后在冰浴下缓慢加入叔丁醇钠(3.36g,30mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取一次，有机相用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到无色油状物(i-13-b)1.8g，收率84％，直接用于下一步。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝8.4hz,2h),7.63(d,j＝8.4hz,2h),1.78(s,6h).
[0327]
第二步：
[0328]
将2-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙腈(i-13-b)(2.05g,9.62mmol)加入到50ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入二异丁基氢化铝(29ml,29mmol，1mol/l)，在此温度下搅拌2h，然后室温搅拌过夜。反应液加入2mol/l的盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取两次(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-10％)，得到无色油状物(i-13-c)1.68g，收率80.8％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.55(s,1h),7.68-7.65(m,2h),7.42-7.29(m,2h),1.52(s,6h).
[0329]
第三步：
[0330]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.874g,3.2mmol)加入到10ml的无水四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(4.2ml,6.7mmol)，在此温度下搅拌1h，然后慢慢加入2-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙醛(i-13-c)(0.7g,3.24mmol)在10ml四氢呋喃中的溶液，在-78℃搅拌1h后，慢慢升至室温搅拌过夜。反应液加入5ml饱和的nh4cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)，得到白色固体(i-13-d)0.64g，收率48％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝2.5hz,1h),7.72(d,j＝7.6hz,1h),7.56(d,j＝8.3hz,2h),7.40(d,j＝8.2hz,2h),6.50(s,1h),6.44(d,j＝8.5hz,1h),4.79(d,j＝6.4hz,1h),4.43(d,j＝6.7hz,1h),1.59(s,4h),1.54(s,9h),1.46(s,2h).
[0331]
第四步：
[0332]
将(6-(1-羟基-2-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-13-d)(0.63g,1.53mmol)加入到20ml的乙酸乙酯中，然后加入ibx(2g，3.28mmol)，在回流温度下搅拌过夜。反应液过滤浓缩后得到白色固体(i-13-e)0.6g，直接用于下一步，收率95％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝409。
[0333]
第五步：
[0334]
将(6-(2-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-13-e)(600g,1.47mmol)加入到3ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入10ml饱和的碳酸氢钠，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-40％)，得到白色固体(i-13-f)420g，收率92％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝309。
[0335]
第六步：
[0336]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(i-13-f)(0.155g,0.5mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(116mg,0.508mmol)和三乙胺(0.25ml，1.8mmol)加入到20ml的二氯甲烷中，然后加入tbtu(195mg，0.6mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)，得到白色固体(i-13)0.185g，收率71％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝519，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.37(d,j＝2.2hz,1h),8.18(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.99(d,j＝8.7hz,2h),7.81(d,j＝8.3hz,2h),7.49(t,j＝8.9hz,4h),7.36(d,j＝8.2hz,2h),3.82(s,2h),3.12(q,j＝7.4hz,2h),1.74(s,6h),1.28(t,j＝7.4hz,3h).
[0337]
实施例14
[0338][0339]
第一步：
[0340]
将60％nah(216mg，5.40mmol)置于无水dmf(10ml)中。氮气保护体系，降至0℃后加入2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(i-14-a)(1.0g，5.42mmol)。0℃搅拌5分钟后加入碘甲烷(769mg，
5.42mmol)，体系搅拌过夜并逐渐升至室温，反应完毕后，加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得2-(4-氯苯基)丙酸甲酯(i-14-b)(870mg)，黄色油状物。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝199.1。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(dd,j＝8.7,2.1hz,2h),7.27(t,j＝8.2hz,2h),3.72(d,j＝7.2hz,1h),3.69(s,3h),1.51(d,j＝7.2hz,3h).
[0341]
第二步：
[0342]
将1mol/l氢化铝锂(8.8ml，8.78mmol)置于无水四氢呋喃(10ml)中。氮气保护体系，降至0℃后加入2-(4-氯苯基)丙酸乙酯(i-14-b)(870mg，4.39mmol)。体系搅拌过夜并逐渐升至室温，反应完毕后，加入饱和氯化铵淬灭。加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得2-(4-氯苯基)丙-1-醇(i-14-c)(730mg)，黄色油状物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.32(d,j＝8.6hz,2h),7.20(d,j＝8.4hz,2h),3.70(d,j＝7.1hz,2h),2.95(dd,j＝13.8,6.9hz,1h),1.28(d,j＝7.0hz,3h).
[0343]
第三步：
[0344]
将2-(4-氯苯基)丙-1-醇(i-14-c)(730ml，4.28mmol)置于二氯甲烷(10ml)中。降至0℃后加入戴斯-马丁(dess-martin)氧化剂(465mg，4.30mmol)。体系搅拌过夜并逐渐升至室温，反应完毕后，加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得2-(4-氯苯基)丙醛(i-14-d)(505mg)，黄色油状物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.68(d,j＝1.4hz,1h),7.40-7.35(m,2h),7.22-7.12(m,2h),3.64(q,j＝6.8hz,1h),1.52-1.40(m,5h).
[0345]
第四步：
[0346]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(743mg，2.72mmol)置于无水四氢呋喃(10ml)中。氮气保护体系，降至-78℃后加入正丁基锂(3.6ml，5.71mmol，1.6mol/l)。反应液出现浑浊后搅拌1小时，加入2-(4-氯苯基)丙醛(i-14-d)(505mg，3.00mmol)。体系搅拌过夜并逐渐升至室温，反应完毕后，加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得(6-(2-(4-(氯苯基)-1-羟丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-14-e)(260mg)，黄色油状物。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝363.1。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.45(d,j＝2.5hz,1h),8.40(d,j＝2.4hz,1h),8.30(dd,j＝4.7,1.3hz,1h),7.25(d,j＝8.4hz,2h),7.14(d,j＝8.4hz,2h),6.92(d,j＝8.5hz,1h),4.75(s,1h),3.13-3.04(m,1h),1.55(s,7h),1.25(d,j＝7.1hz,3h).
[0347]
第五步：
[0348]
将(6-(2-(4-(氯苯基)-1-羟丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-14-e)(260mg，0.72mmol)置于乙酸乙酯(10ml)中。加入2-碘酰基苯甲酸(602mg，2.15mmol)。100℃搅拌过夜，反应完毕过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得(6-(2-(4-(氯氯苯基)丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-14-f)(180mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+
h)
+
＝361.1。
[0349]
第六步：
[0350]
将(6-(2-(4-(氯氯苯基)丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-14-f)(180mg，1.86mmol)置于二氯甲烷(5ml)中。加入三氟乙酸(5ml)。室温搅拌2小时，反应完毕后浓缩，加入乙酸乙酯(10ml)，饱和碳酸氢钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。得1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(4-氯苯基)丙-1-酮(i-14-g)(130mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝261.1。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝2.6hz,1h),7.90(d,j＝8.5hz,1h),7.39-7.31(m,2h),7.27-7.21(m,2h),6.96(dd,j＝8.5,2.8hz,1h),5.41(q,j＝7.1hz,1h),1.52(d,j＝7.1hz,3h).
[0351]
第七步：
[0352]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(4-氯苯基)丙-1-酮(i-14-g)(130mg，0.50mmol)置于二氯甲烷(10ml)中。加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(130mg，0.57mmol)，tbtu(184mg，0.57mmol)，三乙胺(0.2ml)。搅拌过夜，反应完毕后，加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)，分出有机相，水相用二氯甲烷(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10ml
×
2)洗涤，水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得n-(6-(2-(4-氯苯基)丙酰基)吡啶-3-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(i-14)(55mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝471.1。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),8.87(d,j＝2.2hz,1h),8.19(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),7.97(d,j＝8.6hz,1h),7.86(d,j＝8.3hz,2h),7.61(d,j＝8.2hz,2h),7.32(s,3h),5.45-5.28(m,1h),3.90(s,2h),3.28(d,j＝7.4hz,2h),1.41(d,j＝7.0hz,3h),1.10(t,j＝7.3hz,3h).
[0353]
实施例19
[0354][0355]
第一步：
[0356]
将2-(吡啶-4-基)乙腈(i-19-a)(0.9g,7.6mmol)和碘甲烷(3.5g,24.6mmol)加入到40ml的四氢呋喃中，然后在冰浴下缓慢加入叔丁醇钠(2.7g,24.1mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取一次，有机相用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥后浓缩,过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-70％),得到棕色油状物2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙腈(i-19-b)1g，收率90％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(dd,j＝4.6,1.6hz,2h),7.42(dd,j＝4.5,1.7hz,2h),1.74(s,6h)。
[0357]
第二步：
[0358]
将2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙腈(i-19-b)(1.2g,8.2mmol)加入到40ml的四氢呋喃中,然后在-78℃缓慢加入二异丁基氢化铝(20.5ml,20.5mmol)，在此温度下搅拌2h，然后室温搅拌过夜。反应液加入2mol/l的盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取两次(3
×
30ml)，无水硫酸钠干
燥后浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝0-60％)，得到棕色油状物2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙醛(i-19-c)0.25g，收率20％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.55(s,1h),8.63(dd,j＝4.6,1.7hz,2h),7.23(dd,j＝4.6,1.7hz,2h),1.50(s,6h)。
[0359]
第三步：
[0360]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g,1.6mmol)加入到6ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(2.1ml,3.4mmol)，在此温度下搅拌1h，然后慢慢加入2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙醛(i-19-c)(0.24g,1.6mmol)在5ml四氢呋喃中的溶液，在-78℃搅拌1h后慢慢升至室温搅拌过夜。反应液加入5ml饱和的nh4cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩后过柱(二氯甲烷:甲醇＝0-10％)，得到白色固体(i-19-d)0.24g，收率42％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝344。
[0361]
第四步：
[0362]
将(6-(1-羟基-2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-19-d)(0.24g,0.7mmol)加入到20ml的乙酸乙酯中,然后加入ibx(0.9g,1.5mmol)，在回流温度下搅拌过夜。反应液过滤浓缩后过柱(二氯甲烷:甲醇＝0-10％)，得到白色固体(i-19-e)0.2g，收率83％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝342。
[0363]
第五步：
[0364]
将(6-(2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-19-e)(200mg,0.58mmol)加入到3ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入10ml饱和的碳酸氢钠，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-40％)，得到白色固体(i-19-f)85mg，收率60％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝242。
[0365]
第六步：
[0366]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙-1-酮(85mg,0.35mmol)(i-19-f)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(90mg,0.39mmol)和三乙胺(0.25ml，1.8mmol)加入到20ml的二氯甲烷中，然后加入tbtu(125mg,0.39mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩后过柱(二氯甲烷:甲醇＝0-10％)，得到白色固体(i-19)42mg，收率26％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝452，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.71(s,1h),8.48(d,j＝2.3hz,1h),8.41(dd,j＝4.7,1.4hz,2h),8.14(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),8.00(d,j＝8.7hz,1h),7.83(d,j＝8.3hz,2h),7.58(d,j＝8.3hz,2h),7.18(dd,j＝4.6,1.6hz,2h),3.85(s,2h),3.27(q,j＝7.3hz,2h),1.63(s,6h),1.09(t,j＝7.4hz,3h)。
[0367]
实施例20
e)(2.6g,7.6mmol)加入到100ml的乙酸乙酯中，然后加入ibx(4.2g,15mmol)，在回流温度下搅拌过夜。反应液过滤浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％),得到白色固体(i-20-f)2.53g，收率98％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝342。
[0379]
第六步：
[0380]
将(6-(2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-20-f)(2.53g，7.41mmol)加入到3ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入10ml饱和的碳酸氢钠，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-40％)，得到白色固体(i-20-g)1.73g，收率96％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝242。
[0381]
第七步：
[0382]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-酮(i-20-g)(1.66g,6.88mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(2g,8.76mmol)和n,n-二异丙基乙胺(4.7ml，27mmol)加入到120ml的二氯甲烷中，然后加入50％的t3p乙酸乙酯溶液(9g，14mmol)，在室温下搅拌0.5h。反应液浓缩后过柱(二氯甲烷:甲醇＝0-15％)，得到2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(6-(2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙酰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-20)，白色固体2.9g，收率93％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝452，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.80(s,1h),8.47(d,j＝2.4hz,1h),8.28(dd,j＝4.9,0.9hz,1h),7.88(d,j＝8.7hz,1h),7.83(d,j＝8.3hz,2h),7.69(td,j＝7.8,1.8hz,1h),7.61(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.53(d,j＝8.3hz,2h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.16-7.08(m,1h),3.88(s,2h),3.10(q,j＝7.4hz,2h),1.73(s,6h),1.27(t,j＝7.4hz,3h)。
[0383]
实施例23
[0384][0385]
第一步：
[0386]
将2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙腈(500mg，4.13mmol)(i-23-a)，碘甲烷(0.8ml，12.7mmol)置于无水四氢呋喃(5ml)中。氮气保护体系，降至0℃后加入叔丁醇钾(1.4g，12.5mmol)。体系搅拌过夜并逐渐升至室温，反应完毕后，加入水(5ml)和乙酸乙酯(5ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(5ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(5ml
×
2)洗涤，水洗(5ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得2-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙腈(i-23-b)(460mg)，黄色油状物。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝150.1。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.47(s,1h),7.39(s,1h),3.91(s,3h),1.69(s,6h)。
[0387]
第二步：
[0388]
将2-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙腈(i-23-b)(460mg，3.08mmol)置于无水四氢呋喃(5ml)中。氮气保护体系，降至-78℃后加入二异丁基氢化铝(9.2ml，9.2mmol，1mol/l)。体系搅拌过夜并逐渐升至室温，反应完毕后，降至0℃加入水(5ml)和乙酸乙酯
(5ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(5ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(5ml
×
2)洗涤，水洗(5ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得2-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙醛(i-23-c)(470mg)，黄色油状物。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝153.1。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.44(s,1h),7.40(s,1h),7.35(s,1h),3.91(s,3h),1.42(s,6h)。
[0389]
第三步：
[0390]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(762mg，2.79mmol)置于无水四氢呋喃(3ml)中。氮气保护体系，降至-78℃后加入正丁基锂(3.6ml，5.86mmol，1.6mol/l)。反应液出现浑浊后搅拌1小时，加入2-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙醛(i-23-c)(470mg，3.07mmol)。体系搅拌过夜并逐渐升至室温，反应完毕后，加入水(5ml)和乙酸乙酯(5ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(5ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(5ml
×
2)洗涤，水洗(5ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得(6-(1-羟基-2-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-23-d)(126mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝347.3。
[0391]
第四步：
[0392]
将(6-(1-羟基-2-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-23-d)(126mg，0.36mmol)置于乙酸乙酯(5ml)中。加入2-碘酰基苯甲酸(306mg，1.09mmol)。体系100℃搅拌过夜，反应完毕后过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得(6-(2-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-23-e)(106mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝345.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.40(d,j＝2.3hz,1h),7.93(dt,j＝15.8,5.5hz,2h),7.46(s,1h),7.27(s,1h),6.70(s,1h),3.84(s,3h),1.77(s,6h),1.54(s,9h)。
