作为蛋白激酶特别是DYRK1A、CLK1和/或CLK4的抑制剂的新的咪唑啉酮衍生物的制作方法

作为蛋白激酶特别是dyrk1a、clk1和/或clk4的抑制剂的新的咪唑啉酮衍生物发明领域1.本发明涉及leucettinib，一类用作药物的新化合物。所述新化合物特别地用作激酶抑制剂、并且甚至更特别地用作dyrk1a和/或clk1和/或clk4的抑制剂。它们有效用于治疗和/或预防与唐氏综合征相关的认知缺陷；阿尔茨海默氏病和相关疾病；痴呆症；tau蛋白病；帕金森氏病；其他神经变性疾病；cdkl5缺乏障碍；1型和2型糖尿病；异常的叶酸和甲硫氨酸代谢；骨关节炎；杜兴氏肌营养不良症；数种癌症和白血病，病毒感染，以及用于调节体温。2.所述化合物中的一些是其他激酶即其他dyrk(dyrk1b、2、3、4)和密切相关的cdc2样激酶(clk)(clk2、3、4)的另外的抑制剂。所述化合物然后可以进一步有效用于治疗和/或预防费伦-麦克德米德综合征(phelan-mcdermidsyndrome)；孤独症；病毒感染，癌症，神经炎症，贫血和由单细胞寄生虫引起的感染。3.本发明进一步涉及含有所述新化合物的药物组合物以及用于获得它们的化学合成方法。4.背景5.dyrk和clk激酶家族属于cmgc激酶组，其还包括丝裂原活化蛋白激酶(mapk)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和糖原合酶激酶-3(gsk-3)。它们使参与信号通路的许多底物磷酸化。dyrk和clk在mrna剪接、染色质转录、dna损伤修复、细胞存活、细胞周期、分化、高半胱氨酸/甲硫氨酸/叶酸调节、内吞作用、神经元发育和功能、突触可塑性中起关键作用。6.dyrk1a和唐氏综合征(ds)7.编码dyrk1a的基因位于21号染色体上，特别地位于“唐氏综合征关键区域”(dscr)中，其三倍体是大多数ds相关缺陷的原因。有相当多的遗传学和药理学证据表明，仅1.5倍的dyrk1a的过表达是ds患者中观察到的大多数认知缺陷、尤其是记忆和学习缺陷的原因(ruedan等人,2020.translationalvalidityandimplicationsofpharmacotherapiesinpreclinicalmodelsofdownsyndrome.progbrainres251,245)。dyrk1a水平的药理学或遗传学正常化使认知功能恢复(nguyentl等人,2017.dual-specificitytyrosinephosphorylation-regulatedkinase1a(dyrk1a)inhibitors:asurveyofrecentpatentliterature.expertopin.ther.pat.27,1183-1199；nguyentl等人,2018.correctionofcognitivedeficitsinmousemodelsofdownsyndromebypharmacologicalinhibitorofdyrk1a.dis.modelmech.11,dmm035634)。8.dyrk1a和阿尔茨海默氏病(ad)、tau蛋白病9.有越来越多的证据表明dyrk1a在ad的发作中的作用。dyrk1a使ad和痴呆症中所涉及的关键底物磷酸化：tau、septin4、淀粉样前体蛋白(app)、早老素1、脑啡肽酶、munc18-1、α-突触核蛋白、rcan1、β-微管蛋白。有证据表明dyrk1a在ad中的异常表达和翻译后修饰。通过调节外显子10的选择性剪接，dyrk1a有利于3r-tau剪接同种型(ds/ad/tau蛋白病的特征)相对于正常4r-tau同种型的产生。dyrk1a抑制促进自噬，其可以抵消ad中所见的自噬缺陷。10.dyrk1a和帕金森氏病(pd)以及皮克病11.gwas研究已经揭示dyrk1a是pd的风险因素(nallsma等人,2019.identificationofnovelriskloci,causalinsights,andheritableriskforparkinson'sdisease:ameta-analysisofgenome-wideassociationstudies.lancetneurol18,1091)。dyrk1a使pd的关键因子诸如parkin、septin4、α-突触核蛋白磷酸化。对pd特异性的微小rna的上调靶向dyrk1a表达(chiucc等人,2019.upregulatedexpressionofmicrorna-204-5pleadstothedeathofdopaminergiccellsbytargetingdyrk1a-mediatedapoptoticsignalingcascade.frontcellneurosci13,399)。存在另外的证据表明pd中dyrk1a表达增加。dyrk1a在皮克病中过表达。12.dyrk1a和其他疾病(病毒感染、1型和2型糖尿病、癌症)13.dyrk1a和dyrk1b在hcmv胎盘复制期间被利用。dyrk的抑制防止包括疱疹病毒、巨细胞病毒和hiv-1的各种病毒的复制。dyrk1a抑制剂刺激胰腺的胰岛素分泌β-细胞(pancreatic,insulin-producingβ-cell)的增殖，这是针对1型和2型糖尿病的有前景的方法(ackeific等人,2020.pharmacologicandgeneticapproachesdefinehumanpancreaticβcellmitogenictargetsofdyrk1ainhibitors.jciinsight5,e132594；kumark等人,2021.dyrk1ainhibitorsaspotentialtherapeuticsforβ-cellregenerationfordiabetes.jmedchem.2021mar8.doi:10.1021/acs.jmedchem.0c02050.epubaheadofprint.pmid:33682417)。存在大量文献将dyrk1a与癌症联系起来。最突出的实例是巨核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、胰腺癌和脑肿瘤(成胶质细胞瘤)。14.因此，dyrk1a剂量的异常与在唐氏综合征和阿尔茨海默氏病中观察到的认知障碍相关。dyrk1a是帕金森氏病的风险因素。dyrk1a的抑制另外地触发胰腺的胰岛素分泌β-细胞的增殖。因此，dyrk1a抑制剂可以应用于预防和/或治疗ds、ad、以及其他tau蛋白病、痴呆症、pd、c型尼曼-皮克病、cdkl5缺乏障碍、1型和2型糖尿病、病毒感染、数种癌症(白血病、胰腺癌、成胶质细胞瘤)、骨关节炎、由单细胞寄生虫引起的感染，以及用于调节体温。15.其他dyrk和人类疾病16.dyrk1b参与各种病毒的复制，包括丙型肝炎病毒、基孔肯雅病毒(chikungunyavirus)、登革病毒和sars冠状病毒、巨细胞病毒和人乳头瘤病毒。像dyrk1a一样，dyrk1b抑制导致胰腺的胰岛素分泌β-细胞的增殖。dyrk1b参与神经炎症。靶向dyrk1b为治疗各种癌症诸如脂肪肉瘤或乳腺癌提供了新的基本原理。17.dyrk2与gsk-3β联合调节神经元形态发生。dyrk2以各种方式参与癌症发展。18.dyrk3促进肝细胞癌。dyrk3将应激颗粒的凝结/溶解与mtorc1信号传导偶联。dyrk3调节有丝分裂中无膜细胞器的相变。dyrk3和dyrk4参与神经元中细胞骨架组织和过程外生长的调节。19.dyrk1a减少轴突生长，dyrk3和dyrk4增加树突分支，并且dyrk2同时减少轴突和树突生长和分支。20.clk和人类疾病21.注意，clk是易混淆的缩写，因为它具有以下含义：(a)单加氧酶clk-1(人类同源物coq7)；(b)胶原凝集素-k1(cl-k1、或cl-11)，多功能ca(2+)-依赖性凝集素；(c)玉米病原体新月弯孢菌(curvularialunata)，clk1的mapk基因；(d)线粒体膜结合酶clock-1(clk-1)；(e)菜豆炭疽菌(colletotrichumlindemuthianum)激酶1(clk1)。22.clk在选择性剪接中发挥基本功能。clk作为体温传感器，其全局地控制选择性剪接和基因表达。clk的活性实际上高度响应于生理温度变化，这是由激酶活化区段内的结构重排赋予的(haltenhoft等人,2020.aconservedkinase-basedbody-temperaturesensorgloballycontrolsalternativesplicingandgeneexpression.molcell78,57)。23.clk1和人类疾病24.clk1在细胞分裂周期期间触发周期性的选择性剪接。clk1调节甲型流感病毒mrna剪接，并且它的抑制阻止病毒复制。clk1和clk2也调节hiv-1基因表达。clk1是自噬诱导物。clk1抑制可以防止神经胶质瘤中的化学抗性，并且tg693对clk1的抑制允许跳读杜兴氏肌营养不良症中抗肌萎缩蛋白基因的突变外显子31。25.其他clk和人类疾病26.已经提出抑制clk2作为改善神经元功能和对抗费伦-麦克德米德综合征(pmds)中的智力障碍和孤独症的方式。lorecivivint对clk2和dyrk1a的双重抑制是膝骨关节炎的潜在疾病调节方法。clk2抑制损害myc驱动的乳腺肿瘤、三阴性乳腺癌和成胶质细胞瘤。clk2的抑制改善了费伦-麦克德米德综合征(pmds)中的孤独症特征。tau外显子10的选择性剪接受clk2和其他clk调节，导致3r/4r同种型比率的改变和散发性ad中的神经变性。clk2、clk3、clk4的抑制阻断hiv-1产生。通过调节选择性剪接，clk调节促凋亡与抗凋亡调节蛋白之间的平衡，并且因此clk的抑制可以用于多种癌症的治疗中。27.clk3促成肝细胞癌和前列腺癌。28.下表1总结了dyrk和clk激酶在各种疾病中的含义。29.表130.[0031][0032]dyrk和clk抑制剂[0033]近年来已经报道了若干dyrk1a抑制剂。大多数dyrk1a抑制剂还抑制dyrk1b、2、3、4，以及密切相关的clk1、2、3、4，具有几种可能的抑制特性。[0034]wo2009/050352中公开了一些咪唑啉酮衍生物(在下文中称为leucettine)作为激酶抑制剂，并且更具体地作为dyrk1a激酶的抑制剂。[0035]仍然需要确定用于治疗和/或预防如以上所述的疾病的新化合物，并且特别是通过dyrk1a、其他dyrk和相关clk激酶的抑制、并且特别是选择性抑制来治疗和/或预防如以上所述的疾病。[0036]发明概述[0037]现已发现，如下文在式(i)中所定义的化合物可用于治疗和/或预防选自以下的疾病：与唐氏综合征相关的认知缺陷；阿尔茨海默氏病和相关疾病；痴呆症；tau蛋白病；帕金森氏病；其他神经变性疾病；cdkl5缺乏障碍；费伦-麦克德米德综合征；孤独症；1型和2型糖尿病；异常的叶酸和甲硫氨酸代谢；骨关节炎；数种癌症和白血病；神经炎症，贫血症，单细胞寄生虫引起的感染，病毒感染，以及用于调节体温。[0038]因此，本发明涉及如以下所定义的式(i)的化合物。[0039]本发明进一步涉及用作药物的如以下所定义的式(i)的化合物。[0040]本发明进一步涉及如以下所定义的式(i)的化合物，用于在治疗和/或预防选自以下的疾病中：与唐氏综合征相关的认知缺陷；阿尔茨海默氏病和相关疾病；痴呆症；tau蛋白病；帕金森氏病；其他神经变性疾病；cdkl5缺乏障碍；费伦-麦克德米德综合征；孤独症；1型和2型糖尿病；异常的叶酸和甲硫氨酸代谢；骨关节炎；数种癌症和白血病，神经炎症，贫血症，单细胞寄生虫引起的感染，病毒感染，以及用于调节体温。[0041]本发明进一步涉及包含其的药物组合物及其制备方法。[0042]本发明最后涉及如以下所定义的式(ii)的合成中间体。[0043]定义[0044]如本文所使用的，术语“患者”是指患有或有可能患有本文所描述的一种或多种疾病和病症的动物，诸如出于育种、公司或保藏目的的有价值动物，或优选地人或人儿童。[0045]特别地，如在本技术中所使用的，术语“患者”是指哺乳动物，诸如啮齿动物、猫、狗、灵长类动物或人，优选地，所述受试者是人并且还扩展至鸟类。[0046]需要治疗本文所描述的疾病和病症的那些患者的确定完全在本领域技术人员的能力和知识范围内。通过使用临床测试、身体检查、医学/家族史或生物学和诊断测试，本领域的兽医师或医师可以容易地确定需要此治疗的那些患者。[0047]在本发明的上下文中，如本文所使用的，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指预防、逆转、缓解、抑制疾病及其认知、运动或代谢改变的进展，或者预防疾病及其认知、运动或代谢改变，这些疾病及其认知、运动或代谢改变由高dyrk1a激酶和/或clk1表达和活性引起，并且任选地与其他dyrk(dyrk1b、2、3、4)和密切相关的另外的cdc2样激酶(clk)(clk2、3、4)中的异常相关，并且更具体地与如下文在段落“病理学”中所描述的疾病有关。[0048]因此，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”在本发明的范围内涵盖患有如下文在段落“病理学”中所描述的疾病的患者的医学病症的改善，这些疾病与dyrk1a和clk1激酶中的任一种的高表达和活性有关，并且任选地与其他dyrk(dyrk1b、2、3、4)和密切相关的cdc2样激酶(clk)(clk2、3、4)中的异常有关。[0049]如本文所使用的，“有效量”是指有效预防、减少、消除、治疗或控制本文所描述的疾病和病症的症状的本发明的化合物的量。[0050]术语“控制”意指其中可以减缓、中断、阻止或停止本文所描述的疾病和病症的进展的所有过程，但不一定表示完全消除所有疾病和病症症状，并且旨在包括预防性治疗。[0051]术语“有效量”包括“预防有效量”以及“治疗有效量”。[0052]如本文所使用的，术语“预防”意指降低给定现象(即在本发明中，由异常dyrk/clk激酶活性、特别是dyrk1a激酶活性所引起的疾病)的发作风险或减缓其发生。[0053]如本文所使用的，“预防”还包括“降低发生的可能性”或“降低复发的可能性”。[0054]术语“预防有效量”是指有效抑制、预防、降低上文所描述的疾病中的任一种的可能性的本发明的化合物的浓度。[0055]同样地，术语“治疗有效量”是指有效治疗上文所描述的疾病的化合物的浓度，例如当在疾病已经发生之后给予时，在检查后导致dyrk1a和/或clk1激酶活性降低或正常化，并且通常任选地另外导致dyrk/clk激酶活性降低或正常化。[0056]如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或与合理益处/风险比相称的其他有问题的并发症的那些化合物、材料、赋形剂、组合物或剂型。[0057]发明详述[0058]发明人已经出人意料地发现，如下文所公开的式(i)的化合物抑制dyrk1a、其他dyrk(dyrk1b、dyrk2、dyrk3、dyrk4)和clk(clk1、clk2、clk3、clk4)。该论断基于如以下实施例中所示出并且在下文更详述的数据。[0059]根据第一方面，本发明的主题涉及式(i)的化合物[0060][0061]其中r1表示：[0062](i).被一个或两个选自-coora基团、羟基、卤素原子、(c1-c4)烷氧基和苄氧基的基团取代的(c1-c6)烷基，所述苄氧基任选地在其苯基上被一至三个卤素原子取代，[0063](ii).螺(c5-c11)双环，[0064](iii).