技术特征：
1.一种由式(i)表示的呈任意结晶形式或无定形形式的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、复合物、溶剂化物、水合物或异构体：其中x、x1、x2选自n和c；且其中u、v和w基团彼此独立地为非氢单价基团。2.根据权利要求1所述的化合物，其中u选自苯基；吡啶基氨基；哌啶-4-亚基甲基；(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基；(1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)氨基；五元或六元环烷基非芳族基团；含有1-2个杂原子(例如n、o或s)的五元杂环非芳族基团；含有1-2个杂原子(例如n、o、s或2n)的六元杂环非芳族基团；含有1-2个杂原子(例如1n、1s、2n或1n1o)的五元杂环芳族基团；含有1-2个杂原子(例如n、o或s)的六元杂环芳族基团；双环基团，其含有具有0-2个成员杂原子的4元、5元或6元环，该环与另一个具有0-2个成员杂原子的4元、5元或6元环稠合；以及双环基团，其含有具有0-1个成员n原子的4元、5元或6元环，该环与另一个具有0-1个成员n原子的4元、5元或6元环螺旋扭曲；其中u的非芳族部分(如果有的话)是饱和的或不饱和的；且其中u是未取代的或取代的。3.根据权利要求2所述的化合物，其中u被一个或多个选自以下的基团取代：-oh、-nh2、-nhch3、-cn、-f、-cl、-ch3、-och3、-ch2ch3、-cf3、-ocf3、＝o、c(＝o)nhch3、吗啉基磺酰基、甲基磺酰基、叔丁氧羰基哌嗪基、四氢呋喃基、甲基哌啶基、叔丁氧羰基哌啶基、环丁砜基、乙氧羰基、n-(甲基)氨基羰基、甲基羰基、
4.根据权利要求1所述的化合物，其中u选自：
5.根据权利要求1所述的化合物，其中v选自-cl；-oh；-n(ch3)2；n-(四氢吡喃基)氨基；n-(甲基羰基哌嗪基乙基)氨基；叔丁氧基羰基8-氮杂螺[4,5]癸基氨基；含有1个杂原子的四元杂环基；含有1个杂原子的四元杂环芳族基团(例如1n氮杂环丁烷基)；含有1-2个杂原子(例如1o、1n、1s、1n1o、2n)的六元杂环非芳族基团；含有1-2个杂原子(例如2n)的六元杂环芳族基团；含有包括4-6个c原子和2个n原子的桥环的双环基团；含有1-2个杂原子(例如1n)的六元杂环芳族基团；双环基团，其含有具有0-2个杂原子的4元、5元、6元或7元环，该环与另一个具有0-2个杂原子的4元、5元、6元或7元环螺旋扭曲；以及双环基团，其含有具有0-2个杂原子的4元、5元、6元或7元环且，该环另一个具有0-2个杂原子的4元、5元、6元或7元环稠合；其中v的非芳族部分(如果有的话)是饱和的或不饱和的；且其中v是未取代的或取代的。6.根据权利要求5所述的化合物，其中v被一个或多个选自以下的基团取代：-nh2、-oh、-och3、-cn、-f、-cl、-甲基、＝o、-c(＝o)ch3、-c(＝o)ch2oh、-c(＝o)ch2nh2、羟甲基、甲氧基乙基、n-(甲基羰基)氨基、n-(环丙基羰基)氨基、n-甲基氨基羰基、甲基羰基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、n-(甲基羰基)氨基乙基、甲基羰基苯基、叔丁氧羰基哌啶基、n-(叔丁氧羰基)氨基、二氧化-硫代吗啉基、哌啶基、甲基羰基哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基和甲基磺酰基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中v选自：-cl、-oh、
8.根据权利要求1所述的化合物，其中w选自-cl、吡啶基和-nhr1，其中r1选自苯基；环己基；含有1-2个杂原子(例如1n、2n、1n1o、1n1s)的五元杂环芳族或非芳族基团、含有1-2个杂原子(例如1n、2n)的六元杂环芳族或非芳族基团；以及双环基团，其含有具有0-2个杂原子的4元、5元、6元或7元环，该环与另一个具有0-2个杂原子的4元、5元、6元或7元环稠合；其中r1的非芳族部分(如果有的话)是饱和的或不饱和的；且其中所述吡啶基和r1是未取代的或取代的。9.根据权利要求8所述的化合物，其中r1被一个或多个选自以下的基团取代：-cl、-f、-oh、-sch3、-cn、甲基、乙基、-cf3、＝o、叔丁基、-och(ch3)2、-ocf3、-ochf2、-ch(och3)2、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-n(ch3)2、甲氧基、乙氧基、羟甲基、叔丁基、环丙氧基、环戊基、环丁氧基、n-甲氨基、甲基哌嗪基、10.根据权利要求1所述的化合物，其中w选自-cl、
11.根据权利要求1所述的化合物，其中式(i)是式(ia-1)：其中r2选自-cl、-f、-oh、-sch3、-cn、甲基、乙基、-cf3、＝o、叔丁基、-och(ch3)2、-ocf3、-ochf2、-ch(och3)2、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-n(ch3)2、甲氧基、乙氧基、羟甲基、叔丁基、环丙氧基、环戊基、环丁氧基、n-甲氨基、甲基哌嗪基、且其中u选自苯基；吡啶基氨基；哌啶-4-亚基甲基；(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基；(1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)氨基；五元或六元环烷基非芳族基团；含有1-2个杂原子(例如n、o或s)的五元杂环非芳族基团；含有1-2个杂原子(例如n、o、s或2n)的六元杂环非芳族基团；含有1-2个杂原子(例如1n、1s、2n或1n1o)的五元杂环芳族基团；含有1-2个杂原子(例如n、o或s)的六元杂环芳族基团；双环基团，其含有具有0-2个成员杂原子的4元、5元或6元环，该环与另一个具有0-2个成员杂原子的4元、5元或6元环稠合；以及双环基团，其含有具有0-1个成员n原子的4元、5元或6元环，该环与另一个具有0-1个成员n原子的4元、5元或6元环螺
甲基、＝o、-c(＝o)ch3、-c(＝o)ch2oh、-c(＝o)ch2nh2、羟甲基、甲氧基乙基、n-(甲基羰基)氨基、n-(环丙基羰基)氨基、n-甲基氨基羰基、甲基羰基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、n-(甲基羰基)氨基乙基、甲基羰基苯基、叔丁氧羰基哌啶基、n-(叔丁氧羰基)氨基、二氧化-硫代吗啉基、哌啶基、甲基羰基哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基和甲基磺酰基。12.根据权利要求11所述的化合物，其中式(ia-1)是式(ia-2)：r2、v和u具有与权利要求11相同的定义。13.根据权利要求1所述的化合物，其选自：1-(2-(6-((4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#215)，1-(2-(6-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#210)，1-(2-(6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#212)，1-(2-(2-(1-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#147)，2-((6-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)异烟腈(#214)，5-(4-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-1,3-二氢-2h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(#152)，1-(2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#18)，2-(6-((4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#180)，2-(6-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺
[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#156)，1-(2-(2-(4-氨基苯基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#151)，n-甲基-2-(6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#166)，2-(6-((4-氰基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#179)，n-甲基-2-(6-((4-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#198)，1-(2-(2-(1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#121)，2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#186)，8-(6-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(#223)，2-(吡啶-3-基)-6-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#50)，n-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(#227)，n-甲基-2-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#141)，n-甲基-2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(#30)，2-(吡啶-3-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#79-1)，2-甲基-8-(6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(#224)，1-(2-(2-(1-甲基哌啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#125)，2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-醇(#61)，2-(吡啶-3-基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#90)，2-(6-((4-环丁氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#195)，1-(2-(2-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#119)，2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-胺盐酸盐(#68)，
二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(#4)，2-(吡啶-3-基)-6-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#43)，2-(6-((4-氯吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#170)，3-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-胺盐酸盐(#69)，2-(吡啶-3-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺盐酸盐(#79)，2-(吡啶-3-基)-6-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺盐酸盐(#84)，1-(2-(6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#213)，n-(2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酰胺(#28)，6-甲基-2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-酮(#47)，2-((6-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)异烟腈(#226)，n-(3-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-基)乙酰胺(#216)，8-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(#3)，1-(2-(2-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#126)，2-(6-((4-乙氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#189)，2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-胺盐酸盐(#75)，甲基2-(2-(1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸酯(#116)，6-(7-(甲基磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-(吡啶-3-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#55)，2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮(#41)，2-(6-((1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#196)，9-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(#9)，
二氮杂螺[3.5]壬烷-1-酮(#44)，n-(8-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)乙酰胺(#27)，2-(6-((4-(二甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#194)，1-(2-(2-(吡啶-2-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-[3.5]-7-基)乙烷-1-酮(#131)，2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺(#73-1)，2-((6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)异烟腈(#228)，4-(1-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(#42)，2-(吡啶-3-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#86)，叔丁基2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(#89)，7-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-2,2-二氧化物(#53)，2-(6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#163)，6-(3-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#92)，8-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮(#10)，1-(2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)乙烷-1-酮(#34)，1-(2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)乙烷-1-酮(#33)，2-(2-(3-氨基苯基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#139)，(7-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲醇(#49)，n-(3-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙酰胺(#29)，8-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(#13)，8-(6-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(#225)，
