吡咯并吡啶和咪唑并吡啶抗病毒化合物

1.本发明涉及新化合物和用作用于在动物中预防或治疗由瘟病毒引起的感染的药物的新化合物。本发明还涉及用于制备所述新化合物的方法。


背景技术：

2.瘟病毒是黄病毒科中的病毒属。瘟病毒属中的病毒感染哺乳动物，包括牛科(其尤其包括牛、绵羊和山羊)和猪科(其包括各个猪物种)的成员。与此属相关的疾病尤其包括：牛病毒性腹泻(ovine viral diarrhea)、典型猪瘟(classical swine fever)和边界病(border disease)。
3.牛病毒性腹泻(bvd)也称牛病毒性腹泻-粘膜病，是由牛病毒性腹泻病毒(bvdv)引起的急性传染病。bvdv感染导致多种多样的临床征象，部分由于其免疫抑制作用所致，以及对呼吸系统疾病和生育能力具有直接影响。此外，易感母畜在妊娠一定时间段期间的bvdv感染可导致产生持续感染的胎儿，并最终导致持续感染的动物。
4.bvd因其高流行率、持续性和临床后果而被认为是全球畜牧业中最重要的传染病之一。在欧洲，在没有系统性bvd控制的国家中抗体阳性动物的流行率(prevalence)在60％至80％之间。
5.bvdv的传播水平和垂直地发生，其中持续且急性地、短暂性地感染的动物排泄传染性病毒。病毒经由直接接触、身体分泌物和受污染污染物传播，其中病毒能够在环境中持续存在超过两周。持续感染的动物是病毒的最重要来源，持续排出的病毒载量为约急性感染动物的一千倍。
6.在美国商购可得的针对bvdv的超过140种疫苗。不幸的是，疫苗接种并不提供针对bvdv感染的完全保护，因为一些接种过疫苗的牛仍然会感染病毒。目前，没有已知的对于bvdv感染的治愈方法。此外，持续感染的动物无法经由疫苗接种得到保护。
7.因此，本领域需要对bvdv感染的有效治疗和/或预防，其可安全地用于健康动物和持续感染的动物，易于施用并且成本低。


技术实现要素：

8.本发明基于出乎意料的发现，即上述目标中的至少一个可以通过新化合物来实现。
9.本发明提供已显示具有抗病毒活性的新化合物。此外本发明证实了这些化合物有效地抑制瘟病毒的增殖，并且特别是牛病毒性腹泻病毒(bvdv)、典型猪瘟病毒、边界病病毒、非典型猪瘟病毒(atypical porcine pestivirus)或hobi样病毒。因此，这些化合物构成了一类有用的新的有效化合物，其可以用于在动物(优选哺乳动物；更优选牛、猪、绵羊或山羊)中治疗和/或预防由瘟病毒引起的感染。
10.本发明的第一方面提供了一种式(i)的化合物或者其立体异构体或互变异构体，
[0011][0012]
其中，
[0013]
a1是n或ch；
[0014]
a2是n或ch；
[0015]
r1选自由以下各项组成的组：
[0016][0017]
其中波浪线表示与主式(i)的亚甲基接头的连接点；
[0018]
t是选自0、1、2、3和4的整数；
[0019]
r是选自0、1、2、3和4的整数；
[0020]
m是选自0、1、2、3和4的整数；
[0021]
w选自由以下各项组成的组：nr
10
、s或o；
[0022]
q选自由以下各项组成的组：cr
11
或n；
[0023]
y选自由以下各项组成的组：n或cr
12
；
[0024]
v选自由以下各项组成的组：nr
13
、s或o；
[0025]
r2选自由以下各项组成的组：芳基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基；任选地被一个或多个z1取代；
[0026]
各个r3独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0027]
r4选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷
氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z2取代；
[0028]
r5选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z3取代；
[0029]
r6选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z4取代；
[0030]
r7选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z5取代；
[0031]
各个r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0032]
各个r9独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0033]r10
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0034]r11
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0035]r12
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0036]r13
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0037]
各个z1独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0038]
各个z2独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0039]
各个z3独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0040]
各个z4独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0041]
各个z5独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0042]
或者其溶剂化物、水合物、盐或前药。
[0043]
在一些实施方案中，本发明还包括式(i)的化合物或者其立体异构体或互变异构体，
[0044][0045]
其中，
[0046]
a1是n或ch；
[0047]
a2是n或ch；
[0048]
r1选自由以下各项组成的组：选自由以下各项组成的组：
[0049][0050]
其中波浪线表示与主式(i)的亚甲基接头的连接点；
[0051]
t是选自0、1、2、3和4的整数；
[0052]
r是选自0、1、2、3和4的整数；
[0053]
m是选自0、1、2、3和4的整数；
[0054]
w选自由以下各项组成的组：nr
10
、s或o；
[0055]
q选自由以下各项组成的组：cr
11
或n；
[0056]
y选自由以下各项组成的组：n或cr
12
；
[0057]
v选自由以下各项组成的组：nr
13
、s或o；
[0058]
r2选自由以下各项组成的组：芳基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z1取代；
[0059]
各个r3独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0060]
r4选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷
氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z2取代；
[0061]
r5选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z3取代；
[0062]
r6选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z4取代；
[0063]
r7选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z5取代；
[0064]
各个r8独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0065]
各个r9独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0066]r10
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0067]r11
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0068]r12
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0069]r13
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0070]
各个z1独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0071]
各个z2独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0072]
各个z3独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0073]
各个z4独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0074]
各个z5独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0075]
其中当r1是并且y是n时，那么r2不是苯基；
[0076]
条件是，所述化合物不是：
[0077]
2-(3-氟-3
′
，4
′‑
二甲基-联苯基-4-基)-5-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶；
[0078]
或者其溶剂化物、水合物、盐或前药。
[0079]
根据第二方面，本发明还涵盖一种药物组合物，其包含一种或多种药用赋形剂以及治疗有效量的根据本发明第一方面的化合物。
[0080]
根据第三方面，本发明还涵盖根据本发明第一方面的化合物或根据本发明第二方面的药物组合物，其用作药物。
[0081]
根据第四方面，本发明还涵盖根据本发明第一方面的化合物或根据本发明第二方面的药物组合物，其用作用于在动物(优选哺乳动物，更优选牛、猪、绵羊或山羊)中预防和/或治疗由瘟病毒引起的感染的药物。
[0082]
现在将进一步描述本发明。在以下段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。除非有明确相反指示，否则如此定义的每个方面可以与任何其他方面或多个方面组合。特别地，被指示为优选或有利的任何特征可以与被指示为优选或有利的任何其他一个或多个特征组合。
[0083]
独立权利要求和从属权利要求阐述了本发明的特定和优选特征。在适当的情况下，来自从属权利要求的特征可以与独立权利要求或其他从属权利要求的特征组合。
附图说明
[0084]
本发明的具体实施方案的附图的以下描述本质上仅是示例性的并且不意图限制本教导、它们的应用或用途。
[0085]
图1表示描绘了相对于用化合物i(2mg/kg体重，每天3次，以8h间隔时间)治疗后的天数的病毒血症小牛的数量(％)以及在用bvdv攻击后未治疗的对照的图表。化合物连续施用7天。
[0086]
图2表示描绘了相对于用化合物i(2mg/kg体重，每天3次，以8h间隔时间)治疗后的天数的血清转化小牛的数量(％)以及在用bvdv攻击后未治疗的对照的图表。化合物连续施用7天。
[0087]
图3表示描绘了在用化合物cpd-7(5mg/kg体重，每天2x，连续10天)治疗的小牛和仅接受稀释剂的小牛中相对于毒性bvdv攻击后的天数的毒性bvdv攻击后的小牛的临床评分(最高临床评分为2.8)的图表。
[0088]
图3表示描绘了在用化合物cpd-10(5mg/kg体重，每天2x，连续10天)治疗的小牛和仅接受稀释剂的小牛中相对于毒性bvdv攻击后的天数的毒性bvdv攻击后的小牛的临床评分(最高临床评分为2.8)的图表。
具体实施方式
[0089]
在描述本发明之前，应理解本发明不限于所描述的特定过程、方法和化合物，因为这样的过程、方法和化合物当然可以变化。还应理解，本文中使用的术语并不意图是限制性的，因为本发明的范围将仅由所附权利要求限制。
[0090]
当描述本发明的化合物和过程时，除非上下文另有说明，否则所使用的术语应根据以下定义进行解释。
[0091]
如在说明书和所附权利要求中使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一种”、“一个”和“该”包括单数和复数指代。例如，“一种化合物”是指一种化合物或多于一种的化合物。
[0092]
如本文中使用的，术语“包括(comprising)”、“包含(comprises)”和“含有(comprised of)”与“包括(including)”、“包括(includes)”或“含有(including)”、“包含(contains)”同义，并且是包容性或开放式的，而不排除额外的、非述及的成员、要素或方法步骤。术语“包括”、“包含”和“含有”还包括术语“由...组成(consisting of)”。
[0093]
如本文中使用的，提及可测量的值如参数、量、持续时间等时，术语“约”当意在涵盖指定值的+/-10％或更小、优选地+/-5％或更小、更优选地+/-1％或更小并且还更优选地+/-0.1％或更小的变化，只要这样的变化适合在所公开的发明中事实。应当理解，修饰语“约”所提及的值本身也被具体且优选地公开的。
[0094]
如本文中使用的，当两个或多个项目的列举中使用时，术语“和/或”意指所列项目中的任何一个可以通过自身采用或者可以采用所列项目中的两个或更多个的任何组合。例如，如果一个列举被描述为包含组a、b和/或c，则该列表可以包含单独的a、单独的b、单独的c、组合的a和b、组合的a和c、组合的b和c或者组合的a、b和c。
[0095]
通过端点对数值范围的叙述包括所有整数，并且在适当的情况下，包含在该范围内的分数(例如，当提及例如多个要素时，1至5可以包括1、2、3、4，并且当提及例如测量值时还可以包括1.5、2、2.75和3.80)。端点的叙述还包括端点值本身(例如，1.0至5.0包括1.0和5.0)。本文所叙述的任何数值范围意图包括其中包含的所有子范围。
[0096]
在整个说明书中对“一个实施方案”或“一种实施方案”的提及意指关于该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在整个说明书的各个地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在一种实施方案中”不一定都指代相同的实施方案，但是可以指代相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，如对于本领域技术人员根据本公开内容将明显的是，特定的特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合。此外，虽然本文描述的一些实施方案包括一些但不包括在其他实施方案中的其他特征，但不同实施方案的特征的组合意味着在本发明的范围内，并且形成如本领域技术人员将理解的不同实施方案。例如，在所附权利要求中，任何要求保护的实施方案可以以任何组合使用。
[0097]
除非另有定义，否则用于公开本发明的所有术语，包括技术和科学术语，都具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。借助于进一步的指导，包括了在描述中使用的术语的定义以更好地理解本发明的教导。
[0098]
当描述本发明时，除非上下文另有说明，否则所使用的术语应根据以下定义来解释。
[0099]
上述术语和说明书中使用的其他术语是本领域技术人员所熟知的。
[0100]
无论何时在本文中使用术语“取代的”，其意在表明在使用“取代的”的表达中所指示的原子上的一个或多个氢原子被从所指示的组中的选择项所替代，条件是不超过所指示的原子的正常化合价，并且取代产生化学稳定的化合物，即足够稳固以经受从反应混合物中分离的化合物。
[0101]
术语“卤代”或“卤素”作为一个基团或基团的部分，是对于氟、氯、溴、碘的通用术语。
[0102]
如本文中使用的，术语“羟基”或“羟基”是指基团-oh。
[0103]
如本文中使用的，术语“氰基”是指基团-c＝n。
[0104]
如本文中使用的，术语“氨基”是指-nh2基团。
[0105]
如本文中使用的，术语“硝基”是指-no2基团。
[0106]
作为一个基团或基团的部分的术语
″c1-6
烷基
″
是指式-c
nh2n+1
的烃基，其中n是1至6范围内的数。烷基可以是直链或支链的，并且可以如本文所指示的被取代。因此，例如，“c
1-6
烷基”包括所有具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体。例如，“c
1-5
烷基”包括所有具有1至5个碳原子的直链或支链烷基，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)；戊基及其异构体。例如，“c
1-4
烷基”包括所有具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)。例如“c
1-3
烷基”包括所有具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基。
[0107]
如本文中使用的，术语“三氟甲基”是指基团-cf3。
[0108]
如本文中使用的，术语“二氟甲基”是指基团-chf2。
[0109]
如本文中使用的，术语“三氟甲氧基”是指基团-ocf3。
[0110]
如本文中使用的，术语“二氟甲氧基”是指基团-ochf2。
[0111]
作为一个基团或基团的部分的术语“c
1-6
烷氧基
″
或“c
1-6
烷基氧基”是指具有式-orb的基团，其中rb是如上文所定义的c
1-6
烷基。合适c
1-6
烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
[0112]
作为一个基团或基团的部分的术语“c
3-8
环烷基”是指这样的环状烷基，其是具有1个或多个环状结构并且包含3至8个碳原子、优选3至6个、更优选5至6个碳原子的一价饱和烃基。环烷基包括所有含有一个或多个环的饱和烃基，包括单环或双环基团。多环环烷基的其他环可以通过一个或多个螺原子稠合、桥接和/或接合。c
3-8
环烷基的实例包括但不限于环辛基、环庚基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0113]
作为一个基团或基团的部分的术语“芳基”是指具有单环(即苯基)或稠合在一起(例如萘基)或共价连接的多个芳环的多不饱和芳族烃基，典型地包含6至12个碳原子；其中至少一个环是芳族的，优选包含6至10个碳原子，其中至少一个环是芳族的。芳环可以任选地包括与其稠合的一至两个额外的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。合适芳基的实例包括c
6-12
芳基，优选c
6-10
芳基，更优选c
6-8
芳基。芳基的非限制性实例包括苯基、联苯基、亚联苯基(biphenylyl)或者1-或2-萘基；5-或6-萘满基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基、4-、5-、6或7-茚基、4-或5-茚满基、5-、6-、7-或8-四氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基和1，4-二氢萘基；1-、
2-、3-、4-或5-芘基。
[0114]
如本文中使用的，术语“吡唑基”(也称为“1h-吡唑基”和“1，2-二唑基”)包括吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基和吡唑-5-基。
[0115]
如本文中使用的，术语“吡啶基”(也称为
″
吡啶基
″
)包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基(也称为2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)。
[0116]
如本文中使用的，术语“噻吩基”(也称为
″
噻吩基
″
)包括噻吩-2-基和噻吩-3-基(也称为噻吩-2-基和噻吩-3-基)。
[0117]
无论何时在本发明中使用，术语“本发明的化合物”或类似术语意在包括通式(i)的化合物及其任何亚组。该术语还指代表1中所示的化合物及其衍生物、n-氧化物、盐、溶剂化物、水合物、互变异构体形式、类似物、前药、酯和代谢物，以及它们的季铵化的氮类似物。所述化合物的n-氧化物形式意在包括其中一个或若干个氮原子被氧化成所谓的n-氧化物的化合物。
[0118]
如本文所使用的且除非另有说明，否则术语“立体异构体”是指本文中的结构式的化合物可能具有的所有可能的不同异构体和构象形式，特别是所有可能的立体化学和构象异构体形式、所有非对映异构体、对映异构体和/或基本分子结构的构象异构体。本发明的一些化合物可以以不同的互变异构体形式存在，所有的后者都包括在本发明的范围内。
[0119]
本发明包括式(i)的所有可能的立体异构体化合物及其任何亚组。当期望化合物作为单一对映异构体时，其可以通过立体有择合成、通过拆分最终产物或任何方便的中间体、或通过手性色谱法(其各自在本领域是已知的)获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可通过本领域已知的任何合适方法进行。参见例如e.l.eliel，s.h.wilen和l.n.mander的《有机化合物的立体化学(stereochemistry of organic compounds)》(wiley-interscience，1994)，关于立体化学通过引用并入。结构异构体是这样一种类型的异构体，其中具有相同分子式的分子具有不同的键合模式和原子组织。在结构异构体经由低能垒而可相互转化的情况下，可能会发生互变异构体异构化(“互变异构”)。这可以在含有例如亚氨基、酮基或肟基团的本发明化合物中采取质子互变异构的形式，或在含有芳族部分的化合物中采取所谓的价互变异构的形式。
[0120]
如本文中使用的，术语“前药”是指药理学上可接受的衍生物如酯、酰胺和磷酸酯，使得所得衍生物的体内生物转化产物是活性药物。将一般性描述前药的goodman和gilman的参考文献(the pharmacological basis of therapeutics，8th ed，mcgraw-hill，int.ed.1992，“biotransformation of drugs”，13-15页)结合于此。本发明化合物的前药可以通过以使得修饰在常规操作中或在体内被解离成母体组分的方式对存在于所述组分中的官能团修饰来制备。例如在wo99/33795、wo 99/33815、wo 99/33793和wo 99/33792中描述了前药的典型实例，所有这些文献都通过引用并入本文。前药的特征在于增加的生物利用度并且容易在体内代谢成活性抑制剂。如本文中使用的，术语“前药”是指将被修饰以形成药物物种的任何化合物，其中修饰可在体内或体外发生，并且可在前体药物到达指示施用药物的身体的区域之前或之后发生。
[0121]
现在阐述本发明的化合物和方法的优选陈述(特征)和实施方案。除非有明确相反指示，否则如此定义的本发明的每个陈述和实施方案可以与任何其他陈述和/或实施方案组合。特别地，被指示为优选或有利的任何特征可以与被指示为优选或有利的任何其他一
个特征或多个特征组合。
[0122]
本发明的第一方面提供了一种式(i)的化合物或者其立体异构体或互变异构体，
[0123][0124]
其中，
[0125]
a1是n或ch；
[0126]
a2是n或ch；
[0127]
r1选自由以下各项组成的组：项组成的组：
[0128]
其中波浪线表示与主式(i)的亚甲基接头的连接点；
[0129]
t是选自0、1、2、3和4的整数；
[0130]
r是选自0、1、2、3和4的整数；
[0131]
m是选自0、1、2、3和4的整数；
[0132]
w选自由以下各项组成的组：nr
10
、s或o；
[0133]
q选自由以下各项组成的组：cr
11
或n；
[0134]
y选自由以下各项组成的组：n或cr
12
；
[0135]
v选自由以下各项组成的组：nr
13
、s或o；
[0136]
r2选自由以下各项组成的组：芳基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z1取代；
[0137]
各个r3独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧
基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0138]
r4选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z2取代；
[0139]
r5选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z3取代；
[0140]
r6选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z4取代；
[0141]
r7选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z5取代；
[0142]
各个r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0143]
各个r9独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0144]r10
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0145]r11
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0146]r12
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0147]r13
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0148]
各个z1独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0149]
各个z2独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0150]
各个z3独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0151]
各个z4独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0152]
各个z5独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0153]
或者其溶剂化物、水合物、盐或前药。
[0154]
在一些实施方案中，本发明的化合物是式(i)的化合物或者其立体异构体或互变异构体，
[0155][0156]
其中，
[0157]
a1是n或ch；
[0158]
a2是n或ch；
[0159]
r1选自由以下各项组成的组：
[0160][0161]
其中波浪线表示与主式(i)的亚甲基接头的连接点；
[0162]
t是选自0、1、2、3和4的整数；
[0163]
r是选自0、1、2、3和4的整数；
[0164]
m是选自0、1、2、3和4的整数；
[0165]
w选自由以下各项组成的组：nr
10
、s或o；
[0166]
q选自由以下各项组成的组：cr
11
或n；
[0167]
y选自由以下各项组成的组：n或cr
12
；
[0168]
v选自由以下各项组成的组：nr
13
、s或o；
[0169]
r2选自由以下各项组成的组：芳基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基被一个或多个z1取代；
o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；
[0186]
其中当r1是并且y是n时，那么r2不是苯基；
[0187]
条件是，所述化合物不是：
[0188]
2-(3-氟-3
′
，4
′‑
二甲基-联苯基-4-基)-5-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶；
[0189]
或者其溶剂化物、水合物、盐或前药。
[0190]
在一些实施方案中，根据本发明的化合物具有结构式(ia)、(ib)或(ic)
[0191][0192][0193]
其中，r1和r2具有如本文中所定义的相同含义。
[0194]
在一些实施方案中，所述化合物具有根据式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的结构，其中r1选自由以下各项组成的组：选自由以下各项组成的组：
其中
[0195]
n是选自0、1、2、3、4和5的整数；优选地n选自0、1、2和3；
[0196]
q是选自0、1、2、3、4和5的整数；优选地q选自0、1、2和3；
[0197]
并且其中r3、r4、r7、r8、r9、z3、z4、w、q、y、v、t、r和m具有如本文中所定义的相同含义。
[0198]
在一些实施方案中，所述化合物具有根据式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的结构，其中r1选自由以下各项组成的组：项组成的组：其中
[0199]
q是选自0、1、2、3、4和5的整数；优选地q选自0、1、2和3；
[0200]
并且其中r3、r7、r9、z4、w、y、t和m具有如本文中所定义的相同含义。
[0201]
在一些实施方案中，所述化合物具有根据式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的结构，其中w是nh、s或o。
[0202]
在一些实施方案中，所述化合物具有根据式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的结构，其中t是选自0、1、2和3的整数；优选地t选自1、2和3。
[0203]
在一些实施方案中，所述化合物具有根据式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的结构，其中y是n或ch。
[0204]
在一些实施方案中，所述化合物具有根据式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的结构，其中q是选自1、2、3和4的整数；优选地q选自1、2和3。
[0205]
在一些实施方案中，所述化合物具有根据式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的结构，其中m是选自0、1、2和3的整数；优选地m选自0、1和2。
[0206]
在一些实施方案中，所述化合物具有根据式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的结构，其中r1是其中r9和m具有如本文中所定义的相同含义。
[0207]
在一些实施方案中，所述化合物具有根据式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的结构，其中r1是其中r3、w和t具有如本文中所定义的相同含义。
[0208]
在一些实施方案中，所述化合物具有根据式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的结构，其中r1是其中r4、r5和q具有如本文中所定义的相同含义；优选地r1是其中n是选自0、1、2、3、4的整数，r4、z3具有如本文中所定义的相同含义；优选地r1是其中n是选自0、1、2、3、4的整数，r4和z3具有如本文中所定义的相同含义；
[0209]
在一些实施方案中，所述化合物具有根据式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的结构，其中r1是其中r6、r7和y具有如本文中所定义的相同含义；优选地r1是其中q是选自0、1、2、3、4的整数，r7、z4和y具有如本文中所定义的相同含义；优选地r1是其中q是选自0、1、2、3、4的整数，r7和z4具
有如本文中所定义的相同含义。
[0210]
在一些实施方案中，所述化合物具有根据式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的结构，其中r2选自由以下各项组成的组：芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基，其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个、两个或三个z1取代。
[0211]
在一些实施方案中，所述化合物具有根据式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的结构，其中z1选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、-o(ch2)2oh、氰基。
[0212]
在一些实施方案中，所述化合物具有根据式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的结构，其选自由以下各项组成的组：
[0213]-1-[[2-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基]苯并三唑；
[0214]-1-[[2-(2-氟苯基)吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基]苯并三唑；
[0215]-2-[[2-(2-氟苯基)吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基]-5-甲基-1，3-苯并噁唑；
[0216]-2-[[2-(2-氟苯基)吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基]-6-甲基-1，3-苯并噻唑；
[0217]-2-[[2-(1，5-二甲基吡唑-4-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基]-6-甲基-1，3-苯并噻唑；
[0218]-2-[[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基]-6-甲基-1，3-苯并噻唑；
[0219]-[2-[6-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]苯基]甲醇；
[0220]-2-[4-氟-3-[6-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]苯氧基]乙醇；
[0221]-1-[[2-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基]苯并三唑；
[0222]-1-[[2-(2-氟苯基)吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基]苯并三唑；
[0223]-2-[[2-(2-氟苯基)吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基]-5-甲基-1，3-苯并噁唑；
[0224]-2-[[2-(2-氟苯基)吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基]-6-甲基-1，3-苯并噻唑；