[0393]
第五步：
[0394]
将(6-(2-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-23-e)(106mg，0.31mmol)置于二氯甲烷(5ml)中。加入三氟乙酸(5ml)。室温搅拌2小时，反应完毕后浓缩，加入乙酸乙酯(5ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml
×
2)洗涤，水洗(5ml)，无水硫酸钠干燥。得1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙-1-酮(i-23-f)(80mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝245.2。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝2.8hz,1h),7.82(d,j＝8.6hz,1h),7.47(s,1h),7.26(s,1h),6.91(dd,j＝8.6,2.8hz,1h),3.84(s,3h),1.76(s,6h)。
[0395]
第六步：
[0396]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙-1-酮(i-23-f)(80mg，0.32mmol)置于二氯甲烷(5ml)中。加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(86mg，0.37mmol),tbtu(121mg，0.37mmol),三乙胺(0.14ml)。搅拌过夜，反应完毕后，加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)，分出有机相，水相用二氯甲烷(5ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(5ml
×
2)洗涤，水洗(5ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(6-(2-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙酰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-23)(98mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝455.2。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.76(s,1h),8.55(d,j＝2.0hz,1h),8.22(dd,j＝8.7,2.0hz,1h),7.88
(d,j＝8.3hz,3h),7.54(d,j＝8.2hz,2h),7.49(s,1h),7.26(s,1h),3.88(s,2h),3.83(s,3h),3.14(q,j＝7.4hz,2h),1.75(s,6h),1.31(t,j＝7.4hz,3h)。
[0397]
实施例24
[0398][0399]
第一步：
[0400]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(4-氯苯基)-2-甲基丙-1-酮(i-3-f)(40mg,0.14mmol)，2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙酸钠(i-24-a)(40mg,0.16mmol)和hatu(80mg,0.21mmol)加入到3ml吡啶中,在室温下搅拌过夜。反应液浓缩后用薄层层析法{甲醇:(乙酸乙酯:二氯甲烷＝5:10)＝1:15}，得到n-(6-(2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺(i-24)，白色固体15mg，收率21％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝486，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.75(s,1h),9.09(s,1h),8.39(d,j＝1.7hz,1h),8.25-8.15(m,2h),7.99(d,j＝8.6hz,1h),7.55(d,j＝8.1hz,1h),7.25-7.15(m,4h),4.02(s,2h),3.19(q,j＝7.4hz,2h),1.72(s,6h),1.35(t,j＝7.4hz,3h)。
[0401]
实施例25
[0402][0403]
第一步：
[0404]
将2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(i-25-a)(1g，5.37mmol)和碘甲烷(2.29g，16.12mmol)溶于20ml四氢呋喃中，冷却至0℃下，加入叔丁醇钠(1.55g,16.12mmol)，反应液升温至15℃并搅拌16h。反应液用饱和食盐水淬灭，并用乙酸乙酯(20ml)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到棕色油状物(i-25-b)1g，收率为96.55％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.94-8.86(m,1h),8.01(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),7.78(d,j＝8.3hz,1h),1.81(s,6h)。
[0405]
第二步：
[0406]
将2-甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(i-25-b)(1g，4.67mmol)溶于10ml四氢呋喃中，冷却至-78℃下，氮气保护下缓慢滴加12.7ml二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1mol/l),反应液在-78℃下搅拌1h，再升温至15℃搅拌16h。反应液用1m盐酸水溶液淬灭，用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物通过柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝0-60％)得到黄色油状物(i-25-c)100mg，收率为9.8％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝218.0。
2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺(i-26)(29mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝504.1。1h nmr(400mhz,meod)δ8.96(d,j＝1.9hz,1h),8.49(d,j＝2.4hz,1h),8.26(dd,j＝8.2,2.3hz,1h),8.15(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),7.97(d,j＝8.7hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.33(dd,j＝7.0,2.2hz,1h),7.13(ddd,j＝7.0,4.7,2.4hz,1h),7.07(t,j＝8.9hz,1h),4.07(s,2h),3.30-3.25(m,2h),1.69(s,6h),1.25(dd,j＝7.3,5.2hz,3h)。
[0418]
实施例27
[0419][0420]
第一步：
[0421]
2-(3-溴-5-氯苯基)乙酸甲酯(i-27-a)(6.90g,26.18mmol)溶于干燥的四氢呋喃(100ml)中，冷却至0℃，分批加入nah(60％,3.14g,78.55mmol)，室温搅拌30分钟后，加入ch3i(11.15g,78.55mmol)，室温反应3小时。反应完毕后，用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭，水相用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相，水洗(120ml
×
1)，饱和氯化钠溶液(120ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷：石油醚＝40％至70％)，得2-(3-溴-5-氯苯基)-2-甲基丙酸甲酯(i-27-b)(4.20g,14.40mmol)，无色液体。
[0422]
第二步：
[0423]
在-78℃下，向2-(3-溴-5-氯苯基)-2-甲基丙酸甲酯(i-27-b)(3.44g,11.80mmol)的无水thf(65ml)溶液中慢慢滴加二异丁基氢化铝(dibal-h，1.5m甲苯溶液，27.53ml,41.29mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，反应混合物缓慢升至室温搅拌16小时。反应完毕后。将混合物在冰浴中冷却，用2n hcl缓慢淬灭，然后用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。合并的萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得2-(3-溴-5-氯苯基)-2-甲基丙基-1-醇(i-27-c)(3.05g,11.57mmol)，无色液体。
[0424]
第三步：
[0425]
2-(3-溴-5-氯苯基)-2-甲基丙基-1-醇(i-27-c)(2.51g,9.52mmol)溶于dcm(120ml)中，冰浴下分批加入戴斯-马丁氧化剂(4.85g,11.43mmol)。加毕升至室温搅拌4小时。反应完毕后，冷却至冰浴，向体系中缓慢滴加碳酸氢钠和硫代硫酸钠的混合溶液，加毕搅拌至体系澄清。分出有机相，水相用二氯甲烷(100ml
×
3)萃取，合并有机相，水洗(120ml
×
1)，饱和氯化钠溶液(120ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩经柱层析纯化(二氯甲烷：石油醚＝20％至40％)得2-(3-溴-5-氯苯基)-2-甲基丙醛(i-27-d)(1.75g，白色固
体)。
[0426]
第四步：
[0427]
2-(3-溴-5-氯苯基)-2-甲基丙醛(i-27-d)(2.00g,7.65mmol)溶于dmf(60ml)中，依次加入zn(cn)2(5.39g,45.88mmol)，zn粉(499.96mg,7.65mmol)，dppf(847.88mg,1.53mmol)和pd2(dba)3(700mg,0.76mmol)，反应体系氮气保护，并升温至100℃反应4小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加入水(500ml),用乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷：石油醚＝60％至90％)，得2-(3-氰基-5-氯苯基)-2-甲基丙醛(i-27-e)(710mg)，黄色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.49(s,1h),7.57(t,j＝1.6hz,1h),7.49(t,j＝1.9hz,1h),7.47(t,j＝1.6hz,1h),1.49(s,6h)。
[0428]
第五步：
[0429]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(273mg，1.0mmol)置于无水四氢呋喃(5ml)中。氮气保护体系，降至-78℃，加入正丁基锂(1.31ml，2.1mmol，1.6mol/l)。反应液出现浑浊后搅拌1小时，加入2-(3-氰基-5-氯苯基)-2-甲基丙醛(i-27-e)(210mg，1.01mmol)的四氢呋喃溶液(3ml)。在-78℃反应2小时，缓慢升至室温过夜。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭，水相用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，合并有机相，水洗(20ml
×
1)，饱和氯化钠溶液(20ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)得(6-(2-(3-氯-5-氰基苯基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-27-f)(248mg)，白色固体。lcms(esi,m/z):[m+h]
+
＝402.1。
[0430]
第六步：
[0431]
(6-(2-(3-氯-5-氰基苯基)-1-羟基-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-27-f)(213mg，0.53mmol)置于乙酸乙酯(25ml)中。加入2-碘酰基苯甲酸(450mg，1.61mmol)。100℃搅拌过夜，反应完毕后过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得(6-(2-(3-氯-5-氰基苯基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-27-g)(190mg)，黄色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝400.1。
[0432]
第七步：
[0433]
将(6-(2-(3-氯-5-氰基苯基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-27-g)(44mg)置于二氯甲烷(5ml)中。加入三氟乙酸(2ml)。室温搅拌5小时，反应完毕后，浓缩，得3-(1-(5-氨基吡啶基-2-基)-2-甲基-1-羰基丙基-2-基)-5-氯苯腈(i-27-h)粗品(60mg)，黄色油状物，可直接用于下一步。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝300.1。
[0434]
第八步：
[0435]
将上一步3-(1-(5-氨基吡啶基-2-基)-2-甲基-1-羰基丙基-2-基)-5-氯苯腈(i-27-h)粗品(60mg)溶于干燥的二氯甲烷中(10ml)，加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(31mg，0.136mmol),tbtu(46mg，0.143mmol)，三乙胺(64mg，0.632mmol)。搅拌过夜，反应完毕后，加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)，分出有机相，水相用二氯甲烷(10ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(5ml
×
2)洗涤，水洗(5ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1)，得n-(6-(2-(3-氯-5-氰基苯基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(i-27)，白色固体。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝510.1。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(s,1h),8.23(d,j＝8.1hz,2h),8.01(d,j＝8.3hz,1h),7.83(d,j＝
7.9hz,2h),7.51(d,j＝7.9hz,2h),7.47-7.36(m,3h),3.84(s,2h),3.12(q,j＝7.4hz,2h),1.70(s,6h),1.28(t,j＝7.4hz,3h)。
[0436]
实施例32
[0437][0438]
第一步：
[0439]
将2-(5-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(i-32-a)(362mg，2mmol)加入到10ml的浓盐酸中，然后在110℃搅拌过夜。反应液浓缩后得到2-(5-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸(i-32-b)，白色固体380mg，收率95％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝200。
[0440]
第二步：
[0441]
将2-(5-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸(i-32-b)(0.38g，1.9mmol)，n-甲氧基甲胺盐酸盐(300mg,3mmol)和n,n-二异丙基乙胺(1ml,5.75mmol)加入到12ml的二氯甲烷中，然后加入hatu(1.1g,2.9mmol)，30℃下搅拌过夜，反应液浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)，得到白色固体(i-32-c)400mg，收率87％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝243。
[0442]
第三步：
[0443]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.273g，1mmol)加入到3ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(1.32ml，2.1mmol)，在此温度下搅拌1h，然后慢慢加入2-(5-氯吡啶-3-基)-n-甲氧基-n,2-二甲基丙酰胺(i-32-c)(0.20g,0.82mmol)在5ml四氢呋喃中的溶液，在-78℃搅拌1h后慢慢升至室温。反应液加入饱和的nh4cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％),得到白色固体(i-32-d)75mg,收率20％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝376。
[0444]
第四步：
[0445]
将(6-(2-(5-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-32-d)(150mg,0.4mmol)加入到3ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入5ml饱和碳酸钠水溶液，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，得到白色固体(i-32-e)100mg,收率90％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝276。
[0446]
第五步：
[0447]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮(i-32-e)(90mg,0.33mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(80mg,0.35mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.3ml,2mmol)加入到20ml的二氯甲烷中，然后加入tbtu(170mg,0.53mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-100％)，得到n-(6-(2-(5-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(i-32)，白色固体90mg,收率56％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝486，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),8.52(d,j＝2.2hz,1h),8.41
(d,j＝2.3hz,1h),8.31(d,j＝2.0hz,1h),8.14(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),8.01(d,j＝8.7hz,1h),7.87-7.81(m,2h),7.78(t,j＝2.2hz,1h),7.59(d,j＝8.4hz,2h),3.85(s,2h),3.27(q,j＝7.4hz,2h),1.69(s,6h),1.10(t,j＝7.4hz,3h)。
[0448]
实施例33
[0449][0450]
第一步：
[0451]
将1h-吡唑-4-羧酸乙酯(i-33-a)(7g,50mmol)加入到100ml的四氢呋喃中，然后在冰浴下加入3mol/l的甲基氯化镁四氢呋喃溶液(68ml,204mmol)，在冰浴下反应1h后升至室温过夜。向反应液加入饱和的氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，用乙酸乙酯和石油醚混合溶液洗涤(乙酸乙酯:石油醚＝2:1)后得到白色固体(i-33-b)3.6g。收率57％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝127。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.48(s,1h),7.46(s,2h),4.70(s,1h),1.40(s,6h)。
[0452]
第二步：
[0453]
将2-(1h-吡唑-4-基)丙-2-醇(i-33-b)(1.26g,10mmol)，2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(3.1g,13mmol)和碳酸钾加入到60ml的乙腈中，95℃搅拌过夜，反应物过滤浓缩过柱(甲醇:二氯甲烷＝0-10％)，得到白色固体(i-33-c)1.65g，收率79％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝209。
[0454]
第三步：
[0455]
向溴化铟(354mg,1mmol)的二氯甲烷(40ml)悬浮液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.5g,15mmo1)。在室温下向该混合物中逐滴加在二氯甲烷(10ml)中的2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基)丙-2-醇(i-33-c)(1g，4.8mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液并且将混合物滤过硅藻土垫。使滤液分配在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间，并且再次用乙酸乙酯萃取水层。使所合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝0-5％)纯化粗产物，得到无色油状物(i-33-d)0.7g，收率70％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝218。
[0456]
第四步：
[0457]
将2-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基)丙腈(i-33-d)(0.87g,4mmol)
加入到20ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入二异丁基氢化铝(10ml,10mmol)，在此温度下搅拌2h，然后室温搅拌过夜。反应液加入2mol/l的盐酸淬灭,乙酸乙酯萃取两次(2
×
30ml)，有机相无水硫酸钠干燥浓缩后直接用于下一步，得到无色油状物(i-33-e)0.65g，收率74％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝221。
[0458]
第五步：
[0459]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.82g,7mmol)加入到10ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(4ml,6.4mmol)，在此温度下搅拌1h，然后慢慢加入2-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基)丙醛(i-33-e)(0.62g，2.8mmol)在5ml四氢呋喃中的溶液，在-78℃搅拌2h后慢慢升至室温。反应液加入20ml饱和的nh4cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-60％)，得到白色固体(i-33-f)0.48g，收率39％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝415。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝2.5hz,1h),7.76(d,j＝7.7hz,1h),7.33(s,1h),7.13(s,1h),6.75-6.58(m,2h),4.64(q,j＝8.4hz,2h),4.55(s,1h),1.54(s,9h),1.33(s,3h),1.22(s,3h)。
[0460]
第六步：
[0461]
将(6-(1-羟基-2-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基)丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-33-f)(0.15g,0.36mmol)加入到20ml的乙酸乙酯中，然后加入ibx(0.41g，0.67mmol)，在回流温度下搅拌过夜。反应液过滤浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)，得到白色固体(i-33-g)120mg，收率80％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝413。
[0462]
第七步：
[0463]
将(6-(2-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基)丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-33-g)(180mg,0.43mmol)加入到3ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入10ml饱和的碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，有机相无水硫酸钠干燥浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-40％)，得到白色固体(i-33-h)120mg，收率88％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝313。
[0464]
第八步：
[0465]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基)丙烷-1-酮(i-33-h)(120mg,0.38mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(100mg,0.44mmol)和三乙胺(0.25ml，1.8mmol)加入到20ml的二氯甲烷中，然后加入tbtu(200mg，0.62mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-80％)，得到2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(6-(2-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基)丙酰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-33)，白色固体70mg,收率34％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝523，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(d,j＝2.4hz,1h),8.43(s,1h),8.14(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.87(d,j＝8.7hz,1h),7.82(d,j＝8.2hz,2h),7.54(s,1h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),7.42(s,1h),4.62(q,j＝8.4hz,2h),3.84(s,2h),3.14(q,j＝7.4hz,2h),1.76(s,6h),1.30(t,j＝7.4hz,3h)。