稠合苯基，其选自与(c5-c6)环烷基或(c5-c6)杂环烷基稠合的苯基，该(c5-c6)环烷基和(c5-c6)杂环烷基环任选地包含不饱和度并且任选地被(c1-c4)烷基、羟基、卤素原子、(c1-c3)烷氧基或-cora基团取代，[0065](iv).苯基，其被一个或两个选自(c1-c8)烷基、(c1-c3)氟烷基、氟(c1-c4)烷氧基、卤素原子和(c4-c7)杂环烷基的基团取代，所述(c4-c7)杂环烷基其本身任选地被(c1-c4)烷基取代，或[0066](v).r’‑l-基团，其中l是单键或(c1-c3)烷二基，任选地被选自羟基和(c1-c3)烷氧基的基团取代，和[0067]r’表示：[0068](v.1).(c3-c8)环烷基，其任选地被一、二或三个选自(c1-c4)烷基、羟基、卤素原子和(c1-c3)烷氧基的基团取代，[0069](v.2).桥接的(c6-c10)环烷基，其任选地被一至三个选自(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、卤素原子、羟基、-o-c(o)-rd基团、-o-c(o)-nhrd基团和-nh-c(o)-rd基团、-so2-rd基团、-n(re)2基团和-coora基团的基团取代，[0070](v.3).(c3-c8)杂环烷基，其任选地被一至三个选自-coora基团、羟基、卤素原子、(c1-c4)烷基和氧代基团的基团取代，[0071](v.4).(c3-c8)杂芳基，其任选地被一至三个选自卤素原子、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基和n-甲基哌嗪基的基团取代，或[0072](v.5).桥接的(c6-c10)杂环烷基，或[0073](vi).r’‑l-基团，其中l是(c1-c3)烷二基，任选地被选自-nrbrc基团、(c1-c4)烷氧基、羟基、-coora基团和卤素原子的基团取代，和[0074]r’是苯基，其任选地被一至三个选自由(c1-c6)烷基、氟(c1-c4)烷基和氟(c1-c4)烷氧基、卤素原子和羟基组成的组的基团取代，[0075]ra表示(c1-c4)烷基或氢原子，[0076]rb和rc独立地表示(c1-c6)烷基或氢原子，[0077]rd表示(c1-c4)烷基或环丙基，[0078]re表示(c1-c3)烷基，和[0079]r2表示氢原子或(c1-c3)烷基，[0080]或其药学上可接受的盐中的任一种。[0081]发明人出人意料地发现，与它们的苯并噻唑同系物(根据本发明的化合物)相比，具有以下式(a)至(f)的骨架的化合物对dyrk1a和其他相关激酶显示出大幅降低的激酶抑制活性：ic50值降低10至1000倍，并且一些化合物在所测试的最高剂量(10μm)下完全无活性。[0082][0083]例如，通过单独比较式(i)的化合物和具有式(a)至(f)的骨架的化合物(其中在两者中，r2是氢原子并且r1选自由环己基、环庚基、环辛基、2-甲氧基-1-苯基-乙基组成的组)，已经证实了这些大幅降低的激酶抑制活性。[0084]根据具体实施方案，本发明涉及如上文所定义的式(i)的化合物，其中r1表示：[0085](i).被一个或两个选自-coora基团、羟基、卤素原子、(c1-c4)烷氧基和苄氧基的基团取代的(c2-c6)烷基，所述苄氧基任选地在其苯基上被一至三个卤素原子取代，[0086](ii).螺(c7-c9)双环，[0087](iii).稠合苯基，其选自与环戊基或杂环戊基稠合的苯基，该环戊基和杂环戊基任选地包含不饱和度并且任选地被(c1-c4)烷基、羟基、卤素原子、(c1-c3)烷氧基或-cora基团取代，[0088](iv).苯基，其被一个或两个选自(c1-c8)烷基、(c1-c3)氟烷基、氟(c1-c4)烷氧基、卤素原子和(c4-c7)杂环烷基的基团取代，所述(c4-c7)杂环烷基其本身任选地被(c1-c4)烷基取代，或[0089](v).r’‑l-基团，其中[0090]●l是单键或(c1-c3)烷二基，任选地被选自羟基和(c1-c3)烷氧基的基团取代，和[0091]●r’表示：[0092](v.1).(c3-c8)环烷基，其任选地被一、二或三个选自(c1-c4)烷基、羟基、氟原子和(c1-c3)烷氧基的基团取代，[0093](v.2).桥接的(c7-c10)环烷基，其任选地被一至三个选自(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、羟基、卤素原子、-o-c(o)-rd基团、-o-c(o)-nhrd基团、-nh-c(o)-rd基团、-so2-rd基团、-n(re)2基团和-coora基团的基团取代，[0094](v.3).(c4-c7)杂环烷基，其任选地被一至三个选自-coora基团、羟基、卤素原子、(c1-c4)烷基和氧代基团的基团取代，[0095](v.4).杂芳基，其任选地被一至三个选自卤素原子、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、n-甲基哌嗪基的基团取代，或[0096](v.5).桥接的(c6-c10)杂环烷基，或[0097](vi).r’‑l-基团，其中[0098]●l是(c1-c3)烷二基，其任选地被选自-nrbrc基团、(c1-c3)烷氧基、羟基、-coora基团和卤素原子的基团取代，和[0099]●r’是苯基，其任选地被一至三个选自由(c1-c6)烷基、氟(c1-c4)烷基和氟(c1-c4)烷氧基、羟基和卤素原子组成的组的基团取代，[0100]ra表示(c1-c4)烷基或氢原子，[0101]rb和rc独立地表示(c1-c6)烷基或氢原子，[0102]rd表示(c1-c4)烷基或环丙基，[0103]re表示(c1-c3)烷基，和[0104]r2表示氢原子或(c1-c3)烷基，[0105]或其药学上可接受的盐中的任一种。[0106]根据另一具体实施方案，本发明涉及如上文所定义的式(i)的化合物，其中r1表示：[0107](i).被一个或两个选自-cooch3基团、羟基、氟原子、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、环丙氧基和苄氧基的基团取代的(c2-c6)烷基，所述苄氧基任选地在其苯基上被氟原子取代，[0108](ii).螺(c7-c8)双环，特别是螺[3.3]庚基、螺[2.5]辛基或7-氮杂螺[3.5]壬基，[0109](iii).稠合苯基，其选自与环戊基或杂环戊基稠合的苯基，该环戊基和杂环戊基任选地包含不饱和度并且任选地被甲基、羟基、甲氧基和-coch3基团取代，[0110](iv).苯基，其被一个或两个选自甲基、己基、三氟甲基、二氟甲氧基、卤素原子特别是氟原子、吗啉代基团和n-甲基哌嗪基的基团取代，或[0111](v).r’‑l-基团，其中l是单键或(c1-c3)烷二基，任选地被选自羟基和(c1-c3)烷氧基的基团取代，[0112]并且r’选自由以下组成的组：[0113](v.1).(c3-c8)环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其任选地被一、二或三个选自甲基、异丙基、羟基和甲氧基的基团取代，[0114](v.2).桥接的(c7-c10)环烷基，特别是金刚烷基或双环[3.1.1]庚基，其任选地被一至三个选自以下的基团取代：甲基、甲氧基、羟基、氟原子、-o-c(o)-ch3基团、-o-c(o)-c(ch3)3基团、-o-c(o)-nh-c(ch3)3基团、-nh-c(o)-ch3基团、-nh-c(o)-c3h4基团、-s(o)2-ch3基团、-s(o)2-c3h4基团、-n(ch3)2基团和-c(o)-o-ch3基团，[0115](v.3).(c5-c8)杂环烷基，特别是四氢吡喃基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或氧杂环庚烷基、四氢噻喃基、吡咯烷基、二氧杂环庚烷基或哌啶基，其任选地被一、二或三个选自-coorf基团、羟基、甲基和氧代基团的基团取代，其中rf表示乙基或异丙基，[0116](v.4).杂芳基，特别是嘧啶基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基，其任选地被一至三个选自甲基、甲氧基和n-甲基哌嗪基的基团取代，或[0117](v.5).桥接的(c7-c10)环烷基，特别是奎宁环-3-基，或[0118](vi).r’‑l-基团，其中l是(c1-c3)烷二基，任选地被选自由-nrbrc基团、(c1-c4)烷氧基、羟基、-coora基团和卤素原子特别是氟原子组成的组的基团取代，和[0119]r’是苯基，其任选地被一个或两个选自由甲基、三氟甲基和三氟甲氧基组成的组的基团取代，[0120]ra表示(c1-c3)烷基，[0121]rb和rc独立地选自甲基或氢原子，和[0122]r2表示氢原子或(c1-c3)烷基，[0123]或其药学上可接受的盐中的任一种。[0124]根据另一具体实施方案，本发明涉及如上文所定义的式(i)的化合物，其中r1是r’‑l-基团，其中l选自由以下组成的组：-ch2-基团、-ch(ch3)-基团、-ch(ch2oh)-ch2-基团、-ch(ch2oh)-基团、-ch(ch2och3)-基团、-ch(oh)-ch2-基团、-ch2-ch(ch2och3)-基团、-ch(och3)-ch2-基团、-ch2-ch(cooch3)-基团、-ch(ch2f)-基团、-ch(ch2nh2)-基团、-ch(ch2nhch3)-基团、-ch(ch2n(ch3)2)-基团、-ch2-ch(ch2oh)-基团、-ch(och3)-ch2-基团、-ch2-ch(och3)-基团、-ch2-ch(oh)-ch2-基团、-ch2-ch(och3)-ch2基团、–(ch2)3-基团、-(ch2)2-基团和-ch(ch2oc(ch3)3)基团或其药学上可接受的盐中的任一种。[0125]根据另一具体实施方案，本发明涉及如上文所定义的式(i)的化合物，其中r1是r’‑l-基团，其中：[0126](v.1).当r’是(c3-c8)环烷基时，l选自由单键、-ch2-基团、-ch(ch3)-基团、-ch(ch2oh)-ch2-基团、-ch(ch2oh)-基团、-ch(ch2och3)-基团和-ch(oh)-ch2-基团和-ch(och3)-ch2-基团组成的组，[0127](v.2).当r’是桥接的(c7-c10)环烷基时，l是单键、-ch2-基团或-ch(ch3)-基团，[0128](v.3).当r’是(c5-c8)杂环烷基，包括螺(c3-c8)杂环烷基时，l是单键或-ch2-基团，[0129](v.4).当r’是苯基时，l选自由以下组成的组：单键、-ch2-基团、-ch2-ch(cooch3)-基团、-ch(ch2f)-基团、-ch(ch2nh2)-基团、-ch(ch2nhch3)-基团、-ch(ch2n(ch3)2)-基团、-ch2-ch(ch2oh)-基团、-ch(ch2oh)-基团、-ch(ch2och3)-基团、-ch(oh)-ch2-基团、-ch2-ch(ch2och3)-基团、-ch2-ch(oh)-ch2-基团和-ch2-ch(och3)-ch2基团，[0130](v.5).当r’是杂芳基时，l选自单键、-ch2-基团、–(ch2)3-基团和-(ch2)2-基团。[0131]根据另一具体实施方案，本发明涉及如上文所定义的式(i)的化合物，其中r1表示：[0132]-金刚烷基，其任选地被一至三个基团取代、并且特别地被一个基团取代，所述基团选自甲基、甲氧基、羟基、氟原子、-o-c(o)-ch3基团、-o-c(o)-c(ch3)3基团、-o-c(o)-nh-c(ch3)3基团、-nh-c(o)-ch3基团、-nh-c(o)-c3h4基团、-s(o)2-ch3基团、-s(o)2-c3h4基团、-n(ch3)2基团和-c(o)-o-ch3基团，金刚烷基优选地是未取代的；或[0133]-r”‑o-ch2(r”’)-基团，其中：[0134]○r”是(c1-c4)烷基、优选地甲基或乙基，和[0135]○r”’是(c1-c4)烷基、特别是(c3-c4)烷基、并且优选地异丙基甲基，或[0136]○r”’是苯基，其任选地被一至三个基团取代并且特别地被一个基团取代，这些基团选自由(c1-c6)烷基、氟(c1-c4)烷基、氟(c1-c4)烷氧基、卤素原子和羟基组成的组，所述苯基优选地是未取代的。[0137]根据另一具体实施方案，本发明涉及如上文所定义的式(i)的化合物，其中r1表示：[0138]-被一个或两个选自-coora基团、羟基、氟原子、(c1-c4)烷氧基和苄氧基的基团取代的(c1-c6)烷基，所述苄氧基任选地在其苯基上被卤素原子取代，[0139]-螺(c5-c11)双环，或[0140]-r’‑l-基团，其中[0141]○l是单键或(c1-c3)烷二基，任选地被选自羟基和(c1-c3)烷氧基的基团取代，和[0142]○r’选自由以下组成的组：[0143]■(c3-c8)环烷基，其任选地被一、二或三个选自卤素原子、(c1-c4)烷基、羟基和(c1-c3)烷氧基的基团取代，和[0144]■桥接的(c6-c10)环烷基，其任选地被一至三个选自(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、卤素原子、羟基、-o-c(o)-rd基团、-o-c(o)-nhrd基团和-nh-c(o)-rd基团、-so2-rd基团、-n(re)2基团和-coora基团的基团取代，[0145]ra表示(c1-c4)烷基，rd表示(c1-c4)烷基或环丙基且re表示(c1-c3)烷基，和[0146]其中r2表示氢原子或(c1-c3)烷基，[0147]或其药学上可接受的盐中的任一种。[0148]所述化合物亚组汇总于下文表1内的“a1”型化合物下。[0149]还根据所述实施方案，r1可以更特别地表示环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基甲基、环己基、环庚基甲基、环庚基、环辛基、3-羟基-2,2-二甲基-丙基、2-苄氧基乙基、2-甲基环己基、1-环己基乙基、1-金刚烷基甲基、1-(1-金刚烷基)乙基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、3,5-二甲基-1-金刚烷基、5-羟基-2-金刚烷基、3-羟基-1-金刚烷基、3-甲氧基-1-金刚烷基、2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基、6,6-二甲基降蒎烷-2-基、螺[2.5]辛烷-2-基、螺[3.3]庚-2-基、1,7,7-三甲基降冰片烷-2-基、降冰片烷-2-基、2-异丙基-5-甲基-环己基、1-(环己基甲基)-2-羟基-乙基、1-(环戊基甲基)-2-羟基-乙基、1-(环丁基甲基)-2-羟基-乙基、1-(环丙基甲基)-2-羟基-乙基、1-(羟甲基)-3-甲基-丁基、1-(甲氧基甲基)-3-甲基-丁基、1-(羟甲基)丙基、1-(氟甲基)-3-甲基-丁基、1-环己基-2-羟基-乙基、1-环己基-2-甲氧基-乙基、2-环己基-2-羟基-乙基、2-环己基-2-甲氧基-乙基、2-羟基环戊基、2-甲氧基环戊基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、2-甲氧基环己基、4-甲氧基环己基、2-羟基环庚基、3-羟基环庚基、2-甲氧基环庚基、-ch(cooch3)-ch(ch3)2、-ch(cooch3)-ch3、-ch(cooch3)-ch2-ch(ch3)2、-ch(cooch3)-choh-ch3、3,3-二氟环戊基、4,4-二氟环己基、3,3-二氟环己基、2,2-二氟环己基、3,3-二氟环庚基、3-乙酰氧基-1-金刚烷基、3-新戊酰氧基-1-金刚烷基、3-甲氧基环己基、4-羟基环庚基、3-甲氧基环庚基、3-甲氧基环庚基、4-甲氧基环庚基、3-降金刚烷基、3-叔丁基氨基甲酰氧基-1-金刚烷基、3-氟-1-金刚烷基、1-(叔丁氧基甲基)-3-甲基-丁基、3-乙酰胺基-1-金刚烷基、3-(环丙烷羰基氨基)-1-金刚烷基、3-(甲磺酰氨基)-1-金刚烷基、3-(环丙基磺酰基氨基)-1-金刚烷基、3-(二甲基氨基)-1-金刚烷基、2-甲氧基羰基-2-金刚烷基、3,5-二羟基-1-金刚烷基、3,5,7-三氟-1-金刚烷基、1-(乙氧基甲基)-3-甲基-丁基、1-(苄氧基甲基)-3-甲基-丁基、1-[(4-氟苯基)甲氧基甲基]-3-甲基-丁基或1-(环丙氧基甲基)-3-甲基-丁基。