[0225]-2-[[2-(1，5-二甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基]-6-甲基-1，3-苯并噻唑；
[0226]-2-[[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基]-6-甲基-1，3-苯并噻唑；
[0227]-[2-[5-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯基]甲醇；
[0228]-2-[4-氟-3-[5-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯氧基]乙醇；
[0229]-[3-[6-(苯并三唑-1-基甲基)吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-氟-苯氧基]甲醇；
[0230]-1-[[2-(2-甲氧基苯基)吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基]苯并三唑；
[0231]-[2-[6-(苯并三唑-1-基甲基)吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]苯基]甲醇；
[0232]-4-[6-(苯并三唑-1-基甲基)吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]苯甲腈；
[0233]-1-[[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基]苯并三唑；
[0234]-2-[[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基]-5-甲基-1，3-苯
并噁唑；
[0235]-1-[[2-(1，5-二甲基吡唑-4-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基]苯并三唑；
[0236]-[2-[6-[(6-甲基-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]苯基]甲醇；
[0237]-1-[[2-(1，5-二甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基]苯并三唑；
[0238]-2-[3-[5-(苯并三唑-1-基甲基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-4-氟-苯氧基]乙醇；
[0239]-1-[[2-(2-甲氧基苯基)吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基]苯并三唑；
[0240]-[2-[5-(苯并三唑-1-基甲基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯基]甲醇；
[0241]-4-[5-(苯并三唑-1-基甲基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯甲腈；
[0242]-1-[[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基]苯并三唑
[0243]-[2-[5-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯基]甲醇；
[0244]-2-[[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基]-5-甲基-1，3-苯并噁唑；
[0245]-[2-[5-[(6-甲基-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯基]甲醇；
[0246]-2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5-[(6-甲基-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶；
[0247]-2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑；
[0248]-2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噻唑；
[0249]-2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑；
[0250]-5-氯-2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑；
[0251]-6-氯-2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑；
[0252]-2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)萘并[2，1-d]噻唑；
[0253]-3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑；
[0254]-2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噁唑；
[0255]-2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噁唑；
[0256]-3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑；
[0257]-2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲
基苯并[d]噁唑；
[0258]-1-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并[d][1，2，3]三唑；
[0259]-2-((2-(1，3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑；
[0260]-2-((2-(1，3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噻唑；
[0261]-2-((2-(1，3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噁唑；
[0262]-3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(1，3，5-三甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑；
[0263]-2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑；
[0264]-2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噻唑；
[0265]-2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噁唑；
[0266]-3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑；
[0267]-2-((2-(2-甲氧基苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑；
[0268]-3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(2-甲氧基苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑；
[0269]-1-((2-(2-甲氧基苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并[d][1，2，3]三唑；
[0270]-2-((2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑；
[0271]-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑；
[0272]-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噻唑；
[0273]-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑；
[0274]-6-氯-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑；
[0275]-5-氯-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑；
[0276]-(2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)甲醇；
[0277]-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-苯基噻唑；
[0278]-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-4-甲基-5-苯基噻唑；
[0279]-5-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶；
[0280]-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噁唑；
[0281]-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噁唑；
[0282]-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑；
[0283]-3-(2，4-二氟苯基)-5-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑；
[0284]-3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑；
[0285]-2-(2-氟苯基)-5-((6-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶；
[0286]-5-((6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶；
[0287]-1-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并[d][1，2，3]三唑；
[0288]-3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(3-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑；
[0289]-1-((2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并[d][1，2，3]三唑；
[0290]-2-(4-氟-3-(5-((6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯氧基)乙-1-醇；
[0291]-2-(3-(5-((3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)乙-1-醇；
[0292]-4-(5-((3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲腈；
[0293]
3-(5-((3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-n，n-二甲基苯胺；
[0294]
(2-(5-((6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇；
[0295]
(2-(5-((3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇；
[0296]
3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(5-甲基噻吩-2-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑；
[0297]
3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(5-甲基噻吩-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑；
[0298]
3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(4，5-二甲基噻吩-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑。
[0299]
根据第二方面，本发明还涵盖一种药物组合物，其包含一种或多种药用赋形剂以及治疗有效量的根据本发明第一方面的化合物。
[0300]
本发明人通过体内研究首次证实了本发明的化合物在治疗病毒感染方面是有效的。因此，在进一步和第三方面，本发明还涵盖根据本发明第一方面的化合物或根据本发明第二方面的药物组合物，其用作药物。根据第四方面，本发明还涵盖根据本发明第一方面的
化合物或根据本发明第二方面的药物组合物，其用作用于在动物(优选哺乳动物；更优选牛、猪、绵羊或山羊)中预防和/或治疗由瘟病毒引起的感染的药物。在特别的实施方案中，动物是奶牛，最特别地是小牛。
[0301]
在特别的实施方案中，与现有技术化合物相比，所要求保护的化合物的抗瘟病毒活性如抗bvd活性是特别强的。在特别的实施方案中，本发明的化合物具有低毒性。
[0302]
在一些实施方案中，本发明还涵盖根据本发明第一方面的化合物，或化合物2-(3-氟-3
′
，4
′‑
二甲基-联苯基-4-基)-5-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶，其用作用于在动物(优选哺乳动物；更优选牛、猪、绵羊或山羊)中预防和/或治疗由瘟病毒引起的感染的药物。
[0303]
在本发明的一些实施方案中，瘟病毒感染是由牛病毒性腹泻病毒、典型猪瘟病毒、边界病病毒、非典型猪瘟病毒或hobi样病毒引起的感染。
[0304]
本发明还考虑了一种预防和/或治疗由牛病毒性腹泻病毒引起的感染的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所定义的化合物或如本文所定义的药物组合物，其中受试者是动物；优选哺乳动物；更优选牛、猪、绵羊或山羊。
[0305]
本技术提供式(i)的化合物或者立体异构体或互变异构体，其中
[0306]
a1是n或ch；
[0307]
a2是n或ch；
[0308]
r1选自由以下各项组成的组：项组成的组：
[0309]
其中波浪线表示与主式(i)的亚甲基接头的连接点；
[0310]
t是选自0、1、2、3和4的整数；优选地t选自0、1、2、3；优选地t选自0、1和2；优选地t选自1和2；优选地t是1；
[0311]
r是选自0、1、2、3和4的整数；优选地r选自0、1、2、3；优选地r选自0、1和2；优选地r选自0和1；优选地r是0；
[0312]
m是选自0、1、2、3和4的整数；优选地m选自0、1、2、3；优选地m选自0、1和2；优选地m
选自0和1；优选地m是0；
[0313]
w选自由以下各项组成的组：nr
10
、s或o；优选地w选自nh、s或o；优选地w是s；优选地w是o；
[0314]
q选自由以下各项组成的组：n或cr
11
；优选地q选自n或ch；
[0315]
y选自由以下各项组成的组：n或cr
12
；优选地y选自n或ch；优选地y是n；
[0316]
v选自由以下各项组成的组：nr
13
、s或o；优选地v选自nh、s或o；优选地v是s；优选地v是o；
[0317]
在特别实施方案中，r1中的w是s或o；在特别实施方案中，r1中的v是s。
[0318]
r2选自由以下各项组成的组：芳基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z1取代；优选地r2是c
1-12
芳基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；优选地r2是c
1-10
芳基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；优选地r2是芳基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r2是c
1-12
芳基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r2是c
1-10
芳基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；
[0319]
各个r3独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；优选地r3是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；优选地r3是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-3
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；优选地r3是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；
[0320]
r4选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z2取代；优选地r4是氢、卤代、c
1-6
烷基、c
1-12
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；优选地r4是氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r4是氢、卤代、c
1-6
烷基、c
1-12
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r4是氢、卤代、c
1-6
烷基、c
1-10
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；
[0321]
r5选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z3取代；优选地r5是氢、卤代、c
1-6
烷基、c
1-12
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；优选地r5是氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r5是氢、卤代、c
1-6
烷基、c
1-12
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r5是氢、卤代、c
1-6
烷基、c
1-10
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧
基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；
[0322]
r6选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z4取代；优选地r6是氢、卤代、c
1-6
烷基、c
1-12
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；优选地r6是氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r6是氢、卤代、c
1-6
烷基、c
1-12
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r6是氢、卤代、c
1-6
烷基、c
1-10
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；
[0323]
r7选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z5取代；优选地r7是氢、卤代、c
1-6
烷基、c
1-12
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；优选地r7是氢、卤代、c
1-6
烷基、芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r7是氢、卤代、c
1-6
烷基、c
1-12
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r7是氢、卤代、c
1-6
烷基、c
1-10
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；
[0324]
各个r8选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；优选地r8是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；优选地r8是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-3
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；优选地r8是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；
[0325]
各个r9选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；优选地r9是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；优选地r9是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-3
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；优选地r9是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；
[0326]r10
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；优选地r
10
是氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基；优选地r
10
是氢、c
1-3
烷基、c
5-6
环烷基；
[0327]r11
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；优选地r
11
是氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基；优选地r
11
是氢、c
1-3
烷基、c
5-6
环烷基；
[0328]r12
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；优选地r
12
是氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基；优选地r
12
是氢、c
1-3
烷基、c
5-6
环烷基；
[0329]r13
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；优选地r
13
是氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基；优选地r
13
是氢、c
1-3
烷基、c
5-6
环烷基；
[0330]
各个z1独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；优选地z1是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z1是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-3
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z1是卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、乙基、丙基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z1是f、c1、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；
[0331]
各个z2独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；优选地z2是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z2是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-3
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z2是卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、乙基、丙基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z2是f、cl、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；
[0332]
各个z3独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；优选地z3是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z3是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-3
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z3是卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、乙基、丙基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z3是f、cl、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；
[0333]
各个z4独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；优选地z4是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z4是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-3
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z4是卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、乙基、丙基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z4是f、cl、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；
[0334]
各个z5独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、
基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r5是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、苯基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基。
[0341]
在一些实施方案中，r6选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、c
1-12
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z4取代；优选地r6是氢、卤代、c
1-4
烷基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r6是氢、卤代、c
1-3
烷基、c
1-10
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r6是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、苯基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基。
[0342]
在一些实施方案中，r7选自由以下各项组成的组：氢、卤代、c
1-6
烷基、c
1-12
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑基、吡啶基、噻吩基；其中所述芳基、吡唑基、吡啶基或噻吩基任选地被一个或多个z5取代；优选地r7是氢、卤代、c
1-4
烷基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r7是氢、卤代、c
1-3
烷基、c
1-10
芳基、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基；优选地r7是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、苯基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩基。
[0343]
在一些实施方案中，r8选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；氰基、硝基、-cooh；优选地r8是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；优选地r8是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-3
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；优选地r8是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3。
[0344]
在一些实施方案中，r9选自由以下各项组成的组：氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；氰基、硝基、-cooh；优选地r9是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；优选地r9是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-3
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3；优选地r9是氢、卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3。
[0345]
在一些实施方案中，r
10
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；优选地r
10
是氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基；优选地r
10
是氢、c
1-3
烷基、c
5-6
环烷基。
[0346]
在一些实施方案中，r
11
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；优选地r
11
是氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基；优选地r
11
是氢、c
1-3
烷基、c
5-6
环烷基。
[0347]
在一些实施方案中，r
12
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；优选地r
12
是氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基；优选地r
12
是氢、c
1-3
烷基、c
5-6
环烷基。
[0348]
在一些实施方案中，r
13
选自由以下各项组成的组：氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；优选地r
13
是氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基；优选地r
13
是氢、c
1-3
烷基、c
5-6
环烷基。
[0349]
在一些实施方案中，各个z1独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；优选地z1是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z1是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-3
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z1是卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、乙基、丙基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z1是f、cl、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基。
[0350]
在一些实施方案中，各个z2独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；优选地z2是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z2是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-3
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z2是卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、乙基、丙基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z2是f、cl、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基。
[0351]
在一些实施方案中，各个z3独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；优选地z3是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z3是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-3