[0466]
实施例35
[0467][0468]
第一步：
[0469]
2-(4-氯苯基)乙腈(i-35-a)(20g,132mmol)溶解于200ml dmso中，室温下依次加入1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(34.9g,133.25mmol)和叔丁醇钠(27.89g,290.25mmol)。反应混合液升温至125℃搅拌一小时，然后缓慢降至室温搅拌20h。tlc监测反应完毕后，向反应体系加入水，乙酸乙酯萃取(3
×
500ml)。有机相合并，浓缩，粗品柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝40％至60％)，得到1-(4-氯苯基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酰胺(i-35-b)(12.5g,46.34mmol,产率35％)，黄色固体。lcms(esi,m/z):[m-h]-＝268.1。
[0470]
第二步：
[0471]
1-(4-氯苯基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酰胺(i-35-b)(12.5g,46.34mmol)溶于乙醇(160ml)中，搅拌下缓慢加入浓h2so4(40ml)，加热至回流反应2h。反应体系降温至0℃，加入100ml水稀释并搅拌30分钟。tlc监测反应完毕后，乙酸乙酯萃取(3
×
500ml)。有机相合并，浓缩，粗品柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝5％至10％)，得黄色油状物1-(4-氯苯基)-3-氧代环丁烷-1-羧酸乙酯(i-35-c)(5.4g,21.37mmol,产率46％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42-7.22(m,4h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.96-3.84(m,2h),3.59-3.47(m,2h),1.20(t,j＝7.1hz,3h)。
[0472]
第三步：1-(4-氯苯基)-3-氧代环丁烷-1-羧酸乙酯(i-35-c)(5.4g,21.37mmol)溶于干燥的二氯甲烷中(100ml)，室温下加入二乙胺基三氟化硫(dast,4.13g,25.64mmol)。反应体系在此温度下搅拌16小时。tlc监测反应完毕后，反应体系用饱和nahco3(100ml)水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3
×
300ml)，有机相合并浓缩，粗品柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0％-10％)得到黄色油状物1-(4-氯苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-羧酸乙酯(i-35-d)(3.2g,11.63mmol,产率54％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.39-7.32(m,2h),7.29-7.19(m,2h),4.13(q,j＝7.1hz,2h),3.57-3.35(m,2h),3.11-2.90(m,2h),1.19(t,j＝7.1hz,3h)。
[0473]
第四步：
[0474]
(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.79g,6.55mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5ml)中，反应体系冷却至-78℃，缓慢滴加n-buli(2.5m正己烷溶液，5.5ml，13.75mmol)，加毕在此温度下搅拌1小时。随后在-78℃下向体系中滴加1-(4-氯苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-羧酸乙酯(i-35-d)(1.5g,5.45mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，加毕保温搅拌2小时。lcms监测反应完毕后，反应体系用饱和nahco3(30ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(3
×
50ml)，有机相合并浓缩，粗品柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝0％-10％)得到黄色油状物(6-(1-(4-氯苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-35-e)(480mg,1.14mmol,产率20％)。lcms(esi,m/z):[m+h]
+
＝423.2。
[0475]
第五步：
[0476]
6-(1-(4-氯苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-35-e)(475mg,1.12mmol)溶于hcl的二氧六环溶液(4mol/l,5.00ml)，室温搅拌1.5小时。lcms监测反应完毕后，反应体系浓缩后用反相制备(c18硅胶；acn：h2o(含3％nh3·
h2o),15％至30％)，得到(5-氨基吡啶-2-基)(1-(4-氯苯基)-3,3-二氟环丁基)甲酮(i-35-f)，黄色固体(219mg,0.68mmol,产率60％)。lcms(esi,m/z):[m+h]
+
＝323.00。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.05-7.83(m,2h),7.54-7.38(m,2h),7.28-7.19(m,2h),6.91(dd,j＝8.5,2.8hz,1h),4.13(s,2h),3.75-3.52(m,2h),3.41-3.10(m,2h)。
[0477]
第六步：
[0478]
将(5-氨基吡啶-2-基)(1-(4-氯苯基)-3,3-二氟环丁基)甲酮(i-35-f)(33mg,0.1mmol),2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(25mg,0.1mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.2ml,1mmol)加入到5ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后加入50％t3p乙酸乙酯溶液(140mg，0.22mmol)，在40℃下搅拌过夜。反应液水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，用薄层层析法分离纯化(甲醇:(二氯甲烷：乙酸乙酯＝18：2)＝1:20)，得到白色固体(i-35)40mg，收率73％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝533，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),8.78(d,j＝2.3hz,1h),8.13(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),7.98(d,j＝8.7hz,1h),7.85(d,j＝8.3hz,2h),7.60(d,j＝8.3hz,2h),7.50(d,j＝8.6hz,2h),7.36(d,j＝8.6hz,2h),3.88(s,2h),3.57(q,j＝14.7hz,2h),3.33-3.22(m,4h),1.10(t,j＝7.4hz,3h)。
[0479]
实施例36
[0480][0481]
第一步：
[0482]
将2-噻唑-2-基乙酸乙酯(i-36-a)(900mg，5.25mmol)溶于20ml四氢呋喃中，冷却至0℃，加入氢化钠(841mg,60％,21.026mmol)，反应液搅拌1小时，加入碘甲烷(4.48g，31.53mmol)。反应液升温至15℃并搅拌16h。反应液用1n盐酸淬灭至ph＝6，用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取。水相浓缩得到粗产物。将粗产物溶解于甲醇(30ml)中并过滤。滤液浓缩，得到棕色油状物(i-36-b)800mg，收率为88.89％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝172.0。
[0483]
第二步：
[0484]
将2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙酸(i-36-b)(800mg，4.67mmol)溶于5ml甲醇中，冷却
至0℃下，缓慢滴加5ml氯化亚砜，升温至15℃并搅拌16h。反应液浓缩，将残余物溶于15ml水中，并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至ph＝8，溶液用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物(i-36-c)420mg，收率为48.5％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝186.0。
[0485]
第三步：
[0486]
将2-甲基-2-噻唑-2-基丙酸甲酯(i-36-c)(800mg，4.67mmol)溶于10ml四氢呋喃中，冷却至-78℃下，氮气保护下缓慢滴加3.6ml二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1m)，反应液在-78℃下搅拌1h。反应液用20ml饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝0-60％)纯化得到白色固体(i-36-d)240mg，收率为68.19％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝156.0。
[0487]
第四步：
[0488]
将n-(6-溴-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(422mg，1.55mmol)溶于4ml四氢呋喃中，氮气置换三次后冷却至-78℃下，缓慢滴加2.5m正丁基锂的正己烷溶液(2.1ml)，反应液搅拌1小时，加入2-甲基-2-噻唑-2-基-丙醛(i-36-d)(240mg，1.55mmol)。反应液在-78℃搅拌2小时，再升温至15℃搅拌16h。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，用etoac(20ml
×
2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，层析柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝0-60％)得到白色固体(i-36-e)150mg，收率为27.8％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝350.0。
[0489]
第五步：
[0490]
将(6-(1-羟基-2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-36-e)(140mg，0.40mmol)溶于5ml乙酸乙酯中，加入168mg 2-碘酰苯甲酸，反应液回流搅拌16小时，反应液过滤，浓缩，得到白色固体(i-36-f)120mg，收率为86.21％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝348.0。
[0491]
第六步：
[0492]
将(6-(2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-36-f)(110mg，0.30mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入5ml三氟乙酸，反应液15℃搅拌1小时，反应液浓缩，残余物溶解到5ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢铵水溶液中和至ph＝9，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到白色固体(i-36-g)75mg，收率为95.8％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝248.0。
[0493]
第七步：
[0494]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙-1-酮(i-36-g)(75mg，0.30mmol)和2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酸(69mg，0.30mmol)溶于2ml二氯甲烷中，依次加入78mg n,n-二异丙基乙胺，289mg 1-丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)，反应液15℃搅拌16小时，反应液浓缩，残余物通过薄层层析板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10：1)得到灰白色固体(i-36)50mg，收率为36.03％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝458,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.23(s,1h),8.63(s,1h),7.90(d,j＝8.0hz,2h),7.79(d,j＝8.6hz,1h),7.60(d,j＝8.3hz,3h),7.37(d,j＝3.2hz,1h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),3.88(s,2h),3.13(q,j＝7.4hz,2h),1.85(d,j＝16.9hz,6h),1.30(t,j＝7.4hz,3h)。
[0495]
实施例37
[0496][0497]
第一步：
[0498]
将1-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-丙-1-酮(i-37-a)(5g,21.9mmol)溶于50ml乙酸中，室温下加入液溴(10.5g,65.76mmol)，反应液升温至105℃并搅拌16h。反应液浓缩得到棕色油状物，柱层析(甲醇:二氯甲烷＝0-3％)纯化得到棕色油状物(i-37-b)6g，收率为89.5％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝306.0。
[0499]
第二步：
[0500]
将2-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(i-37-b)(600mg，1.95mmol)溶于20ml n,n-二甲基甲酰胺中。室温下加入4-甲基-1h-吡唑(161mg,1.95mmol)和碳酸铯(1.27g,3.90mmol)。反应液升温至80℃并搅拌16h。反应液浓缩，残余物用20ml乙酸乙酯溶解。有机相用饱和食盐水(20ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到棕色油状物(i-37-c)500mg,收率为83％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝308.0。
[0501]
第三步：
[0502]
将1-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-2-(4-甲基吡唑-1-基)丙烷-1-酮(i-37-c)(550mg，1.78mmol)和二苯甲胺(388mg，2.14mmol)溶于15ml二氧六环中，加入三[二亚苄基丙酮]二钯(82mg,0.089mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(103mg,0.18mmol)和碳酸铯(1.16g,3.57mmol)。反应液氮气置换三次后升温至95℃搅拌16h。反应液过滤、浓缩，残余物用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝0-6％)纯化得到偏白色固体(i-37-d)500mg，收率为68.9％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝409.0。
[0503]
第四步：
[0504]
将(1-[5-(苯甲酰亚氨基)-2-吡啶基]-2-甲基-2-(4-甲基吡唑-1-基)丙烷-1-酮(i-37-d)(180mg，0.74mmol)溶于10ml甲醇中，加入1ml 1n盐酸，反应液15℃搅拌10分钟，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到残余物，残余物通过柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝0-10％)得到灰白色固体(i-37-e)180mg，收率为85.99％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝245.0。
[0505]
第五步：
[0506]
将1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-甲基-2-(4-甲基吡唑基-1-基)丙烷-1-酮(i-37-e)(80mg，0.33mmol)和2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酸(75mg，0.33mmol)溶于3ml二氯甲烷中，依次加入85mg n,n-二异丙基乙胺，313mg 1-丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)，反应液15℃搅拌16小时，反应液浓缩，残余物通过薄层层析板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10：1)得到灰白色固体(i-37)95mg，收率为65.83％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝455。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.68
(s,1h),8.45(d,j＝2.2hz,1h),7.85(d,j＝8.3hz,2h),7.71(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),7.61-7.55(m,3h),7.43(s,1h),7.29(s,1h),3.88(s,2h),3.12(q,j＝7.4hz,2h),2.12(s,3h),1.45(s,3h),1.29(t,j＝7.4hz,3h),1.24(s,3h)。
[0507]
实施例38
[0508][0509]
第一步：
[0510]
将2-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(i-38-a)(1g，3.26mmol)溶于10ml n,n-二甲基甲酰胺中，室温下加入5-甲基-1h-吡唑(321mg,3.91mmol)和碳酸铯(2.12g,6.52mmol)。反应液升温至80℃并搅拌16h。反应液浓缩，残余物用20ml乙酸乙酯溶解。有机相用饱和食盐水(20ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到棕色油状物(i-38-b)740mg,收率为73.7％，lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝308.0。
[0511]
第二步：
[0512]
将1-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-2-(3-甲基吡唑-1-基)丙烷-1-酮(i-38-b)(740mg，2.40mmol)和二苯甲胺(522mg，2.88mmol)溶于15ml二氧六环中，加入三[二亚苄基丙酮]二钯(220mg,0.24mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(277mg,0.48mmol)和碳酸铯(1.56g,4.80mmol)。反应液氮气置换三次后升温至95℃搅拌16h。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝0-6％)纯化得到偏白色固体(i-38-c)800mg，收率为81.56％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝409.0。
[0513]
第三步：
[0514]
将1-[5-(苯甲酰亚氨基)-2-吡啶基]-2-甲基-2-(3-甲基吡唑-1-基)丙烷-1-酮(i-38-c)(600mg，1.47mmol)溶于10ml甲醇中，加入1ml 1n盐酸，反应液15℃搅拌10分钟，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到残余物，残余物通过柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝0-10％)得到灰白色固体(i-38-d)50mg，收率为13.93％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝245.0。
[0515]
第四步：
[0516]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)丙烷-1-酮(i-38-d)(40mg，0.16mmol)和2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酸(38mg，0.17mmol)溶于3ml二氯甲烷中，依次加入64mg n,n-二异丙基乙胺，158mg 1-丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)，反应液15℃搅拌16小时，反应液浓缩，残余物通过薄层层析板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10：1)得到灰白色固体(i-38)15mg，收率为20％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝455。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.52(s,1h),8.39(s,1h),7.86(d,j＝6.0hz,2h),7.77(s,1h),7.69(s,1h),7.58(s,2h),7.31(d,j
＝7.8hz,1h),6.12(s,1h),3.91(s,2h),3.10(dd,j＝14.6,7.3hz,2h),2.25(s,3h),1.46(s,3h),1.27(t,j＝7.4hz,3h),1.24(s,3h)。
[0517]
实施例39
[0518][0519]
第一步：
[0520]
2-(4-氯苯基)-2-草酸乙酯(i-39-a)(10g,47.03mmol)溶于干燥的二氯甲烷(100ml)中，缓慢加入dast(8.34g,51.73mmol)，在室温下搅拌16小时。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)淬灭，分出有机相，水相用乙酸乙酯(300ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(100ml
×
2)洗涤，水洗(100ml)，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(i-39-b)(7.3g)，黄色油状物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.59-7.52(m,2h),7.47-7.41(m,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),1.38-1.22(m,3h)。
[0521]
第二步：
[0522]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.66mmol)置于无水四氢呋喃(5ml)中。氮气保护体系，降至-78℃，加入2.5mol/l正丁基锂(3.08ml,7.69mmol)。反应液出现浑浊后搅拌1小时，加入2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(i-39-b)(688mg，2.93mmol)的四氢呋喃溶液(3ml)。在-78℃反应2小时，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭，水相用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，合并有机相，水洗(20ml
×
1)，饱和氯化钠溶液(20ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)，得(6-(2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-39-c)(250mg)，黄色油状物。lcms(esi,m/z):[m+h]
+
＝383.1。
[0523]
第三步：
[0524]
将(6-(2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-39-c)(250mg)和hcl(4m二氧六环溶液,5.00ml)在室温下混合并搅拌1.5h。lcms检测反应完毕后，反应体系浓缩后用反相制备(c18硅胶；acn：h2o(含3％nh3·
h2o),15％至30％)，得到1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙烷-1-酮(i-39-d)(110mg)，黄色固体。lcms(esi,m/z):[m+h]
+
＝283.00，1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.92-7.79(m,2h),7.64(d,j＝8.3hz,2h),7.55(d,j＝8.3hz,2h),6.93(dd,j＝8.7,2.8hz,1h),6.72(s,2h)。
[0525]
第四步：
[0526]
1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙烷-1-酮(i-39-d)(16.3mg，0.058mmol)溶解在dmf(5ml)中，依次加入2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酸(16.1mg，0.071mmol)，二异丙基乙胺(116mg，0.898mmol)，t3p(50％乙酸乙酯溶液)(136mg,
0.21372mmol)，反应体系室温搅拌16小时。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭，水相用乙酸乙酯(30ml)萃取，合并有机相，水洗(20ml)，饱和氯化钠溶液(20ml化钠)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1)，得n-(6-(2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基)吡啶-3-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(i-39)(9.6mg)，淡黄色固体。lcms(esi,m/z):[m+h2o+h]