[0150]根据另一具体实施方案，本发明涉及如上文所定义的式(i)的化合物，其中r1表示：[0151]-稠合苯基，其选自与(c5-c6)环烷基或(c5-c6)杂环烷基稠合的苯基，该(c5-c6)环烷基和(c5-c6)杂环烷基任选地包含不饱和度并且任选地被(c1-c4)烷基、羟基、卤素原子、(c1-c3)烷氧基和-cora基团取代，[0152]-苯基，其被一个或两个选自(c1-c8)烷基、(c1-c3)氟烷基、氟(c1-c4)烷氧基、卤素原子和(c4-c7)杂环烷基的基团取代，所述(c4-c7)杂环烷基其本身任选地被(c1-c4)烷基取代，或[0153]-r’‑l-基团，其中[0154]○l是(c1-c3)烷二基，其任选地被选自羟基、(c1-c4)烷氧基、-nrbrc基团、-coora基团和卤素原子的基团取代，和[0155]○r’是苯基，其任选地被一至三个选自(c1-c6)烷基、氟(c1-c4)烷基和氟(c1-c4)烷氧基、卤素原子和羟基的基团取代，[0156]其中ra是(c1-c4)烷基或氢原子，并且rb和rc独立地选自(c1-c6)烷基和氢原子，和[0157]其中r2表示氢原子或(c1-c3)烷基，[0158]或其任何药学上可接受的盐。[0159]所述化合物亚组汇总于下文表1内的“a2”和“a5”型化合物下。[0160]还根据所述实施方案，r1可以更特别地表示苄基、茚满-2-基、(3,4-二甲基苯基)甲基、(2,4-二甲基苯基)甲基、[2-(三氟甲基)苯基]甲基、[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基、2-羟基茚满-1-基、2-甲氧基茚满-1-基、-ch(cooch3)-ch2-ph、-ch(ch2f)ph、2-氨基-1-苯基-乙基、2-(甲基氨基)-1-苯基-乙基、2-(二甲基氨基)-1-苯基-乙基、1-苄基-2-羟基-乙基、1-苄基-2-甲氧基-乙基、2-羟基-1-苯基-乙基、2-甲氧基-1-苯基-乙基、2-羟基-2-苯基-乙基、2-甲氧基-2-苯基-乙基、2-羟基-3-苯基-丙基、2-甲氧基-3-苯基-丙基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟苯基、4-正己基苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、1-乙酰基吲哚啉-6-基、3-(三氟甲基)苯基、茚满-5-基、4-吗啉代苯基、1-甲基吲唑-7-基或2-叔丁氧基-1-苯基-乙基。[0161]根据另一具体实施方案，本发明涉及如上文所定义的式(i)的化合物，其中r2表示氢原子或甲基。[0162]根据另一具体实施方案，本发明涉及如上文所定义的式(i)的化合物，其中r1表示r’‑l-基团，其中：[0163]-r’是(c3-c8)杂芳基，其任选地被一至三个选自卤素原子、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基和n-甲基哌嗪基的基团取代，和[0164]-l是(c1-c3)烷二基或单键，和[0165]其中r2表示氢原子，[0166]或其任何药学上可接受的盐。[0167]所述化合物亚组汇总于下文表1内的“a3”和“a6”型化合物下。[0168]还根据所述实施方案，r1可以更特别地表示(5-甲基吡嗪-2-基)甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、(5-甲基-2-呋喃基)甲基、(4-甲基噻唑-2-基)甲基、3-咪唑-1-基丙基、2-(2-吡啶基)乙基、1,3-苯并噻唑-2-基甲基、2-嘧啶基、2-吡啶基、1-甲基吡唑-3-基、2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基、嘧啶-5-基、3-吡啶基、1,3,4-噻二唑-2-基、5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡啶基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基、5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基、5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基或6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基。[0169]根据另一具体实施方案，本发明涉及如上文所定义的式(i)的化合物，其中r1表示r’‑l-基团，其中：[0170]-r’是(c3-c5)杂环烷基，其任选地被一至三个选自羟基、(c1-c4)烷基、氧代基团和-coora基团的基团取代，其中ra如上文所定义，和[0171]-l是亚甲基或单键，和[0172]其中r2表示氢原子，[0173]或其任何药学上可接受的盐。[0174]所述化合物亚组汇总于下文表1内的“a4”和“a7”型化合物下。[0175]还根据所述实施方案，r1可以更特别地表示(1-甲基-4-哌啶基)甲基、四氢吡喃-4-基-甲基、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基-甲基、7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基、四氢吡喃-4-基、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基、1-乙氧基羰基哌啶-4-基、1-甲基-4-哌啶基、1-甲基-3-哌啶基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、6,6-二甲基四氢吡喃-3-基、4-羟基四氢吡喃-3-基、氧杂环庚烷-3-基、2-氧代-哌啶-3-基、2-氧代-哌啶-5-基、奎宁环-3-基、四氢噻喃-3-基、1,4-二氧杂环庚烷-6-基、2-氧代-吡咯烷-3-基、1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基、4,4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基、1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基或1,3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基。[0176]在本发明的上下文中，术语：[0177]‑“卤素”应理解为意指氯、氟、溴或碘，并且特别是氯、氟或溴，[0178]-如本文所使用的，“(c1-cx)烷基”分别是指c1-cx正、仲或叔单价饱和烃基，例如(c1-c6)烷基。实例是但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基等。[0179]-如本文所使用的，“(c1-c3)烷二基”是指包含1至3个碳原子的支链或直链的二价饱和烃基，并且更具体地是亚甲基、亚乙基或亚丙基，诸如直链亚丙基或亚异丙基，所述烷二基可以被取代，如从以下描述中显而易见的。[0180]-如本文所使用的，“(c3-c8)环烷基”是指3至8个碳原子的、饱和或部分不饱和且未取代或取代的环状饱和烃基。实例是但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。[0181]-如本文所使用的，“(c3-c8)杂环烷基”是指其中碳原子中的一个或两个被杂原子(诸如氧、氮或硫，并且更具体地诸如氧或氮原子)替代的(c3-c8)环烷基。这样的杂环烷基可以是饱和的或部分饱和的并且是未取代的或取代的。实例是但不限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基(oxanyl)、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氧杂环己烷基和四氢噻喃基，并且更特别地哌啶基和哌嗪基，并且甚至更特别地哌嗪基。[0182]-如本文所使用的，“(c1-cx)烷氧基”是指-o-(c1-cx)烷基或-o-(c3-cx)环烷基部分，其中烷基和环烷基如以上所定义，例如(c1-c6)烷氧基。实例是但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、环丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。[0183]‑“螺(c5-c11)双环”是指通过限定的单个共同原子连接的两个环。这样的螺双环烷基通常包含5至11个碳原子，称为“螺(c5-c11)双环烷基”。在具体实施方案中，这些环的一个或多个碳原子被(多个)杂原子(诸如氧、氮或硫，并且更特别地诸如氮原子)替代，形成螺(c5-c11)双环杂烷基。这样的螺双环可以是未取代的或取代的，特别是被至少一个(c1-c3)烷基诸如甲基取代。实例是但不限于螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、7-氮杂螺[3.5]壬烷基。[0184]-如本文所使用的，“桥接的(c6-c10)环烷基”基团是指其中这些环是环烷基的双环或三环化合物，这些环共享三个或更多个原子并且桥含有至少一个原子，例如1、2或3个原子。这样的桥接的环烷基可以被一个或多个c1-c3烷基取代。实例是但不限于金刚烷基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、1,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基。[0185]-如本文所使用的，“桥接的(c6-c10)杂环烷基”是指如上文所定义的桥接的(c6-c10)环烷基，其中这些环的一个或多个碳原子被(多个)杂原子(诸如氧、氮或硫，并且更特别地诸如氮原子)替代。实例是但不限于奎宁环-3-基。[0186]‑“稠合苯基”是指含有苯基部分并且可以被取代的双环基团。所述稠合苯基可以与环烷基或杂环烷基稠合，并且通过其苯基部分或通过所述环烷基或杂环烷基键合至分子的其余部分。实例是但不限于茚满基、乙酰基吲哚啉基、甲基吲唑基、羟基茚满基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、甲氧基茚满基等。[0187]-如本文所使用的，(c5-c11)杂芳基是指单环芳族基团或二环芳族基团，其中至少一个环是芳族的，并且其中一至三个环碳原子被杂原子诸如氮、氧或硫替代。作为杂芳基的实例，可以提及但不限于：噁唑、异噁唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪、吡嗪、噁二唑、呋喃、吡唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、咪唑、三唑等。在本发明的范围内，杂芳基有利地是吡啶、咪唑、吡嗪、呋喃、噻唑、吡唑、噻二唑、哒嗪和嘧啶。[0188]-根据休克尔规则(hückel'srule)，芳族环意指分子具有4n+2个π电子。[0189]-如本文所使用的，(c1-cx)氟烷基是指如上文所定义的(c1-cx)烷基，其中一个或多个氢已被氟取代。在一个实施方案中，所有氢原子都被氟原子替代，形成全氟烷基，诸如三氟甲基。[0190]-如本文所使用的，(c1-cx)氟烷氧基是指如上文所定义的(c1-cx)烷氧基，其中一个或多个氢已被氟取代，诸如三氟甲氧基。在一个实施方案中，所有氢原子都被氟原子替代，形成全氟烷氧基，诸如三氟甲氧基。[0191]在本发明的上下文中，术语“芳族环”和“杂芳基”包括所有位置异构体。[0192]以下化合物(1)至(216)的命名是根据国际纯粹和应用化学联合会的原则，使用accelrysdraw4.1sp1产生的。为避免任何混淆，添加“(±)”符号以表示外消旋混合物；“顺式”和“反式”前缀也用于指定两个相邻手性中心的相对立体化学。[0193]根据本发明的优选实施方案，式(i)的化合物选自：[0194](1).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(环丙基甲基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0195](2).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(环丙基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0196](3).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(环丁基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0197](4).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(环戊基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0198](5).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(环己基甲基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0199](6).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(环己基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0200](7).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(环庚基甲基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0201](8).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(环庚基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0202](9).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(环辛基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0203](10).