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z3是卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、乙基、丙基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z3是f、cl、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基。
[0352]
在一些实施方案中，各个z4独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；优选地z4是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z4是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧
基、羟基、c
1-3
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z4是卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、乙基、丙基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z4是f、cl、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基。
[0353]
在一些实施方案中，各个z5独立地选自由以下各项组成的组：卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-6
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-6
烷基、-ch2oh、氨基、-n(ch3)2、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基、硝基、-cooh；优选地z5是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-4
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z5是卤代、三氟甲基、二氟甲基、c
1-3
烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-3
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z5是卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、甲基、乙基、丙基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基；优选地z5是f、cl、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、c
1-4
烷基、-ch2oh、-ch2n(ch3)2、-o(ch2)2oh、-o(ch2)2och3、氰基。
[0354]
本发明特别优选的化合物是下文表1、2和3中列出的式(ia)、(ib)或(ic)的那些化合物：
[0355]
表1
[0356]
[0357]
[0358][0359]
表2
[0360]
[0361]
[0362][0363]
表3
[0364]
[0365]
[0366]
[0367]
[0368][0369]
本发明的化合物可以是盐的形式，优选药用盐的形式，如下面一般描述的。合适药用有机和/或无机酸的一些优选但非限制性实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸和柠檬酸，以及本身已知的其他药用酸(关于其可参考下面提到的现有技术)。
[0370]
当本发明的化合物含有酸性基团和碱性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐，并且这样的化合物在本发明的范围内。当本发明的化合物含有供氢杂原子(例如nh)时，本发明还涵盖通过将所述氢原子转移到分子内的碱性基团或原子而形成的盐和/或异构体。
[0371]
式(i)的化合物及其任何亚组的药用盐包括其酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、环拉酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星(benzathin)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。对于合适的盐的综述，参见stahl和wermuth的handbook of pharmaceutical salts：properties，selection，and use(药用盐手册：性质、选择和用途)(wiley-vch，2002)，这些文献通过引用并入本文。
[0372]
本发明的化合物可以以从在完全无定形到完全结晶范围内的固态连续体存在。术语“无定形”是指其中材料在分子水平上缺乏长程有序的状态，并且取决于温度，可表现出固体或液体的物理特性。典型地，这样的材料不会给出独特的x射线衍射图，并且虽然表现出固体的特性，但是更正式地被描述为液体。在加热后，会发生从固态到液态的性质变化，其特征在于状态的变化，典型地是二级变化(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指这样一种固相，其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构，并给出具有明确峰的独特x射线衍射图。这样的材料在充分加热时也会表现出液体的特性，但从固体到液体的变化以相变为特征，典型地是一级相变(“熔点”)。
[0373]
式(i)化合物的药用盐可以通过这些方法中的一种或多种来制备：
[0374]
(i)通过使式(i)化合物与所需酸反应；
[0375]
(ii)通过使式(i)化合物与所需碱反应；
[0376]
(iii)通过从式(i)化合物的合适前体除去酸或碱不稳定的保护基，或通过使用所需的酸将合适的环状前体例如内酯或内酰胺开环；或者
[0377]
(iv)通过与合适的酸反应或借助于合适的离子交换柱将式(i)化合物的一种盐转化为另一种盐。
[0378]
所有这些反应典型地在溶液中进行。盐可以从溶液中沉淀出来并通过过滤收集或者可以通过蒸发溶剂来回收。盐中的电离程度可以从完全电离到几乎未电离而变化。
[0379]
本发明的化合物也可以以非溶剂化物和溶剂化物形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明化合物和一种或多种药用溶剂分子例如乙醇的分子配合物。当所述溶剂是水时，采用术语“水合物”。
[0380]
当前采用的有机水合物分类系统是定义分离位点、通道或金属离子配位水合物的
分类系统-参见k.r.morris的polymorphism in pharmaceutical solids(药物固体中的多晶型)(ed.h.g.british，marcel dekker，1995)，将其通过引用并入本文。分离位点水合物是其中水分子通过介入有机分子而从彼此直接接触中分离出来的水合物。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，在那里它们与其他水分子相邻。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子键合。
[0381]
当溶剂或水紧密结合时，配合物将具有明确的化学计量，而与湿度无关。然而，当溶剂或水的结合较弱时，如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这样的情况下，非化学计量将成为常态。
[0382]
本发明范围内还包括多组分配合物(除盐和溶剂化物以外)，其中药物和至少一种其他组分以化学计量或非化学计量的量存在。这种类型的配合物包括包合物(药物-宿主包合配合物)和共晶。后者典型地被定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子组分的结晶配合物，但也可以是中性分子与盐的配合物。共晶可通过熔融结晶、通过从溶剂中重结晶或通过将组分一起物理研磨来制备-参见o.almarsson and m.j.zaworotko的chem commun，17，1889-1896，(2004)，将其通过引用并入本文。对于多组分配合物的一般综述，参见haleblian的j pharm sci，64(8)，1269-1288，(1975年8月)，将其通过引用并入本文。
[0383]
当经受合适的条件时，本发明的化合物还可以以介晶状态(中间相或液晶)存在。介晶状态介于真正结晶状态和真正液态(熔体或溶液)之间的中间状态。作为温度变化的结果而产生的介晶现象被描述为“热致的”，而由添加第二组分(如水或另一溶剂)产生的介晶现象被描述为“溶致的”。具有形成溶致中间相的潜力的化合物被描述为“两亲性的”，并且由具有离子型极性头基(如-coo-na
+
、-coo-k
+
或-so
3-na
+
)或非离子型极性头基(如-n-n
+
(ch3)3)的分子组成。对于有关更多的信息，参见n.h.hartshornehe a.stuart的crystals and the polarizing microscope(晶体和偏光显微镜)，第4版(edward arnold，1970)，将其通过引用并入本文。
[0384]
对式(i)的化合物或其任何亚组的所有提及都包括提及其盐、溶剂合物、多组分配合物和液晶，以及提及其盐的溶剂合物、多组分配合物和液晶。
[0385]
本发明的化合物包括如上文定义的式(i)的化合物或其任何亚组，包括其所有多晶型物和晶体习性、如下文定义的其前药和异构体(包括光学、几何和互变异构体)以及同位素标记的式(i)的化合物。
[0386]
此外，虽然一般而言，关于本发明化合物的盐，药用盐是优选的，但是应注意本发明在其最广义上也包括非药用盐，其可例如用于本发明化合物的分离和/或纯化。
[0387]
式(i)的化合物或其任何亚组可利用本领域技术人员应熟悉的方法和化学、按以下实验部分中所述进行制备。
[0388]
本发明还涵盖包含本发明的至少一种化合物的药物组合物。本发明还涵盖包含本发明的至少一种化合物以及至少一种可接受用于药学目的的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
[0389]
在一些实施方案中，本发明涉及至少一种式(i)的化合物或其任何亚组在动物(优选哺乳动物；更优选牛、猪、绵羊或山羊)中预防和/或治疗由瘟病毒引起的感染中(在制备用于该感染的组合物方面)的用途。在特别的实施方案中，本发明的化合物用于治疗本文所述的瘟病毒感染的一种或多种症状和/或病原学表现和/或用于在被怀疑已与受感染的动
物接触的动物中预防这样的症状和/或病原学表现。在一个特别的实施方案中，瘟病毒感染是由牛病毒性腹泻病毒、典型猪瘟病毒、边界病病毒、非典型猪瘟病毒或hobi样病毒引起的感染。
[0390]
瘟病毒的国际分类学已更改为包括11个物种(瘟病毒a、b、c、d、e、f、g、h、i、j和k)(smith等人2017，j gen virol.98(8)：2106-2112)。物种名称更改为牛病毒性腹泻1(bvdv1)＝瘟病毒a、牛病毒性腹泻2(bvdv2)＝瘟病毒b、典型猪瘟病毒(csfv)＝瘟病毒c和边界病病毒(bdv)＝瘟病毒d。还有4个新物种，其示例性分离物为如下：瘟病毒e(叉角羚瘟病毒(pronghorn pestivirus))、瘟病毒f(bungowannah病毒)、瘟病毒g(长颈鹿瘟病毒(giraffe pestivirus))、瘟病毒h(hobi样瘟病毒)、瘟病毒i(aydin样瘟病毒)、瘟病毒j(大鼠瘟病毒(rat pestivirus))和瘟病毒k(非典型猪瘟病毒)。
[0391]
因此，在一个特别的实施方案中，瘟病毒感染是由来自瘟病毒a、瘟病毒b、瘟病毒c、瘟病毒d、瘟病毒h和/或瘟病毒k中的一个或多个物种引起的感染。
[0392]
在一些实施方案中，本发明涉及一种预防和/或治疗由瘟病毒引起的感染的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的至少一种式(i)的化合物或其任何亚组，或包含所述至少一种式(i)化合物或其任何亚组的药物组合物；其中所述受试者是动物；优选哺乳动物；更优选牛、猪、绵羊或山羊。在一个特别地实施方案中，瘟病毒感染是由牛病毒性腹泻病毒、典型猪瘟病毒、边界病病毒、非典型猪瘟病毒或hobi样病毒引起的感染。
[0393]
在一些实施方案中，本发明涉及至少一种式(i)化合物或其任何亚组在动物中预防和/或治疗由瘟病毒引起的感染中(在制备用于该感染的组合物方面)的用途；该动物优选哺乳动物；更优选牛、猪、绵羊或山羊。在一个特别的实施方案中，瘟病毒感染是由牛病毒性腹泻病毒、典型猪瘟病毒、边界病病毒、非典型猪瘟病毒或hobi样病毒引起的感染。
[0394]
如本文中使用的，术语“受试者”是指动物；更优选哺乳动物。更优选地，受试者是家畜、实验室或宠物。在一些实施方案中，家畜是牛。
[0395]
如本文中使用的，术语“有效量”是指将引起例如研究人员或临床医生正在寻找的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的量。
[0396]
术语“治疗有效量”是指任何这样的量，其与未接受这样的量的相应受试者相比，导致疾病、病症或副作用的改善的治疗、愈合、预防或减轻，或者疾病或紊乱的进展速度降低。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
[0397]
本发明的化合物可用于预防和/或治疗由瘟病毒引起的感染。在一些实施方案中，瘟病毒感染是由牛病毒性腹泻病毒(bvdv)、典型猪瘟病毒、边界病病毒、非典型猪瘟病毒或hobi样病毒引起的感染。bvdv是一种与胃肠道、呼吸道和生殖系统疾病相关的病原体。感染的症状是生育力和产奶量下降、胎儿生长缓慢、腹泻、呼吸道症状、生殖功能障碍(如流产、畸形发生、胚胎吸收、胎儿木乃伊化和死产)、免疫系统功能障碍、并发感染、畜群性能受损。更特别地，指示bvdv感染的一种或多种症状可以包括发热、白细胞减少和病毒血症、嗜睡、厌食、轻度眼鼻分泌物、腹泻、轻度口腔糜烂和溃疡。因此，还设想了本发明的化合物用于预防和/或治疗瘟病毒感染的一种或多种症状。在一些实施方案中，瘟病毒感染是由牛病毒性腹泻病毒(bvdv)、典型猪瘟病毒、边界病病毒、非典型猪瘟病毒或hobi样病毒引起的感染。在特别的实施方案中，将用于预防瘟病毒感染或预防由瘟病毒感染引起的症状的本发明化合物施用于已知已经接触过持续感染的动物的动物，或施用于处在已经接触过持续感染的
动物的风险中或怀疑已经接触过持续感染的动物的动物。在一些实施方案中，瘟病毒感染是由牛病毒性腹泻病毒(bvdv)、典型猪瘟病毒、边界病病毒、非典型猪瘟病毒或hobi样病毒引起的感染。在特别的实施方案中，动物是已经(潜在地)暴露于受污染的鼻腔或口腔分泌物、受污染的粪便或尿液、受污染的精液、受污染的环境、受污染的一种或多种污染物、受污染的改良活疫苗或已经过从受污染的动物的胚胎移植或在子宫内与受感染的母体接触的动物。
[0398]
为了用于治疗，治疗有效量的式(i)的化合物以及其互变异构体、盐、水合物或溶剂化物可以作为原料化学品施用。此外，活性成分可以作为药物组合物呈现。
[0399]
因此，本发明进一步提供药物组合物，其包含有效量的式(i)的化合物或者其立体异构体、或互变异构体、盐、水合物、溶剂合物或前药，以及一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。式(i)的化合物或者其立体异构体、或互变异构体、盐、水合物或溶剂合物是如本文所述的。
[0400]
根据本发明的化合物可以作为单独的活性成分施用，或与临床实践中用于治疗上文所列的那些疾病的其他治疗剂一起(即以固定或自由组合)施用。
[0401]
根据本发明的化合物和一种或多种其他药物活性剂可以一起或分开施用，并且当分开施用时，施用可以同时或以任何顺序依次发生。将选择根据本发明的化合物和一种或多种其他药物活性剂的量以及施用的相对时机以实现所期望的联合治疗效果。式(i)的化合物或者其立体异构体、或其互变异构体、盐、水合物溶剂化物或前药与其他治疗剂的联合施用可以通过在以下中同时施用进行组合：(1)包括两者化合物的单一药物组合物；或(2)各自包含化合物中的一种的单独药物组合物。备选地，该组合可以以依次方式分开施用，其中一种治疗剂首先施用，而另一种治疗剂随后施用，或反之亦然。这样的依次施用可以在时间上接近或在时间上间隔很远。
[0402]
对于药物用途，本发明的化合物可以作为游离酸或碱使用，和/或以药用酸加成盐和/或碱加成盐的形式(例如用无毒的有机或无机酸或碱获得)、以水合物、溶剂化物和/或配合物的形式、和/或以前药(prodrug)或前药(predrug)如酯的形式。如本文所使用的且除非另有说明，否则术语“溶剂化物”包括可由本发明的化合物与合适的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂(比如但不限于醇、酮、酯等)形成的任何组合。这样的盐、水合物、溶剂化物等及其制备对于本领域技术人员将是清楚的；例如参考在us-a-6,372,778、us-a-6,369,086、us-a-6,369,087和us-a-6,372,733中描述的盐、水合物、溶剂化物等。
[0403]
根据本发明的化合物的药用盐，即以水溶性、油溶性或可分散产品的形式，包括例如由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。这样的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘-磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱的盐例如二环己胺盐、n-甲基-d-葡糖胺以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。此外，碱性含氮基团可用这样的试剂季铵化，如低级烷基卤化物诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯、
甲基、乙基、丙基和丁基溴和甲基、乙基、丙基和丁基碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基溴和癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基碘，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基-溴、等等。其他药用盐包括硫酸盐乙醇化物和硫酸盐。
[0404]
通常，对于药物用途，本发明的化合物可以配制为药物制剂，其包含本发明的至少一种化合物和至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂和/或佐剂，以及任选的一种或多种其他药学活性化合物。
[0405]
借助于非限制性实例，这样的制剂可以是适合于肠胃外施用(如通过静脉内、肌内、皮下、皮内或透皮注射或静脉内输注)或经口施用的形式。这样的合适施用形式(其可以是半固体或液体)以及用于其制备的方法及载体、稀释剂和赋形剂对于技术人员来说是清楚的；再次参考例如us-a-6,372,778、us-a-6,369,086、us-a-6,369,087和us-a-6,372,733，以及标准手册如最新版的remington
′
s pharmaceutical sciences(雷明顿药物科学)。
[0406]
这样的制剂的一些优选但非限制性实例包括用于作为推注施用和/或用于连续施用的混悬剂、乳剂、溶液剂、无菌注射溶液剂和无菌包装粉剂(通常在使用前重构)，其可以与本身适用于这样的制剂的载体、赋形剂和稀释剂如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或它们的合适混合物。制剂可以任选地含有其他药物活性物质(其可能会或可能不会导致与本发明化合物的协同作用)以及药物制剂中常用的其他物质如乳化剂和悬浮剂、分散剂、防腐剂、释放剂等一起配制。还可以配制组合物以提供其内所含的一种或多种活性化合物的快速、受控、持续或延迟释放，例如使用脂质体或基于天然凝胶或合成聚合物的亲水性聚合物基质。为了增强根据本发明的药物组合物的化合物的溶解度和/或稳定性，采用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物可能是有利的。此外，共溶剂如醇可以改善化合物的溶解度和/或稳定性。在水性组合物的制备中，添加本发明化合物的盐可能是更合适的，因为它们增大的水溶性。
[0407]
合适的环糊精是α-、β-或γ-环糊精(cd)或其醚和混合醚，其中环糊精的脱水葡萄糖单元的羟基中的一个或多个被以下基团取代：烷基，特别是甲基、乙基或异丙基，例如随机甲基化的β-cd；羟烷基，特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧烷基，特别是羧甲基或羧乙基；烷基羰基，特别是乙酰基；烷氧基羰基烷基或羧基烷氧基烷基，特别是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；烷基羰氧基烷基，特别是2-乙酰氧基丙基。作为配合剂和/或增溶剂特别值得注意的是β-cd、随机甲基化的β-cd、2，6-二甲基-β-cd、2-羟乙基-β-cd、2-羟乙基-γ-cd、2-羟丙基-γ-cd和(2-羧甲氧基)丙基-β-cd，并且特别是2-羟丙基-β-cd(2-hp-β-cd)。术语混合醚表示这样的环糊精衍生物：其中至少两个环糊精羟基被不同基团如例如羟丙基和羟乙基醚化。特别地，本发明涵盖一种药物组合物，其包含有效量的根据本发明的化合物与药用环糊精。本发明还涵盖由根据本发明的化合物和环糊精组成的环糊精配合物。
[0408]
制剂可以以本身已知的方式制备，其通常包括将根据本发明的至少一种化合物与一种或多种药用载体混合，并且如果需要，在必要时在无菌条件下与其他药物活性化合物组合。再次参考us-a-6,372,778、us-a-6,369,086、us-a-6,369,087和us-a-6,372,733及以
上提及的其他现有技术，以及标准手册，如最新版本的remington’s pharmaceutical sciences(雷明顿药物科学)。
[0409]
本发明的药物制剂优选为单位剂型，并且可以适当地包装在例如盒子、小瓶、瓶子、香囊、安瓿或任何其他合适的单剂量或多剂量保持器或容器(其可被合适标记)中；任选地带有一个或多个含有产品信息和/或使用说明的散页印刷品。通常，这样的单位剂量将含有1至100000mg，并且通常为5至50000mg的本发明的至少一种化合物，例如约1000、2500、5000、10000、20000、30000或40000mg/单位剂量。
[0410]
本发明的至少一种化合物通常以“有效量”施用，“有效量”意指上述式(i)的化合物在合适的施用后，足以在其施用的受试者中实现所需的治疗或预防效果的任何量。通常，取决于要预防或治疗的病症和施用途径，这样的有效量通常为每千克0.01至100mg，更经常地为0.1至50mg，如1至25mg，例如每天每千克患者体重约0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0mg，其可以作为单个日剂量施用，分成一个或多个日剂量，或基本上是连续的，例如使用滴注，或以快速、受控、持续或延迟释放的方式。在特别的实施方案中，每日剂量施用2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天或更多天，如七天。在特别的实施方案中，如果不再有任何临床症状，则停止每日剂量。在特别的实施方案中，如果不再有任何临床症状的迹象，则在2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天或更更多天后停止治疗。要施用的一个或多个量、施用途径和进一步的治疗方案可由治疗的临床医生确定，这取决于多个引因素如患者的年龄、性别和一般状况以及待治疗疾病/症状的性质和严重程度。再次参考us-a-6,372,778、us-a-6,369,086、us-a-6,369,087和us-a-6,372,733及上述其他现有技术，以及标准手册，例如最新版本的remington’s pharmaceutical sciences(雷明顿的药物科学)。
[0411]
根据本发明的方法，所述药物组合物可以在治疗过程期间的不同时间分开施用，或者以分开或单个组合形式同时施用。因此，本发明应被理解为涵盖所有这样的同时或交替治疗方案，并且术语“施用”应被相应地解释。
[0412]
对于施用，例如经口、皮下、静脉内或肠胃外施用，如果需要，本发明的化合物可以因此与常用的物质如增溶剂、乳化剂或其他助剂组合，并制成溶液剂、混悬剂或乳剂。本发明的化合物也可以被冻干并且所获得的冻干物例如用于生产注射制剂或输注制剂。合适的溶剂例如是水、生理盐水溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或者备选地所提及的各种溶剂的混合物。可根据已知技术，使用合适的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格溶液或等渗氯化钠溶液，或合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂如无菌、温和的不挥发油(包括合成的甘油单酯或甘油二酯)以及脂肪酸(包括油酸)来配制注射溶液或混悬剂。
[0413]
组合物在兽医领域具有特别的价值，其在本文中的目的不仅包括在动物中预防和/或治疗疾病，而且还包括对经济上重要的动物如家畜，并且特别是牛、猪、绵羊或山羊而言-增强动物的生长和/或体重和/或增强从动物获得的肉类或其他产品的量和/或质量。因此，在另一个方面，本发明涉及一种用于兽医用途的(药物)组合物，其含有本发明的至少一种化合物和至少一种合适的载体(即，适合兽医用途的载体)。本发明还涉及本发明的化合物在制备这样的组合物中的用途。
[0414]
实施例
[0415]
提供以下实施例的目的是出于举例说明本发明，而决不应被解释为限制本发明的
范围。
[0416]
实施例1.合成化合物i、ix和xi。
[0417]
制备2-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶4，共同中间体
[0418][0419]
步骤1：
[0420]
向4-碘吡啶-3-胺(2.0g，1eq.)在三乙胺(20ml，10v)中的搅拌溶液中，加入1-乙炔基-2-氟苯(1.67g，1.2eq.)。将所得的褐色溶液用氩气吹扫15min。然后加入碘化铜(i)(0.022g，0.01eq.)。在10min搅拌之后，在惰性气氛下加入双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.082g，0.01eq.)。将所得的黑色溶液在90℃下搅拌12h。将反应混合物用二氯甲烷(dcm)(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并将所获得的粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到4-[(2-氟苯基)乙炔基]吡啶-3-胺3，为褐色固体(2.0g，83％)。
[0421]
步骤2：
[0422]
向4-[(2-氟苯基)乙炔基]吡啶-3-胺3(22g，1.0eq.)在1，4-二噁烷(225ml，10v)中的搅拌溶液中，加入叔丁醇钾(23.75g，2.0eq.)。将所得的黑色溶液在85℃下搅拌2h。将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用dcm(5v
×
2)洗涤。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10v)洗涤，接着用盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并浓缩，得到褐色胶状固体。将粗品化合物通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的急骤柱色谱纯化，得到2-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶4，为褐色固体(15g，68％)。
[0423]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.0(s，1h)，8.82(s，1h)，8.12(d，1h)，7.98(t，1h)，7.60(d，1h)，7.50(m，1h)，7.35(m，2h)，6.95(s，1h)。
[0424]
es+ms m/z：213(m+1)。
[0425]
合成1-{[2-(2-氟苯基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基}-1h-苯并三唑(化合物i)：
[0426][0427]
在环境温度下在5min时间内，向2-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶4(0.250g，1.0eq.)在dipea(1.25ml，5v)中的悬浮液中加入1-(氯甲基)-1h-苯并三唑(0.229g，1.2eq.)在二甲基甲酰胺(dmf)(1.25ml，5v)中的溶液。将反应混合物搅拌1h，得到透明褐色溶液。在环境温度下再搅拌5h之后，透明褐色溶液变为淡黄色悬浮液。反应通过tlc(ch2cl2∶meoh，9∶1)监控。在起始材料完全消耗后，将所获得的沉淀通过过滤收集并用二氯甲烷(10v)洗涤。随后在50℃在减压下干燥，得到1-{[2-(2-氟苯基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基}-1h-苯并三唑c i)，为黄色固体(0.150g，35.8％)。
[0428]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.10(s，1h)，8.38-8.33(t，1h)，8.31(d，j＝8.4hz，1h)，8.12(d，j＝8.4hz，1h)，7.96-7.94(d，j＝6.8hz，1h)，7.71(t，1h)，7.63(d，6.8hz，1h)，7.49(t，1h)，7.39(m，3h)，7.36-7.24(m，2h)，7.01(d，j＝4.8hz，1h)。
[0429]
es+ms m/z：344.5(m+1)。
[0430]
制备2-{[2-(2-氟苯基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基}-5-甲基-1，3-苯并噁唑(化合物ix)：
[0431][0432]
在0℃，向2-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶4(0.250g，1.0eq.)在dmf(5ml，20v)中的溶液中，加入naoh(42mg，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.540ml，2.5eq.)。在10min搅拌之后，加入2-(氯甲基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑(0.234g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯(15v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到2-{[2-(2-氟苯基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基}-5-甲基-1，3-苯并噁唑(化合物ix)(200mg，47％)，为灰白色固体。
[0433]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.88(s，1h)，8.40(t，1h)，7.82(d，j＝6hz，1h)，7.67-7.63(m，2h)，7.51(s，1h)，7.40(m，1h)，7.25-7.23(m，3h)，7.06(d，j＝4.8hz，1h)，6.03(s，2h)，2.39(s，3h)。
[0434]
es+ms m/z：358.5(m+1)。
[0435]
制备2-{[2-(2-氟苯基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基}-6-甲基-1，3-苯并噻唑(化合物xi)：
[0436][0437]
在0℃，向2-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶4(0.200g，1.0eq.)在dmf(2.8ml，14v)中的搅拌溶液中，加入naoh(33mg，0.9eq.，30％溶液)，接着加入dipea(0.409ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入2-(氯甲基)-6-甲基-1，3-苯并噻唑(0.204g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌12h。将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到2-{[2-(2-氟苯基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基}-6-甲基-1，3-苯并噻唑(化合物xi)，为淡黄色固体(70mg，19％)。
[0438]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.95(s，1h)，8.40(t，1h)，7.84-7.83(m，3h)，7.67
(d，j＝6.8hz，1h)，7.45-7.20(m，4h)，7.05(d，j＝4.4hz，1h)，6.10(s，2h)，2.42(s，3h)。
[0439]
es+ms m/z：374.7(m+1)。
[0440]
实施例2.合成化合物ii。
[0441][0442]
步骤1：
[0443]
将1-氟-2-碘-4-(三氟甲氧基)苯(1.0g，1.0eq.)和tms-乙炔(0.698ml，1.5eq.)在三乙胺(10ml，10v)中的搅拌溶液用氩气吹扫10min。在惰性气氛下加入碘化铜(i)(55mg，0.09eq.)，接着加入双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(45mg，0.02eq.)。将所得的溶液在100℃下搅拌2h。然后将挥发物蒸发，将剩余的物质用乙酸乙酯(100ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(50ml x 2)洗涤，用na2so4干燥并在减压下蒸发。粗产物通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的硅胶柱色谱纯化，得到中间体2(0.723g，80％)。
[0444]
步骤2：
[0445]
在惰性气氛下，将中间体2(0.720g)溶解在甲醇(7.2ml，10v)中。然后加入k2co3(0.719g，2.0eq.)，并将所得的混合物搅拌12h。反应通过tlc监控。一旦起始材料消失，就将甲醇在减压下蒸发。将粗品用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，用na2so4干燥并浓缩，得到2-乙炔基-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯3(452mg，85％)。将该产物在未经任何进一步纯化下用于下一步骤。