+
＝511.1，1h nmr(400mhz,cdcl3)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),8.29(d,j＝8.4hz,1h),8.19-8.02(m,2h),7.83(d,j＝7.6hz,2h),7.68(d,j＝8.3hz,2h),7.50(d,j＝7.5hz,2h),7.40(d,j＝8.2hz,2h),3.87(s,2h),3.15(q,j＝7.3hz,2h),1.31(t,j＝7.3hz,1h)。
[0527]
实施例40
[0528][0529]
第一步：
[0530]
氮气保护下，将草酰氯(111mg，0.874mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)置于25ml三口瓶中，冷却至-78℃，滴加dmso(102mg，1.311mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)。加毕搅拌30分钟，缓慢滴加2-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(i-40-a)(100mg，0.437mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)，-78℃搅拌45分钟后，加入三乙胺(264mg，2.614mmol)，搅拌1小时后缓慢升至室温。反应完毕后，体系中加入乙酸乙酯(60ml)，有机相水洗(20ml
×
1)，饱和氯化钠溶液(20ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)后得2-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙醛(i-40-b)(45mg)，黄色油状物。lcms(esi,m/z):[m+h]
+
＝228.0，230.0。
[0531]
第二步：
[0532]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(92mg，0.338mmol)加入到3ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(0.43ml，0.676mmol)，在此温度下搅拌1h，慢慢加入2-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙醛(i-40-b)(70mg,0.307mmol)在3ml四氢呋喃中的溶液，在-78℃搅拌1h后慢慢升至室温过夜。反应液加入饱和的nh4cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)，得到白色固体(6-(2-(4-溴吡啶-2-基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-40-c)40mg。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝422.1,424.1。
[0533]
第三步：
[0534]
将(6-(2-(4-溴吡啶-2-基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-40-c)(40mg，0.095mmol)溶于5ml乙酸乙酯中，加入100mg 2-碘酰苯甲酸,反应液回流搅拌16小时，反应液过滤，浓缩，得到白色固体(6-(2-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-40-d)34mg。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝420.1,422.1。
6.83(m,2h),1.72(s,6h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝278.1。
[0553]
第六步：
[0554]
n-[6-[2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-2-甲基-丙酰基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i-41-f)(110mg,0.397mmol)，2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酸(104mg，0.456mmol)和n,n-二异丙基乙胺(120mg，1.186mmol，)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入2-(1h-苯并三偶氮l-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)(146mg,0.455mmol)，将混合物在30℃混合搅拌16小时。lcms显示产物形成。将混合物浓缩，残留物通过柱层析纯化(sio2:10g,洗脱液:石油醚/乙酸乙酯＝0-80％)，得到白色固体n-[6-[2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-2-甲基-丙酰基]-3-吡啶基]-2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酰胺(i-41)(40mg，0.082mmol，20.68％产率)。1h-nmr(cdcl3):δ8.36-8.20(m,3h),8.08(d,j＝8.6hz,1h),7.92-7.83(m,2h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),6.99(ddd,j＝10.4,8.0,2.4hz,1h),3.86(s,2h),3.14(q,j＝7.4hz,2h),1.75-1.71(m,6h),1.31(t,j＝7.4hz,3h)。lc-ms:m/z(m+h)
+
＝488.2。
[0555]
实施例42
[0556][0557]
第一步：
[0558]
将1h-吡唑-4-羧酸乙酯(i-42-a)(2.8g,20mmol)溶解在45ml四氢呋喃中,然后在冰浴下加入氢化钠(1g,25mmol,60％)。搅拌10分钟后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(5g,30mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入30ml饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-30％)得到无色液体1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(i-42-b)5.1g，收率94％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝271。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.95(s,1h),5.45(s,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.64-3.54(m,2h),1.37(t,j＝7.1hz,3h),0.97-0.90(m,2h),0.03
‑‑
0.03(m,9h)。
[0559]
第二步：
[0560]
将1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(i-42-b)(4.6g,17mmol)加入到30ml的四氢呋喃中，然后在冰浴下加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(17ml,51mmol，3mol/l)，在冰浴下反应1h后升至室温过夜。向反应液加入饱和的氯化铵水溶液淬
灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)丙-2-醇(i-42-c)粗品无色液体4.1g，直接用于下一步。收率94％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝257。
[0561]
第三步：
[0562]
将2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)丙-2-醇(4.2g,16.4mmol)(i-42-c)，三甲基氰硅烷(9g,90.9mmol)加入到50ml的二氯甲烷中，在冰浴和氮气保护下加入四氯化锡(16.5ml,16.5mmol,1mol/l)的二氯甲烷溶液，然后室温搅拌过夜。向反应液加入35mmol的氟化钾水溶液和20ml的饱和食盐水，搅拌0.5小时，用硅藻土过滤，有机层用无水硫酸钠干燥浓缩的粗品，粗产物用乙酸乙酯和石油醚混合物进行洗涤(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到白色固体2-甲基-2-(1h-吡唑-4-基)丙腈(i-42-d)1g，收率47％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝136。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.62(dd,j＝17.9,2.2hz,2h),1.72(d,j＝2.3hz,6h)。
[0563]
第四步：
[0564]
将2-甲基-2-(1h-吡唑-4-基)丙腈(i-42-d)(700mg,5.2mmol)加入到15ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下加入氢化钠(220mg,5.5mmol)，搅拌20分钟后加入碘甲烷(1.6g,10.3mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入10ml饱和的nh4cl水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩后过柱(甲醇:二氯甲烷＝0-10％)，得到2-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-2-甲基丙腈(i-42-e)白色固体0.3g，收率40％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝164。
[0565]
第五步：
[0566]
将2-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-2-甲基丙腈(i-42-e)(0.33g,2mmol)加入到5ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入二异丁基氢化铝(5ml,5mmol)，在此温度下搅拌2h后室温搅拌过夜。反应液加入2mol/l的盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取两次(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩后直接用于下一步，得到无色油状物2-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-2-甲基丙醛(i-42-f)0.25g,收率74％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝167。
[0567]
第六步：
[0568]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.54g,2mmol)加入到6ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(2.6ml,4.2mmol)，在此温度下搅拌1h，然后慢慢加入2-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-2-甲基丙醛(0.3g,1.8mmol)(i-42-f)在5ml四氢呋喃中的溶液，在-78℃搅拌2h后慢慢升至室温。反应液加入20ml饱和的nh4cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-60％)，得到(6-(2-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-42-g)，白色固体50mg,收率7.6％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝361。
[0569]
第七步：
[0570]
将(6-(2-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-42-g)(50mg,0.14mmol)加入到20ml的乙酸乙酯中，然后加入ibx(0.14g，0.48mmol)，在回流温度下搅拌过夜。反应液过滤浓缩后用薄层层析法分离(乙酸乙酯:石油醚＝2：1)，得到(6-(2-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-42-h)，白色固体35mg，收率70％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝359。
[0571]
第八步：
[0572]
将(6-(2-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-42-h)(35mg,0.1mmol)加入到3ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入10ml饱和的碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥浓缩后得到1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-2-甲基丙-1-酮(i-42-i)，米黄色固体20mg，收率79％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝259。
[0573]
第九步：
[0574]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-2-甲基丙-1-酮(i-42-i)(20mg，0.08mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(25mg,0.1mmol)和三乙胺(0.1ml，0.7mmol)加入到10ml的二氯甲烷中，然后加入tbtu(35mg,0.11mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩后用薄层层析法分离(乙酸乙酯:石油醚＝3:1)，得到n-(6-(2-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(i-42)，白色固体20mg，收率55％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝469，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.99(s,1h),8.55(s,1h),8.22(d,j＝8.6hz,1h),7.86(dd,j＝8.5,2.4hz,3h),7.57-7.49(m,3h),7.31(s,1h),4.10(q,j＝7.3hz,2h),3.88(s,2h),3.14(q,j＝7.4hz,2h),1.75(s,6h),1.44(t,j＝7.3hz,3h),1.30(td,j＝7.4,3.2hz,4h)。
[0575]
实施例43
[0576][0577]
第一步：
[0578]
将1h-吡唑-4-羧酸乙酯(i-43-a)(4.2g,30mmol)，4-甲氧基氯苄(5.45g,34.8mmol)和碳酸钾(8.4g,61mmol)加入到60ml的乙腈中，回流搅拌过夜。反应液过滤浓缩得粗品，过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)得到1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(i-43-b)，无色液体7.5g，收率96％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝261。
[0579]
第二步：
[0580]
将1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(5.2g,20mmol)(i-43-b)加入到45ml的四氢呋喃中，然后在冰浴下加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(27ml,81mmol，3mol/l)，在冰浴下反应1h后升至室温过夜。向反应液加入饱和的氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)丙-2-醇(i-43-c)，粗品无色液体4.5g，直接用于下一步。收率91％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝247。
[0581]
第三步：
[0582]
将2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)丙-2-醇(i-43-c)(2.4g,9.7mmol)和三甲基氰硅烷(5g,50mmol)加入到20ml的二氯甲烷中，在冰浴和氮气保护下加入四氯化锡(10ml,10mmol,1mol/l)的二氯甲烷溶液，然后室温搅拌过夜。向反应液加入20mmol的氟化钾水溶液和20ml的饱和食盐水，搅拌0.5小时，用硅藻土过滤，有机层用无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品，粗品过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)得到2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)-2-甲基丙腈(i-43-d)，白色固体1.3g，收率52％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝256,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.51(d,j＝0.6hz,1h),7.35(d,j＝0.5hz,1h),7.25-7.20(m,2h),6.95-6.89(m,2h),5.22(s,2h),3.83(s,3h),1.67(s,6h)。
[0583]
第四步：
[0584]
将2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)-2-甲基丙腈(i-43-d)(0.8g,3.1mmol)加入到8ml的三氟乙酸中,100℃搅拌过夜，反应液浓缩后加入5ml水和5ml饱和的碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取两次，有机相干燥浓缩后过柱(甲醇:二氯甲烷＝0-10％)，得到2-甲基-2-(1h-吡唑-4-基)丙腈(i-43-e)，白色固体0.25g，收率59％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝136。
[0585]
第五步：
[0586]
将2-甲基-2-(1h-吡唑-4-基)丙腈(i-43-e)(200mg,1.48mol)，氘代碘甲烷(240mg,1.65mmol)和碳酸钾(420mg,3mmol)加入到5ml n,n-二甲基甲酰胺中，60℃搅拌过夜。反应液过滤浓缩后过柱(甲醇:二氯甲烷＝0-10％)，得到2-甲基-2-(1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)丙腈(i-43-f)，白色固体0.2g，收率88％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝153。
[0587]
第六步：
[0588]
将2-甲基-2-(1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)丙腈(i-43-f)(0.30g,1.97mmol)加入到8ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入二异丁基氢化铝(5ml,5mmol)，在此温度下搅拌2h然后室温搅拌过夜。反应液加入2mol/l的盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取两次(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥浓缩后过柱(甲醇:二氯甲烷＝0-10％)，得到2-甲基-2-(1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)丙醛(i-43-g)无色油状物0.13g，收率42％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝156。
[0589]
第七步：
[0590]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,1.1mmol)加入到3ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(1.5ml,2.4mmol)，在此温度下搅拌1h，然后慢慢加入2-甲基-2-(1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)丙醛(i-43-g)(0.13g,0.84mmol)在5ml四氢呋喃中的溶液，在-78℃搅拌2h后慢慢升至室温。反应液加入20ml饱和的nh4cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-100％)，得到(6-(1-羟基-2-甲基-2-(1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-43-h)，白色固体120mg，收率41％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝350。
[0591]
第八步：
[0592]
将(6-(1-羟基-2-甲基-2-(1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-43-h)(120mg,0.34mmol)和ibx(0.2g,0.68mmol)加入到15ml的乙酸乙酯中，在回流温度下搅拌过夜。反应液过滤浓缩后用薄层层析法分离(乙酸乙酯:石油醚＝2:1)，得到(6-(2-甲基-2-(1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-43-i)，白色固体82mg，收率67％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝348。
[0593]
第九步：
[0594]
将(6-(2-甲基-2-(1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-43-i)(82mg,0.24mmol)加入到3ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入10ml饱和的碳酸氢钠，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥浓缩后得到1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)丙-1-酮(i-43-j),米黄色固体55mg，收率94％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝248。
[0595]
第十步：
[0596]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)丙-1-酮(i-43-j)(55mg,0.22mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(60mg,0.26mmol)和三乙胺(0.1ml，0.7mmol)加入到10ml的二氯甲烷中，然后加入tbtu(90mg,0.28mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩后用过柱分离(乙酸乙酯:石油醚＝0-100％)，得到2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(6-(2-甲基-2-(1-(甲基-d3)-1h-吡唑-4-基)丙酰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-43)，白色固体30mg，收率29％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝458，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.03(s,1h),8.50(d,j＝2.3hz,1h),8.17(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),7.83(dd,j＝8.3,7.4hz,3h),7.48(dd,j＝8.8,4.3hz,3h),7.24(d,j＝0.5hz,1h),3.83(s,2h),3.12(q,j＝7.4hz,2h),1.72(s,6h),1.28(t,j＝7.4hz,3h).
[0597]
实施例44
[0598][0599]
第一步：
[0600]
将2-(3-氟吡啶-2-基)乙腈(i-44-a)(820mg,6mmol)加入到20ml的四氢呋喃中，然后在冰浴下缓慢加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(12.6ml,12.6mmol，1mol/l)，搅拌10分钟后,冰浴下加入碘甲烷(2.5g,18mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入饱和食盐水淬
灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-20％)，得到2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(i-44-b)，无色油状物900mg，收率91％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝165。
[0601]
第二步：
[0602]
将2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(i-44-b)(900mg,5.48mmol)加入到6ml的浓盐酸中，105℃搅拌过夜。反应物浓缩，得到2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸(i-44-c)，白色固体1g，直接用于下一步，收率99％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝184。
[0603]
第三步：
[0604]
将2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸(i-44-c)(1g,5.46mmol)加入到30ml甲醇中，冰浴下缓慢加入二氯亚砜(3ml)，回流搅拌过夜。反应物浓缩后加入饱和的碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥后浓缩得2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(i-44-d)，无色油状物1g，收率92％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝198.