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0204](11).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(2-苄氧基乙基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0205](12).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[顺式-2-甲基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0206](13).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-环己基乙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0207](14).(4z)-2-(1-金刚烷基甲基氨基)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-1h-咪唑-5-酮，[0208](15).(±)-(4z)-2-[1-(1-金刚烷基)乙基氨基]-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-1h-咪唑-5-酮，[0209](16).(4z)-2-(1-金刚烷基氨基)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-1h-咪唑-5-酮，[0210](17).(4z)-2-(2-金刚烷基氨基)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-1h-咪唑-5-酮，[0211](18).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[3,5-二甲基-1-金刚烷基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0212](19).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(反式-5-羟基-2-金刚烷基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0213](20).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0214](21).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(3-甲氧基-1-金刚烷基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0215](22).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r,2r,3r,5s)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0216](23).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0217](24).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r,2r,5r)-6,6-二甲基降蒎烷-2-基]甲基氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0218](25).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(螺[2.5]辛-2-基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0219](26).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(螺[3.3]庚-2-基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0220](27).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(2r)-1,7,7-三甲基降冰片烷-2-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0221](28).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(降冰片烷-2-基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0222](29).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r,2s,5r)-2-异丙基-5-甲基-环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0223](30).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-(环己基甲基)-2-羟基-乙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0224](31).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-(环戊基甲基)-2-羟基-乙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0225](32).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-(环丁基甲基)-2-羟基-乙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0226](33).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-(环丙基甲基)-2-羟基-乙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0227](34).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-(羟甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0228](35).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0229](36).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1s)-1-(羟甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0230](37).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1s)-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0231](38).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-(羟甲基)丙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0232](39).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1s)-1-(羟甲基)丙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0233](40).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[1-(氟甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0234](41).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(1-环己基-2-羟基-乙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0235](42).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(1-环己基-2-甲氧基-乙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0236](43).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(2-环己基-2-羟基-乙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0237](44).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(2-环己基-2-甲氧基-乙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0238](45).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[顺式-2-羟基环戊基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0239](46).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-2-羟基环戊基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0240](47).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[顺式-2-甲氧基环戊基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0241](48).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-2-甲氧基环戊基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0242](49).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[顺式-2-羟基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0243](50).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-2-羟基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0244](51).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r,2s)-2-羟基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0245](52).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1s,2r)-2-羟基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0246](53).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r,2r)-2-羟基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0247](54).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1s,2s)-2-羟基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0248](55).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[顺式-3-羟基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0249](56).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-3-羟基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0250](57).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0251](58).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[顺式-2-甲氧基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0252](59).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-2-甲氧基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0253](60).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(反式-4-甲氧基环己基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0254](61).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[顺式-2-羟基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0255](62).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-2-羟基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0256](63).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r,2r)-2-羟基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0278](85).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-2-甲氧基茚满-1-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0279](86).(2s)-2-[[(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-5-氧代-1h-咪唑-2-基]氨基]-3-苯基-丙酸甲酯，[0280](87).