[0446]
步骤3：
[0447]
将2-乙炔基-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯3(0.450g，1.0eq.)、4-碘吡啶-3-胺(0.483g，1.0eq.)和三乙胺(0.612ml，2eq.)在thf(9.6ml，20v)中的搅拌溶液用氩气吹扫10min。向上述溶液中，随后加入碘化铜(i)(20mg，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(154mg，0.1eq.)。将所得的溶液在环境温度下搅拌12h。然后，将挥发物蒸发，将剩余的物质用乙酸乙酯(100ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(50ml x 2)洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩。所获得的粗产物通过使用甲醇和二氯甲烷作为流动相的硅胶柱色谱纯化，得到4-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}吡啶-3-胺4(456mg，70％收率)。
[0448]
步骤4：
[0449]
向4-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}吡啶-3-胺4(0.450g，1.0eq.)在1，4-二噁烷(4.5ml，10v)中的搅拌溶液中，加入叔丁醇钾(0.340g，2.0eq.)。将所得的溶液在85℃下搅拌2h。然后将反应物质用乙酸乙酯(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用乙酸乙酯(5v x 2)洗涤。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10v)洗涤接着用盐水(10v)洗涤。分
离的有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品化合物通过急骤柱色谱纯化，得到2-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶5(150mg，34％)。
[0450]
步骤5：
[0451]
在0℃，向2-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶5(0.150g，1.0eq.)在dmf(2.1ml，14v)中的溶液中，加入naoh(0.018g，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.220ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入1-(氯甲基)-1h-苯并三唑(0.109g，1.3eq.)。将所得的溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌20h。反应的进展通过tlc监控。在反应完成之后，缓慢加入水(100v)。将反应混合物用dcm(10％meoh)萃取，将分离的有机相用盐水洗涤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到1-({2-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基}甲基)-1h-苯并三唑(化合物ii)，为固体(0.056g，26％)。
[0452]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.20(s，1h)，8.31(d，j＝8.4hz，2h)，8.12(d，j＝8.4hz，1h)，7.99(dd，6.8hz，1h)，7.76-7.71(m，2h)，7.49-7.45(m，3h)，7.42-7.39(m，2h)，7.06(d，j＝4.8hz，1h)。
[0453]
es+ms m/z：427.9(m+1)。
[0454]
实施例3.合成化合物iii和xii：
[0455]
制备2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶5，共同中间体
[0456][0457]
步骤1：
[0458]
在0℃下，向3-溴-4-氟苯酚(3.8g，1.0eq.)在dmf(38ml，10v)中的溶液中，加入k2co3(6.9g，2.5eq.)和((2-溴乙氧基)甲基)苯(4.73g，1.1eq.)。将反应混合物在环境温度下搅拌12h。反应用水猝灭并将混合物用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到4-[2-(苄氧基)乙氧基]-2-溴-1-氟苯2(6.0g，93％)。
[0459]
步骤2：
[0460]
将4-[2-(苄氧基)乙氧基]-2-溴-1-氟苯2(6.0g，1.0eq.)和tms-乙炔(0.315ml，1.2eq.)在et3n∶thf 1∶1(60ml，10v)中的搅拌溶液用氩气吹扫10min。在惰性气氛下加入碘化铜(i)(35mg，0.01eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(1.29mg，0.1eq.)。将所得的黑色溶液在90℃下搅拌6h。反应用水猝灭并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到3(5.1g，81％)。
[0461]
步骤3：
[0462]
向3(0.600g，1.0eq.)和4-碘吡啶-3-胺(0.385g，1.0eq.)在thf(3ml，5v)中的搅拌
溶液中加入三乙胺(3ml，5v)。将所得的褐色溶液用氩气吹扫15min。随后加入碘化铜(i)(0.0033g，0.01eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.123g，0.1eq.)，接着加入tbaf(1.0m thf溶液，2.5ml，1.5eq.)。将所得的黑色溶液在90℃下搅拌6h。将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到4-({5-[2-(苄氧基)乙氧基]-2-氟苯基}乙炔基)吡啶-3-胺4(520mg，81％)。
[0463]
步骤4：
[0464]
向4-({5-[2-(苄氧基)乙氧基]-2-氟苯基}乙炔基)吡啶-3-胺4(0.520g，1.0eq.)在1，4-二噁烷(5.2ml，10v)中的搅拌溶液中，加入叔丁醇钾(0.322g，2.0eq.)。将所得的溶液在85℃下搅拌12h。将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用dcm(5v
×
2)洗涤。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10v)洗涤接着用盐水(10v)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品化合物通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的急骤柱色谱纯化，得到2-{5-[2-(苄氧基)乙氧基]-2-氟苯基}-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶5(480mg，74％)。
[0465]
合成2-(3-{6-[(1h-苯并三唑-1-基)甲基]-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-氟苯氧基)乙-1-醇(化合物iii)：
[0466][0467]
在0℃，向2-{5-[2-(苄氧基)乙氧基]-2-氟苯基}-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶5(0.480g，1.0eq.)在dmf(6.72ml，14v)中的溶液中，加入naoh(47mg，0.9eq.30％溶液)和dipea(0.573ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入1-(氯甲基)-1h-苯并三唑(0.242g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌20h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到苄基化的iii(0.490g，74％)。
[0468]
在0℃向此中间体(0.390g，1.0eq.)在dcm(5.8ml，20v)中的溶液中逐滴加入bcl3(1.0m dcm溶液，0.349ml，3.0eq.)。将所得的悬浮液在室温下搅拌30min。将反应用甲醇猝灭。在溶剂蒸发后，将所获得的粗产物通过制备型hplc纯化，得到2-(3-{6-[(1h-苯并三唑-1-基)甲基]-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-氟苯氧基)乙-1-醇(化合物iii)，为灰白色固体(110mg，27％)。
[0469]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.12(s，1h)，8.31(d，j＝8.4hz，1h)，8.12(d，j＝8.4hz，1h)，8.00(d，j＝6.4hz，1h)，7.87-7.85(dd，j＝6hz，1h)，7.71(t，1h)，7.66(d，j＝6.8hz，1h)，7.49(t，2h)，7.39(s，1h)，7.22(t，1h)，7.17(d，1h)，6.96(m，1h)，4.91(t，1h)，4.04(t，2h)，3.75(q，2h)。
[0470]
es+ms m/z：404.3(m+1)。
[0471]
合成2-(4-氟-3-(6-((6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)苯氧基)乙-1-醇(化合物xii)：
[0472][0473]
在0℃，向2-{5-[2-(苄氧基)乙氧基]-2-氟苯基}-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶5(0.370g，1.0eq.)在dmf(5.18ml，14v)中的溶液中，加入naoh(36mg，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.444ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入2-(氯甲基)-6-甲基-1，3-苯并噻唑(0.221g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到苄基化的xii(0.300g，56％)。
[0474]
在0℃向此中间体(0.300g，1.0eq.)在dcm(6ml，20v)中的溶液中逐滴加入bcl3(1.0m dcm溶液，0.201ml)。将所得的悬浮液在室温下搅拌30min。将反应用甲醇猝灭。在溶剂蒸发后，将所获得的粗产物通过制备型hplc纯化，得到2-(4-氟-3-(6-((6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)苯氧基)乙-1-醇(化合物xii)(30mg，12％)。
[0475]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.98(s，1h)，7.91-7.83(m，4h)，7.67(d，j＝6.4hz，1h)，7.35(dd，j＝8.4hz，1h)，7.22(t，1h)，7.05(d，j＝4.8hz，1h)，6.95-6.91(m，1h)，6.10(s，2h)，4.90(t，1h)，4.05(t，2h)，3.75(q，2h)，2.42(s，3h)。
[0476]
es+ms m/z：434.7(m+1)。
[0477]
实施例4.合成化合物iv
[0478][0479]
步骤1：
[0480]
将1-溴-2-甲氧基苯(2.0g，1.0eq.)和tms-乙炔(2.2ml，1.5eq.)在et3n∶thf 1∶1(20ml，20v)中的搅拌溶液用氩气吹扫10min。随后在惰性气氛下加入碘化铜(i)(0.101g，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.750g，0.1eq.)。将所得的黑色溶液在100℃下搅拌2h。反应用水猝灭并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，获得中间体2(0.753g，86％)。
[0481]
步骤2：
[0482]
向中间体2(0.500g，1.0eq.)和n-(4-碘吡啶-3-基)乙酰胺(0.641g，1.0eq.)在thf(2.5ml，5v)中的搅拌溶液中加入三乙胺(2.5ml，5v)。将所得的褐色溶液用氩气吹扫15min。随后在惰性气氛下加入碘化铜(i)(0.046g，0.01eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.172g，0.1eq.)，接着加入tbaf(1.0m thf溶液，2.1ml，1.5eq.)。将所得的黑色溶液在50℃下搅拌12h。将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的急骤柱色谱纯化，得到n-{4-[(2-甲氧基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}乙酰胺4(450mg，88％)。
[0483]
步骤3：
[0484]
向n-{4-[(2-甲氧基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}乙酰胺4(0.450g，1.0eq.)在1，4-二噁烷(4.5.0ml，10v)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(0.466g，2.0eq.)。将所得的溶液在85℃下搅拌12h。将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用dcm(5v
×
2)洗涤。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10v)洗涤，接着用盐水(10v)洗涤。分离的有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的急骤柱色谱纯化，得到2-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶5(310mg，82％)。
[0485]
步骤4：
[0486]
在0℃，向2-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶5(0.300g，1.0eq.)在dmf(5.6.ml，14v)中的溶液中，加入naoh(48mg，0.9eq.30％溶液)和dipea(0.770ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入1-(氯甲基)-1h-苯并三唑(0.223g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌20h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到1-{[2-(2-甲氧基苯基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基}-1h-苯并三唑(化合物iv)(85mg，18％.)
[0487]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.97(s，1h)，8.32(t，2h)，8.12(d，j＝8.4hz，1h)，7.91(d，j＝6.4hz，1h)，7.71(t，1h)，7.55(d，j＝＝6.4hz，1h)，7.49(t，1h)，7.35(m，3h)，7.20(s，1h)，7.10(m，1h)，7.00(t，1h)，3.88(s，3h)。
[0488]
es+ms m/z：356.3(m+1)。
[0489]
实施例5.合成化合物v、xiii和xvi
[0490]
制备(2-(1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇6，共同中间体
[0491][0492]
步骤1：
[0493]
将4-碘吡啶-3-胺(0.5g，1.0eq.)和2-乙炔基苯甲酸甲酯(0.36g，1.0eq.)在thf∶tea 1∶1(10ml，20v)中的搅拌溶液用氩气吹扫15min。随后在惰性气氛下加入碘化铜(i)(0.021g，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.16g，0.1eq.)。将所得的黑色溶液在90℃下搅拌6h。然后将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到2-[(3-氨基吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸甲酯3(0.61g，76％)。
[0494]
步骤2：
[0495]
向2-[(3-氨基吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸甲酯3(0.60g，1.0eq.)在1，4-二噁烷(6ml，10v)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(0.53g，2.0eq.)。将所得的溶液在85℃下搅拌2h。然后将反应混合物用二氯甲烷(50v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用dcm(5v
×
2)洗涤。合并的有机层在减压下浓缩并且将粗品化合物4在未经进一步纯化下直接用于下一步骤(650mg粗品)。
[0496]
步骤3：
[0497]
将2-(1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)苯甲酸4(0.65g，1.0eq.)溶解在甲醇(6.5ml，10v)。将所得的褐色浑浊溶液冷却至0℃并缓慢加入so2cl2(0.61ml，3.0eq.)。使反应温热至环境温度并搅拌12h。将挥发物在减压下除去。将剩余的物质用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢盐溶液洗涤并在减压下浓缩。所获得的粗产物通过柱色谱纯化，得到2-(1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯5，为褐色固体(210mg，31％)。
[0498]
步骤4：
[0499]
将2-(1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯5(0.21g，1.0eq.)在thf(10ml，50v)中的搅拌溶液冷却至-5℃并分批加入lah(0.10g，3.0eq.)。将反应在环境温度下搅拌2h。将反应用饱和氯化铵溶液猝灭并且将混合物用dcm(10％meoh)萃取。将分离的有机层通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，得到[2-(1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)苯基]甲醇6，为浅黄色固体(150mg，80％)。
[0500]
合成[2-(6-((1h-苯并三唑)-1-基)甲基-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-苯基]-甲醇(化合物v)：
[0501][0502]
在0℃，向[2-(1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)苯基]甲醇6(0.15g，1.0eq.)在dmf(2.0ml，14v)中的溶液中，加入naoh(24mg，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.3ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入1-氯甲基-1h-苯并三唑(0.123g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌16h。将反应混合物用冰冷水(10ml)稀释。沉淀的产物通过过滤收集。产物用二乙醚和冷甲醇进一步洗涤，得到[2-(6-((1h-苯并三唑)-1-基)甲基-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-苯基]-甲醇(化合物v)，为灰白色固体(30mg，10％)。
[0503]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.17(s，1h)，8.32(d，1h)，8.13(d，1h)，8.04(d，1h)，7.83(d，1h)，7.72-7.65(m，3h)，7.50-7.44(m，2h)，7.43-7.33(m，4h)，6.97(s，1h)，
4.49(s，2h)。
[0504]
es+ms m/z：356.3(m+1)。
[0505]
制备(2-{6-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}苯基)甲醇(化合物xiii)：
[0506][0507]
在0℃，向[2-(1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)苯基]甲醇6(0.130g，1.0eq.)在dmf(1.82ml，14v)中的溶液中，加入naoh(20mg，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.252ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入2-(氯甲基)-6-甲基-1，3-苯并噻唑(0.125g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)和水(2v)稀释。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到(2-{6-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}苯基)甲醇(化合物xiii)，为淡黄色固体(40mg，18％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.01(s，1h)，8.05(br，s，1h)，7.95-7.85(m，4h)，7.7(d，1h)，7.45-7.25(m，4h)，7.0(s，1h)，6.10(s，2h)，4.50(s，2h)，2.42(s，3h)。es+ms m/z：386.6(m+1)。
[0508]
制备(2-(6-((6-甲基-1h-苯并咪唑-2-基)甲基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇(化合物xvi)：
[0509][0510]
在0℃，向[2-(1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)苯基]甲醇6(0.300g，1.0eq.)在dmf(4.2ml，14v)中的溶液中，加入naoh(46mg，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.582ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入2-(氯甲基)-6-甲基-1h-苯并咪唑(0.266g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)和水(2v)稀释。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到(2-(6-((6-甲基-1h-苯并咪唑-2-基)甲基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇(化合物xvi)，为淡黄色固体(110mg，22％)。
[0511]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.58(s，1h)，8.93(s，1h)，8.19(br，s，1h)，7.90-7.75(m，2h)，7.66(d，1h)，7.50-7.25(m，5h)，7.1-6.9(m，2h)，5.84(s，2h)，4.49(s，2h)，2.38(s，3h)。
[0512]
es+ms m/z：369.4(m+1)。
[0513]
实施例6.合成化合物vi
[0514][0515]
步骤1：
[0516]
向n-(4-碘吡啶-3-基)乙酰胺(0.500g，1.0eq.)和4-乙炔基苯甲腈(0.242g，1.0eq.)在三甲胺(5v)和四氢呋喃(5v)中的溶液中，相继加入碘化铜(i)(0.018g，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.133g，0.1eq.)。将所得的褐色溶液在90℃下搅拌6h。然后将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并且将粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到n-{4-[(4-氰基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}乙酰胺3(0.420g，84％)。
[0517]
步骤2：
[0518]
向n-{4-[(4-氰基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}乙酰胺3(0.420g，1.0eq.)在dmf(4.2ml，10v)中的搅拌溶液中，加入k2co3(0.443g，2.0eq.)。将所得的溶液在85℃下搅拌4h。然后将反应混合物用dcm(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用dcm(5v
×
2)洗涤。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10v)洗涤接着用盐水(10v)洗涤。有机层用无水na2so4干燥并浓缩。粗产物通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的急骤柱色谱纯化，得到4-(1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)苯甲腈4(0.250g，71％)。
[0519]
步骤3：
[0520]
在惰性气氛下向4-(1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)苯甲腈4(0.250g，1.0eq.)在dmf(2.5ml，5v)中的溶液中，加入dipea(2.5ml，5v)。在搅拌5min之后，加入1-(氯甲基)-1h-苯并三唑(0.209g，1.1eq.)。将所得的反应在环境温度下搅拌20h。然后将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层分离并浓缩。粗品通过制备型hplc纯化，得到4-{6-[(1h-苯并三唑-1-基)甲基]-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}苯甲腈vi，为黄色固体(40mg，10％)。
[0521]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.18(s，1h)，8.31-8.27(m，3h)，8.12(d，j＝8.4hz，1h)，8.01(d，1h)，7.90(d，j＝8.4hz，2h)，7.72-7.67(m，2h)，7.49(t，1h)，7.40(s，2h)，7.21(s，1h)。
[0522]
es+ms m/z：351.4(m+1)。
[0523]
实施例7.合成化合物vii、x和xiv
[0524]
制备2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶4，共同中间体
[0525][0526]
步骤1：
[0527]
将3-碘-2-甲氧基吡啶(1.0g，1.0eq.)和tms-乙炔(0.895ml，1.5eq.)在tea∶thf 1∶1(20ml，20v)中的搅拌溶液用氩气吹扫10min。随后在惰性气氛下加入碘化铜(i)(0.040mg，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.298g，0.1eq.)。将所得的黑色溶液在100℃下搅拌2h。然后加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到中间体2(0.753g，86％)。
[0528]
步骤2：
[0529]
向中间体2(0.320g，1.0eq.)在tea∶thf 1∶1(3.2ml，10v)中的搅拌溶液中加入4-碘吡啶-3-胺(0.358g，1.1eq.)。将所得的混合物用氩气吹扫15min。随后加入碘化铜(i)(0.0138g，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.101g，0.1eq.)。将所得的褐色溶液在90℃下搅拌6h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。滤液用水洗涤，用无水na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)乙炔基]吡啶-3-胺3(0.261g，80％)。
[0530]
步骤3：
[0531]
向4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)乙炔基]吡啶-3-胺3(0.260g，1.0eq.)在1，4-二噁烷(2.6ml，10v)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(0.259g，2.0eq.)。将所得的溶液在85℃下搅拌4h。然后将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用dcm(5v
×
2)洗涤。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10v)洗涤，接着用盐水(10v)洗涤。有机层用无水na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品化合物通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的急骤柱色谱纯化，得到2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶4(162mg，62％)。
[0532]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.1(s，1h)，8.85(s，1h)，8.35(d，1h)，8.25(d，1h)，8.15(d，1h)，7.65(d，1h)，7.20(m，2h)，4.1(s，3h)。
[0533]
es+ms m/z：226.4(m+1)。
[0534]
合成1-{[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基}-1h-苯并三唑(化合物vii)：
[0535][0536]
在惰性气氛下向2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶4(0.160g，1.0eq.)在dmf(0.8ml，5v)中的溶液中加入dipea(0.8ml，5v)。在搅拌5min之后，加入1-(氯甲基)-1h-苯并三唑(0.130g，1.1eq.)。将所得的反应在环境温度下搅拌20h。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。分离的有机层在减压下浓缩。粗品通过制备型hplc纯化，得到
1-{[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基}-1h-苯并三唑(化合物vii)，为绿色固体(30mg，12％)。
[0537]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.08(s，1h)，8.66(d，j＝6.4hz，1h)，8.31(d，1h)，8.19(d，1h)，8.12(d，1h)，8.02(d，j＝6.4hz，1h)，7.71-7.65(m，2h)，7.49(t，1h)，7.40(s，2h)，7.25(s，1h)，7.13(t，1h)，4.0(s，3h)。
[0538]
es+ms m/z：357.2(m+1)。
[0539]
合成2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)甲基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑(化合物x)：
[0540][0541]
在惰性气氛下，向2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶4(0.075g，1.0eq.)在dmf(0.4ml，5v)中的溶液中，加入dipea(0.4ml，5v)。在搅拌5min之后，加入2-(氯甲基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑(0.067g，1.1eq.)。将所得的反应在环境温度下搅拌20h。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。分离的有机层在减压下浓缩。粗品通过制备型hplc纯化，得到2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)甲基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑x，为黄色固体(50mg，41％)。
[0542]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.85(s，1h)，8.70(br s，1h)，8.20-8.14(m，1h)，7.85-7.75(m，1h)，7.70-7.60(m，2h)，7.51(s，1h)，7.27(s，1h)，7.25-7.20(m，1h)，7.12-7.05(m，1h)，6.02(s，2h)，4.03(s，3h)，2.39(s，3h)。
[0543]
es+ms m/z：371.4(m+1)。
[0544]
制备2-{[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基}-6-甲基-1，3-苯并噻唑(化合物xiv)：
[0545][0546]