[0605]
第四步：
[0606]
将2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(i-44-d)(400mg,2mmol)加入到10ml的四氢呋喃中，然后在0℃缓慢加入四氢铝锂的四氢呋喃溶液(2.2ml,2.2mmol，1mol/l)，在此温度下搅拌1h。反应液加入饱和的氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次(2
×
10ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(i-44-e)，无色油状物0.32g，收率93％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝170.
[0607]
第五步：
[0608]
将2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(i-44-e)(400mg,2.36mmol)加入到50ml二氯甲烷中,在冰浴下加入戴斯-马丁氧化剂(2g,4.7mmol)，室温搅拌1小时，反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和5mmol的硫代硫酸钠水溶液淬灭，水相再用二氯甲烷萃取两次，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)，得到无色油状物2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙醛(i-44-f)，240mg。收率60％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝168。
[0609]
第六步：
[0610]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(410mg,1.5mmol)加入到4ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(2ml,3.2mmol)，在此温度下搅拌1h，然后慢慢加入2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙醛(i-44-f)(240mg,1.4mmol)在5ml四氢呋喃中的溶液，在-78℃搅拌1h后，反应液加入10ml饱和的nh4cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥浓缩后过柱(二氯甲烷:甲醇＝0-10％)，得到(6-(2-(3-氟吡啶-2-基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-44-g)，白色固体270mg，收率52％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝362。
[0611]
第七步：
[0612]
将(6-(2-(3-氟吡啶-2-基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-44-g)(270mg,0.75mmol)加入到20ml的乙酸乙酯中，然后加入ibx(410mg,1.46mmol)，在回流温度下搅拌过夜。反应液过滤浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)，得到(6-(2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-44-h)，白色固体200mg，收率74％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝360。
[0613]
第八步：
[0614]
将(6-(2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-44-h)(200mg,0.55mmol)加入到3ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入10ml饱和碳酸钠水溶液，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥浓缩后得到1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-酮(i-44-i)，米黄色固体120mg,收率83％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝260。
[0615]
第九步：
[0616]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-酮(i-44-i)(120mg,0.46mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(130mg,0.57mmol)和三乙胺(0.4ml,3mmol)加入到15ml的二氯甲烷中，然后加入50％的t3p乙酸乙酯溶液(700mg,110mmol)，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后过柱(二氯甲烷:甲醇＝0-10％)，得到2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(6-(2-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-44)，白色固体150mg，收率69％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝470，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.87(s,1h),8.52(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),8.23(dd,j＝3.3,1.4hz,1h),8.20(d,j＝2.3hz,1h),8.10(d,j＝8.7hz,1h),7.89-7.80(m,2h),7.51(d,j＝8.3hz,2h),7.25-7.10(m,2h),3.90(s,2h),3.10(q,j＝7.4hz,2h),1.75(s,6h),1.27(t,j＝7.4hz,3h)。
[0617]
实施例45
[0618][0619]
第一步：
[0620]
将2-(2-吡啶基)乙酸乙酯(i-45-a)(5.0g，30mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(30ml)，将反应液冷却至0℃，在氮气保护下向反应液中加入氢化钠(1.8g，76mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时，向反应液加入1,2-二溴乙烷(11.0g，61mmol)，加完后反应液室温下搅拌2小时。向反应液中加入水淬灭反应，体系用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)得目标化合物1-(吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(i-45-b)(2.3g，40％)。lc-ms:192.1[m+h]
+
。
[0621]
第二步：
[0622]
将1-(吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(i-45-b)(2.3g，12mmol)在氮气保护下溶于四氢呋喃(20ml)，将反应液冷却至0℃，向反应液中加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(14ml，1.0mol/l)，加完后，反应液室温下搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭反应，体系用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)得目标化合物(1-(吡啶-2-基)环丙基)甲醇(i-45-c)(1.35g，75％)。lc-ms：150.1[m+h]
+
。
[0623]
第三步：
[0624]
将(1-(吡啶-2-基)环丙基)甲醇(i-45-c)(1.35g，9.05mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，向反应液中加入戴斯-马丁氧化剂(4.22g，9.95mmol)，反应液室温下搅拌2小时。将反应液过滤，滤液蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)得目标化合物1-(2-吡啶基)环丙烷碳醛(i-45-d)(650mg，48.8％)。lc-ms：148.1[m+h]
+
。
[0625]
第四步：
[0626]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯在氮气保护下(1.27g，4.64mmol)溶于四氢呋喃(13ml)，将反应液冷却至-78℃，向反应液中加入正丁基锂的四氢呋喃溶液(5.8ml，1.6mol/l)，滴加时保持温度在-78℃下，反应液在-78℃下搅拌0.5小时。向反应液加入1-(2-吡啶基)环丙烷碳醛(i-45-d)(650mg，4.42mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭反应，体系用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)得目标化合物(6-(羟基(1-(吡啶-2-基)环丙基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-45-e)(520mg，34.5％)。lc-ms：356.2[m+h]
+
。
[0627]
第五步：
[0628]
将(6-(羟基(1-(吡啶-2-基)环丙基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-45-e)(0.52g，1.52mmol)溶于乙酸乙酯(40ml)，向反应液中加入2-碘基苯甲酸(0.64g，2.29mmol)，将反应液加热至回流，搅拌反应过夜。将反应液过滤，滤液蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)得目标化合物(6-(1-(吡啶-2-基)环丙烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-45-f)(480mg，92.9％)。lc-ms：340.1[m+h]
+
。
[0629]
第六步：
[0630]
将(6-(1-(吡啶-2-基)环丙烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-45-f)(0.48g，1.41mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，向反应液中加入三氟乙酸(20ml)，将反应液搅拌过夜。将反应液蒸干得粗品目标化合物(5-氨基吡啶-2-基)(1-(吡啶-2-基)环丙基)甲酮(i-45-g)(320mg，94.6％)。lc-ms：240.1[m+h]
+
。
[0631]
第七步：
[0632]
将(5-氨基吡啶-2-基)(1-(吡啶-2-基)环丙基)甲酮(i-45-g)(100mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，依次加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(105mg，0.46mmol)，n-乙基-n-异丙基-2-丙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(199mg，0.63mmol)，反应液室温搅拌过夜。将反应液蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝0～5％)得目标化合物2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(6-(1-(吡啶-2-基)环丙烷-1-羰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-45)(52mg，27.7％)。lc-ms：450.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.68(s,1h),8.49(d,j＝2.3hz,1h),8.30-8.23(m,1h),8.16(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),7.92(d,j＝8.6hz,1h),7.84(d,j＝8.3hz,2h),7.61(dd,j＝12.7,4.9hz,3h),7.09(dd,j＝7.5,4.0hz,2h),3.85(s,2h),3.28(q,j＝7.4hz,2h),1.53(qd,j＝8.3,5.6hz,4h),1.10(t,j＝7.3hz,3h)。
[0633]
实施例46
[0634][0635]
第一步：
[0636]
将环丁烷羧酸(i-46-a)(5.0g，50.0mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，向反应液中加入二环己基碳二亚胺(11.0g，55.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.61g，5.0mmol)和叔丁醇(7.4g，100.0mmol)，反应液室温下搅拌16小时。反应液浓缩经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝0～10％)得目标化合物环丁基叔丁酯(i-46-b)(6.0g，77％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.03(d,j＝0.6hz,1h),2.29-2.08(m,4h),1.91(d,j＝8.4hz,2h),1.45(s,10h)。
[0637]
第二步：
[0638]
将环丁基叔丁酯(i-46-b)(1.6g，10.0mmol)和2-氟吡啶(1.0g，10.0mmol)溶于甲苯(20ml)，在氮气保护下，向反应液中加入双(三甲基硅基)氨基钠四氢呋喃溶液(11.0ml，1.0mol/l)，反应液室温下搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100ml)淬灭反应，体系用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)得目标化合物1-(吡啶-2-基)环丁烷-1-羧酸叔丁酯(i-46-c)(1.55g，65％)。lc-ms：234.1[m+h]
+
。
[0639]
第三步：
[0640]
将1-(吡啶-2-基)环丁烷-1-羧酸叔丁酯(i-46-c)(1.4g，6.0mmol)在氮气保护下溶于四氢呋喃(20ml)，将反应液冷却至0℃，向反应液中加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(7.2ml，1.0mol/l)，加完后，反应液室温下搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭反应，体系用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)，得目标化合物(1-(吡啶-2-基)环丁基)甲醇(i-46-d)(0.9g，90％)。lc-ms：164.1[m+h]
+
。
[0641]
第四步：
[0642]
将(1-(吡啶-2-基)环丁基)甲醇(i-46-d)(0.9g，5.51mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，向反应液中加入戴斯-马丁氧化剂(2.57g，6.07mmol)，反应液室温下搅拌2小时。将反应液过滤，滤液蒸干的粗品，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)，得目标化合物1-(吡啶-2-基)环丁烷-1-甲醛(i-46-e)(550mg，61.9％)。lc-ms：162.1[m+h]
+
。
[0643]
第五步：
[0644]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯在氮气保护下(0.98g，3.58mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，将反应液冷却至-78℃，向反应液中加入正丁基锂的四氢呋喃溶液(4.5ml，1.6mol/l)，滴加时保持温度在-78℃之下，反应液在-78℃下搅拌0.5小时。向反应液加入1-(吡啶-2-基)环丁烷-1-甲醛(i-46-e)(550mg，3.41mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙
酸乙酯＝0～50％)得目标化合物(6-(羟基(1-(吡啶-2-基)环丁基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-46-f)(750mg，61.9％)。lc-ms：356.2[m+h]+。
[0645]
第六步：
[0646]
将(6-(羟基(1-(吡啶-2-基)环丁基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-46-f)(0.75g，2.11mmol)溶于乙酸乙酯(40ml)，向反应液中加入2-碘基苯甲酸(0.89g，3.17mmol)，将反应液加热至回流，搅拌反应过夜。将反应液过滤，滤液蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)得目标化合物(6-(1-(吡啶-2-基)环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-46-g)(620mg，83.1％)。lc-ms：354.2[m+h]
+
。
[0647]
第七步：
[0648]
将(6-(1-(吡啶-2-基)环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-46-g)(0.62g，1.75mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，向反应液中加入三氟乙酸(20ml)，将反应液搅拌过夜。将反应液蒸干得粗品目标化合物(5-氨基吡啶-2-基)(1-(吡啶-2-基)环丁基)甲酮(i-46-h)(320mg，72.0％)。lc-ms：254.2[m+h]
+
。
[0649]
第八步：
[0650]
将(5-氨基吡啶-2-基)(1-(吡啶-2-基)环丁基)甲酮(i-46-h)(100mg，0.39mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，依次加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(99mg，0.43mmol)，n-乙基-n-异丙基-2-丙胺(102mg，0.79mmol)和1-丙基磷酸酐(188mg，0.59mmol)，反应液室温搅拌过夜。将反应液蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝0～5％)得目标化合物2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(6-(1-(吡啶-2-基)环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-46)(62mg，33.9％)。lc-ms：464.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.66(s,1h),8.51(s,1h),8.32(s,1h),8.12(d,j＝7.6hz,1h),8.00(s,1h),7.91-7.71(m,3h),7.59(s,3h),7.13(s,1h),3.84(s,2h),3.27(d,j＝6.6hz,2h),2.79(s,2h),2.56(s,2h),2.06(s,1h),1.86(s,1h),1.09(s,3h)。
[0651]
实施例47
[0652][0653]
第一步：
[0654]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(i-6-f)(80mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，依次加入2-(4-(n-甲基氨磺酰)苯基)乙酸(69mg,0.30mmol)，n-乙基-n-异丙基-2-丙胺(71mg，0.57mmol)和1-丙基磷酸酐(130mg，0.41mmol)，反应液室温搅拌过夜。将反应液蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝0～5％)得目标化合物n-(6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)-2-(4-(甲基磺胺基)苯基)乙酰胺(i-47)(28mg，20.3％)。lc-ms：504.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.69(s,1h),8.53(d,j＝2.2hz,1h),8.13(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),7.98(d,j＝8.7hz,1h),7.73(d,j＝8.1hz,2h),7.53(d,j＝8.1hz,2h),7.41(t,j＝4.8hz,2h),7.26(t,j＝8.9hz,1h),7.18-7.07(m,1h),3.82(s,2h),2.41(d,j＝4.9hz,3h),1.65
(s,6h)。
[0655]
实施例48
[0656][0657]
第一步：
[0658]
将5-(氯甲基)-2-甲基吡啶(i-48-a)(5g,35.311mmol)溶解于meoh(66ml)和水(33ml)中，室温下分批加入kcn(3.45g,52.966mmol)。反应体系升温至70℃搅拌18小时。反应完毕后，体系降至室温，用饱和feso4水溶液淬灭。体系用乙酸乙酯萃取(3 x 100ml)。有机相合并，使用无水na2so4干燥，过滤后浓缩，浓缩液用柱层析分离，使用二氯甲烷/乙酸乙酯(4:1)，得到2-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈(i-48-b)(1.1g,24％)，产物为黄色油状物。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝133.1。
[0659]
第二步：
[0660]
2-(6-甲基吡啶-3-基)乙腈(i-48-b)(1.1g,8.323mmol)溶解于干燥四氢呋喃(10ml)中，冷却至0℃，分批加入氢化钠(0.83g,20.808mmol,60％)。反应体系升至室温搅拌0.5h，随后加入碘甲烷(3.54g,24.969mmol)，室温搅拌1小时。lcms监测原料消失，反应体系冷却至0℃，并在此温度下用饱和nh4cl水溶液淬灭。有机相分出，水相用乙酸乙酯萃取(2 x 50ml)，有机相合并，无水na2so4干燥，浓缩，得到的残留物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到2-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙腈(i-48-c)(1.05g,79％)，产物为亮黄色油状物。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝161.1。
[0661]
第三步：
[0662]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.68g,9.829mmol)加入到30ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(2.5m正己烷溶液,7.9ml,19.659mmol)，在此温度下搅拌1h，滴加入2-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙腈(i-48-c)(1.05g,6.553mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液，加毕后搅拌1小时。反应体系在-78℃下用饱和氯化铵水溶液淬灭。乙酸乙酯萃取(2x50ml)，有机相合并，无水na2so4干燥，浓缩，得到的残留物用反相柱层析纯化(c18硅胶；流动相a:乙腈；流动相b；水(10mmol/l nh4hco3)，a体积占比20％至70％)，得到n-{6-[2-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙酰基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(520mg,23％)，产物为白色固体。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝356.2。
[0663]
第四步：
[0664]
将n-{6-[2-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙酰基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(i-48-d)(520mg,1.463mmol)加入到6ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品黄色油状物。用反相柱层析纯化(c18硅胶；流动相a：乙腈，流动相b：水(0.1％nh3·
h2o)，a体积占比10％至60％)，得到1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(6-甲