(2r)-2-[[(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-5-氧代-1h-咪唑-2-基]氨基]-3-苯基-丙酸甲酯，[0281](88).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(2-氟-1-苯基-乙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0282](89).(±)-(4z)-2-[(2-氨基-1-苯基-乙基)氨基]-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-1h-咪唑-5-酮二盐酸盐，[0283](90).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[2-(甲基氨基)-1-苯基-乙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮二盐酸盐，[0284](91).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[2-(二甲基氨基)-1-苯基-乙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0285](92).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(1-苄基-2-羟基-乙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0286](93).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-苄基-2-羟基-乙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0287](94).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(1-苄基-2-甲氧基-乙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0288](95).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(2-羟基-1-苯基-乙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0289](96).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-2-羟基-1-苯基-乙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0290](97).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1s)-2-羟基-1-苯基-乙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0291](98).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(2-甲氧基-1-苯基-乙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0292](99).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(2-羟基-2-苯基-乙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0293](100).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(2-甲氧基-2-苯基-乙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0294](101).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(2-羟基-3-苯基-丙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0295](102).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(2-甲氧基-3-苯基-丙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0296](103).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基氨基]-1h-咪唑-5-酮，酮，[0318](125).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(1-甲基吲唑-7-基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0319](126).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(嘧啶-2-基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0320](127).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(2-吡啶基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0321](128).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(1-甲基吡唑-3-基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0322](129).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0323](130).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(嘧啶-5-基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0324](131).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(3-吡啶基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0325](132).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0326](133).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0327](134).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0328](135).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0329](136).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0330](137).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0331](138).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0332](139).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0333](140).4-[[(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-5-氧代-1h-咪唑-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，[0334](141).4-[[(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-5-氧代-1h-咪唑-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸乙酯，[0335](142).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0336](143).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(1-甲基-3-哌啶基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0337](144).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0338](145).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(3r)-四氢呋喃-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0339](146).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(3s)-四氢呋喃-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0340](147).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(3r)-四氢吡喃-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0341](148).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(3s)-四氢吡喃-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0342](149).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(6,6-二甲基四氢吡喃-3-基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0343](149a).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(3r)/(3s)-6,6-二甲基四氢吡喃-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0344](149b).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(3r)/(3s)-6,6-二甲基四氢吡喃-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0345](150).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(3r,4r)-4-羟基四氢吡喃-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0346](151).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(氧杂环庚烷-3-基氨基)-1h-咪唑-5-酮，[0347](152).(±)-3-[[(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-5-氧代-1h-咪唑-2-基]氨基]哌啶-2-酮，[0348](153).(3s)-3-[[(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-5-氧代-1h-咪唑-2-基]氨基]哌啶-2-酮，[0349](154).(5s)-5-[[(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-5-氧代-1h-咪唑-2-基]氨基]哌啶-2-酮，[0350](155).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(3,3-二氟环戊基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0351](156).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(4,4-二氟环己基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0352](157).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(3,3-二氟环己基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0353](158).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(2,2-二氟环己基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0354](159).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(3,3-二氟环庚基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0355](160).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-(氟甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0356](161).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1s)-1-(氟甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0357](162).乙酸[3-[[(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-5-氧代-1h-咪唑-2-基]氨基]-1-金刚烷基]酯，[0358](163).2,2-二甲基丙酸[3-[[(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-5-氧代-1h-咪唑-2-基]氨基]-1-金刚烷基酯，[0359](164).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r,2r)-2-甲氧基环戊基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0360](165).