在0℃，向2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶4(0.200g，1.0eq.)在dmf(2.8ml，14v)中的溶液中，加入naoh(31mg，0.9eq.30％溶液)和dipea(0.386ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入2-(氯甲基)-6-甲基-1，3-苯并噻唑(0.192g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)稀释并用水(2v)洗涤。分离的有机层用无水na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到2-{[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡
啶-6-基]甲基}-6-甲基-1，3-苯并噻唑xiv，为淡黄色固体(40mg，12％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.87(s，1h)，8.71(dd，j＝7.6hz，1h)，8.17(dd，1h)，7.88(dd，2h)，7.82(d，j＝6.8hz，1h)，7.65(d，j＝6.8hz，1h)，7.34(d，1h)，7.26(s，1h)，7.12(dd，j＝7.6hz，1h)，6.09(s，2h)，4.1(s，3h)，2.42(s，3h)。es+ms m/z：387.7(m+1)。
[0547]
实施例8.合成化合物viii和xv
[0548]
制备2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶5，共同中间体
[0549][0550]
制备n-(4-碘吡啶-3-基)乙酰胺3：
[0551]
在0℃，向4-碘吡啶-3-胺(1.0g，1.0eq.)在吡啶(5ml，5v)中的搅拌溶液中，逐滴加入乙酸酐(0.42ml，1.0eq.)。将所得的反应物质在环境温度下搅拌12h，然后在90℃下搅拌4h。将挥发物蒸发，将剩余的物质用乙酸乙酯(100ml)稀释并用水(50ml x 2)洗涤。将分离的有机相在减压下浓缩。粗产物通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到n-(4-碘吡啶-3-基)乙酰胺3，为浅褐色固体(0.54g，46％)。
[0552]
步骤1：
[0553]
将4-碘-1，5-二甲基-1h-吡唑(1.0g，1.0eq.)和tms-乙炔(1.0ml，1.5eq.)在二异丙胺(10ml，10v)中的搅拌溶液用氩气吹扫10min。随后在惰性气氛下加入碘化铜(i)(90mg，0.09eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(70mg，0.02eq.)。将所得的溶液在100℃下搅拌2h。然后将挥发物蒸发，将剩余的物质用乙酸乙酯(100ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(50ml x 2)稀释并在减压下浓缩。粗产物通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到1，5-二甲基-4-(三甲基甲硅烷基)乙炔基-1h-吡唑2，为浅褐色固体(0.81g，收率：93％)。
[0554]
步骤2：
[0555]
将n-(4-碘吡啶-3-基)乙酰胺3(0.4g，1.0eq.)和1，5-二甲基-4-(三甲基甲硅烷基)乙炔基-1h-吡唑2(0.35g，1.0eq.)在tea∶thf 1∶1(8.0ml，20v)中的搅拌溶液用氩气吹扫10min。在惰性气氛下加入碘化铜(i)(20mg，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(128mg，0.1eq.)，接着加入四丁基氟化铵(1.0m，2.4ml，1.2eq.)。将所得的溶液在室温下搅拌12h。然后将挥发物蒸发，将剩余的物质用乙酸乙酯(100ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(50ml x 2)稀释并在减压下浓缩。粗产物通过使用甲醇和二氯甲烷作为流动相的柱色谱纯化，得到n-[4-((1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基]乙酰胺4，为褐色固体(0.38g，73％)。
[0556]
步骤3：
[0557]
向n-[4-((1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基]乙酰胺4(0.760g，1.0eq.)在dmf(7.6ml，10v)中的搅拌溶液中加入k2co3(0.82g，2.0eq.)。将所得的溶液在85℃下搅拌2h。将反应物质用乙酸乙酯(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用乙酸乙酯
(5v x 2)洗涤。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10v)洗涤，接着用盐水(10v)洗涤。有机层用无水na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品化合物通过急骤柱色谱纯化，得到2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶5，为灰白色固体(0.360g，57％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.06(br s，1h)，8.89(s，1h)，8.20(d，1h)，8.18(d，1h)，7.90(d，1h)，6.95(s，1h)，3.85(s，3h)，2.56(s，3h)。
[0558]
合成1-[(2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)甲基]-1h-苯并三唑(化合物viii)：
[0559][0560]
在0℃，向2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶5(0.31g，1.0eq.)在dmf(4.3ml，14v)中的溶液中，加入30％naoh溶液(52mg，0.9eq.)和dipea(0.67ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入1-氯甲基-1h-苯并三唑(0.27g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并用水(50ml)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用甲醇和二氯甲烷作为流动相的柱色谱纯化，得到1-[(2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)甲基]-1h-苯并三唑(化合物viii)，为灰白色固体(24mg，5％)。
[0561]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.81(s，1h)，8.29(d，j＝8.4hz，1h)8.11(d，j＝8.4hz，1h)，7.88(d，1h)，7.81(s，1h)，7.7(t，1h)，7.48-7.41(m，2h)，7.29(s，2h)，6.71(s，1h)，3.76(s，3h)，2.65(s，3h)。
[0562]
es+ms m/z：344.3(m+1)。
[0563]
制备2-{[2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基}-6-甲基-1，3-苯并噻唑(化合物xv)：
[0564][0565]
在0℃，向2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶5(0.240g，1.0eq.)在dmf(3.3ml，14v)中的溶液中，加入naoh(40mg，0.9eq.30％溶液)和dipea(0.491ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入2-(氯甲基)-6-甲基-1，3-苯并噻唑(0.244g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(15v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到2-{[2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-6h-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基}-6-甲基-1，3-苯并噻唑(化合物xv)，为淡黄色固体(0.52g，12％)。
[0566]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.66(s，1h)，7.88-7.83(m，3h)，7.76(d，j＝6.4hz，1h)，7.48(d，j＝6.4hz，1h)，7.34(d，j＝8.4hz，1h)，6.74(s，1h)，6.02(s，2h)，3.77
(s，3h)，2.67(s，3h)，2.42(s，3h)。
[0567]
es+ms m/z：374.20(m+1)。
[0568]
实施例9.合成化合物xvii、xxv和xxviii
[0569]
制备2-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4，共同中间体
[0570][0571]
步骤1：
[0572]
将3-碘吡啶-4-胺(1.0g，1.0eq.)和1-乙炔基-2-氟苯(1g，1.0eq.)在三乙胺(5ml，5v)中的搅拌溶液用氩气吹扫15min。然后在惰性气氛下依次加入碘化铜(i)(42mg，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.315g，0.1eq.)。将所得的黑色溶液在50℃下搅拌12h。将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并且将粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到3-[(2-氟苯基)乙炔基]吡啶-4-胺3(0.726g，75％)。
[0573]
步骤2：
[0574]
向3-[(2-氟苯基)乙炔基]吡啶-4-胺3(0.700g，1.0eq.)在nmp(7ml，10v)中的搅拌溶液中，加入叔丁醇钾(0.739g，2.0eq.)。将所得的溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用dcm(5v
×
2)洗涤。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10v)洗涤，接着用盐水(10v)洗涤。有机层用无水na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到2-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4(0.421g，61％)。
[0575]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.15(br s，1h)，8.90(s，1h)，8.22(d，1h)，7.90(t，1h)，7.40(m，4h)，7.05(d，1h)。
[0576]
es+ms m/z：213.1(m+1)。
[0577]
制备1-{[2-(2-氟苯基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基}-1h-苯并三唑(化合物xvii)：
[0578][0579]
在0℃，向2-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4(0.400g，1.0eq.)在dmf(2.8ml，14v)中的溶液中，加入naoh(7mg，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.721ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入1-(氯甲基)-1h-苯并三唑(0.346g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌12h。然后将反应混合物用乙酸乙酯(10v)萃取并用水(2v)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到1-{[2-(2-氟苯基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基}-1h-苯并三唑(化合物xvii)，为固体(142mg，22％)。
[0580]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.18(s，1h)，8.35(t，1h)，8.25(t，1h)，8.17(dd，j
＝7.2，1h)，8.12(d，1h)，7.7(t，1h)，7.58(1h，j＝7.2hz，1h)，7.50(t，1h)，7.38(s，2h)，7.30(t，1h)，7.15-7.28(m，3h)。
[0581]
es+ms m/z：344.3(m+1)。
[0582]
合成2-{[2-(2-氟苯基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基}-5-甲基-1，3-苯并噁唑(化合物xxv)：
[0583][0584]
在0℃，向2-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4(0.300g，1.0eq.)在dmf(4.2ml，14v)中的溶液中加入naoh(50mg，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.614ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入2-(氯甲基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑(0.281g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到2-{[2-(2-氟苯基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基}-5-甲基-1，3-苯并噁唑(化合物xxv)，为灰白色固体(120mg，23％)。
[0585]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.91(s，1h)，8.41(t，1h)，7.95-7.93(m，1h)，7.62(d，1h)，7.58(d，j＝7.2hz，1h)，7.51(s，1h)，7.32-7.18(m，5h)，6.01(s，2h)，2.39(s，3h)。
[0586]
es+ms m/z：358.5(m+1)。
[0587]
制备2-{[2-(2-氟苯基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基}-6-甲基-1，3-苯并噻唑(化合物xxviii)：
[0588][0589]
在0℃，向2-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4(0.200g，1.0eq.)在dmf(2.8ml，14v)中的溶液中，加入naoh(33mg，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.410ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入2-(氯甲基)-6-甲基-1，3-苯并噻唑(0.203g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到2-{[2-(2-氟苯基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基}-6-甲基-1，3-苯并噻唑(化合物xxviii)，为淡黄色固体(75mg，20％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.96(s，1h)，8.45-8.35(m，1h)，8.00-7.95(m，1h)，7.92-7.83(m，2h)，7.60-7.55(m，1h)，7.40-7.22(m，4h)，7.20-7.17(m，1h)，6.09(s，2h)，2.42(s，3h)。es+ms m/z：374.6(m+1)。
[0590]
实施例10.合成化合物xviii
[0591][0592]
步骤1：
[0593]
将1-氟-2-碘-4-(三氟甲氧基)苯(1.5g，1.0eq.)和tms-乙炔(1.05ml，1.5eq.)在三乙胺(15ml，10v)中的搅拌溶液用氩气吹扫10min。随后在惰性气氛下加入碘化铜(i)(84mg，0.09eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(68mg，0.02eq.)。将所得的溶液在100℃下搅拌2h。然后将挥发物蒸发，将剩余的物质用乙酸乙酯(100ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(50ml x 2)稀释并在减压下浓缩。所获得的粗产物通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到2(0.882g，65％)。
[0594]
步骤2：
[0595]
在惰性气氛下将中间体2(0.880g)溶解在甲醇(8.8ml，10v)。然后加入k2co3(0.880g，2.0eq.)并将所得的反应混合物搅拌12h。反应通过tlc监控。一旦起始材料消失，就将甲醇在减压下蒸发。将粗品用乙酸乙酯稀释，并且随后用水和盐水洗涤。有机层用na2so4干燥并浓缩，得到2-乙炔基-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯3(487mg，75％)。将产物在未经进一步纯化下用于下一步骤。
[0596]
步骤3：
[0597]
将2-乙炔基-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯3(0.450g，1.0eq.)、3-碘吡啶-4-胺(0.483g，1.0eq.)和三乙胺(0.612ml，2eq.)在thf(9.6ml，20v)中的搅拌溶液用氩气吹扫10min。然后随后在惰性气氛下加入碘化铜(i)(20mg，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(154mg，0.1eq.)。将反应混合物在室温下搅拌12h。然后，将挥发物蒸发，将剩余的物质用乙酸乙酯(100ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(50ml x 2)稀释并在减压下浓缩。所获得的粗产物通过使用甲醇和二氯甲烷作为流动相的柱色谱纯化，得到3-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}吡啶-4-胺4(465mg，71％)。
[0598]
步骤4：
[0599]
向3-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}吡啶-4-胺4(0.450g，1.0eq.)在dmf(4.5ml，10v)中的搅拌溶液中，加入叔丁醇钾(0.340g，2.0eq.)。将所得的溶液在85℃下搅拌2h。将反应物质用乙酸乙酯(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用乙酸乙酯(5v x 2)洗涤。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10v)洗涤，接着用盐水(10v)洗涤。有机层用无水na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品化合物通过急骤柱色谱纯化，得到2-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶5(150mg，34％)。
[0600]
步骤5：
[0601]
在0℃，向2-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶5(0.150g，1.0eq.)在dmf(2.1ml，14v)中的溶液中，加入naoh(0.018g，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.220ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入1-(氯甲基)-1h-苯并三唑(0.109g，1.3eq.)。将所得的溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌20h。将反应物质缓慢加入到水(100v)中并用dcm(10％meoh)萃取。有机层用盐水洗涤并在减压下浓缩。粗品通过柱色谱纯化，得到1-({2-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基}甲基)-1h-苯并三唑(化合物xviii)，为固体(0.030g，13％)。
[0602]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.21(s，1h)，8.31-8.21(m，2h)，8.20-8.08(m，2h)，7.69(t，j＝7.6hz，1h)，7.60(d，j＝7.2hz，1h)，7.52-7.28(m，5h)，7.29(d，j＝4.4hz，1h)。
[0603]
es+ms m/z：(m+1)：428.1。
[0604]
实施例11.合成化合物xix和xxix
[0605]
制备2-{5-[2-(苄氧基)乙氧基]-2-氟苯基}-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶5，共同中间体
[0606][0607]
步骤1和2如上所述。
[0608]
步骤3：
[0609]
向3(0.600g，1.0eq.)和3-碘吡啶-4-胺(0.385g，1.0eq.)在thf(3ml，5v)中的搅拌溶液中，加入三乙胺(3ml，5v)。将所得的褐色溶液用氩气吹扫15min。随后在惰性气氛下加入碘化铜(i)(0.0033g，0.01eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.122g，0.1eq.)。然后加入tbaf(1m thf溶液，2.6ml，1.5eq.)。将所得的黑色溶液在90℃下搅拌6h。然后将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到3-({5-[2-(苄氧基)乙氧基]-2-氟苯基}乙炔基)吡啶-4-胺4(500mg，78％)。
[0610]
步骤4：
[0611]
向3-({5-[2-(苄氧基)乙氧基]-2-氟苯基}乙炔基)吡啶-4-胺4(0.500g，1.0eq.)在1，4-二噁烷(5.0ml，10v)中的搅拌溶液中，加入叔丁醇钾(0.309g，2.0eq.)。将所得的溶液在85℃下搅拌12h。将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用dcm(5v
×
2)洗涤。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10v)洗涤，接着用盐水(10v)洗涤。有机层用无水na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过急骤柱色谱纯化，得到2-{5-[2-(苄氧基)
乙氧基]-2-氟苯基}-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶5(0.450g，90％)。
[0612]
制备2-(3-{5-[(1h-苯并三唑-1-基)甲基]-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基}-4-氟苯氧基)乙-1-醇(化合物xix)：
[0613][0614]
在0℃，向2-{5-[2-(苄氧基)乙氧基]-2-氟苯基}-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶5(0.400g，1.0eq.)在dmf(5.6.ml，14v)中的溶液中加入naoh(39mg，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.478ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入1-(氯甲基)-1h-苯并三唑(0.202g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌20h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到苄基化的xix(470mg，61％)。
[0615]
在0℃，向此中间体(0.470g，1.0eq.)在dcm(9.4ml，20v)中的溶液中逐滴加入bcl3(1.0m dcm溶液，0.335ml，3.0eq.)。将所得的悬浮液在室温下搅拌30min。在0℃将反应用甲醇猝灭。在溶剂蒸发后，所获得的粗产物通过制备型hplc纯化，得到2-(3-{5-[(1h-苯并三唑-1-基)甲基]-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基}-4-氟苯氧基)乙-1-醇(化合物xix)，为灰白色固体(80mg，20％)。
[0616]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.19(s，1h)，8.27(j＝8.4hz，1h)，8.20-8.15(m，1h)，8.13(d，j＝8.4hz，1h)，7.87(dd，j＝6.4hz，1h)，7.72-7.63(m，1h)，7.60(d，j＝6.8hz，1h)，7.50-7.42(m，1h)，7.40(s，2h)，7.26-7.12(m，2h)，6.92-6.84(m，1h)，4.95-4.83(m，1h)，4.03-3.97(m，2h)，3.75-3.68(m，2h)。
[0617]
es+ms m/z：404.3(m+1)。
[0618]
合成2-(4-氟-3-(5-((6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯氧基)乙-1-醇(化合物xxix)：
[0619][0620]
在0℃，向2-{5-[2-(苄氧基)乙氧基]-2-氟苯基}-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶5(0.300g，1.0eq.)在dmf(4.2ml，14v)中的溶液中，加入naoh(29mg，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.360ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入2-(氯甲基)-6-甲基-1，3-苯并噻唑(0.179g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到苄基化的xxix(0.180g，42％)。
[0621]
在0℃，向此中间体(0.180g)在dcm(6ml，20v)中的溶液中逐滴加入bcl3(1.0m dcm溶液，0.120ml)。将所得的悬浮液在室温下搅拌30min。在0℃将反应用甲醇猝灭。在溶剂蒸
发后，将所获得的粗产物通过制备型hplc纯化，得到2-(4-氟-3-(5-((6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯氧基)乙-1-醇(化合物xxix)，为灰白色固体(40mg，27％)。
[0622]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.98(s，1h)，8.01-7，89(1n，4h)，7.61(s，1h)，7.34(s，1h)，7.20(m，2h)，6.88(m，1h)，6.10(s，2h)，4.89(t，1h)，4.03(t，2h)，3.74(t，2h)，2.42(s，3h)。
[0623]
es+ms m/z：434.7(m+1)。
[0624]
实施例12.合成化合物xx
[0625][0626]
步骤1：
[0627]
将1-溴-2-甲氧基苯(2.0g，1.0eq.)和tms-乙炔(2.2ml，1.5eq.)在tea∶thf 1∶1(20v)在的搅拌溶液用氩气吹扫10min。随后在惰性气氛下加入碘化铜(i)(0.101g，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.750g，0.1eq.)。将所得的黑色溶液在100℃下搅拌2h。反应用水猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到中间体2(0.753g，86％)。
[0628]
步骤2：
[0629]
向2(0.500g，1.0eq.)和n-(3-碘吡啶-4-基)乙酰胺(0.641g，1.0eq.)在thf(2.5ml，5v)中的搅拌溶液中，加入三乙胺(2.5ml，5v)。将所得的褐色溶液用氩气吹扫15min。随后在惰性气氛下加入碘化铜(i)(0.046g，0.01eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.172g，0.1eq.)。然后加入tbaf(1.0m，thf溶液，2.1ml，1.5eq.)。将所得的黑色溶液在50℃下搅拌12h。将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到n-{3-[(2-甲氧基苯基)乙炔基]吡啶-4-基}乙酰胺3(0.410g，80％)。
[0630]
步骤3：
[0631]
向n-{3-[(2-甲氧基苯基)乙炔基]吡啶-4-基}乙酰胺3(0.212g，1.0eq.)，在dmf(3.6ml，30v)中的搅拌溶液中，加入k2co3(0.220g，2.0eq.)。将所得的溶液在85℃下搅拌12h。将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用dcm(5v
×
2)洗涤。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10v)洗涤，接着用盐水(10v)洗涤。有机层用无水na2so4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的急骤柱色谱纯化，得到2-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4(125mg)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ
ppm：12.4(br s，1h)，7.90(d，1h)，7.65(t，1h)，7.35(m，2h)，7.15(t，1h)，4.02(s，3h)；es+ms m/z：225.2(m+1)。
[0632]
步骤4：
[0633]
在0℃，向2-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4(0.400g，1.0eq.)在dmf(5.6.ml，14v)中的溶液中，加入naoh(61mg，0.9eq.30％溶液)和dipea(0.773ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入1-(氯甲基)-1h-苯并三唑(0.327g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌20h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到1-{[2-(2-甲氧基苯基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基}-1h-苯并三唑xx(16mg，3％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.03(s，1h)，8.39(d，j＝6.8hz，1h)，8.26(d，j＝8hz，1h)，8.12(d，j＝8hz，1h)，8.06(d，j＝6hz，1h)，7.70(t，1h)，7.46(d，2h)，7.36(m，3h)，7.26(m，1h)，7.09(d，1h)，7.00(t，1h)，3.92(s，3h)。es+ms m/z：356.3(m+1)。
[0634]
实施例13.合成化合物xxi、xxvi和xxx
[0635]
制备(2-(1h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇6，共同中间体
[0636][0637]
步骤1：
[0638]
将3-碘吡啶-4-胺(0.5g，1.0eq.)和2-乙炔基苯甲酸甲酯(0.36g，1.0eq.)在thf∶tea 1∶1(10ml，20v)中的搅拌溶液用氩气吹扫15min。在惰性气氛下依次加入碘化铜(i)(0.021g，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.16g，0.1eq.)。将所得的黑色溶液在90℃下搅拌6h。将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。滤液用水(50ml)洗涤并浓缩。粗产物通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到2-((4-氨基吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸甲酯3，为粘稠褐色液体(0.64g，81％)。
[0639]
步骤2：
[0640]
向2-((4-氨基吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸甲酯3(0.64g，1.0eq.)在1，4-二噁烷(6.4ml，10v)中的搅拌溶液加入叔丁醇钾(0.55g，2.0eq.)。将所得的溶液在85℃下搅拌2h。将反应混合物用二氯甲烷(50v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用dcm(5v
×
2)洗涤。合并的有机层在减压下浓缩，得到粗品4(700mg粗品)。将该混合物在未经进一步纯化下用于下一步骤。
[0641]
步骤3：
[0642]
将2-(1h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-苯甲酸4(0.7g，1.0eq.)在甲醇(7.0ml，10v)中的悬浮液冷却至0℃，并缓慢加入so2cl2(0.65ml，3.0eq.)。使反应温热至室温并搅拌12h。tlc显示起始材料消失。将反应物质在减压下浓缩。将剩余的物质用二氯甲烷稀释，用饱和