基吡啶-3-基)丙基-1-酮(i-48-e)(217mg,产率58％)，产品为白色固体。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝256.2，h-nmr:1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.23(m,1h),7.74(m,1h),7.59(m,1h),7.46(m,1h),7.11(m,1h),6.86(m,1h),6.14(s,2h),2.38(s,3h),1.62(s,6h)。
[0665]
第五步：
[0666]
将上一步1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙基-1-酮(i-48-e)(50mg，0.196mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(67mg,0.294mmol)和n,n-二异丙基乙胺(103mg,0.797mmol)加入到二氯甲烷(5ml)中，然后加入t3p(50％乙酸乙酯溶液，249mg,0.391mmol)，在室温下搅拌18h。反应液浓缩后用柱层析法分离(二氯甲烷:甲醇＝25:1)，得2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(6-(2-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙酰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-48)，白色固体23mg，产率23％。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝466.1。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.07(s,1h),8.55(s,1h),8.50-8.38(m,1h),8.11(d,j＝1.6hz,1h),8.00(d,j＝8.7hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,2h),7.45(d,j＝8.0hz,2h),7.38(d,j＝6.6hz,1h),7.05(d,j＝8.1hz,1h),3.82(s,2h),3.08(q,j＝7.4hz,2h),2.44(s,3h),1.73(s,6h),1.25(t,j＝7.4hz,3h)。
[0667]
实施例54
[0668][0669]
第一步：
[0670]
将3,3-二氟环丁烷-1-碳腈(i-54-a)(0.9g，8.0mmol)和2-氟吡啶(0.7g，8.0mmol)溶于甲苯(20ml)，在氮气保护下，向反应液中加入双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(8.0ml，1.0mol/l)，反应液室温下搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，用饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)得目标化合物3,3-二氟-1-(吡啶-2-基)环丁烷-1-碳腈(i-54-b)(1.12g，80％)。lc-ms：195.1[m+h]
+
。
[0671]
第二步：
[0672]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯在氮气保护下(0.59g，2.16mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，将反应液冷却至-78℃，向反应液中加入正丁基锂的四氢呋喃溶液(4.3ml，1.6mol/l)，滴加时保持温度在-78℃之下，反应液在-78℃下搅拌0.5小时。向反应液加入3,3-二氟-1-(吡啶-2-基)环丁烷-1-碳腈(i-54-b)(400mg，2.06mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)得目标化合物(6-(3,3-二氟-1-(吡啶-2-基)环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-54-c)(320mg，39.9％)。lc-ms：390.1[m+h]
+
。
[0673]
第三步：
[0674]
将(6-(3,3-二氟-1-(吡啶-2-基)环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-54-c)(362mg，0.91mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，向反应液中加入三氟乙酸(20ml)，将反应液搅拌过夜。将反应液蒸干得粗品目标化合物((5-氨基吡啶-2-基)(3,3-二氟-1-(吡啶-2-基)环丁基)甲酮(i-54-d)(220mg，81.8％)。lc-ms：290.1[m+h]
+
。
[0675]
第四步：
[0676]
将((5-氨基吡啶-2-基)(3,3-二氟-1-(吡啶-2-基)环丁基)甲酮(i-54-d)(120mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，依次加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(104mg，0.46mmol)，n-乙基-n-异丙基-2-丙胺(107mg，0.83mmol)和1-丙基磷酸酐(198mg，0.62mmol)，反应液室温搅拌过夜。将反应液蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝0～5％)得目标化合物n-(6-(3,3-二氟-1-(吡啶-2-基)环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(i-54)(42mg，20.3％)。lc-ms：499.9[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.75(s,1h),8.59(d,j＝2.1hz,1h),8.40(dd,j＝4.8,0.9hz,1h),8.16(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),8.06(d,j＝8.7hz,1h),7.84(d,j＝8.3hz,2h),7.76(td,j＝7.8,1.8hz,1h),7.60-7.55(m,3h),7.20(ddd,j＝7.5,4.8,0.9hz,1h),3.86(s,2h),3.57-3.33(m,4h),3.27(t,j＝7.3hz,2h),1.10(t,j＝7.4hz,3h)。
[0677]
实施例56
[0678][0679]
第一步：
[0680]
将2-氨基甲酰乙酸乙酯(i-56-a)(22g,167.771mmol)和3-溴-2-丁酮(25.33g,167.771mmol)混合搅拌，随后升温至130℃反应3小时。lc-ms检测反应完毕后，反应体系浓缩，使用反相柱层析纯化(c18硅胶；流动相：a:乙腈；b:水(0.1％三氟乙酸)，a占体积比25％至45％)，得到黄色油状物2-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)乙酸乙酯(i-56-b)(1.6g,5％)。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝184.1。
[0681]
第二步：
[0682]
将2-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)乙酸乙酯(i-56-b)(1.6g)溶于干燥thf(20ml)中，氮气保护。反应体系冷却至0℃，加入氢化钠(60％,0.42g,17.466mmol)和碘甲烷(3.10g,21.833mmol)。反应体系在0℃下搅拌1小时，并在此温度下用饱和nh4cl水溶液淬灭。有机相分出，水相用乙酸乙酯萃取(2 x 50ml)，有机相合并，无水na2so4干燥，浓缩，得到
的残留物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到2-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(i-56-c)(1.1g，60％)，产物为无色油状物。lcms:[m+h]
+
＝212.1。
[0683]
第三步：
[0684]
将2-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(i-56-c)(920mg，4.355mmol)溶解于etoh(10ml)中，室温下分批加入硼氢化钠(823.71mg，21.775mmol)，升温至70℃搅拌3小时。反应体系冷却至0℃，并在此温度下用饱和nh4cl水溶液淬灭。浓缩后用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到2-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇(i-56-d)(600mg,81％)，产物为黄色油状物。lcms:[m+h]
+
＝170.2。
[0685]
第四步：
[0686]
将2-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇(i-56-d)(600mg，3.546mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，室温下加入dess-martin氧化剂(1.65g，3.901mmol)。室温下搅拌4小时后，反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)和硫代硫酸钠(8mmol)水溶液淬灭，水相再用二氯甲烷萃取两次，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝1：1)，得到2-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-甲基丙醛(i-56-e)(380mg，产率64％)，产物为黄色油状物。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝168.1。
[0687]
第五步：
[0688]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(744.86mg，2.728mmol)加入到10ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(2m四氢呋喃溶液，8.183mmol)，在此温度下搅拌1h，然后慢慢加入2-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-甲基丙醛(i-56-e)(380mg，2.273mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，在-78℃搅拌2h。反应液加入饱和的nh4cl(5ml)水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-100％)，得到黄色油状物n-{6-[2-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-羟基-2-甲基丙基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(i-56-f)(210mg，产率26％)。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝362.4。
[0689]
第六步：
[0690]
n-{6-[2-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-羟基-2-甲基丙基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(i-56-f)(210mg，0.581mmol)加入到10ml二氯甲烷中，在冰浴下加入戴斯-马丁氧化剂(dmp，492.86mg,1.162mmol)，室温搅拌1小时，反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠(5mmol)水溶液淬灭，水相再用二氯甲烷萃取两次，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)，得到白色固体n-{6-[2-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-甲基丙酰基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(i-56-g)(142mg，产率68％)。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝360.2。h-nmr:1h nmr(300mhz,氘代氯仿)δ8.62(s,1h),8.32(m,1h),8.21(m,1h),8.05(m,1h),2.07(s,3h),1.99(s,3h),1.72(s,6h),1.52(s,9h)。
[0691]
第七步：
[0692]
将n-{6-[2-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-甲基丙酰基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(i-56-g)(60mg，0.167mmol)加入到6ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸(tfa)，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品黄色油状物1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-2-甲基丙基-1-酮三氟乙酸盐(i-56-h)，93mg。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝260.2。
[0693]
第八步：
[0694]
将上一步1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-2-甲基丙基-1-酮三氟乙酸盐粗品(i-56-h)(93mg)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(40mg，0.17mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.1ml，0.6mmol)加入到二氯甲烷(5ml)中，然后加入t3p(50％乙酸乙酯溶液，130mg，0.20mmol)，在室温下搅拌4h。反应液浓缩后用薄层层析法分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得n-(6-(2-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(i-56)，白色固体10mg。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝470.1，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.83-11.44(m,1h),8.64-8.54(m,1h),8.54-8.45(m,1h),8.13-8.02(m,1h),7.95-7.81(m,2h),7.65-7.44(m,2h),3.97(s,2h),3.11(q,j＝7.4hz,2h),2.07(s,3h),1.88(s,3h),1.72(s,3h),1.28(t,j＝7.4hz,3h)。
[0695]
实施例58
[0696][0697]
第一步：
[0698]
将(6-(2-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-40-d)(100mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，向反应液中加入三氟乙酸(20ml)，将反应液搅拌过夜。将反应液蒸干得粗品目标化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(i-58-a)(75mg,98.5％)。lc-ms:320.0[m+h]
+
。
[0699]
第二步：
[0700]
将(1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(i-58-a)(75mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，向反应液中依次加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(59mg，0.26mmol)，n-乙基-n-异丙基-2-丙胺(61mg，0.47mmol)和1-丙基磷酸酐(111mg，0.35mmol)，反应液室温搅拌过夜。将反应液蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝0～5％)得目标化合物n-(6-(2-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基)吡啶-3-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(i-58)(62mg,49.9％)。lc-ms：530.0[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),8.51-8.35(m,2h),8.11(d,j＝7.8hz,1h),8.06-7.96(m,2h),7.84(d,j＝7.5hz,2h),7.59(d,j＝6.1hz,3h),3.84(s,2h),3.27(d,j＝7.1hz,2h),1.65(s,6h),1.10(t,j＝6.8hz,3h)。
[0701]
实施例59
[0702][0703]
第一步：
[0704]
2-(5-溴嘧啶-2-基)乙酸乙酯(i-59-a)(10g，40.804mmol)溶解于干燥的四氢呋喃中(80ml)，氮气保护体系，冰浴下分批加入nah(4.90g，122.412mmol，60％)，在此温度下搅拌1小时。0℃下，向反应溶液中滴加入碘甲烷(14.48g，102.010mmol)，加毕升至室温搅拌1小时。lcms检测反应完全后，冷却至0℃，饱和氯化铵水溶液(100ml)淬灭。加入水(50ml)，乙酸乙酯萃取(3 x 100ml)，有机相合并，无水na2so4干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析分离(pe:ea＝10:1)，得到2-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(i-59-b)(8g，72％)，产品为黄色油状物。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝272.7。
[0705]
第二步：
[0706]
将2-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(i-59-b)(5g，18.306mmol)，甲基硼酸(1.31g，21.967mmol)溶解于1,4-二氧六环中(50ml)，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.34g，0.366mmol)，三叔丁基膦四氟硼酸盐(0.21g，0.732mmol)和碳酸铯(17.95g，54.918mmol)，氮气保护下升温至100℃搅拌过夜。lcms检测反应完全后，反应体系浓缩，浓缩液柱层析分离(pe:ea＝5:1)，得2-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙酸乙酯(i-59-c)(2.1g，55％)，产物为黄色油状物。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝209.05。
[0707]
第三步：
[0708]
氮气保护下，将2-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙酸乙酯(i-59-c)(2.1g，10.812mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(20ml)中，反应体系冷却至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1m甲苯溶液，21.565ml，21.656mmol)。加毕在此温度下反应1小时，lcms检测反应完全后，饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭。加入水(50ml)，乙酸乙酯萃取(3
×
100ml)，有机相合并，无水na2so4干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析分离(pe:ea＝1:2)，得到2-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙基-1-醇(i-59-d)(870mg，48％)，产物为黄色油状物。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝167.00。
[0709]
第四步：
[0710]
将2-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙基-1-醇(i-59-d)(870mg,，5.234mmol)加入到20ml二氯甲烷中，在冰浴下加入戴斯-马丁氧化剂(4.44g，10.468mmol)，室温搅拌1小时，lcms检测反应完全后，反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和25mmol的硫代硫酸钠水溶液淬灭，水相再用二氯甲烷萃取两次，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥后过柱(石油醚:乙
酸乙酯＝5:1)，得到2-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙醛(i-59-e)(410mg，48％)，产品为黄色油状物(i-59-e)。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝165.1。
[0711]
第五步：
[0712]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(818.35mg,2.996mmol)加入到10ml的无水四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(2.5m正己烷溶液，3.00ml，7.491mmol)，在此温度下搅拌1h，然后慢慢加入2-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙醛(i-59-e)(410mg，2.497mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，在-78℃搅拌2h。反应液加入饱和的nh4cl(20ml)水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3x50ml)，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物使用反相柱层析分离(c18硅胶；流动相a：乙腈，流动相b：水(0.1％nh3·
h2o)，a体积占比10％至50％)，得到(6-(1-羟基-2-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-59-f)(320mg,7％)，产品为黄色固体(380mg,42％)。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝359.2。
[0713]
第六步：
[0714]
将(6-(1-羟基-2-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-59-f)(380mg，1.060mmol)加入到10ml二氯甲烷中，在冰浴下加入戴斯-马丁氧化剂(899.30mg，2.120mmol)，室温搅拌1小时。lcms检测反应完全后，反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和5mmol的硫代硫酸钠水溶液淬灭，水相再用二氯甲烷萃取(3
×
20ml)，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥后过柱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到n-{6-[2-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙酰基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(i-59-g)，产品为黄色固体(210.9mg，56％)。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝357.15。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.83(s,1h),8.46(d,j＝0.9hz,2h),8.17(t,j＝1.6hz,1h),7.98(d,j＝1.5hz,2h),2.20(s,3h),1.59(s,6h),1.46(s,9h)。
[0715]
第七步：
[0716]