(7s)-n-甲基-2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#313)，叔丁基(2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)氨基甲酸酯(#74)，n-甲基-2-(2-(4-甲基吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#137)，2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-酮(#52)，2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷8,8-二氧化物(#54)，2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-酮(#46)，n-甲基-2-(6-((4-(甲氨基)吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#197)，1-(6-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)乙烷-1-酮(#35)，2-(6-((5-(叔丁基)异噻唑-3-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#173)，6-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-1-胺(#81-1)，8-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(#5)，2-(吡啶-3-基)-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#12)，n-(6-(8-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-5-(叔丁基)异噻唑-3-胺(#222)，2-(6-((5-(叔丁基)异噻唑-3-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸(#174)，n-甲基-2-(6-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#204)，叔丁基(2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯(#72)，1-(4-(1-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(#48)，n-甲基-2-(6-(吡啶-2-基氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#193)，6-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-1-胺盐酸盐(#81)，n-(6-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-6-氮杂螺
[3.4]辛烷-1-基)乙酰胺(#58)，乙基2-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸酯(#142)，2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-胺(#75-1)，1-(2-(6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#128)，2-(吡啶-3-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#77-1)，1-(2-(6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#123)，n-甲基-2-(6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#200)，n-甲基-2-(2-(吡啶-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#132)，(s)-7-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)六氢-3h-噁唑[3,4-a]吡嗪-3-酮(#7)，6-(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#19)，2-(6-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#167)，1-(2-(6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#122)，(7r)-n-甲基-2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#312)，叔丁基2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(#78)，叔丁基(2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)氨基甲酸酯(#63)，n-(2-(1-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)乙酰胺(#26)，6-吗啉代-2-(吡啶-3-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#16)，2-(6-((5-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#203)，n-(2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酰胺(#38)，2-(2-(3-氰基苯基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#143)，2-(吡啶-3-基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)
嘧啶-4-胺(#60)，2-(吡啶-3-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺盐酸盐(#77)，n-甲基-2-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#145)，(r)-2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2h)-酮(#8)，2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸(#40)，乙基2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸酯(#111)，1-(3-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙烷-1-酮(#56)，2-(6-((4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#205)，2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺盐酸盐(#73)，2-(6-((1h-吡唑[3,4-c]吡啶-5-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#191)，2-(吡啶-3-基)-6-(2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#14)，6-(2-(甲基磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2-(吡啶-3-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#23)，1-(4-(2-((2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(#25)，n-甲基-2-(6-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#169)，1-(2-(2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#155)，叔丁基2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸酯(#70)，2-(6-((4-乙炔基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#209)，叔丁基8-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸酯(#67)，乙基2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸酯(#88)，n-(3-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-基)环丙烷甲酰胺(#20)，