碳酸氢盐溶液洗涤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到2-(1h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯5，为褐色固体(0.332g，44％)。
[0643]
步骤4：
[0644]
将2-(1h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯5(0.33g，1.0eq.)在thf(15ml，50v)中的搅拌溶液冷却至-5℃，并分批加入lah(0.15g，3.0eq.)。将所得的反应物质在室温下搅拌2h。tlc显示起始材料消失。将反应物质用氯化铵水溶液猝灭并用二氯甲烷(10％meoh)萃取。有机层通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，得到(2-(1h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇6，为浅黄色固体(250mg，83％)。
[0645]
制备(2-(5-((1h-苯并三唑-1-基)甲基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇(化合物xxi)：
[0646][0647]
在0℃，向(2-(1h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇6(0.25g，1.0eq.)在dmf(3.5ml，14v)中的溶液中，加入naoh(40mg，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.52ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入1-氯甲基-1h-苯并三唑(0.205g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌16h。将反应混合物用冰冷水(10ml)稀释。沉淀的产物通过过滤收集，用二乙醚和冷甲醇洗涤并干燥，得到(2-(5-((1h-苯并三唑-1-基)甲基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇(化合物xxi)，为灰白色固体(68mg，14％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.22(s，1h)，8.29(d，j＝8.4，1h)，8.20(d，1h)，8.13(d，j＝8.4，1h)，7.79(d，1h)，7.06-7.77(m，2h)，7.60(d，1h)，7.5(t，1h)，7.41(s，1h)，7.39(m，2h)，7.26-7.8(m，2h)，7.1(s，1h)，4.42(s，2h)。es+ms m/z：356.3(m+1)。
[0648]
制备(2-(5-((5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)甲基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇(化合物xxvi)：
[0649][0650]
在0℃，向(2-(1h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇6(0.20g，1.0eq.)在dmf(2.8ml，14v)中的溶液中，加入naoh(32mg，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.42ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入2-(氯甲基)-5一甲基-1，3-苯并噁唑(0.178g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌16h。将反应混合物用冰冷水(10ml)稀释。沉淀的产物通过过滤收集，用二乙醚和冷甲醇洗涤并干燥，得到(2-(5-((5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)甲基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇(化合物xxvi)，为淡褐色固体(23mg，7％)。
[0651]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.01(s，1h)，8.00-8.15(m，2h)，8.82(d，j＝6.8，1h)，7.60-7.70(m，2h)，7.52(s，1h)，7.20-7.45(m，4h)，7.09(s，1h)，6.07(s，2h)，4.47(s，2h)，2.39(s，3h)。
[0652]
es+ms m/z：370.3(m+1)。
[0653]
制备(2-{5-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基}苯基)甲醇(化合物xxx)：
[0654][0655]
在0℃，向(2-(1h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇6(0.170g，1.0eq.)在dmf(2.38ml，14v)中的溶液中，加入naoh(27mg，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.329ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入2-(氯甲基)-6-甲基-1，3-苯并噻唑(0.164g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌16h。将反应用乙酸乙酯(15v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到(2-{5-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基}苯基)甲醇(化合物xxx)，为淡黄色固体(82mg，28％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.05(s，1h)，8.07(d，1h)，8.03(br s，1h)，7.90-7.81(m，3h)，7.64(d，1h)，7.41-7.28(m，4h)，7.08(s，1h)，6.14(s，2h)，4.46(s，2h)，2.42(s，3h)。es+ms m/z：386.6(m+1)。
[0656]
实施例14.合成化合物xxii
[0657][0658]
步骤1：
[0659]
向n-(3-碘吡啶-4-基)乙酰胺(1.0g，1.0eq.)和4-乙炔基苯甲腈(0.484g，1.0eq.)在tea∶thf 1∶1(10ml，10v)中的溶液中，随后加入碘化铜(i)(0.036g，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.266g，0.1eq.)。将所得的褐色溶液在90℃下搅拌6h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到n-{3-[(4-氰基苯基)乙炔基]吡啶-4-基}乙酰胺3(0.840g，84％)。
[0660]
步骤2：
[0661]
向n-{3-[(4-氰基苯基)乙炔基]吡啶-4-基}乙酰胺3(0.440g，1.0eq.)在dmf(4.2ml，10v)中的搅拌溶液加入k2co3(0.465g，2.0eq.)。将所得的溶液在100℃下搅拌4h。将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用dcm(5v
×
2)洗涤。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10v)洗涤，接着用盐水(10v)洗涤。有机层用无水na2so4干燥并在减压下浓缩。将粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的急骤柱色谱纯化，得到4-(1h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯甲腈4(300mg，81％)。
[0662]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.51(br s，1h)，9.05(s，1h)，8.30(s，1h)，8.20(s，2h)，8.10(s，2h)，8.75(s，1h)，8.38(s，1h)。
[0663]
es+ms m/z：220.2(m+1)。
[0664]
步骤3：
[0665]
在惰性气氛下，向4-(1h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯甲腈4(0.300g，1.0eq.)在dmf(1.5ml，5v)中的溶液中，加入dipea(1.5ml，5v)。在搅拌5min之后，加入1-(氯甲基)-1h-苯并三唑(0.251g，1.1eq.)。将反应在环境温度下搅拌20h。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。分离的有机层在减压下浓缩。将粗品通过制备型hplc纯化，得到4-{5-[(1h-苯并三唑-1-基)甲基]-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基}苯甲腈(化合物xxii)，为灰白色固体(103mg，21％)。
[0666]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.64(s，1h)，8.60(d，j＝6.8hz，1h)，8.31(d，j＝8.4hz，1h)，8.23(d，j＝8hz，2h)，8.14(d，j＝8.4hz，1h)，7.99(d，j＝8hz，2h)，7.91(d，j＝6.8hz，1h)，7.73(t，1h)，7.66(s，1h)，7.55(s，2h)，7.51(t，1h)。
[0667]
es+ms m/z：351.5(m+1)。
[0668]
实施例15.合成化合物xxiii、xxvii、xxxi和xxxiv
[0669]
制备2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4，共同中间体
[0670][0671]
步骤1：
[0672]
将3-碘-2-甲氧基吡啶(1.0g，1.0eq.)和tms-乙炔(0.895ml，1.5eq.)在tea∶thf 1∶1(20ml，20v)中的搅拌溶液用氩气吹扫10min。随后在惰性气氛下加入碘化铜(i)(0.040mg，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.298g，0.1eq.)。将所得的黑色溶液在100℃下搅拌2h。反应用水猝灭并将混合物用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到中间体2(0.753g，86％)。
[0673]
步骤2：
[0674]
将中间体2(0.320g，1.0eq.)和3-碘吡啶-4-胺(0.358g，1.2eq.)在tea∶thf 1∶1(3ml，10v)中的搅拌溶液用氩气吹扫15min。随后加入碘化铜(i)(0.038g，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.102g，0.1eq.)，接着加入tbaf(1.0m thf溶液，2.175ml，1.5eq.)。将所得的褐色溶液在50℃下搅拌4h。将反应用dcm稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压
下浓缩。粗产物通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到3-[(2-甲氧基吡啶-3-基)乙炔基]吡啶-4-胺3(280mg，85％)。
[0675]
步骤3：
[0676]
向3-[(2-甲氧基吡啶-3-基)乙炔基]吡啶-4-胺3(0.280g，1.0eq.)在1，4-二噁烷(2.6ml，10v)中的搅拌溶液中，加入叔丁醇钾(0.278g，2.0eq.)。将所得的溶液在85℃下搅拌4h。将反应混合物用二氯甲烷(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用dcm(5v
×
2)洗涤。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10v)洗涤，接着用盐水(10v)洗涤。分离的有机层用无水na2so4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的急骤柱色谱纯化，得到2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4(210mg，75％)。
[0677]
制备1-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并三唑(化合物xxiii)：
[0678][0679]
在惰性气氛下，向2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4(0.200g，1.0eq.)在dmf(1ml，5v)中的溶液中，加入dipea(1ml，5v)。在搅拌5min之后，加入1-(氯甲基)-1h-苯并三唑(0.163g，1.1eq.)。将所得的反应在室温下搅拌20h。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将分离的有机层浓缩。将粗品通过制备型hplc纯化，得到1-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并三唑(化合物xxiii)(85mg，19％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.16(s，1h)，8.66(dd，j＝8.8hz，1h)，8.72(d，j＝8.4hz，1h)，8.15-8.10(m，3h)，7.71(t，1h)，7.54(d，j＝7.2hz，1h)，7.49-7.43(m，2h)，7.38(s，2h)，7.09(dd，j＝7.2hz，1h)，4.03(s，3h)。es+ms m/z：357.4(m+1)。
[0680]
制备2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑(化合物xxvii)：
[0681][0682]
在惰性气氛下，向2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4(0.200g，1.0eq.)在dmf(1ml，5v)中的溶液中，加入dipea(1ml，5v)。在搅拌10min之后，加入2-(氯甲基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑(0.177g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑(化合物xxvii)，为淡黄色固体(70mg，21％)。
[0683]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.88(s，1h)，8.80-8.68(m，1h)，8.11(s，1h)，8.00-7.90(m，1h)，7.70-7.30(m，4h)，7.28-7.20(m，1h)，7.15-7.05(m，1h)，6.01(s，2h)，4.04(s，3h)，2.39(s，3h)。
[0684]
es+ms m/z：371.4(m+1)。
[0685]
制备2-{[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基}-6-甲基-1，3-苯并噻唑(化合物xxxi)：
[0686][0687]
在0℃，向2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4(0.200g，1.0eq.)在dmf(2.8ml，14v)中的溶液中，加入naoh(31mg，0.9eq.30％溶液)和dipea(0.386ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入2-(氯甲基)-6-甲基-1，3-苯并噻唑(0.192g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到2-{[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基}-6-甲基-1，3-苯并噻唑(化合物xxxi)，为淡黄色固体(80mg，23％)。
[0688]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.91(s，1h)，8.74(dd，j＝7.2hz，1h)，8.11(dd，1h)，7.96(dd，j＝7.2hz，1h)，7.88(t，2h)，7.53(d，1h)，7.40(s，1h)，7.34(d，1h)，7.10(dd，j＝7.2hz，1h)，6.07(s，2h)，4.04(s，3h)，2.42(s，3h)。
[0689]
es+ms m/z：388.13(m+1)。
[0690]
制备2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基-1h-苯并咪唑(化合物xxxiv)：
[0691][0692]
在惰性气氛下，向2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4(0.200g，1.0eq.)在dmf(1ml，5v)中的溶液中，加入dipea(1ml，5v)。在搅拌5min之后，加入2-(氯甲基)-6-甲基-1h-苯并咪唑(0.176g，1.1eq.)。将反应在环境温度下搅拌20h。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。分离的有机层在减压下浓缩。将粗品通过制备型hplc纯化，得到2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基-1h-苯并咪唑(化合物xxxiv)，为淡黄色固体(79mg，24％)。
[0693]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.62(s，1h)，9.05(s，1h)，8.62-8.58(m，1h)，
8.20-8.15(m，1h)，8.15-8.05(m，1h)，7.70-7.60(m，1h)，7.50-7.20(m，3h)，7.18-7.10(m，1h)，7.05-6.95(m，1h)，5.89(s，2h)，4.05(s，3h)，2.38(s，3h)。
[0694]
es+ms m/z：370.5(m+1)。
[0695]
实施例16.合成化合物xxiv和xxxii。
[0696]
制备2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4，共同中间体
[0697][0698]
步骤1：
[0699]
将4-碘-1，5-二甲基-1h-吡唑(1.0g，1.0eq.)和tms-乙炔(1.0ml，1.5eq.)在二异丙胺(10ml，10v)中的搅拌溶液用氩气吹扫10min。随后在惰性气氛下加入碘化铜(i)(90mg，0.09eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(70mg，0.02eq.)。将所得的溶液在100℃下搅拌2h。然后将挥发物蒸发，将剩余的物质用乙酸乙酯(100ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(50ml x 2)洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到1，5-二甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1h-吡唑2，为浅褐色固体(0.81g，93％)。
[0700]
步骤2：
[0701]
将n-(3-碘吡啶-4-基)乙酰胺(0.4g，1.0eq.)和1，5-二甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1h-吡唑2(0.35g，1.0eq.)在tea∶thf 1∶1(8.0ml，20v)中的搅拌溶液用氩气吹扫10min。随后在惰性气氛下加入碘化铜(i)(20mg，0.05eq.)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(128mg，0.1eq.)，接着加入四丁基氟化铵(1.0m thf溶液，2.4ml，1.2eq.)。将所得的溶液在环境温度下搅拌12h。然后将挥发物蒸发，将剩余的物质用乙酸乙酯(100ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(50ml x 2)洗涤，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过使用甲醇和二氯甲烷作为流动相的柱色谱纯化，得到n-(3-((1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-4-基)乙酰胺3，为褐色固体(0.26g，47％)。
[0702]
步骤3：
[0703]
向n-(3-((1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-4-基)乙酰胺3(0.26g，1.0eq.)在dmf(2.6ml，10v)中的搅拌溶液中，加入k2co3(0.28g，2.0eq.)。将所得的溶液在85℃下搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)稀释并通过硅藻土垫过滤。硅藻土塞用乙酸乙酯(5v x 2)洗涤。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10v)洗涤接着用盐水(10v)洗涤。分离的有机层用无水na2so4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过急骤柱色谱纯化，得到2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4，为灰白色固体(0.14g，64％)。
[0704]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.30(br.s，1h)，9.09(s，1h)，8.30(d，1h)，8.01(d，1h)，7.95(d，1h)，6.93(s，1h)，3.90(s，3h)，2.52(s，3h)。
[0705]
es+ms m/z：213.4(m+1)。
[0706]
制备1-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并三唑(化合物xxiv)：
[0707][0708]
在0℃，向2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4(0.31g，1.0eq.)在dmf(4.3ml，14v)中的溶液中，加入30％naoh溶液(52mg，0.9eq.)和dipea(0.67ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入1-氯甲基-1h-苯并三唑(0.27g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并用水(50ml)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用甲醇和二氯甲烷作为流动相的柱色谱纯化，得到1-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并三唑(化合物xxiv)，为灰白色固体(20mg，7％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.91(s，1h)8.26(d，j＝8.4，1h)，8.11(d，j＝8.4，1h)，8.05(d，1h)，7.76(s，1h)，7.70(t，1h)，7.49-7.41(m，2h)，7.33(s，2h)，6.76(s，1h)，3.75(s，3h)，2.59(s，3h)。es+ms m/z：344.3(m+1)。
[0709]
制备2-{[2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基}-6-甲基-1，3-苯并噻唑(化合物xxxii)：
[0710][0711]
在0℃，向2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶4(0.200g，1.0eq.)在dmf(2.8ml，14v)中的溶液中，加入naoh(33mg，0.9eq.，30％溶液)和dipea(0.409ml，2.5eq.)。在搅拌10min之后，加入2-(氯甲基)-6-甲基-1，3-苯并噻唑(0.204g，1.1eq.)。将所得的褐色溶液逐渐温热至环境温度并再搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(10v)稀释并用水(2v)洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥并在减压下浓缩。粗品通过使用乙酸乙酯和己烷作为流动相的柱色谱纯化，得到2-{[2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]甲基}-6-甲基-1，3-苯并噻唑(化合物xxxii)，为淡黄色固体(85mg，25％)。
[0712]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.74(s，1h)，7.90-7.85(m，3h)，7.78(s，1h)，7.46(d，j＝6.8hz，1h)，7.34(dd，j＝8.4hz，1h)，6.05(s，1h)，5.75(s，2h)，3.76(s，3h)，2.63(s，3h)，2.42(s，3h)。
[0713]
es+ms m/z：374.3(m+1)。
[0714]
实施例17.合成cpd-1至cpd-49(表3)
[0715]
合成2-芳基-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶中间体
[0716]
通用程序1：
[0717]
[0718]
将多磷酸(4.0eq.)加热至100℃，并向其中加入芳基-甲酸(1.0eq.)和吡啶-3，4-二胺(1.0eq.)的混合物。将混合物加热至160℃并搅拌12h。然后将反应混合物冷却至室温并缓慢加入到冰冷氨水溶液(40v，ph＝12)中。将沉淀的固体过滤并在真空下干燥，获得2-芳基-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶。
[0719]
合成2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3a：
[0720][0721]
按照通用程序1，获得2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3a，为灰白色固体(63g，75％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.88(brs，1h)，8.85(m，1h)，8.25(d，1h)，8.03(s，1h)，7.56(m，1h)，3.82(s，3h)，2.71(s，3h)。es+ms m/z：214.3(m+1)。
[0722]
合成2-(1，3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3b：
[0723][0724]
按照通用程序1，获得2-(1，3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3b，为灰白色固体(0.130g，33％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.78(brs，1h)，8.84(brs，1h)，8.24(d，2h)，7.49(brs，1h)，3.87(s，3h)，2.54(s，3h)。es+ms m/z：214.2(m+1)。
[0725]
合成2-(1，3，5-三甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[45-c]吡啶3c：
[0726][0727]
按照通用程序1，获得2-(1，3，5-三甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3c，为灰白色固体(0.140g，14％)。es+ms m/z：228.4(m+1)。
[0728]
合成2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3d：
[0729][0730]
按照通用程序1，获得2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3d，为灰白色固体(2.0g，49％)。1h nmr(300mhz，dmso-d6)δppm：12.62(brs，1h)，8.98(s，1h)，8.69(dd，j1＝7.5hz，j2＝1.5hz，1h)，8.38(dd，j1＝4.8hz，j2＝1.8hz，1h)，8.33(d，j＝5.4hz，1h)，7.63(d，j＝5.4hz，1h)，7.24(dd，j1＝7.8hz，j2＝4.8hz，1h)，4.13(s，3h)。es+ms m/z：227.4(m+1)。
[0731]
合成2-(2-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3e：
[0732][0733]
按照通用程序1，获得2-(2-甲氧基苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3e，为白色固体(0.5g，67％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.46(brs，1h)，8.95(s，1h)，8.42-8.23(m，2h)，7.70-7.46(m，2h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，7.15(t，j＝7.6hz，1h)，4.04(s，3h)。es+ms m/z：226.3(m+1)。
[0734]
合成2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3f：
[0735][0736]
向2-(二氟甲氧基)苯甲醛(1.0g，1.0eq.)在二甲基甲酰胺(8ml，8v)中的搅拌溶液中，加入亚硫酸氢钠(0.906g，1.5eq.)。在5min之后，缓慢加入吡啶-3，4-二胺(0.633g，1.0eq.)。将所得的反应物质在150℃下搅拌3h。然后将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，获得2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3f(0.957g，40％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.82(brs，1h)，8.99(s，1h)，8.33(d，j＝5.6hz，1h)，8.25-8.12(m，1h)，7.73-7.55(m，2h)，7.50-7.40(m，2h)，7.33(t，j＝73hz，1h)。es+ms m/z：262.2(m+1)。
[0737]
合成2-(2-氟苯基)-3h-咪唑并[4，5-c1吡啶3g：
[0738][0739]
按照通用程序1，获得2-(2-氟苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3g，为灰白色固体(15.2g，76％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.98(s，1h)，8.99(s，1h)，8.34(d，j＝5.2hz，1h)，8.25(dd，j1＝7.6hz，j2＝6.4hz，1h)，7.72-7.55(m，2h)，7.53-7.37(m，2h)。es+ms m/z：214.3(m+1)。
[0740]
合成2-(3-氟苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3h：
[0741][0742]
按照通用程序1，获得2-(3-氟苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3h，为灰白色固体(0.83g，84％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.97(s，1h)，8.33(d，j＝5.2hz，1h)，8.08(d，j＝8.0hz，1h)，8.04-7.95(m，1h)，7.70-7.58(m，2h)，7.45-7.35(m，1h)。es+ms m/z：214.4(m+1)。
[0743]
合成2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3i：
[0744][0745]
按照通用程序1，获得2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3i，为灰白色固体(3.1g，57％)。
[0746]
合成2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3j：
[0747][0748]
a.
[0749]
在惰性气氛下，向2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(3.0g，1.0eq.)在二甲基甲酰胺(18ml，6v)中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(7.2g，3.0eq.)。向上述溶液中加入((2-溴乙氧基)甲基)苯(4.5g，1.2eq.)。将所得的混合物在室温下搅拌12h。然后加入水(10v)并将混合物用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱纯化，获得5-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(4g，74％)。
[0750]
b.
[0751]
在0℃，将5-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(2.2g，1.0eq.)溶解在甲醇(11ml，5v)中并加入氢氧化钠(1.1ml 30％aq.，1.5eq.)。将反应在室温下搅拌12h。在起始材料消耗后，将溶剂在减压下蒸发。粗品物质用1.5n盐酸酸化并搅拌10min。将所获得的沉淀过滤并用水洗涤，得到纯的5-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯甲酸(2.0g，95％)。
[0752]
c.