将n-{6-[2-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙酰基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(i-59-g)(50mg，0.14mmol)加入到2ml的二氯甲烷中，然后加入2ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入5ml饱和的碳酸氢钠，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1-酮(i-59-h)，白色固体35mg，直接用于下一步。收率97％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝257。
[0717]
第八步：
[0718]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1-酮(35mg，0.137mmol)(i-59-h)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(42mg，0.184mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.5ml，3mmol)加入到10ml的二氯甲烷中，然后加入50％的t3p乙酸乙酯溶液(170mg，0.267mmol)，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-100％)，得到2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(6-(2-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙酰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-59)，白色固体43mg，收率67％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝467，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.10(s,1h),8.37(s,2h),8.33-8.24(m,2h),8.13(d,j＝9.2hz,1h),7.87(d,j＝8.3hz,2h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),3.89(s,2h),3.13(q,j＝7.4hz,2h),2.23(s,3h),1.75(s,6h),1.30(t,j＝7.4hz,3h)。
[0719]
实施例60
[0720][0721]
第一步：
[0722]
将2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙腈(485mg，4mmol)(i-60-a)加入到15ml的四氢呋喃中，在冰浴下缓慢加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(4.6ml，9.2mmol，2mol/l)，0℃搅拌1h。然后加入1,2-二溴乙烷(0.9g，4.8mmol)，0℃搅拌1h后室温搅拌过夜。反应液加入10ml水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱(甲醇:二氯甲烷＝0-5％)，得到棕色油状物1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-腈(240mg，收率40％)。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝148。
[0723]
第二步：
[0724]
将1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-腈(240mg,1.6mmol)(i-60-b)加入到5ml四氢呋喃中，在-78℃下加入二异丁基氢化铝(4.1,4.1mmol)，在此温度下搅拌2h，然后室温搅拌过夜，反应液用2mol/l的盐酸水溶液淬灭，水相再用乙酸乙酯萃取三次，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，得1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲醛(i-60-c)，无色油状物60mg，直接用于下一步。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝151。
[0725]
第三步：
[0726]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.59mmol)加入到5ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(0.8ml，1.3mmol)，在此温度下搅拌1h，然后慢慢加入1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-甲醛(i-60-c)(60mg，0.4mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，在-78℃搅拌2h。反应液加入饱和的nh4cl(5ml)水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-100％)，得到(6-(羟基(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-60-d)，白色固体50mg，收率36％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝345。
[0727]
第四步：
[0728]
将(6-(羟基(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-60-d)(50mg，0.14mmol)加入到5ml的乙酸乙酯中，然后加入ibx(80mg，0.28mmol)，在回流温度下搅拌过夜。反应液过滤浓缩后得到(6-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-60-e)，白色固体45mg，直接用于下一步。收率90％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝343。
[0729]
第五步：
[0730]
将(6-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-60-e)(45mg，0.13mmol)加入到1.5ml的二氯甲烷中，然后加入1.5ml的三氟乙酸，在室温
下搅拌1h。反应液浓缩后加入5ml饱和的碳酸氢钠，二氯甲烷萃取(2
×
15ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到(5-氨基吡啶-2-基)(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙基)甲酮(i-60-f)，灰白色固体30mg，直接用于下一步。收率94％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝243。
[0731]
第六步：
[0732]
将(5-氨基吡啶-2-基)(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙基)甲酮(30mg，0.12mmol)(i-60-f)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(40mg,0.17mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.1ml,0.6mmol)加入到10ml的二氯甲烷中，然后加入tbtu(60mg，0.18mmol)，在室温下搅拌4h。反应液浓缩后用薄层层析法分离{甲醇:(二氯甲烷:乙酸乙酯＝12:3)＝1:10}，得到2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(6-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙烷-1-羰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-60)，白色固体17mg，收率30％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝453，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.14(s,1h),8.52(d,j＝2.2hz,1h),8.27(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),7.82(d,j＝8.3hz,2h),7.77(d,j＝8.6hz,1h),7.51(d,j＝8.3hz,2h),7.36(s,1h),7.24(s,1h),3.86(s,2h),3.78(s,3h),3.12(q,j＝7.4hz,2h),1.77(q,j＝3.9hz,2h),1.31-1.23(m,5h)。
[0733]
实施例63
[0734][0735]
第一步：
[0736]
将2-苯乙酸(i-63-a)(5.00g，36.72mmol)和氯磺酸(35ml)在0℃下混合搅拌1小时，缓慢升至室温并搅拌12小时。反应混合液用冰水淬灭，有固体析出。体系过滤，滤饼真空干燥得到粗品。粗品在氯仿中重结晶两次得到2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙酸(i-63-b)(1.30g,5.54mmol,产率15％)，产品为白色固体。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝235.25。
[0737]
第二步：
[0738]
将2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙酸(i-63-b)(3.30g，14.06mmol)溶于甲醇(30ml)中，冰浴下加入甲胺溶液(31％的甲醇溶液,1.41g,14.06mmol)。加毕升至室温搅拌2小时，反应体系用naoh(2n)水溶液调节至ph为10。体系减压浓缩后溶于水中，使用hcl溶液(6n)调节至ph为1。搅拌1小时后浓缩，残余物使用反相柱层析纯化(c18硅胶，a:乙腈；b:水(0.1％三氟乙酸)，a占比15％至35％)，得到2-(4-(n-甲基氨磺酰基)苯基)乙酸(i-63-c)(660.00mg，2.88mmol，产率20％)，产品为白色固体。lcms:(esi,m/z):[m+1]
+
＝230.10。1h nmr(400mhz,cd3cl)δ7.83(d,j＝8.3hz,2h),7.46(d,j＝8.2hz,2h),4.39(s,1h),3.75(s,2h),2.68(s,3h)。
[0739]
第三步：
[0740]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-酮(55mg，0.22mmol)(i-20-g),2-(4-(n-甲基氨磺酰基)苯基)乙酸(i-63-c)(50mg，0.22mmol)和n,n-二异丙基乙胺
(0.3ml，2mmol)加入到20ml的二氯甲烷中，然后加入50％的t3p乙酸乙酯溶液(200mg,0.3mmol)，在室温下搅拌1h。反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤后浓缩过柱(乙酸乙酯：二氯甲烷＝0-15％)，得到n-(6-(2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙酰基)吡啶-3-基)-2-(4-(n-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺(i-63)，白色固体30mg，收率30％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝453，1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.59(s,1h),8.39(d,j＝2.3hz,1h),8.23-8.16(m,1h),8.08(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),7.97(d,j＝8.7hz,1h),7.73(ddd,j＝10.0,6.0,2.0hz,3h),7.51(d,j＝8.3hz,2h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.40(q,j＝5.0hz,1h),7.08(ddd,j＝7.4,4.8,0.9hz,1h),3.79(s,2h),2.40(d,j＝5.0hz,3h),1.62(s,6h)。
[0741]
实施例64
[0742][0743]
第一步：
[0744]
将4-(氯磺酰基)苯基]乙酸(2.5g，10.654mmol)溶解于干燥thf(30ml)中，室温下加入二甲基胺(1m四氢呋喃溶液，11.72ml，11.719mmol)，反应体系搅拌过夜。lcms检测反应完成后，体系减压浓缩，浓缩产品反相柱层析纯化(c18硅胶，流动相a：乙腈；流动相b：水(0.1％三氟乙酸)，a体积占比10％至30％)，得到[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]乙酸(525.4mg，产率20％)，产品为黄色固体。lcms:(esi,m/z):[m+1]
+
＝243.9。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.3hz,2h),7.47(d,j＝8.2hz,2h),3.75(s,2h),2.71(s,6h)。
[0745]
第二步：
[0746]
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙-1-酮(55mg,0.22mmol)(i-20-g)，[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]乙酸(i-64-a)(46mg，0.19mmol)和n,n-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)加入到10ml的二氯甲烷中，然后加入50％的t3p乙酸乙酯溶液(240mg,0.38mmol)，在室温下搅拌1h。反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤后浓缩过柱(乙酸乙酯：二氯甲烷＝0-15％)，得到白色固体2-(4-(n,n-二甲基氨磺酰基)苯基)-n-(6-(2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙酰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-64)45mg，收率51％。lcms:(esi,m/z):[m+1]
+
＝467.2。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.05(s,1h),8.42(s,1h),8.31(d,j＝4.3hz,1h),7.92(d,j＝8.6hz,1h),7.79(d,j＝8.8hz,1h),7.72(dd,j＝12.2,7.9hz,3h),7.52(d,j＝8.1hz,2h),7.37(d,j＝8.1hz,1h),7.16-7.09(m,1h),3.86(s,2h),2.70(s,6h),1.74(s,6h)。
[0747]
实施例65
[0748][0749]
第一步：
[0750]
将异丁酸乙酯(5.0g，43.0mmol)和2,6-二溴吡啶(i-65-a)(11.0g，47.0mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，在氮气保护下，向反应液中加入双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(52.0ml，1.0mol/l)，反应液室温下搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100ml)淬灭反应，体系用乙酸乙酯萃取(100ml
×
3)，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)得目标化合物2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(i-65-b)(5.5g,47％)。lc-ms：272.1[m+h]
+
。
[0751]
第二步：
[0752]
将2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(i-65-b)(0.59g,2.16mmol)在氮气保护下溶于四氢呋喃(10ml)，将反应液冷却至-78℃，向反应液中加入氢化二异丁基铝的四氢呋喃溶液(5.5ml,1.0mol/l)，滴加时保持温度在-70℃之下，反应液在-78℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭反应，过滤除去固体，滤液用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)得目标化合物2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(i-65-c)(410mg,48.0％)。lc-ms:230.0[m+h]
+
。
[0753]
第三步：
[0754]
将2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(i-65-c)(410mg,1.78mmol)溶于n、n-二甲基甲酰胺(20ml)，在氮气保护下向反应液中加入氰化锌(314mg,2.67mmol)和四三苯基磷钯(206mg,0.18mmol)，体系加热至80℃并搅拌2小时。将反应液蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)得目标化合物(6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶腈(i-65-d)(280mg,89.2％)。lc-ms:177.1[m+h]
+
。
[0755]
第四步：
[0756]
将(6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶腈(i-65-d)(280mg,1.59mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，向反应液中加入dess-martin氧化剂(741mg,1.75mmol)，反应液室温搅拌2小时。将反应液蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝0～5％)得目标化合物6-(2-甲基-1-氧丙烷-2-基)吡啶腈(i-65-e)(140mg,50.6％)。lc-ms：175.1[m+h]
+
。
[0757]
第五步：
[0758]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.28g,4.70mmol)在氮气保护下溶于四氢呋
喃(12ml)，将反应液冷却至-78℃，向反应液中加入正丁基锂的四氢呋喃溶液(9.4ml,1.6mol/l)，滴加时保持温度在-70℃之下，反应液在-78℃下搅拌0.5小时。向反应液加入6-(2-甲基-1-氧丙烷-2-基)吡啶腈(i-65-e)(780mg,4.48mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)得目标化合物(6-(2-(6-氰基吡啶-2-基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-65-f)(580mg,35.2％)。lc-ms:369.2[m+h]
+
。
[0759]
第六步：
[0760]
将(6-(2-(6-氰基吡啶-2-基)-1-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-65-f)(0.58g,1.57mmol)溶于乙酸乙酯(40ml)，向反应液中加入2-碘基苯甲酸(ibx,0.66g,2.37mmol)，将反应液加热至回流，搅拌反应过夜。将反应液过滤，滤液蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)得目标化合物(6-(2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙烷基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-65-g)(420mg,72.8％)。lc-ms：367.2[m+h]
+
。
[0761]
第七步：
[0762]
将(6-(2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙烷基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-65-g)(0.42g,1.15mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，向反应液中加入三氟乙酸(20ml)，搅拌过夜。反应完毕后，将反应液蒸干得粗品目标化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙烷-1-酮(i-65-h)(250mg,81.9％)。lc-ms：267.1[m+h]
+
。
[0763]
第八步：
[0764]
将上一步产物1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙烷-1-酮(i-65-h)(250mg)溶于二氯甲烷(20ml)，向反应液中加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(236mg,0.65mmol)，n-乙基-n-异丙基-2-丙胺(485mg,3.76mmol)和1-丙基磷酸酐(448mg,1.41mmol)，反应液室温搅拌过夜。将反应液蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝0～5％)得目标化合物n-(6-(2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙烷基)吡啶-3-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(156mg,34.9％)。lc-ms：467.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),8.42(s,1h),8.03(d,j＝9.0hz,3h),7.89-7.74(m,4h),7.58(d,j＝7.0hz,2h),3.84(s,2h),3.27(d,j＝6.9hz,2h),1.63(s,6h),1.10(d,j＝6.6hz,3h)。
[0765]
实施例68
[0766][0767]
第一步：
[0768]
将环丙甲腈(3.36g,50.1mmol)加入到50ml的四氢呋喃中，然后在冰浴下缓慢加入
双三甲基硅基胺基钠的四氢呋喃溶液(25.5ml,51mmol，2mol/l)，0℃下搅拌20分钟。然后加入2,5-二氟吡啶(i-68-a)(5.8g,50mmol)在15ml四氢呋喃中的溶液。慢慢升至室温，搅拌1.5h。反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-10％)，得到1-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-腈(i-68-b)，白色固体4.5g，收率55％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝163，1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(d,j＝2.8hz,1h),7.72(dd,j＝8.7,4.1hz,1h),7.42(td,j＝8.3,2.9hz,1h),1.79(td,j＝5.8,2.1hz,2h),1.73(td,j＝5.7,2.1hz,2h)。
[0769]
第二步：
[0770]
将1-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-腈(600mg,3.7mmol)(i-68-b)加入到6ml的乙醇中，然后加入6ml 25％的氢氧化钠溶液，100℃搅拌过夜。用6mol/l和1mol/l的盐酸将反应液调到ph＝5-6，用乙酸乙酯萃取三次(3
×
15ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩，得粗品1-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸(i-68-c)，棕色固体600mg，直接用于下一步，收率89％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝182。
[0771]
第三步：
[0772]
将1-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸(i-68-c)(550mg,3mmol)加入到20ml甲醇中，冰浴下缓慢加入二氯亚砜(3.3ml)，回流搅拌过夜。反应物浓缩后加入饱和的碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥后浓缩得到1-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸甲酯(i-68-d)，无色油状物560mg，收率94％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝196.