叔丁基(3-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基甲酸酯(#64)，2-(6-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#177)，叔丁基4-(1-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羧酸酯(#91)，2-(6-((4,5-二甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#202)，2-(吡啶-3-基)-n4-(四氢-2h-吡喃-4-基)-n6-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4,6-二胺(#17)，叔丁基4-(4-(4-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(#148)，叔丁基9-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸酯(#65)，叔丁基2-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸酯(#83)，2-((6-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)异烟腈(#236)，2-甲基-8-(2-苯基-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(#101)，2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-醇(#2-1)，n-(3-(6-((3-环戊基-1h-吡唑-5-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-基)乙酰胺(#220)，2-(6-((3-环戊基-1h-吡唑-5-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#162)，n-(3-(6-氯-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-基)乙酰胺(#217)，2-(6-氯-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#159)，n-甲基-2-(6-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#164)，n-甲基-2-(6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#165)，2-(6-((3-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#168)，6-(哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#15)，n-甲基-2-(6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#171)，2-(6-((5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#172)，2-(6-((4-氰基嘧啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基-2-氮杂螺[4.5]
基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#108)，2-(吡啶-3-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#85)，1-(6-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙烷-1-酮(#32)，乙基2-(4-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸酯(#107)，n-甲基-2-(4-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#105)，n-甲基-2-(6-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#208)，乙基2-(2-(5-(吗啉代磺酰基)吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸酯(#113)，n-甲基-2-(2-(5-(吗啉代磺酰基)吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺(#112)，乙基2-(2-(4-甲基吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸酯(#138)，乙基2-(2-(6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸酯(#150)，叔丁基4-(5-(4-(7-(甲基氨甲酰基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(#149)，1-(3-(1-(2-(吡啶-3-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)苯基)乙烷-1-酮(#45)，1-(2-(6-(吡啶-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#233)，1-(2-(6'-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#230)，1-(2-(2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#316)，1-(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#317)，1-(2-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#318)，1-(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#319)，1-(2-(2-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#320)，1-(2-(6-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#321)，
基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#341)，1-(2-(2-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#342)，1-(2-(2-(1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#343)，1-(2-(2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#344)，1-(2-(2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#345)，1-(2-(2-(4-吗啉代苯基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#346)，1-(2-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#347)，1-(2-(6-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#349)，1-(2-(2-((1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)氨基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#350)，1-(2-(2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#352)，1-(5,5-二氟-2-(6-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#357)，1-(2-(2-(1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#361)，1-(2-(2-(1-(2-氨基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#362)，2-甲基-1-(4-(4-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(#365)，环丙基(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮(#370)，1-(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#372)，1-(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#373)，4-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3,6-二氢-2h-噻喃1,1-二氧化物(#376)，4-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)四氢-2h-噻喃1,1-二氧化物(#377)，1-(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#378)，