[0753]
在0℃下，向5-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯甲酸(1.9g，1.0eq.)在二甲基甲酰胺(19ml，10v)中的搅拌溶液中，加入二异丙基乙胺(3.4ml，3.0eq.)。在搅拌5min之后，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.88g，1.5eq.)，接着加入吡啶-3，4-二胺(0.71g，1.0eq.)。将所得的反应混合物在室温下搅拌12h。反应用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用盐水洗涤并在减压下浓缩。
[0754]
d.
[0755]
将乙酸(5v)加入到步骤c的粗产物中。将混合物加热至80℃并搅拌2h。然后将反应
混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离的有机层用碳酸氢钠洗涤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶3j(1.2g，2个步骤后50％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.96(s，1h)，9.01(s，1h)，8.34(d，j＝5.6hz，1h)，7.76(d，j＝2.8hz，1h)，7.58(d，j＝5.6hz，1h)，7.48-7.23(m，6h)，7.22-7.12(m，1h)，4.58(s，2h)，4.30-4.20(m，2h)，3.85-3.75(m，2h)。es+ms m/z：364.4(m+1)。
[0756]
合成4-(3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲腈3k：
[0757][0758]
按照通用程序1，获得2-(4-溴苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶，为灰白色固体(0.89g，72％)。
[0759]
随后，在室温下，在惰性气氛下向2-(4-溴苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.500g，1.0eq.)、乙酸钯(ii)(5mol％)和xantphos(10mol％)在二甲基甲酰胺(5ml，10v)中的混合物中加入磷酰氯(0.342ml，2.0eq.)。将反应混合物加热至140℃并搅拌48h。然后将其冷却至室温并倒入饱和碳酸氢钠溶液中。产物用二乙醚(4x20ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，获得4-(3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲腈3k，为固体(180mg，45％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：13.69(brs，1h)，9.02(s，1h)，8.40(dd，j1＝6.8hz，j2＝2hz，2h)，8.34(d，j＝5.6hz，1h)，8.07(dd，j1＝6.8hz，j2＝2hz，2h)，7.67(d，j＝5.6hz，1h)。es+ms m/z：221.19(m+1)。
[0760]
合成3-(3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-n，n-二甲基苯胺3l：
[0761][0762]
按照通用程序1，获得3-(3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-n，n-二甲基苯胺3l，为灰白色固体(97mg，59％)。es+ms m/z：239.1(m+1)。
[0763]
合成(2-(3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇3m：
[0764][0765]
按照通用程序1，获得2-(2-溴苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶，为固体(1.9g，72％)。
[0766]
随后，在室温下，向2-(2-溴苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.400g，1.0eq.)在甲醇(24ml，60v)中的溶液中，加入乙酸钾(0.284g，2.0eq.)、xantphos(0.167mg，0.2eq.)和pd2(dba)3。将所得的混合物在2kg/cm3的一氧化碳压力下在120℃搅拌12h。使反应物质通过硅藻土，用甲醇洗涤并将滤液浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，获得2-(3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯，为白色固体(300mg，81％)。
6-甲基苯并[d]噻唑cpd-1：
[0782]
按照通用程序2，获得2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑cpd-1，为灰白色固体(230mg，65％)。1h nmr(300mhz，dmso-d6)δppm：8.94(s，1h)，8.18(d，j＝6.9hz，1h)，8.00-7.80(m，3h)，7.66(d，j＝6.6hz，1h)，7.33(d，j＝8.1hz，1h)，6.15(s，2h)，3.79(s，3h)，2.76(s，3h)，2.42(s，3h)。es+ms m/z：375.3(m+1)。
[0783]
合成2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噻唑cpd-2：
[0784]
按照通用程序2，获得2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噻唑cpd-2，为灰白色固体(60mg，42％)。1h nmr(300mhz，dmso-d6)δppm：8.95(s，1h)，8.19(d，j＝6.3hz，1h)，8.05-7.88(m，2h)，7.99(s，1h)，7.66(d，j＝6.6hz，1h)，7.30(d，j＝8.1hz，1h)，6.17(s，2h)，3.80(s，3h)，2.77(s，3h)，2.43(s，3h)。es+ms m/z：375.3(m+1)。
[0785]
合成2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑cpd-3：
[0786]
按照通用程序2，获得2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑cpd-3，为灰白色固体(140mg，25％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.97(s，1h)，8.22(d，j＝6.4hz，1h)，8.13(d，j＝8.0hz，1h)，7.99(d，j＝8.4hz，1h)，7.94(s，1h)，7.68(d，j＝6.8hz，1h)，7.50-7.44(m，2h)，6.19(s，2h)，3.79(s，3h)，2.76(s，3h)。es+ms m/z：361.3(m+1)。
[0787]
合成5-氯-2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑cpd-4：
[0788]
按照通用程序2，获得5-氯-2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑cpd-4，为灰白色固体(230mg，31％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.94(s，1h)，8.20-8.14(m，2h)，8.10(d，j＝2.0hz，1h)，7.93(s，1h)，7.67(d，j＝6.8hz，1h)，7.52(dd，j1＝8.6hz，j2＝1.8hz，1h)，6.19(s，2h)，3.79(s，3h)，2.76(s，3h)。es+ms m/z：395.2(m+1)。
[0789]
合成6-氯-2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑cpd-5：
[0790]
按照通用程序2，获得6-氯-2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑cpd-5，为灰白色固体(175mg，27％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.94(s，1h)，8.28(d，j＝2.0hz，1h)，8.19(d，j＝6.8hz，1h)，7.99(d，j＝8.8hz，1h)，7.93(s，1h)，7.67(d，j＝6.8hz，1h)，7.55(dd，j1＝8.8hz，j2＝2.0hz，1h)，6.18(s，2h)，3.79(s，3h)，2.76(s，3h)。es+ms m/z：395.3(m+1)。
[0791]
合成2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)萘并[2，1-d]噻唑cpd-6：
[0792]
按照通用程序2，获得2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)萘并[2，1-d]噻唑cpd-6，为灰白色固体(90mg，27％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.03(s，1h)，8.24(d，j＝1.2hz，1h)，8.18-8.00(m，4h)，7.95(s，1h)，7.75-7.57
(m，3h)，6.27(s，2h)，3.79(s，3h)，2.77(s，3h)。es+ms m/z：411.4(m+1)。
[0793]
合成3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-7：
[0794]
按照通用程序2，获得3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-7，为灰白色固体(55g，46％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.92(s，1h)，8.18(d，j＝1.2hz，1h)，8.16(s，1h)，7.93-7.65(m，2h)，7.51-7.41(m，2h)，7.09(d，j＝2.8hz，1h)，5.97(s，2h)，3.78(s，3h)，2.75(s，3h)。es+ms m/z：407.3(m+1)。
[0795]
合成2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噁唑cpd-8：
[0796]
按照通用程序2，获得2-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噁唑cpd-8，为灰白色固体(40mg，12％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.90(s，1h)，8.15(d，j＝6.8hz，1h)，7.94(s，1h)，7.66(d，j＝6.8hz，1h)，7.62(d，j＝8.4hz，1h)，7.51(s，1h)，7.22(d，j＝8.4hz，1h)，6.08(s，2h)，3.79(s，3h)，2.77(s，3h)，2.39(s，3h)。es-ms m/z：357.2(m-1)。
[0797]
合成1-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并[d][1，2，3]三唑cpd-9：
[0798]
按照通用程序2，获得1-((2-(1，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并[d][1，2，3]三唑cpd-9，为灰白色固体(165mg，51％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.10(s，1h)，8.32-8.28(m，2h)，8.12(d，j＝8.4hz，1h)，7.90(s，1h)，7.72(m，1h)，7.68(d，j＝0.8hz，1h)，7.50-7.46(m，1h)，7.41(s，2h)，3.77(s，3h)，2.73(s，3h)。es+ms m/z：345.4(m+1)。
[0799]
合成2-((2-(1，3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑cpd-10：
[0800]
按照通用程序2，获得2-((2-(1，3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑cpd-10，为淡黄色固体(5.1g，43％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.94(s，1h)，8.20(s，1h)，8.20-8.13(m，1h)，7.93-7.82(m，2h)，7.64(d，j＝6.8hz，1h)，7.35-7.30(m，1h)，6.14(s，2h)，3.82(s，3h)，2.57(s，3h)，2.42(s，3h)。es+ms m/z：375.3(m+1)。
[0801]
合成2-((2-(1，3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噻唑cpd-11：
[0802]
按照通用程序2，获得2-((2-(1，3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噻唑cpd-11，为淡黄色固体(90mg，64％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.94(s，1h)，8.19(s，1h)，8.18(d，j＝6.8hz，1h)，7.97(d，j＝8.4hz，1h)，7.80(s，1h)，7.64(d，j＝6.8hz，1h)，7.29(d，j＝8.0hz，1h)，6.15(s，2h)，3.82(s，3h)，2.57(s，3h)，2.42(s，3h)。es+ms m/z：375.3(m+1)。
[0803]
合成2-((2-(1，3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噁唑cpd-12：
[0804]
按照通用程序2，获得2-((2-(1，3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡
啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噁唑cpd-12，为淡黄色固体(80mg，24％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.90(s，1h)，8.21(s，1h)，8.14(d，j＝6.8hz，1h)，7.70-7.60(m，2h)，7.51(s，1h)，7.23(d，j＝8.0hz，1h)，6.07(s，2h)，3.82(s，3h)，2.57(s，3h)，2.39(s，3h)。es+ms m/z：359.3(m+1)。
[0805]
合成3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(1，3，5-三甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-13：
[0806]
按照通用程序2，获得3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(1，3，5-三甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-13，为白色固体(17mg，7％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.96(s，1h)，8.16(s，1h)，7.76-7.63(m，2h)，7.54-7.40(m，2h)，7.10(s，1h)，5.97(s，2h)，3.71(s，3h)，2.72(s，3h)，2.52(s，3h)。es+ms m/z：421.4(m+1)。
[0807]
合成2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑cpd-14：
[0808]
按照通用程序2，获得2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑cpd-14，为灰白色固体(70mg，18％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.19(s，1h)，8.43(d，j＝6.0hz，1h)，8.28-8.25(m，2h)，7.90(s，1h)，7.87-7.81(m，2h)，7.34(d，j＝8.0hz，1h)，7.13-7.09(m，1h)，6.22(s，2h)，3.94(s，3h)，2.42(s，3h)。es+ms m/z：388.6(m+1)。
[0809]
合成2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噻唑cpd-15：
[0810]
按照通用程序2，获得2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噻唑cpd-15，为浅褐色固体(20mg，16％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.18(s，1h)，8.42(dd，j1＝7.6hz，j2＝2.0hz，1h)，8.28-8.24(m，2h)，7.98(d，j＝8.0hz，1h)，7.85-7.79(m，2h)，7.30(d，j＝8.0hz，1h)，7.12(d，j＝7.4hz，1h)，6.22(s，2h)，3.94(s，3h)，2.42(s，3h)。es+ms m/z：388.6(m+1)。
[0811]
合成2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噁唑cpd-16：
[0812]
按照通用程序2，获得2-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噁唑cpd-16，为白色固体(70mg，17％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.14(s，1h)，8.42(dd，j1＝7.2hz，j2＝1.6hz，1h)，8.26-8.23(m，2h)，7.82(d，j＝6.8hz，1h)，7.64(d，j＝8.4hz，1h)，7.51(s，1h)，7.24(d，j＝8.0hz，1h)，7.12(dd，j1＝7.2hz，j2＝4.8hz，1h)，6.14(s，2h)，3.94(s，3h)，2.39(s，3h)。es+ms m/z：372.4(m+1)。
[0813]
合成3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-17：
[0814]
按照通用程序2，获得3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-17，为灰白色固体(1.64g，45％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.16(s，1h)，8.42(dd，j1＝7.2hz，j2＝1.6hz，1h)，8.26-8.23(m，2h)，7.82(d，j＝6.8hz，1h)，7.73-7.60(m，1h)，7.52-7.42(m，2h)，7.12-7.09(m，2h)，6.04(s，2h)，3.93(s，3h)。es+ms m/z：420.7(m+1)。
[0815]
合成2-((2-(2-甲氧基苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并
[d]噻唑cpd-18：
[0816]
按照通用程序2，获得2-((2-(2-甲氧基苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑cpd-18，为浅粉色固体(240mg，32％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.14(s，1h)，8.26(d，j＝6.4hz，1h)，7.96-7.85(m，3h)，7.79(d，j＝6.8hz，1h)，7.45-7.35(m，1h)，7.33(d，j＝8.0hz，1h)，7.13(d，j＝8.0hz，1h)，7.03(t，j＝7.2hz，1h)，6.21(s，2h)，3.82(s，3h)，2.43(s，3h)。es+ms m/z：387.3(m+1)。
[0817]
合成3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(2-甲氧基苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-19：
[0818]
按照通用程序2，获得3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(2-甲氧基苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-19，为白色固体(150mg，32％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.10(s，1h)，8.23(dd，j1＝6.8hz，j2＝1.6hz，1h)，7.98-7.90(m，1h)，7.78(d，j＝6.8hz，1h)，7.73-7.69(m，1h)，7.50-7.37(m，3h)，7.13-7.10(m，2h)，7.04(t，j＝7.4hz，1h)，6.03(s，2h)，3.80(s，3h)。es+ms m/z：419.6(m+1)。
[0819]
合成1-((2-(2-甲氧基苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并[d][1，2，3]三唑cpd-20：
[0820]
按照通用程序2，获得1-((2-(2-甲氧基苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并[d][1，2，3]三唑cpd-20，为浅粉色固体(95mg，15％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.31(s，1h)，8.38(d，j＝6.8hz，1h)，8.32(d，j＝8.4hz，1h)，8.13(d，j＝8.4hz，1h)，7.93(d，j＝7.2hz，1h)，7.80-7.65(m，2h)，7.55-7.42(m，3h)，7.40(t，j＝7.0hz，1h)，7.12(d，j＝8.4hz，1h)，7.01(t，j＝7.4hz，1h)，3.79(s，3h)。es+ms m/z：357.4(m+1)。
[0821]
合成2-((2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑cpd-21：
[0822]
按照通用程序2，获得2-((2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑cpd-21，为灰白色固体(0.120g，21％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.24(s，1h)，8.35-8.23(m，2h)，7.91(s，1h)，7.87-7.83(m，2h)，7.52-7.48(m，1h)，7.43-7.37(m，1h)，7.35-7.27(m，2h)，7.32(t，j＝76hz，1h)，6.23(s，2h)，2.43(s，3h)。es+ms m/z：423.4(m+1)。
[0823]
合成2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑cpd-22：
[0824]
按照通用程序2，获得2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑cpd-22，为灰白色固体(30mg，11％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.21(s，1h)，8.38-8.25(m，2h)，7.90(s，1h)，7.88-7.80(m，2h)，7.52-7.45(m，1h)，7.38-7.25(m，3h)，6.22(s，2h)，2.43(s，3h)。es+ms m/z：375.6(m+1)。
[0825]
合成2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噻唑cpd-23：
[0826]
按照通用程序2，获得2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噻唑cpd-23，为灰白色固体(70mg，26％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.22(s，1h)，8.37-8.26(m，2h)，7.98(d，j＝8.4hz，1h)，7.85(d，j＝6.8hz，1h)，7.80(s，1h)，7.53-7.42(m，1h)，7.36-7.25(m，3h)，6.23(s，2h)，2.42(s，3h)。es+ms m/z：375.5(m+1)。
[0827]
合成2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑cpd-24：
[0828]
按照通用程序2，获得2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑cpd-24，为灰白色固体(90mg，17％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.23(s，1h)，8.38-8.27(m，2h)，8.12(d，j＝8.0hz，1h)，7.98(d，j＝8.0hz，1h)，7.85(d，j＝6.8hz，1h)，7.56-7.42(m，3h)，7.33-7.27(m，2h)，6.26(s，2h)。es+ms m/z：361.3(m+1)。
[0829]
合成6-氯-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑cpd-25：
[0830]
按照通用程序2，获得6-氯-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑cpd-25，为灰白色固体(44mg，6％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.22(s，1h)，8.38-8.25(m，3h)，7.98(d，j＝8.8hz，1h)，7.85(d，j＝6.8hz，1h)，7.55(d，j＝8.4hz，1h)，7.51-7.43(m，1h)，7.38-7.25(m，2h)，6.25(s，2h)。es+ms m/z：395.2(m+1)。
[0831]
合成5-氯-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑cpd-26：
[0832]
按照通用程序2，获得5-氯-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑cpd-26，为灰白色固体(230mg，31％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.23(s，1h)，8.37-8.25(m，2h)，8.17(d，j＝8.8hz，1h)，8.10(s，1h)，7.86(d，j＝6.8hz，1h)，7.56-7.42(m，2h)，7.37-7.26(m，2h)，6.27(s，2h)。es+ms m/z：395.3(m+1)。
[0833]
合成(2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)甲醇cpd-27：
[0834]
按照通用程序2，获得6-溴-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑(0.600g，52％)。
[0835]
步骤3：
[0836]
在室温下，将6-溴-2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑(0.600g，1.0eq.)溶解在甲醇(30ml，50v)中，并加入乙酸钾(0.266g，2eq.)、xantphos(0.157g，0.2eq.)和pd2(dba)3(0.125g，0.1eq.)。将所得的反应混合物脱气20min并在2kg/cm3的一氧化碳压力下在120℃搅拌12h。然后使反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。硅藻土垫用甲醇洗涤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(380mg，66％)。
[0837]
步骤4：
[0838]
将2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(0.380g，1.0eq.)溶解在冷却至-20℃的四氢呋喃(38ml，100v)中并加入氢化铝锂(0.068g，2.0eq.)。将所得的反应物质在-20℃下搅拌3h。将反应用氯化铵溶液猝灭并用二氯甲烷(10％甲醇)萃取。将分离的有机层通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱纯化，获得(2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)甲醇cpd-27，为灰白色固体(100mg，28％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.23(s，1h)，8.38-8.25(m，2h)，8.04(s，1h)，7.92(d，j＝8.4hz，1h)，7.85(d，j＝6.8hz，1h)，7.53-7.38(m，2h)，7.35-7.22(m，2h)，6.24(s，2h)，5.38(brs，1h)，4.61(s，2h)。es+ms m/z：
391.6(m+1)。
[0839]
合成2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-苯基噻唑cpd-28：
[0840]