[0773]
第四步：
[0774]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(273mg,1mmol)加入到4ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(1.25ml,2mmol)，在此温度下搅拌40分钟，然后慢慢加入1-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸甲酯(i-68-d)(196mg,1mmol)在3ml四氢呋喃中的溶液，在-78℃搅拌2h后，反应液加入4ml饱和的nh4cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩后过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-100％)，得到(6-(1-(5-氟吡啶-2-基))环丙烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-68-e)，白色固体110mg，收率30％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝358。
[0775]
第五步：
[0776]
将(6-(1-(5-氟吡啶-2-基))环丙烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-68-e)(100mg,0.28mmol)加入到3ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入6ml饱和的碳酸钠水溶液，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩得到(5-氨基吡啶-2-基)(1-(5-氟吡啶-2-基)环丙基)甲酮(i-68-f)，白色固体60mg，直接用于下一步。收率83％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝258。
[0777]
第六步：
[0778]
将(5-氨基吡啶-2-基)(1-(5-氟吡啶-2-基)环丙基)甲酮(60mg,0.23mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(60mg,0.26mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.2ml，1mmol)加入到8ml的二氯甲烷中，然后加入50％的t3p乙酸乙酯溶液(0.3g，0.47mmol)，在室温下搅拌1h。反应液用饱和的碳酸氢钠洗涤后浓缩，用薄层层析法分离(乙酸乙酯:石油醚＝3:1)，得到2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-羰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-68)，白色固体50mg，收率45％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝468，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.68
(s,1h),8.48(d,j＝2.3hz,1h),8.26(d,j＝3.0hz,1h),8.15(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),7.92(d,j＝8.6hz,1h),7.84(d,j＝8.3hz,2h),7.63-7.50(m,3h),7.22(dd,j＝8.8,4.2hz,1h),3.85(s,2h),3.27(q,j＝7.4hz,2h),1.62-1.53(m,2h),1.53-1.45(m,2h),1.09(t,j＝7.4hz,3h)。
[0779]
实施例71
[0780][0781]
第一步：
[0782]
将(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1g,3.66mmol)溶于10ml四氢呋喃中，氮气置换三次后冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(2.5m正己烷溶液)5ml，反应液搅拌1小时，加入2-甲基-2-(2-吡啶基)丙酸甲酯(i-20-b)(656mg,3.66mmol)。反应液在-78℃搅拌2小时，再升温至15℃搅拌16h。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，用etoac(30ml
×
2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，层析柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝0-60％)得(5-(2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(i-71-b)，白色固体300mg，收率为24％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝342.0。
[0783]
第二步：
[0784]
将(5-(2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(i-71-b)(270mg，0.79mmol)溶于2ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸，反应液15℃搅拌1小时，反应液浓缩，残余物溶解到5ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢铵水溶液中和至ph＝9，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙烷-1-酮(i-71-c)，白色固体150mg，收率为78.6％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝242.0。
[0785]
第三步：
[0786]
将1-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙烷-1-酮(i-71-c)(100mg,0.41mmol)和2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酸(94.6mg,0.41mmol)溶于3ml n,n-二甲基甲酰胺中，依次加入107mg n,n-二异丙基乙胺，396mg 50％1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液，反应液120℃微波反应3小时，反应液浓缩，残余物通过hplc制备纯化得到2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(5-(2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙酰基)吡啶-2-基)乙酰胺(i-71)，白色固体50mg，收率为26.7％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝452,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(dd,j＝4.9,0.9hz,1h),8.40(d,j＝1.9hz,1h),8.25(s,1h),8.08(d,j＝8.8hz,1h),7.95-7.89(m,2h),7.84(dd,j＝8.9,2.3hz,1h),7.71(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.54(d,j＝8.3hz,2h),7.33(d,j＝8.0hz,1h),7.20(ddd,j＝7.5,4.9,1.0hz,1h),3.84(s,2h),3.13(q,j＝7.4hz,2h),1.69(s,6h)，1.31(t,j＝7.4hz,3h)。
[0787]
实施例72
[0788][0789]
第一步：
[0790]
将2-(1h-咪唑-4-基)乙腈(i-72-a)(5g,46.678mmol)溶于干燥的四氢呋喃(100ml)中，冷却至0℃，分批加入氢化钠(6.53g,163.373mmol,60％)。体系升至室温搅拌0.5h，随后向反应体系中加入碘甲烷(43.07g,303.407mmol)。加毕室温反应1小时。体系再冷却至0℃，在此温度下用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(2
×
100ml)，有机相合并，无水na2so4干燥过滤，滤液旋干，使用柱层析纯化，洗脱液为(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到2-甲基-2-(1-甲基咪唑-4-基)丙腈(i-72-b)(1.2g,产率18％)，产物为黄色油状物。lcms:[m+h]
+
＝150.3。
[0791]
第二步：
[0792]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.30g,12.064mmol)加入到12ml的四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(2.5m正己烷溶液,9.65ml,24.129mmol)，在此温度下搅拌1h，滴加入2-甲基-2-(1-甲基咪唑-4-基)丙腈(i-72-b)(1.2g,8.043mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，加毕后搅拌1小时。反应体系在-78℃下用饱和氯化铵水溶液淬灭。乙酸乙酯萃取(2
×
50ml)，有机相合并，无水na2so4干燥，浓缩，得到的残留物用反相柱层析纯化(c18硅胶；流动相a:乙腈；流动相b:水(0.1％nh3·
h2o)；a体积占比20％至75％)，得到n-{6-[2-甲基-2-(1-甲基咪唑-4-基)丙酰基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(i-72-c)(114mg,5％)，产物为白色固体。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝345.1。
[0793]
第三步：
[0794]
将n-{6-[2-甲基-2-(1-甲基咪唑-4-基)丙酰基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(i-72-c)(114mg,0.330mmol)加入到6ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品黄色油状物。用反相柱层析纯化(c18硅胶；流动相a:乙腈，流动相b:水(0.1％nh3·
h2o)，a体积占比20％至70％)，得到1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(1-甲基咪唑-4-基)-1-丙酮(i-72-d)(217mg,产率58％)，产品为白色固体。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝245.05，1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.70(m,1h),7.61(m,1h),7.26(m,1h),6.90-6.78(m,2h),6.00(s,2h),3.56(s,3h),1.56(s,6h)。
[0795]
第四步：
[0796]
将上一步1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-2-(1-甲基咪唑-4-基)-1-丙酮(i-72-d)(47mg，0.193mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(88mg,0.386mmol)和n,n-二异丙基乙胺(124mg,0.963mmol)加入到二氯甲烷(5ml)中，然后加入t3p(50％乙酸乙酯溶液，368mg,
0.578mmol)，在室温下搅拌18h。反应液浓缩后用柱层析法分离(二氯甲烷:甲醇＝25:1)，得2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(6-(2-甲基-2-(1-甲基-1h-咪唑-4-基)丙酰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-72)，白色固体16mg，产率18％。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝455.2。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.68(s,1h),8.61(s,1h),8.05(d,j＝8.3hz,1h),7.94-7.78(m,2h),7.77(d,j＝8.5hz,1h),7.59(d,j＝7.6hz,2h),7.35(s,1h),6.97(s,1h),3.85(s,2h),3.56(s,3h),3.29-3.20(m,2h),2.50(s,3h),1.60(s,6h),1.09(t,j＝7.3hz,3h)。
[0797]
实施例73
[0798][0799]
第一步：
[0800]
将2-(吡啶-2-基)乙腈(i-73-a)(5g,42.323mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(50ml)中，体系氮气保护，随后冷却至0℃，分批加入nah(2.54g,63.484mmol,60％)搅拌。在此温度下向混合物中滴加入碘甲烷(6.07g,42.746mmol)，加毕缓慢升至室温搅拌2小时。lcms检测反应完全后，冷却至0℃，饱和氯化铵水溶液(100ml)淬灭。加入水(100ml)，乙酸乙酯萃取(3
×
300ml)，有机相合并，无水na2so4干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析分离(pe:ea＝10:1)，得到2-(吡啶-2-基)丙腈(i-73-b)(3.2g,57％)，产物为黄色油状物。lcms:(esi,m/z):[m+1]
+
＝133.3。
[0801]
第二步：
[0802]
2-(吡啶-2-基)丙腈(i-73-b)(3.2g,24.212mmol)溶解于乙醇(10ml)中，冰浴下缓慢加入h2so4(11.87g,121.060mmol)。反应体系升温至80℃搅拌过夜。lcms检测反应完全后，将反应体系倾倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(3
×
300ml)，有机相合并，无水na2so4干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析分离(pe:ea＝5:1)，得到2-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(i-73-c)(2.4g,55％)，产物为黄色油状物。lcms:(esi,m/z):[m+1]
+
＝180.0。
[0803]
第三步：
[0804]
将(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.39g,16.069mmol)加入到25ml的无水四氢呋喃中，然后在-78℃缓慢加入正丁基锂(2.5m正己烷溶液,16.07ml,40.173mmol)，在此温度下搅拌1h，然后慢慢加入2-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(i-73-c)(2.4g,13.391mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，在-78℃搅拌2h。反应液加入饱和的nh4cl(50ml)水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3
×
100ml)，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物使用反相柱层析分离(c18硅胶；流动相a：乙腈，流动相b：水(0.1％三氟乙酸)，a体积占比60％至80％)，得到n-{6-[2-(吡啶-2-基)丙酰基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(i-73-d)(320mg,7％)，产品为黄色固体。lcms:(esi,m/z):[m+1]
+
＝328.2。
[0805]
第四步：
[0806]
将n-{6-[2-(吡啶-2-基)丙酰基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(i-73-d)(320mg,0.977mmo)加入到6ml的二氯甲烷中，然后加入3ml的三氟乙酸，在室温下搅拌1h。反应液浓缩后加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(2
×
20ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品，使用反相柱层析分离(c18硅胶；流动相a：乙腈；流动相b：水(0.1％nh3·
h2o)，a体积占比10％至50％)，1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)丙基-1-酮(i-73-e)(102.6mg,46％)，产品为黄色固体。lcms:(esi,m/z):[m+h]
+
＝228.05。lcms:(esi,m/z):[m+1]
+
＝228.05。1h nmr(400mhz,氘代氯仿)δ8.59-8.48(m,1h),8.03(m,1h),7.93(m,1h),7.75-7.62(m,1h),7.41(m,1h),7.21-7.10(m,1h),6.94(m,1h),5.58(m,1h),4.14(m,2h),1.60(d,j＝7.1hz,3h)。
[0807]
第五步：
[0808]
将上一步1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)丙基-1-酮(i-73-e)(50mg，0.22mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(50mg,0.22mmol)和n,n-二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol)加入到二氯甲烷(5ml)中，然后加入t3p(50％乙酸乙酯溶液，270mg,0.42mmol)，在室温下搅拌4h。反应液浓缩后用柱层析法分离，得2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(6-(2-(吡啶-2-基)丙酰基)吡啶-3-基)乙酰胺(i-73)，白色固体24mg。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝438.2，1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.77(s,1h),8.74(d,j＝2.2hz,1h),8.33(ddd,j＝4.8,1.8,0.8hz,1h),8.17(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),7.96(d,j＝8.6hz,1h),7.88-7.79(m,2h),7.71(td,j＝7.7,1.9hz,1h),7.60(d,j＝8.4hz,2h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),7.15(ddd,j＝7.5,4.9,1.0hz,1h),5.37(q,j＝7.0hz,1h),3.87(s,2h),3.27(q,j＝7.3hz,2h),1.42(d,j＝7.0hz,3h),1.09(t,j＝7.4hz,3h)。
[0809]
实施例75
[0810][0811]
按照类似于实施例35中(5-氨基吡啶-2-基)(1-(4-氯苯基)-3,3-二氟环丁基)甲酮(i-35-f)的合成方法合成(5-氨基吡啶-2-基)(1-(4-氟苯基)-3,3-二氟环丁基)甲酮(i-75-a)。
[0812]
将(5-氨基吡啶-2-基)(1-(4-氟苯基)-3,3-二氟环丁基)甲酮(i-75-a)(50mg,0.163mmol),2-(4-(n-甲基氨磺酰基)苯基)乙酸(i-63-c)(75mg,0.327mmol)和n,n-二异丙基乙胺(100mg,0.775mmol)加入到10ml的二氯甲烷中，然后加入50％t3p乙酸乙酯溶液(260mg,0.408mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，用柱层析分离(dcm:meoh＝10:1)，得到n-(6-(3,3-二氟-1-(4-氟苯基)环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)-2-(4-(n-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺(i-75)，白色固体16mg，收率19％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝518.2，1hnmr(400mhz,meod)δ8.74(d,j＝2.2hz,1h),8.12(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),7.95(d,j＝8.6hz,1h),7.79(d,j＝8.4hz,2h),7.63-7.41(m,4h),7.08-6.92(m,2h),3.83(s,2h),3.59(dd,j＝27.9,13.1hz,2h),3.29-3.16(m,2h),2.51(s,3h)。
[0813]
参照上述实施例，制备出表1所示的化合物，具体如下：
[0814]
表1化合物列表
[0815]
[0816]
[0817]
[0818][0819]
效果实施例1
[0820]
一、化合物对rorγt的抑制活性
[0821]
1.测试方法：
[0822]
本发明的化合物采用荧光共振能量转移(fret)实验来测定化合物对rorγt的抑制活性。
[0823]
2.材料和试剂:
[0824][0825]
3.实验步骤:
[0826]
3.1化合物的制备与处理
[0827]
1)化合物dmso储液的制备：所有化合物溶解于dmso，制备成10mm的储液。
[0828]
2)化合物储存：化合物溶解于dmso后，于干燥器中室温可存放三个月。长期存放，则置于-20℃冰箱中。
[0829]
3)工作液的制备：
[0830]
a)阳性对照化合物:azd0284从500μm起始，用dmso进行3倍梯度稀释，10个浓度梯度，3个复孔。吸取2孔。梯度稀释好的化合物到23释好反应缓冲液中得到4x(40μm起，3倍梯度稀释)阳性对照化合物工作液。
[0831]
b)待测化合物从500μm起始，用dmso进行3倍梯度稀释，10个浓度梯度，3个复孔。吸取2孔。梯度稀释好的化合物到23释好反应缓冲液中得到4x(4中得起，3倍梯度稀释)待测化合物工作液。
[0832]
c)制备4x阴性对照(8％dmso)。
[0833]
d)1000rpm离心反应板1分钟。
[0834]
3.2化合物筛选
[0835]
1)在1x缓冲液中准备4x系列稀释化合物。
[0836]
2)将5ul 4x系列稀释化合物(在步骤1中制备)加入384测定板(784075，greiner)。
[0837]
3)在1x缓冲区中准备4x rorgt-lbd。
[0838]
4)在384测定板(步骤2中制备)中加入5ul 4x rorgt-lbd(步骤3中制备)。
[0839]
5)在室温下孵育测定板15分钟，避光。
[0840]
6)在1x冷冻缓冲液中制备2x src，抗gst eu和链霉亲和素-d2混合物。
[0841]
7)将10ul 2x混合物(在步骤6中制备)添加至384测定板(在步骤4中制备)。
[0842]
8)将384个检测板以1000g离心1分钟。
[0843]
9)在室温下孵育3h，避光。
[0844]
10)在envision 2104读板器上读取665nm和615nm波长的板。
[0845]
4.数据分析:
[0846]
相对比率(rr):计算每个孔的相对比例(665nm响应值/615nm响应值-空白背景响应值)。
[0847]
百分抑制率:
[0848]
抑制率％＝[1-(化合物荧光检测值-阳性化合物荧光检测平均值)/(阴性对照荧光检测平均值-阳性化合物荧光检测平均值)]x100
[0849]
计算化合物的ic
50
和量效曲线:通过计算得到的化合物的抑制率和化合物浓度的log值，利用graphpad 8.0，得到化合物的ic50和量效曲线。
[0850]
二、测试结果数据。
[0851]
表2实施例化合物对rorγt抑制活性的测定
[0852]
化合物编号ic
50
化合物编号ic
50
化合物编号ic
50
i-1+++i-2++i-3++i-4+++i-5+++i-6+++i-7++i-8+++i-9+++i-10+++i-11+++i-12+++i-13+++i-14+++i-15+++
i-19+++i-20++i-23++i-24++i-25+++i-26+++i-27+++i-28++i-29+++i-30+++i-31+++i-32++i-33++i-34
±
i-35+++i-36++i-37
±
i-38-i-39-i-40+++i-41+++i-42++i-43++i-44+++i-45
±
i-46++i-47+++i-48+i-50+i-52+++i-54+++i-55
±
i-56++i-57+++i-58+++i-59++i-60
±
i-61+++i-62+i-63++i-64-i-65+++i-66+++i-67
±
i-68
±
i-69++i-70++i-71+i-72+i-73++i-74++i-75+++i-76+++
ꢀꢀ
[0853]
备注：
“‑”
表示ic
50
＞1000nm，
“±”
表示100nm＜ic
50
≤1000nm，“+”表示50nm≤ic
50
≤100nm，“++”表示10nm≤ic
50
＜50nm，“+++”表示1nm≤ic
50
＜10nm。
[0854]
结论：通过表1可以看出，本发明化合物对rorγt有明显的抑制作用。
[0855]
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。