3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#400)，1-(2-(6-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-2-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#401)，1-(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#402)，1-(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(吡咯烷-2-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#403)，1-(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(哌啶-4-亚基甲基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#404)，1-(2-(2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-异丙基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#405)，1-(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#406)，1-(2-(2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-异丁基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#408)，1-(2-(2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#409)，1-(2-(6-((4-环丙基吡啶-2-基)氨基)-2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#410)，1-(2-(6-((4-环己基吡啶-2-基)氨基)-2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#411)，1-(2-(2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)-6-(噻唑-2-基氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#412)，1-(2-(6-(异噻唑-3-基氨基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#413)，1-(2-(6-((4-乙氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#414)，4-(4-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-((4-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-n,1-二甲基-1h-吡咯-2-甲酰胺(#415)，1-(2-(6-((4-环丙氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#416)，1-(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#417)，1-(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(1-((1-羟基环丙基)甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#421)，1-(2-(6-((4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#422)，1-(2-(6-((4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)氨基)-2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#423)，
1-(2-(2-(1-((1-羟基环丙基)甲基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#424)，1-(2-(6-((4-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-(1-((1-羟基环丙基)甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#425)，3-((6-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2(1h)-酮(#426)，1-(2-(2-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-6-(异噻唑-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#427)，6-((6-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)哒嗪-3(2h)-酮(#428)，1-(2-(2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)-6-((3-甲氧基-1h-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#429)，1-(2-(2-(5-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#430)，1,1'-((6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-2,4-二基)双(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基))双(乙烷-1-酮)(#431)，4-(4-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-n,1-二甲基-1h-吡咯-2-甲酰胺(#432)，1-(2-(4-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#433)，1-(2-(2-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-6-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#434)，1-(2-(3-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#435)，6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(#436)，n
4-(4-甲氧基吡啶-2-基)-n6,n
6-二甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4,6-二胺(#437)，1-(2-(2-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#438)，1-(2-(4-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#439)，2-氨基-1-(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#440)，4-(4-((4-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-6-(7-甘氨酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-2-基)-n,1-二甲基-1h-吡咯-2-甲酰胺(#441)，1-(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-羟基乙烷-1-酮(#442)，1-(2-(6-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(5-羟基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]
吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#443)和1-(2-(2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-吡唑-4-基)-6-((4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙烷-1-酮(#444)。14.一种药物组合物、试剂盒或包装的药物产品，其包含治疗有效量的呈任意结晶形式或无定形形式的根据权利要求1所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、复合物、溶剂化物、异构体或水合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。15.根据权利要求14所述的药物组合物、试剂盒或包装的药物产品，其中式(i)的u选自苯基；吡啶基氨基；哌啶-4-亚基甲基；(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基；(1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)氨基；五元或六元环烷基非芳族基团；含有1-2个杂原子(例如n、o或s)的五元杂环非芳族基团；含有1-2个杂原子(例如n、o、s或2n)的六元杂环非芳族基团；含有1-2个杂原子(例如1n、1s、2n或1n1o)的五元杂环芳族基团；含有1-2个杂原子(例如n、o或s)的六元杂环芳族基团；双环基团，其含有具有0-2个成员杂原子的4元、5元或6元环，该环与另一个具有0-2个成员杂原子的4元、5元或6元环稠合；以及双环基团，其含有具有0-1个成员n原子的4元、5元或6元环，该环与另一个具有0-1个成员n原子的4元、5元或6元环螺旋扭曲；其中u的非芳族部分(如果有的话)是饱和的或不饱和的；且其中u未被取代或被一个或多个选自以下的基团取代：-oh、-nh2、-nhch3、-cn、-f、-cl、-ch3、-och3、-ch2ch3、-cf3、-ocf3、＝o、c(＝o)nhch3、吗啉基磺酰基、甲基磺酰基、叔丁氧羰基哌嗪基、四氢呋喃基、甲基哌啶基、叔丁氧羰基哌啶基、环丁砜基、乙氧羰基、n-(甲基)氨基羰基、甲基羰基、
16.根据权利要求14所述的药物组合物、试剂盒或包装的药物产品，其中式(i)的v选自-cl；-oh；-n(ch3)2；n-(四氢吡喃基)氨基；n-(甲基羰基哌嗪基乙基)氨基；叔丁氧基羰基8-氮杂螺[4,5]癸基氨基；含有1个杂原子的四元杂环基；含有1个杂原子的四元杂环芳族基团(例如1n氮杂环丁烷基)；含有1-2个杂原子(例如1o、1n、1s、1n1o、2n)的六元杂环非芳族基团；含有1-2个杂原子(例如2n)的六元杂环芳族基团；含有包括4-6个c原子和2个n原子的桥环的双环基团；含有1-2个杂原子(例如1n)的六元杂环芳族基团；双环基团，其含有具有0-2个杂原子的4元、5元、6元或7元环，该环与另一个具有0-2个杂原子的4元、5元、6元或7元环螺旋扭曲；以及双环基团，其含有具有0-2个杂原子的4元、5元、6元或7元环，该环与另一个具有0-2个杂原子的4元、5元、6元或7元环稠合；其中v的非芳族部分(如果有的话)是饱和的或不饱和的；且其中v未被取代或被一个或多个选自以下的基团取代：-nh2、-oh、-och3、-cn、-f、-cl、-甲基、＝o、-c(＝o)ch3、-c(＝o)ch2oh、-c(＝o)ch2nh2、羟甲基、甲氧基乙基、n-(甲基羰基)氨基、n-(环丙基羰基)氨基、n-甲基氨基羰基、甲基羰基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、n-(甲基羰基)氨基乙基、甲基羰基苯基、叔丁氧羰基哌啶基、n-(叔丁氧羰基)氨基、二氧化-硫代吗啉基、哌啶基、甲基羰基哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基和甲基磺酰基。
17.根据权利要求14所述的药物组合物、试剂盒或包装的药物产品，其中式(i)的w选自-cl、吡啶基和-nhr1，其中r1选自苯基；环己基；含有1-2个杂原子(例如1n、2n、1n1o、1n1s)的五元杂环芳族或非芳族基团；含有1-2个杂原子(例如1n、2n)的六元杂环芳族或非芳族基团；以及双环基团，其含有具有0-2个杂原子的4元、5元、6元或7元环，该环与另一个具有0-2个杂原子的4元、5元、6元或7元环稠合；其中r1的非芳族部分(如果有的话)是饱和的或不饱和的；且其中所述吡啶基和r1未被取代或被一个或多个选自以下的基团取代：-cl、-f、-oh、-sch3、-cn、甲基、乙基、-cf3、＝o、叔丁基、-och(ch3)2、-ocf3、-ochf2、-ch(och3)2、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-n(ch3)2、甲氧基、乙氧基、羟甲基、叔丁基、环丙氧基、环戊基、环丁氧基、n-甲氨基、甲基哌嗪基、甲氨基、甲基哌嗪基、18.一种抑制白细胞介素-1受体相关激酶(irak)例如白细胞介素-1受体相关激酶-4(irak4)的方法，其包括：使irak例如irak4与有效量的呈任意结晶形式或无定形形式的根据权利要求1所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、复合物、溶剂化物、异构体或水合物接触。19.一种改变基因表达或改变转录的方法，其包括使体外或受试者中的细胞与有效量的呈任意结晶形式或无定形形式的根据权利要求1所述的式(i)或其药学上可接受的盐、酯、前药、复合物、溶剂化物、异构体或水合物接触。20.一种用于预防和/或治疗由irak例如irak4介导的或与异常irak例如irak4活性相关的病症或疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的呈任意结晶形式或无定形形式的根据权利要求1所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、复合物、溶剂化物、异构体或水合物；或其药物组合物。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述病症或疾病选自炎症性疾病、感染如病毒、细菌、真菌和寄生虫感染、hiv-1感染、败血症、自身免疫性病症或疾病如类风湿性关节炎和多发性硬化症、痛风、幼年特发性关节炎、muckle-wells病、家族性地中海热、白塞病、成人斯蒂尔病、增殖性疾病如癌症、增生、再狭窄、心脏肥大、白血病、血管内凝血、骨病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病、心血管疾病、纤维化和过敏性疾病、哮喘、特应性皮炎、阿尔茨海默病、激素相关疾病、外伤(手术)、血液透析、缺血性疾病(心肌梗塞)、非感染性肝炎、紫外线辐射、闭合性头部损伤、胰腺炎、牙周炎、移植物抗宿主病和/或移植排斥。22.一种抑制fms样受体酪氨酸激酶(flt3)的方法，其包括使flt3与有效量的呈任意结晶形式或无定形形式的根据权利要求1所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、复合物、溶剂化物、异构体或水合物接触。23.一种用于预防和/或治疗由flt3介导的或与异常flt3活性相关的病症或疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的呈任意结晶形式或无定形形式的根据权利要求1所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、复合物、溶剂化物、异构体或水合物；或其药物组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述病症或疾病选自炎症性疾病、感染如病毒、细菌、真菌和寄生虫感染、hiv-1感染、败血症、自身免疫性病症或疾病如类风湿性关节炎和多发性硬化症、痛风、幼年特发性关节炎、muckle-wells病、家族性地中海热、白塞病、成人斯蒂尔病、增殖性疾病如癌症、增生、再狭窄、心脏肥大、白血病、血管内凝血、骨病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病、心血管疾病、纤维化和过敏性疾病、哮喘、特应性皮炎、阿尔茨海默病、激素相关疾病、外伤(手术)、血液透析、缺血性疾病(心肌梗塞)、非感染性肝炎、紫外线辐射、闭合性头部损伤、胰腺炎、牙周炎、移植物抗宿主病和/或移植排斥。
技术总结
呈任意结晶形式或无定形形式的具有式(I)的白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)/FMS样受体酪氨酸激酶(FLT3)抑制剂，其药学上可接受的盐、酯、前药、复合物、溶剂化物、水合物或异构体。式(I)中，X、X1、X2选自N和C；且U、V和W基团彼此独立地为非氢单价基团。还提供了包含IRAK抑制剂以及预防和/或治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和增殖性疾病等的药物产品。上面提到的白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)可以是IRAK4。IRAK4。IRAK4。
技术研发人员：彭作中 武怡舟 贾继林 雷永华 徐明 董珂珂 马友飞 刘浏 王利莎 胡佳琪 杨民民 王琳 荣亮
受保护的技术使用者：南京药石科技股份有限公司
技术研发日：2021.02.02
技术公布日：2022/10/3