按照通用程序2，获得2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-苯基噻唑cpd-28。为灰白色固体(190mg，41％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.21(s，1h)，8.34-8.25(m，2h)，8.22(s，1h)，7.84(d，j＝6.8hz，1h)，7.65(d，j＝7.2hz，2h)，7.54-7.38(m，3h)，7.37-7.26(m，3h)，6.11(s，2h)。es+ms m/z：387.3(m+1)。
[0841]
合成2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-4-甲基-5-苯基噻唑cpd-29：
[0842]
按照通用程序2，获得2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-4-甲基-5-苯基噻唑cpd-29，为灰白色固体(100mg，28％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.19(s，1h)，8.38-8.23(m，2h)，7.84(d，j＝6.8hz，1h)，7.52-7.42(m，5h)，7.42-7.33(m，1h)，7.33-7.24(m，2h)，6.06(s，2h)，2.39(s，3h)。es+ms m/z：401.3(m+1)。
[0843]
合成5-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶cpd-30：
[0844]
按照通用程序2，获得5-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶cpd-30，为灰白色固体(140mg，35％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.17(s，1h)，8.30(t，j＝7.6hz，1h)，8.24(d，j＝6.8hz，1h)，7.80(d，j＝6.8hz，1h)，7.53-7.42(m，1h)，7.35-7.27(m，3h)，7.09(d，j＝4.0hz，1h)，5.83(s，2h)。es+ms m/z：344.1(m+1)。
[0845]
合成2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]甲基)-5-甲基苯并[d]噁唑cpd-31：
[0846]
按照通用程序2，获得2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基苯并[d]噁唑cpd-31，为白色固体(115mg，27％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.18(s，1h)，8.33(t，j＝7.8hz，1h)，8.26(d，j＝6.8hz，1h)，7.85(d，j＝6.8hz，1h)，7.63(d，j＝8.4hz，1h)，7.58-7.44(m，2h)，7.31(t，j＝8.5hz，2h)，7.23(d，j＝8.4hz，1h)，6.15(s，2h)，2.39(s，3h)。es+ms m/z：359.5(m+1)。
[0847]
合成2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噁唑cpd-32：
[0848]
按照通用程序2，获得2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噁唑cpd-32，为白色固体(125mg，29％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.17(s，1h)，8.33(t，j＝7.8hz，1h)，8.26(d，j＝6.8hz，1h)，7.85(d，j＝6.8hz，1h)，7.64-7.53(m，2h)，7.52-7.42(m，1h)，7.31(t，j＝8.0hz，2h)，7.20(d，j＝8.4hz，1h)，6.14(s，2h)，2.43(s，3h)。es+ms m/z：359.6(m+1)。
[0849]
合成2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑cpd-33：
[0850]
按照通用程序2，获得2-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑cpd-33，为灰白色固体(30mg，24％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.17(s，1h)，8.33(t，j＝7.8hz，1h)，8.26(d，j＝6.0hz，1h)，7.85(d，j＝6.8hz，1h)，7.66(d，j＝9.2hz，1h)，7.54-7.43(m，1h)，7.37-7.26(m，3h)，6.99(d，j＝8.8hz，1h)，6.14(s，2h)，3.76(s，3h)。es+ms m/z：375.2(m+1)。
[0851]
合成3-(2，4-二氟苯基)-5-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-34：
[0852]
按照通用程序2，获得3-(2，4-二氟苯基)-5-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-34，为灰白色固体(3.2g，33％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.20(s，1h)，8.32(t，j＝7.7hz，1h)，8.27(d，j＝7.0hz，1h)，8.00-7.90(m，1h)，7.84(d，j＝6.8hz，1h)，7.55-7.43(m，2h)，7.36-7.22(m，3h)，7.08(s，1h)，6.04(s，2h)。es+ms m/z：407.5(m+1)。
[0853]
合成3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-35：
[0854]
按照通用程序2，获得3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑35，为灰白色固体(110mg，11％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.20(s，1h)，8.38-8.23(m，2h)，7.85(d，j＝6.8hz，1h)，7.80-7.67(m，1h)，7.56-7.40(m，3h)，7.35-7.26(m，2h)，7.12(s，1h)，6.05(s，2h)。es+ms m/z：407.1(m+1)。
[0855]
合成2-(2-氟苯基)-5-((6-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶cpd-36：
[0856]
按照通用程序2，获得2-(2-氟苯基)-5-((6-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶cpd-36，为白色固体(50mg，25％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.58(s，1h)，9.12(s，1h)，8.32(t，j＝8.0hz，1h)，8.17(d，j＝8.0hz，1h)，7.80(d，j＝8.0hz，1h)，7.53-7.23(m，5h)，7.01(s，1h)，5.95(s，2h)，2.38(s，3h)。es+ms m/z：358.1(m+1)。
[0857]
合成5-((6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶cpd-37：
[0858]
按照通用程序2，获得5-((6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶cpd-37，为白色固体(65mg，10％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：12.83(s，1h)，9.13(s，1h)，8.38-8.26(m，1h)，8.23-8.15(m，1h)，7.87-7.78(m，1h)，7.68-7.23(m，5h)，7.18-6.97(m，1h)，5.98(s，2h)。es+ms m/z：362.5(m+1)。
[0859]
合成1-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并[d][1，2，3]三唑cpd-38：
[0860]
按照通用程序2，获得1-((2-(2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并[d][1，2，3]三唑cpd-38，为白色固体(104mg，26％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.41(s，1h)，8.41(d，j＝7.8hz，1h)，8.35-8.24(m，2h)，8.13(d，j＝8.4hz，1h)，7.82(d，j＝6.8hz，1h)，7.71(t，j＝7.6hz，1h)，7.54-7.42(m，4h)，7.35-7.23(m，2h)。es+ms m/z：345.1(m+1)。
[0861]
合成3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(3-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-39：
[0862]
按照通用程序2，获得3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(3-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-39，为浅黄色固体(0.13g，17％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.19(s，1h)，8.27(d，j＝7.6hz，1h)，8.21(d，j＝7.6hz，1h)，8.06(d，j＝9.2hz，1h)，7.83(d，j＝6.8hz，1h)，7.78-7.67(m，1h)，7.58-7.41(m，3h)，7.32-7.23(m，1h)，7.12(s，
1h)，6.04(s，2h)。es+ms m/z：407.5(m+1)。
[0863]
合成1-((2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并[d][1，2，3]三唑cpd-40：
[0864]
按照通用程序2，获得1-((2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-1h-苯并[d][1，2，3]三唑cpd-40(1.0g，63％)，为灰白色固体。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.48(s，1h)，8.43(d，j＝7.2hz，1h)，8.31(d，j＝8.4hz，1h)，8.25-8.18(m，1h)，8.13(d，j＝8.0hz，1h)，7.87(d，j＝6.8hz，1h)，7.71(t，j＝7.2hz，1h)，7.55-7.40(m，5h)。es+ms m/z：429.1(m+1)。
[0865]
合成2-(4-氟-3-(5-((6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯氧基)乙-1-醇cpd-41：
[0866]
按照通用程序2，制备2-((2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-6-甲基苯并[d]噻唑。将粗产物溶解在二氯甲烷(20v)并在0℃逐滴用三氯化硼(3.0eq.1.0m二氯甲烷溶液)处理。将所得的悬浮液在室温下搅拌30min。在0℃将反应用甲醇猝灭。将挥发物在减压下挥发并且将所获得的粗品通过柱色谱纯化。获得2-(4-氟-3-(5-((6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯氧基)乙-1-醇cpd-41，为灰白色固体(50mg，2个步骤后21％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.22(s，1h)，8.29(d，j＝6.8hz，1h)，7.98-7.80(m，4h)，7.33(d，j＝8.0hz，1h)，7.23(t，j＝9.6hz，1h)，7.10-6.98(m，1h)，6.22(s，2h)，4.90(t，j＝5.4hz，1h)，4.15-4.00(m，2h)，3.84-3.65(m，2h)，2.43(s，3h)。es+ms m/z：435.7(m+1)。
[0867]
合成2-(3-(5-((3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)乙-1-醇cpd-42：
[0868]
按照通用程序2，制备5-((2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)-3-(2，5-二氟苯基)异噁唑。将粗产物溶解在二氯甲烷(20v)中并在0℃用三氯化硼(3.0eq.1.0m在dcm)逐滴处理。将所得的悬浮液在室温下搅拌30min。在0℃用甲醇将反应猝灭。将挥发物在减压下挥发并且将所获得的粗品通过柱色谱纯化。获得2-(3-(5-((3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)乙-1-醇cpd-42，为灰白色固体(35mg，2个步骤后9％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.20(s，1h)，8.28(d，j＝6.4hz，1h)，7.95-7.80(m，2h)，7.78-7.66(m，1h)，7.57-7.40(m，2h)，7.23(t，j＝9.6hz，1h)，7.12(s，1h)，7.08-6.98(m，1h)，6.05(s，2h)，4.91(t，j＝5.4hz，1h)，4.10-4.02(m，2h)，3.83-3.68(m，2h)。es+ms m/z：467.6(m+1)。
[0869]
合成4-(5-((3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲腈cpd-43：
[0870]
按照通用程序2，获得4-(5-((3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲腈cpd-43，为灰白色固体(180mg，45％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.26(s，1h)，8.52(d，j＝8.4hz，2h)，8.30(d，j＝6.4hz，1h)，7.95(d，j＝8.4hz，2h)，7.88(d，j＝6.8hz，1h)，7.78-7.66(m，1h)，7.58-7.42(m，2h)，7.12(s，1h)，6.05(s，2h)。es+ms m/z：414.6(m+1)。
[0871]
合成3-(5-((3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-n，n-二甲基苯胺cpd-44：
[0872]
按照通用程序2，获得3-(5-((3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-n，n-二甲基苯胺cpd-44，为灰白色固体(120mg，25％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.08(s，1h)，8.22(d，j＝8.0hz，1h)，7.82-7.75(m，2h)，7.73-7.67(m，2h)，7.53-7.42(m，2h)，7.27(t，j＝8.0hz，1h)，7.10(s，1h)，6.82(d，j＝8.0hz，1h)，6.02(s，2h)，2.97(s，6h)。es+ms m/z：432.2(m+1)。
[0873]
合成(2-(5-((6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇cpd-45：
[0874]
按照通用程序2，获得(2-(5-((6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇cpd-45，为白色固体(150mg，38％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.29(s，1h)，8.43-8.32(m，2h)，7.96-7.83(m，3h)，7.58-7.48(m，1h)，7.45-7.38(m，2h)，7.37-7.31(m，1h)，7.22-7.13(m，1h)，6.23(s，2h)，4.71(d，j＝6.0hz，2h)，2.43(s，3h)。es+ms m/z：387.7(m+1)。
[0875]
合成(2-(5-((3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇cpd-46：
[0876]
按照通用程序2，获得(2-(5-((3-(2，5-二氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯基)甲醇cpd-46，为灰白色固体(100mg，27％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.27(s，1h)，8.46-8.32(m，2h)，7.90(d，j＝6.8hz，1h)，7.78-7.67(m，1h)，7.59-7.36(m，5h)，7.25-7.10(m，2h)，6.06(s，2h)，4.70(s，2h)。es+ms m/z：419.7(m+1)。
[0877]
合成3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(5-甲基噻吩-2-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-47：
[0878]
按照通用程序2，获得3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(5-甲基噻吩-2-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-47，为灰白色固体(30mg，11％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δppm：8.51(s，1h)，7.89(d，j＝3.6hz，1h)，7.76(s，2h)，7.72-7.65(m，1h)，7.22-7.12(m，2h)，6.88-6.80(m，2h)，5.62(s，2h)，2.58(s，3h)。es+ms m/z：409.8(m+1)。
[0879]
合成3-(2-5-二氟苯基)-5-((2-(5-甲基噻吩-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-48：
[0880]
按照通用程序2，获得3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(5-甲基噻吩-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-48，为灰白色固体(80mg，28％)。1h nmr(400mhz，meoh-d4)δppm：9.02(s，1h)，8.32(d，j＝6.8hz，1h)，8.06(s，1h)，7.83(d，j＝6.8hz，1h)，7.72-7.62(m，1h)，7.54(s，1h)，7.38-7.24(m，2h)，7.09(s，1h)，6.03(s，2h)，2.56(s，3h)。es+ms m/z：409.8(m+1)。
[0881]
合成3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(4，5-二甲基噻吩-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-49：
[0882]
按照通用程序2，获得3-(2，5-二氟苯基)-5-((2-(4，5-二甲基噻吩-3-基)-5h-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲基)异噁唑cpd-49，为灰白色固体(35mg，15％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm：9.06(s，1h)，8.21(d，j＝6.4hz，1h)，7.98(s，1h)，7.80-7.66(m，2h)，7.58-7.40(m，2h)，7.11(s，1h)，5.99(s，2h)，2.57(s，3h)，2.38(s，3h)。es+ms m/z：423.6(m+1)。
[0883]
实施例18.化合物的体外生物学评价。
[0884]
将mdbk细胞(madin-darby牛肾)的悬浮液在96孔测定中用本发明化合物的系列稀
释液处理。以大约100tcid
50
(50％组织培养物感染剂量)加入牛病毒性腹泻(bvd)病毒。在温育四天后，使用显微镜目视读出细胞病变效应(cpe)。将ec
50
(50％有效浓度)值使用线性插值法计算为引起50％的cpe抑制的化合物浓度。对用相同药物稀释液处理的细胞的平行条件进行细胞毒性测定(未添加bvd病毒)。cc
50
(50％细胞毒性浓度)值使用线性插值法计算为对细胞造成50％毒性作用的化合物浓度。
[0885]
表4和5显示了本发明化合物的体外ec
50
和cc
50
值的结果，以及对应于cc
50
和ec
50
值的比率的选择性指数(si)。
[0886]
表4
[0887]
[0888][0889]
表5
[0890]
[0891]
bvdv)抗体。一个组进行模拟治疗并作为对照组，而根据上述治疗方案(5mg/kg体重，每天2次，连续10天，用药的第一天表示为第0天)，第二个组用化合物cpd-7静脉内治疗并且第三个组用化合物cpd-10治疗。化合物cpd-7和化合物cpd-10在注射用水中以30％w/v配制为20mg/ml。
[0916]
在第0天施用第一个剂量后三十至六十分钟，将所有小牛都用毒性bvdv 2型菌株1373攻击。使用注射器尖端气雾器，通过气溶胶接种，利用1.0x106/ml细胞培养物感染剂量50％对每只动物鼻内接种来进行冲击。接种物大致均匀地分布在左右鼻孔之间。在攻击后将动物保持28天。
[0917]
从第0天到第28天每天对动物进行临床监测。在整个研究过程中，在接受治疗的任何动物中都没有观察到药物不良反应的迹象，这表明化合物cpd-7和化合物cpd-10在小牛中是安全的并且耐受性非常好。
[0918]
在第0、3、6、7、8、9、10、12、14、16、21和28天采集血样。在所有采集时间点对所得血沉棕黄层和鼻拭子进行病毒分离，而使来自第0、7、14、21和28天的血清样本额外经过病毒中和测试以检测抗-bvdv抗体的存在。还对第0、7、14、21和28天收集的全血/血清样本进行了血液学和临床化学检测。
[0919]
根据newcomer等人描述的方法(can j vet res.77(3)：170-6，2013)进行病毒分离和病毒中和测试。简而言之，通过穿过madin darby牛肾(mdbk)细胞或与它们共同培养来测定样本中bvdv的存在。将样本悬浮在最小基本培养基中，并添加到先前接种的mdbk细胞层中。在一小时的吸附期后，添加额外的mem并将板温育。在温育后，进行单个冻融循环以释放细胞内病毒，并使用免疫过氧化物酶单层测定一式三份地测试所得的裂解物。进行标准病毒中和微量滴定测定以测试针对bvdv1(nadl)和bvdv2(125c)二者的中和抗体。简而言之，在对每个样本进行系列2-倍稀释(以1∶2开始)之前对血清进行热灭活。在温育后，进行免疫过氧化物酶标记；滴度表示为三个孔中的两个孔没有病毒的最大稀释度。
[0920]
除白细胞计数(见下文)外，血液学和临床化学参数(在临床实验室进行的所有标准测定)很大程度上是不显著的。在系列的全血细胞计数或血清化学检测上没有观察到任一种化合物或单独的媒介物有不良副作用的证据，这表明化合物cpd-7和化合物cpd-10在小牛中是安全的并且耐受性非常好。
[0921]
在本研究中，利用bvdv 2型毒株1373的病毒攻击与白细胞减少症有关，这与bvdv感染总体上是一致的。除了接受化合物cpd-7的一只小牛外，所有小牛在至少一个采样日出现明显的白细胞减少症(即，＜5000个白细胞/μl)。四只未经治疗的小牛全都出现持续至少连续四天(主要在第7-12天之间)的白细胞减少症，其中大多数小牛在第9天和第10天观察到最低值。一只小牛从第3天到第16天有持续的白细胞减少症。三只接受治疗的小牛出现持续至少三天的白细胞减少症：一只接受化合物cpd-10的小牛在第6天和第8天之间出现白细胞减少症；两只接受化合物cpd-7的小牛在第6天和第12天之间出现白细胞减少症(除了两只小牛中的一只在第9天外)。另外四只接受治疗的小牛在单个取样日出现白细胞减少症：三只接受化合物cpd-10的小牛仅在第7天或第8天出现白细胞减少症，一只接受化合物cpd-7的小牛仅在第10天出现白细胞减少症。在化合物cpd-10治疗的小牛中在第6-8天之间观察到白细胞减少症，而在化合物cpd-7治疗的小牛中在第6-12天之间观察到白细胞减少症，在未治疗的小牛中在第3-16天之间观察到白细胞减少症。对于未经治疗的小牛，白细胞计数
最低值是最低的，其中所有四只小牛在至少一个采样日的白细胞计数低于3000个白细胞/μl。接受化合物cpd-7的小牛只有一只的白细胞计数如此之低；每个化合物治疗组都有额外一只小牛的细胞计数低于4000个白细胞/μl。因此，抗病毒治疗与bvd病毒攻击后白细胞减少症的持续时间和严重程度是明确相关的。
[0922]
总体而言，与来自接受化合物cpd-10或化合物cpd-7的小牛的样本相比(分别为总共32个和28个样本病毒分离呈阳性)，来自未经治疗的小牛的更多样本对bvdv的病毒分离呈阳性(共56个样本)。一般而言，未治疗的小牛比化合物治疗的小牛更早且更一致地检测到阳性病毒分离样本。在bvdv攻击之前，所有小牛在第0天对所有样本的病毒分离均为阴性。到第3天，四只未经治疗的小牛中的三只在至少一种样本类型上病毒分离呈阳性，并且从第6天开始连续五个采样日，所有四只小牛均在至少一种样本类型上呈阳性。在接受化合物cpd-10小牛中，在第3天一只小牛首次呈阳性，在第6天第2只小牛首次呈阳性，并且其余两只小牛在第7天首次病毒分离呈阳性。类似地，在接受化合物cpd-7的小牛中，在第3天一只小牛首次呈阳性，并且在第6天两只小牛首次呈阳性。第2组中的第四只小牛保持7阴性，直到第9天从血清和鼻分泌物二者中分离出病毒。这只小牛是该研究中唯一从未从血沉棕黄层中分离出病毒的小牛。因此，在化合物治疗的小牛中存在较少且延迟分离病毒的趋势。在预期病毒血症的高峰期(第6-10天)期间仅检查血沉棕黄层样本(用于bvdv复制的优选细胞类型)时，来自接受化合物cpd-10的小牛的11/20(55％)的样本的病毒分离呈阳性，来自接受化合物cpd-7的小牛的10/20(50％)的样本的病毒分离呈阳性，并且来自未治疗小牛的16/20(80％)的样本呈阳性。自然bvdv感染最常见的途径是通过鼻分泌物；因此，从鼻拭子中分离出病毒表明活跃的病毒脱落和增加的传播潜力。与未治疗的小牛相比，在接受化合物cpd-10和化合物cpd-7的小牛中观察到鼻分泌物中病毒脱落延迟和减少的趋势。对于所有动物，到第12天发现大多数病毒分离阳性鼻拭子。在此期间，接受化合物cpd-10的小牛有12/28(43％)的样本病毒分离呈阳性，接受化合物cpd-7的小牛有8/28(29％)的病毒分离呈阳性，并且未治疗的小牛有22/28(79％)的病毒分离呈阳性，再次表明化合物cpd-10和化合物cpd-7均具有明确的抗病毒作用。
[0923]
接种菌株bvdv 2型菌株1373是特定选择的以测试两种化合物针对bvdv感染后的临床迹象发展的功效，因为预期感染在未经治疗的小牛中会导致发病率和潜在的死亡率。事实上，在未经治疗的小牛和接受化合物cpd-10和化合物cpd-7的小牛之间注意到临床迹象(即脱水、外观、食欲和腹泻)方面的显著差异。未经治疗的小牛的每日综合临床评分(对于脱水、外观、食欲和腹泻的评分的总和)明显高于接受任一化合物的组群的每日综合临床评分(图3和图4)。人道指南表明，在脱水评分为0.2的任何时候都应给予口服电解质。四只未经治疗的小牛中的三只就是这种情况。口服电解质的提供导致这些小牛中的两只的临床改善，避免了安乐死。然而，在第13天实施安乐死的第三只小牛上没有观察到临床改善。接受化合物cpd-10或化合物cpd-7的动物均未显示脱水迹象。因此，这些动物没有接受口服电解质，也不需要考虑安乐死。此外，在所有四只未治疗的小牛(这些动物的100％)中都存在持续(＞连续2天)增加的外观分数，而在八只接受化合物的小牛中仅四只(这些动物的50％)中存在。在所有四只未经治疗的小牛中都观察到完全和持续的厌食症，而在接受化合物的八只小牛中只有五只观察到完全厌食症。所有四只未经治疗的小牛(这些动物的100％)均出现持续腹泻；最终被安乐死的小牛出现血性腹泻。在接受化合物的任何小牛中
均未观察到持续性或血性腹泻。
[0924]
基于预定义的评分标准(见下文)，每天记录所有小牛的脱水、外观、食欲和粪便评分的临床评分。在该治疗期由指定的服务员在早晨喂食时记录评分。动物治疗人员对分组分配不可见的。
[0925]
评分标准
[0926]
脱水状态：
[0927]
0.0 正常。毛细管再填充时间(crt)为＜2.0秒。
[0928]
0.2 crt为2-3秒；眼睛轻微凹陷入眼眶中；发粘的粘膜。
[0929]
1.0 crt为＞3秒；眼睛凹陷，皮肤弹性严重丧失(皮肤帐篷＞10秒)，肢体冰冷。
[0930]
外观
[0931]
0.0 明亮，警觉，活跃。
[0932]
0.2 不活跃，沮丧，会在激励下移动或站起来。
[0933]
0.4 不活跃，沮丧，卧床增加，会在适度的激励下移动/站起来。
[0934]
1.0 卧床，重度沮丧，即使在激励下也不会移动或站起来。
[0935]
食欲
[0936]
0.0 正常，吃得好。
[0937]
0.2 食欲下降，进食兴趣有限。
[0938]
0.4 不吃东西。
[0939]
粪便评分
[0940]
0.0 正常。
[0941]
0.2 水样腹泻。
[0942]
0.4 血便。
[0943]
简言之，化合物cpd-10或化合物cpd-7的施用与在暴露于毒性bvdv攻击的易感小牛中的明显抗病毒作用相关。与仅接受稀释剂的小牛相比，接受化合物cpd-10或化合物cpd-7的小牛临床评分降低，并且经历较低的发病率和死亡率。在未经治疗的小牛中，疾病的临床迹象更普遍且更严重，其中一只小牛因人道原因被安乐死，并且两只小牛更强烈地被认为是安乐死的候选者，但在提供口服电解质后有所改善。虽然活病毒是从接受化合物的小牛分离出来的，但是与未经治疗的小牛相比，这种做法不太常见并且不太一致。此外，化合物cpd-10或化合物cpd-7的施用具有良好的耐受性并且不会导致不良副作用或负面血液学变化。