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1s,2s)-2-甲氧基环戊基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0361](166).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r,2r)-2-甲氧基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0362](167).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1s,2s)-2-甲氧基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0363](168).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[顺式-3-甲氧基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0364](169).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-3-甲氧基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0365](169a).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r,3r)/(1s,3s)-3-甲氧基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0366](169b).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r,3r)/(1s,3s)-3-甲氧基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0367](170).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[顺式-4-羟基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0368](171).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-4-羟基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0369](171a).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r,4r)/(1s,4s)-4-羟基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0370](171b).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r,4r)/(1s,4s)-4-羟基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0371](172).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[顺式-3-甲氧基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0372](173).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-3-甲氧基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0373](174).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[顺式-4-甲氧基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0374](175).(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-4-甲氧基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0375](176).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0376](177).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1s)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，1h-咪唑-2-基]氨基]-1-金刚烷基]酯，[0397](196).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(3-氟-1-金刚烷基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0398](197).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-(叔丁氧基甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0399](198).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-2-叔丁氧基-1-苯基-乙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0400](199).n-[3-[[(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-5-氧代-1h-咪唑-2-基]氨基]-1-金刚烷基]乙酰胺，[0401](200).n-[3-[[(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-5-氧代-1h-咪唑-2-基]氨基]-1-金刚烷基]环丙烷甲酰胺，[0402](201).n-[3-[[(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-5-氧代-1h-咪唑-2-基]氨基]-1-金刚烷基]甲烷磺酰胺，[0403](202).n-[3-[[(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-5-氧代-1h-咪唑-2-基]氨基]-1-金刚烷基]环丙烷磺酰胺，[0404](203).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[3-(二甲基氨基)-1-金刚烷基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0405](204).2-[[(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-5-氧代-1h-咪唑-2-基]氨基]金刚烷-2-甲酸甲酯，[0406](205).(4z)-2-(环己基氨基)-4-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)亚甲基]-1h-咪唑-5-酮，[0407](206).(4z)-2-(环庚基氨基)-4-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)亚甲基]-1h-咪唑-5-酮，[0408](207).(4z)-2-[[(1r)-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-4-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)亚甲基]-1h-咪唑-5-酮，[0409](208).(4z)-2-[[(1r)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]氨基]-4-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)亚甲基]-1h-咪唑-5-酮，[0410](209).(4z)-2-(1-金刚烷基氨基)-4-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)亚甲基]-1h-咪唑-5-酮，和[0411](210).(4z)-2-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]-4-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)亚甲基]-1h-咪唑-5-酮，[0412](211).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(3,5-二羟基-1-金刚烷基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0413](212).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(3,5,7-三氟-1-金刚烷基)氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0414](213).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-(乙氧基甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0415](214).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-(苄氧基甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0416](215).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-[(4-氟苯基)甲氧基甲基]-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0417](216).(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-(环丙氧基甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮，[0418]或它们的药学上可接受的盐中的任一种。[0419]根据本发明的甚至更优选的实施方案，式(i)的化合物选自由以下组成的组：化合物(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(12)、(13)、(14)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、(27)、(28)、(30)、(31)、(32)、(34)、(35)、(36)、(38)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(46)、(48)、(49)、(50)、(51)、(53)、(55)、(56)、(57)、(59)、(60)、(61)、(62)、(63)、(64)、(65)、(66)、(67)、(68)、(69)、(70)、(71)、(72)、(73)、(74)、(77)、(78)、(80)、(81)、(83)、(85)、(86)、(89)、(90)、(92)、(93)、(94)、(95)、(96)、(97)、(98)、(99)、(104)、(106)、(108)、(117)、(119)、(125)、(127)、(128)、(135)、(146)、(147)、(148)、(149)、(149a)、(149b)、(150)、(151)、(154)、(155)、(157)、(158)、(159)、(160)、(161)、(162)、(164)、(165)、(167)、(168)、(169)、(169a)、(169b)、(170)、(171)、(171a)、(171b)、(172)、(173)、(174)、(175)、(176)、(178)、(179)、(180)、(181)、(182)、(184)、(185)、(191)、(192)、(192a)、(194)、(195)、(196)、(197)、(198)、(199)、(200)、(201)、(203)、(204)、(208)、(209)、(210)及它们的药学上可接受的盐。[0420]根据本发明的甚至更优选的实施方案，式(i)的化合物选自由以下组成的组：化合物(6)、(7)、(8)、(9)、(12)、(14)、(16)、(17)、(19)、(20)、(21)、(22)、(24)、(25)、(27)、(28)、(31)、(32)、(34)、(35)、(36)、(38)、(40)、(41)、(43)、(44)、(46)、(48)、(49)、(51)、(53)、(55)、(56)、(57)、(59)、(61)、(62)、(63)、(64)、(65)、(66)、(67)、(68)、(69)、(74)、(77)、(78)、(81)、(83)、(85)、(86)、(89)、(90)、(92)、(93)、(95)、(96)、(97)、(98)、(99)、(108)、(119)、(125)、(146)、(148)、(149)、(149a)、(149b)、(150)、(151)、(155)、(157)、(158)、(159)、(160)、(161)、(162)、(164)、(165)、(167)、(168)、(169)、(169a)、(169b)、(170)、(171)、(171a)、(171b)、(172)、(173)、(174)、(175)、(176)、(178)、(179)、(180)、(181)、(182)、(184)、(185)、(191)、(192)、(192a)、(194)、(195)、(196)、(197)、(198)、(199)、(200)、(201)、(203)、(204)、(208)及它们的药学上可接受的盐。[0421]根据本发明的甚至更优选的实施方案，式(i)的化合物选自由以下组成的组：化合物(9)、(16)、(17)、(19)、(20)、(21)、(22)、(25)、(27)、(34)、(35)、(40)、(48)、(61)、(65)、(66)、(78)、(81)、(83)、(89)、(95)、(96)、(97)、(99)、(158)、(159)、(160)、(162)、(169)、(172)、(173)、(175)、(176)、(184)、(194)、(195)、(196)、(199)、(200)、(201)、(203)、(210)及它们的药学上可接受的盐。[0422]根据本发明的替代实施方案，式(i)的化合物选自由以下组成的组：化合物(1)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(12)、(13)、(14)、(16)、(17)、(19)、(20)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、(26)、(27)、(28)、(30)、(31)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(46)、(47)、(48)、(49)、(50)、(51)、(53)、(55)、(56)、(57)、(58)、(59)、(60)、(61)、(62)、(63)、(64)、(65)、(66)、(67)、(68)、(69)、(70)、(71)、(72)、(73)、(74)、(75)、(76)、(77)、(78)、(79)、(80)、(81)、(82)、(83)、(85)、(86)、(88)、(89)、(90)、(92)、(93)、(94)、(95)、(96)、(97)、(98)、(99)、(100)、(101)、(102)、(103)、(104)、(105)、(106)、(107)、(108)、(109)、(110)、(111)、(113)、(117)、(119)、(120)、(121)、(126)、(127)、(128)、(129)、(130)、(131)、(132)、(135)、(137)、(139)、(141)、(144)、(145)、(146)、(147)、(148)、(149)、(149a)、(149b)、(150)、(151)、(154)、(155)、(156)、(157)、(158)、(159)、(160)、(161)、(162)、(163)、(164)、(165)、(166)、(167)、(168)、(169)、(169a)、(169b)、(170)、(171)、(171a)、(171b)、(172)、(173)、(174)、(175)、(176)、(178)、(179)、(180)、(181)、(182)、(183)、(184)、(185)、(191)、(192)、(192a)、(192b)、(194)、(195)、(196)、(197)、(198)、(199)、(200)、(201)、(203)、(208)、(209)、(210)及它们的药学上可接受的盐。[0423]根据本发明的优选实施方案，式(i)的化合物选自由以下组成的组：化合物(1)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(12)、(13)、(14)、(16)、(17)、(19)、(20)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、(26)、(27)、(28)、(30)、(31)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(38)、(40)、(41)、(43)、(44)、(46)、(48)、(49)、(51)、(53)、(55)、(56)、(57)、(59)、(61)、(62)、(63)、(64)、(65)、(66)、(67)、(68)、(69)、(70)、(71)、(73)、(74)、(76)、(77)、(78)、(79)、(80)、(81)、(82)、(83)、(85)、(86)、(88)、(89)、(90)、(92)、(93)、(94)、(95)、(96)、(97)、(98)、(99)、(100)、(101)、(102)、(104)、(105)、(106)、(108)、(109)、(113)、(117)、(119)、(127)、(128)、(130)、(131)、(135)、(139)、(141)、(146)、(147)、(148)、(149)、(149a)、(149b)、(150)、(151)、(155)、(156)、(157)、(158)、(159)、(160)、(161)、(162)、(163)、(164)、(165)、(166)、(167)、(168)、(169)、(169a)、(169b)、(170)、(171)、(171a)、(171b)、(172)、(173)、(174)、(175)、(176)、(178)、(179)、(180)、(181)、(182)、(183)、(184)、(185)、(191)、(192)、(192a)、(192b)、(194)、(195)、(196)、(198)、(199)、(200)、(201)、(203)、(210)及它们的药学上可接受的盐。[0424]根据本发明的甚至更优选的实施方案，式(i)的化合物选自由以下组成的组：化合物(9)、(16)、(19)、(20)、(21)、(35)、(48)、(61)、(73)、(78)、(81)、(95)、(96)、(155)、(159)、(160)、(161)、(169)、(169a)、(171a)、(176)、(184)、(196)、(199)、(200)、(201)、(203)、(210)及它们的药学上可接受的盐。[0425]根据本发明的另外的实施方案，式(i)的化合物选自由以下组成的组：化合物(7)、(8)、(9)、(10)、(12)、(16)、(17)、(19)、(20)、(21)、(23)、(25)、(26)、(28)、(32)、(33)、(34)、(35)、(40)、(41)、(43)、(44)、(46)、(48)、(55)、(56)、(57)、(59)、(61)、(62)、(63)、(65)、(66)、(67)、(68)、(69)、(70)、(73)、(77)、(78)、(81)、(83)、(88)、(89)、(90)、(95)、(96)、(97)、(98)、(99)、(100)、(101)、(102)、(104)、(105)、(106)、(117)、(119)、(127)、(131)、(139)、(148)、(149)、(149b)、(151)、(155)、(156)、(157)、(158)、(159)、(160)、(161)、(164)、(165)、(167)、(169)、(169a)、(169b)、(170)、(171)、(171a)、(171b)、(172)、(173)、(176)、(178)、(179)、(180)、(181)、(184)、(185)、(191)、(192)、(192a)、(194)、(196)、(198)、(199)、(200)、(201)、(203)、(210)及它们的药学上可接受的盐。[0426]如由以下实施例4表4a至表4f中所确定的化合物的列表所定义且具体确定为最有效的激酶抑制剂以及多靶标激酶抑制剂的化合物的组也构成本发明的一部分。[0427]根据另一方面，本发明的主题涉及用作药物的如以上所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种、或化合物(1)至(216)中的至少任一种或其药学上可接受的盐的任一种。[0428]“其药学上可接受的盐”是指由与无机酸(例如盐酸、氢溴酸)所形成的酸加成盐以及与有机酸诸如乙酸、酒石酸、琥珀酸所形成的盐。[0429]式(i)化合物的合适的生理学上可接受的酸加成盐包括氢溴酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、琥珀酸盐和乙酸盐。[0430]式(i)化合物和化合物(1)至(216)中的任一种或它们的药学上可接受的盐中的任一种可以形成溶剂化物或水合物，并且本发明包括所有这样的溶剂化物和水合物。[0431]术语“水合物”和“溶剂化物”简单地意指根据本发明的化合物(i)可以呈水合物或溶剂化物的形式，即与一个或多个水或溶剂分子结合或缔合。这仅仅是这样的化合物的化学特性，其可以应用于所有该类型的有机化合物。[0432]式(i)的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以呈对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体和它们的混合物，包括外消旋混合物，包括在本发明的范围内。[0433]本发明的化合物可以通过由本领域技术人员所实践的有机合成的常规方法制备。以下概述的一般反应顺序代表可用于制备本发明的化合物的一般方法，并且不旨在限制范围或效用。[0434]缩写列表：[0435][0436][0437]通式(i)的化合物可以根据以下方案1制备。方案1：合成路线：[0438][0439]根据本发明的化合物的合成基于式(ii)的化合物被式r1nh2(其中r1如以上所定义)的胺官能化，遵照下文所描述的通用方案3(gp3)。[0440]根据gp3，可以将式(ii)的化合物置于非质子溶剂诸如thf或二噁烷、或两者的混合物中。可以将式r1nh2的胺例如以相对于式(ii)的化合物2至6、特别是4的摩尔比添加。可以将反应混合物置于密封管中并且可以接收能量，例如来自加热块或来自微波的能量。在反应完成时，可以使混合物恢复至室温。[0441]在命名为gp3-a的实施方案中，可以将反应混合物在-10℃至10℃的温度下、例如在0℃下搅拌30分钟至2小时、例如1小时的持续时间。根据所获得的产物(固体，沉淀物)的状态，可以进行本领域技术人员熟知的纯化方法，例如过滤、洗涤、研磨、真空干燥、快速色谱法、沉淀和回流。[0442]在其中产物未能沉淀的命名为gp3-b的实施方案中，可以将反应混合物浓缩、特别是在真空中浓缩，并且纯化、特别是通过快速色谱法纯化。可以进行第二纯化步骤，特别是选自再沉淀、研磨和重结晶。[0443]在其中产物未能沉淀的命名为gp3-c的另一实施方案中，可以将反应混合物浓缩、特别是在真空中，并且可以通过在质子极性溶剂诸如乙醇中研磨来纯化所得粗品。所述研磨可以在20℃至100℃的温度下、特别是在室温下进行。可以进行第二纯化步骤、特别是选自再沉淀、研磨和重结晶。[0444]如以上所定义的式(ii)的化合物可以通过式(iii)的化合物(其中r2如以上所定义并且alk是(c1-c5)烷基)的s-烷基化获得。[0445]根据通用方案gp2，可以将式(iii)的化合物置于极性非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺(dmf)中。然后可以在例如以相对于式(iii)的化合物0.7至1.5、特别是1的摩尔比的无机碱如k2co3的存在下，以例如相对于式(iii)的化合物0.75至1.50、特别是1.05的摩尔比逐滴添加式alk-hal的烷基卤化物，其中hal是卤素诸如碘或溴。可以在添加烷基卤化物期间搅拌反应混合物。[0446]在具体实施方案中，然后可以将所得混合物在室温下搅拌例如8至16小时、特别地12小时。[0447]在另一实施方案中，可以将所得混合物在-10℃至10℃的温度下、特别是在0℃下搅拌例如2至8小时、特别是6小时。[0448]如以上所定义的式(iii)的化合物可以遵照通用方案gp1由其中r2如以上所定义的式(iv)的化合物获得。[0449]根据gp1，可以在例如以相对于式(iv)的化合物0.85至1.15、特别是1的摩尔比的2-硫代乙内酰脲的存在下，在以相对于式(ii)的化合物0.85至1.15、特别是1的摩尔比的有机碱诸如哌啶的存在下，在例如以仍然相对于式(iv)的化合物0.85至1.15、特别是1的摩尔比的有机酸诸如乙酸的存在下，将式(iv)的化合物置于质子溶剂诸如乙醇中。可以将反应混合物置于密封管中，在例如60℃至130℃、特别是80℃的温度下搅拌并加热10至100分钟、特别是15至90分钟的持续时间。可以例如通过微波来辐射反应混合物。[0450]因此，本发明进一步涉及用于制备如以上所定义的式(i)的新化合物的合成方法，其至少包括用伯胺取代式(ii)的化合物的步骤。本发明涉及用于制备如以上所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种或如以上所定义的化合物(1)至(216)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种的合成方法，其至少包括使以下式(ii)的化合物与式r1nh2的胺(其中r1和r2如以上所定义)偶联的步骤，[0451][0452]其中alk是(c1-c5)烷基。[0453]本发明进一步涉及下式(ii)的合成中间体[0454][0455]其中alk是(c1-c5)烷基，特别地alk选自由乙基和甲基组成的组，并且r2如以上所定义。[0456]本发明的一些式(i)的化合物的化学结构、分析和光谱数据分别示出于以下表2和表3中。[0457]使用烘箱干燥的玻璃器皿在氩气的惰性气氛下进行反应。除非另外指明，否则所有试剂级化学品和溶剂均获得自商业供应商并且按原样使用。用硅胶60f254预涂覆的铝板(0.25mm)通过薄层色谱法监测反应。在uv光和254nm或312nm下进行可视化，或用适当的tlc染色，包括但不限于：磷钼酸、kmno4、茚三酮、cam、香草醛、对茴香醛。[0458]在antonpaarmonowave微波反应器中进行微波实验。在具有0w至850w的功率输送的单模腔中进行实验，允许加压反应(0至30巴)在配备有卡扣帽和硅隔膜的密封玻璃小瓶(4ml至30ml)中进行。通过非接触式红外传感器监测温度(0℃至300℃)并用红宝石温度计校准。通过触摸屏控制面板编辑和监测温度、压力和功率曲线。在各种方案中指示的时间是当混合物在3min的升温期之后达到程序化温度时测量的时间。[0459]化合物的色谱纯化在配备有30μm球形二氧化硅填充的预填充柱作为固定相的自动化interchimpuriflashxs420上实现。[0460]本发明的一些化合物以其结构描述于以下表2中，其仅是说明性的且不限制本发明的范围。[0461]表2：化合物(1)至(216)的结构。使用perkinelmer的17.1.0.105版生成式和分子量。[0462][0463][0464][0465][0466][0467][0468][0469][0470][0471][0472][0473][0474][0475][0476][0477][0478][0479]下表3描述了表2中介绍的化合物的分析和光谱数据。[0480]用brukerultrashield500或400光谱仪记录1hnmr分析(400或500mhz)和13cnmr光谱(101mhz)。用mestrenova进行光谱的处理和分析。数据按以下顺序显示：化学位移以ppm计，其涉及内部溶剂信号、多重性、质子数和以赫兹计的偶合常数j。[0481]用配备有自动进样器、内联膜脱气器、柱温箱(t＝45℃)、uv检测器和以离子化电喷雾模式工作的zq四极质量检测器的watersalliance2795hplc进行反相hplc/ms分析。将化合物(0.1mg至0.3mg)溶解在最小量的dmso中，用乙腈定容(v总计＝1ml)。标准分析参数：流速：1ml/min，v进样＝5μl。[0482]-酸性条件：watersxselectcshc18柱(3.5μm，2.1x50mm)。梯度：(h2o+0.04％v/vhcooh(10mm))/acn，从95/5至0/100，在18.5min内。[0483]-碱性条件：watersxbridgec18柱(3.5μm，2.1x50mm)。梯度：(h2o+0.06％v/vnh3(水溶液)(10mm))/acn，从95/5至0/100，在18.5min内。[0484]外消旋产物(149)、(169)、(171)和(192)的对映异构体按照reachseparations(biocity,pennyfootst.,nottingham,ng11gf,uk.www.reachseparations.com)通过制备型手性sfc来分离。简言之：将外消旋产物溶解于meoh中并通过制备型sfc(表3中的条件)纯化。然后使用旋转蒸发仪将含有第一洗脱对映异构体的合并级分蒸发至接近干燥，转移到具有dcm(其在35℃下在biotagev10上被去除)的最终容器中，然后储存在35℃和5毫巴下的真空烘箱中直至恒重，以得到纯对映异构体。将含有第二洗脱对映异构体的级分合并、浓缩并如上所述再纯化。通过分析型手性sfc(表3中的条件)控制各对映异构体相对于外消旋物的光学纯度。通过在acquitybehc18(1.7um,50x2.1mm)上的分析型uhplc来控制每种对映异构体的化学纯度(60℃，1ml/min，进样体积＝1μl)，梯度：(h2o+0.1％v/vtfa)/acn，在2.02min内从98/2至0/100。[0485]表3.化合物(1)至(216)的光谱学和分析表征[0486][0487][0488][0489][0490][0491][0492][0493][0494][0495][0496][0497][0498][0499][0500][0501][0502][0503][0504][0505][0506][0507][0508][0509][0510][0511][0512][0513][0514][0515][0516][0517][0518][0519][0520][0521][0522][0523][0524][0525][0526][0527][0528][0529][0530][0531][0532][0533][0534][0535][0536][0537][0538][0539][0540][0541][0542][0543][0544][0545]病理学[0546]式(i)的化合物可以用于治疗和/或预防选自以下的疾病：与唐氏综合征(21三体)相关的认知缺陷；阿尔茨海默氏病和相关疾病；痴呆症；tau蛋白病；以及其他神经变性疾病(帕金森氏病；皮克病，包括尼曼-皮克c型病)；cdkl5缺乏障碍；麦克德米德综合征；孤独症；1型和2型糖尿病；异常的叶酸和甲硫氨酸代谢；骨关节炎，特别是膝骨关节炎；杜兴氏肌营养不良症；数种癌症，诸如脑癌，包括成胶质细胞瘤，白血病，包括巨核细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，头颈部鳞状细胞癌，胰腺癌，包括胰腺导管腺癌，前列腺癌，胃肠癌，乳腺癌，诸如三阴性乳腺癌(tnbc)，组织癌，包括脂肪肉瘤，hedgehog/gli-依赖性癌，肝癌，包括肝细胞癌；和病毒感染，诸如由人免疫缺陷病毒1型(hiv-1)、人巨细胞病毒(hcmv)、甲型流感、疱疹病毒、恒河猴巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒(hsv)、丙型肝炎病毒、基孔肯雅病毒、登革病毒、流感病毒和严重急性呼吸综合征(sars)冠状病毒、巨细胞病毒和人乳头瘤病毒所引起的病毒感染；神经炎症；贫血症；由单细胞寄生虫所引起的感染，诸如疟疾、利什曼病、恰加斯病(chagas)和昏睡病(锥体虫属(trypanosomasp.))，以及由单细胞病原体引起的牛疾病；以及用于调节体温。[0547]根据具体实施方案，本发明的式(i)的化合物可以用于治疗和/或预防选自以下的疾病：与唐氏综合征(21三体)相关的认知缺陷；阿尔茨海默氏病和相关疾病；痴呆症；tau蛋白病；其他神经变性疾病(帕金森氏病；皮克病，包括尼曼-皮克c型病)；cdkl5缺乏障碍；1型和2型糖尿病；异常的叶酸和甲硫氨酸代谢；骨关节炎，特别是膝骨关节炎；杜兴氏肌营养不良症；数种癌症，诸如脑癌，包括成胶质细胞瘤，白血病，包括巨核细胞白血病和急性淋巴细胞白血病，头颈部鳞状细胞癌，胰腺癌，包括胰腺导管腺癌，前列腺癌，胃肠癌和乳腺癌，诸如三阴性乳腺癌(tnbc)；和病毒感染，诸如由人免疫缺陷病毒1型(hiv-1)、人巨细胞病毒(hcmv)、甲型流感、疱疹病毒、恒河猴巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒(hsv)所引起的病毒感染；以及用于调节体温。所述疾病更特别地与dyrk1a和/或clk1剂量异常有关。[0548]还根据该具体实施方案，本发明的式(i)的化合物可以用于治疗和/或预防选自以下的疾病：唐氏综合征、阿尔茨海默氏病、痴呆症、tau蛋白病、帕金森氏病、尼曼-皮克c型病、cdkl5缺乏障碍和费伦-麦克德米德综合征及其相关的认知和运动病症，更特别地由于dyrk1a的高表达和活性引起的疾病。[0549]还根据该具体实施方案，本发明的式(i)的化合物可以用于治疗和/或预防选自以下的疾病：唐氏综合征、阿尔茨海默氏病和相关的tau蛋白病、帕金森氏病、与其相关的认知/运动障碍、或这样的疾病的一种或多种症状。这样的疾病的典型症状是学习和记忆以及社会互动的衰退。[0550]还根据该具体实施方案，本发明的式(i)的化合物可以用于对抗与唐氏综合征(21三体)有关的认知衰退、学习和记忆认知衰退，特别是与如以上所提及的认知或神经变性障碍有关的认知衰退。[0551]还根据该具体实施方案，本发明的式(i)的化合物可以用于治疗和/或预防1型和2型糖尿病。[0552]本发明的式(i)的化合物可以用于通过直接治疗糖尿病患者或通过在移植到糖尿病患者中之前处理胰岛或β-细胞来治疗和/或预防1型和2型糖尿病。[0553]还根据该具体实施方案，本发明的式(i)的化合物可以用于治疗和/或预防病毒感染，特别是由诸如由人免疫缺陷病毒1型(hiv-1)、人巨细胞病毒(hcmv)、甲型流感、疱疹病毒、恒河猴巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒(hsv)所引起的病毒感染，并且特别是由疱疹、冠状病毒、巨细胞病毒和流感所引起的病毒感染。这些感染可以与dyrk1a和/或clk1的高表达和活性相关，并且任选地另外与clk/dyrks的双重抑制剂相关。[0554]急性呼吸道疾病最近由属于冠状病毒科(coronaviridae)的新型冠状病毒(sars-cov-2，之前称为2019-ncov)，在此也称为冠状病毒2019(covid-19)引起。根据本发明的式(i)的化合物还可以治疗由sars-cov-2病毒所引起的所述感染。[0555]还根据该具体实施方案，本发明的式(i)的化合物可以用于治疗和/或预防癌症，诸如脑癌，包括成胶质细胞瘤，白血病，包括巨核细胞白血病和急性淋巴细胞白血病，头颈部鳞状细胞癌，胰腺癌，包括胰腺导管腺癌，前列腺癌，胃肠癌和乳腺癌，诸如三阴性乳腺癌(tnbc)。这些癌症可以与dyrk1a和/或clk1的高表达和活性相关，并且任选地另外与clk/dyrks的双重抑制剂相关。[0556]还根据该具体实施方案，本发明的式(i)的化合物可以用于治疗和/或预防骨关节炎。骨关节炎可以与dyrk1a和/或clk2的高表达和活性相关。[0557]还根据该具体实施方案，本发明的式(i)的化合物可以用于治疗和/或预防由单细胞寄生虫所引起的感染，诸如疟疾、利什曼病、恰加斯病和昏睡病(锥体虫属(trypanosomasp.))，以及由单细胞病原体所引起的牛疾病。所述寄生虫感染可以与dyrk/clk的表达和活性相关。酮(1.2)的合成[0570][0571]根据gp1合成化合物(1.2)：反应在7.34mmol规模的2-硫代乙内酰脲、2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-甲醛、acoh和哌啶上进行。反应温度：110℃，时间：90min。过滤之后将黄色固体在etoh中研磨。黄色固体，94％(1,898g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.42(brs,1h,nh,d2o交换的),12.21(brs,1h,nh,d2o交换的),8.48(s,1h),7.91(d,j＝8.4hz,1h),7.77(d,j＝8.5hz,1h),6.60(s,1h),2.82(s,3h)。13cnmr(101mhz,dmso-d6)δc179.2,169.1,165.7,153.1,136.0,129.0,128.8,127.7,123.0,122.0,111.1,20.0。ms(esi+):[m+h]+275.9。[0572]实施例2：通用方案2-(5z)-5-杂芳基-2-硫代-咪唑烷-4-酮的s-烷基化[0573][0574]在以上方案中，hal表示卤素原子、特别地选自碘和溴原子，alk是(c1-c5)烷基，并且r2表示氢原子或(c1-c3)烷基，特别地r2表示氢原子或甲基。[0575]gp2：在适当的温度下，将适当的烷基碘(1.05当量)逐滴添加至(5z)-5-杂芳基-2-硫代-咪唑烷-4-酮(1当量)和k2co3(1当量)在dmf中的搅拌溶液(c＝0.3m)中。将所得混合物在指定温度下搅拌，持续适当的时间。完成后(tlc)，将混合物倒入水中。将沉淀的固体搅拌30min并在烧结玻璃漏斗上滤出，彻底干燥，并且可以无需进一步纯化用于下一步骤。由双烷基化产生的痕量杂质可以通过fc：洗脱：环己烷/acoet7/3至3/7或研磨去除。[0576]实施例2.1：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-乙基硫烷基-1h-咪唑-5-酮(2.1)的合成[0577][0578]根据gp2合成化合物(2.1)：用(5z)-5-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-硫代-咪唑烷-4-酮(7.69mmol)和eti在室温下进行反应，持续12h。黄色固体，89％(978mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δh11.85(brs,1h,nh,d2o交换的),9.46(s,1h),8.90(s,1h),8.45(d,j＝8.6hz,1h),8.12(d,j＝8.6hz,1h),6.88(s,1h),3.70–3.17(m,2h),1.44(t,j＝7.3hz,3h)。13cnmr(101mhz,dmso-d6)δc170.5,165.0,157.8,153.2,139.5,134.1,132.0,129.2,125.4,123.0,119.9,24.4,14.5。ms(esi+):[m+h]+289.9。[0579]实施例2.2：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-甲基硫烷基-1h-咪唑-5-酮(2.2)的合成[0580]根据gp2合成化合物(2.2)：用(5z)-5-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-硫代-咪唑烷-4-酮(3.83mmol)和mei在0℃下进行反应，持续6h。过滤之后将黄色固体在dcm中研磨。黄色固体，83％(879mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δh11.89(brs,1h,nh,d2o交换的),9.46(s,1h),8.92(d,j＝1.6hz,1h),8.45(d,j＝8.6hz,1h),8.12(d,j＝8.6hz,1h),6.88(s,1h),2.72(s,3h)。13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ171.1,166.1,158.3,153.7,140.0,134.6,132.4,129.8,125.9,123.5,120.4,12.8。ms(esi+):[m+h]+275.9。[0581]实施例2.3：(4z)-2-乙基硫烷基-4-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)亚甲基]-1h-咪唑-5-酮(2.3)的合成[0582][0583]根据gp2合成化合物(2.3)：用(5z)-5-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)亚甲基]-2-硫代-咪唑烷-4-酮(1.45mmol)和eti在室温下进行反应，持续12h。黄色固体，84％(368mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δh11.82(brs,1h,nh,d2o交换的),8.75(s,1h),8.39(d,j＝8.5hz,1h),7.94(d,j＝8.6hz,1h),6.85(s,1h),3.43–3.21(m,2h),2.82(s,3h),1.44(t,j＝7.3hz,3h)。13cnmr(101mhz,dmso-d6)δc170.5,169.0,164.6,153.3,139.2,135.7,131.2,129.1,124.8,122.0,120.1,24.3,19.9,14.5。ms(esi+):[m+h]+303.9。[0584]实施例2.4：(4z)-4-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)亚甲基]-2-甲基硫烷基-1h-咪唑-5-酮(2.4)的合成[0585][0586]根据gp2合成化合物(2.4)：用(5z)-5-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)亚甲基]-2-硫代-咪唑烷-4-酮(3.63mmol)和mei在室温下进行反应，持续6h。过滤之后将黄色固体在dcm中研磨。黄色固体，92％(962mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δh11.86(brs,1h,nh,d2o交换的),8.77(s,1h),8.39(d,j＝8.6hz,1h),7.94(d,j＝8.6hz,1h),6.85(s,1h),2.82(s,3h),2.71(s,3h)。13cnmr(101mhz,dmso-d6)δc170.6,169.0,165.3,153.3,139.2,135.7,131.2,129.3,124.9,121.9,120.2,19.9,12.3。ms(esi+):[m+h]+290.1。[0587]实施例3：通用方案3-在(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-烷基硫烷基-1h-咪唑-5-酮上添加脂族胺和芳族胺[0588][0589]在以上方案中，alk是(c1-c5)烷基并且r2表示氢原子或(c1-c3)烷基，特别地，r2表示氢原子或甲基。[0590]在密封管(加热块或μw)中，将适当的胺(a)(x当量)添加至(4z)-4-杂芳基-2-烷基硫烷基-1h-咪唑-5-酮(b)(1当量)在适当的溶剂混合物中的搅拌悬浮液(c＝0.3m)中。将混合物用真空/氩气循环彻底吹扫并在适当的温度下加热(μw或加热块)，持续指定的时间。完成后(在tlc上异硫脲消耗后)，使混合物恢复至室温。[0591]-gp3-a：期望产物的直接沉淀：将反应介质在0℃下搅拌1h。在烧结玻璃漏斗上滤出沉淀的固体。通过洗涤、再沉淀、研磨或重结晶，在过滤之后可以获得高纯度。[0592]-gp3-b：产物未能沉淀：将反应混合物真空浓缩，吸附在二氧化硅上，并通过fc纯化。通过再沉淀、研磨或重结晶，在过滤之后可以获得高纯度。[0593]-gp3-c：产物未能沉淀：将反应混合物真空浓缩。将所得粗品在etoh中研磨(在室温下或在回流下)，在烧结玻璃漏斗上滤出。通过纯化、再沉淀、研磨或重结晶，在过滤之后可以获得高纯度。[0594](a)当使用胺盐酸盐时，将其用tea或dipea原位淬灭。[0595](b)可能需要用acoh活化，这取决于胺。[0596]来自亚组a1的所选择的实施例：[0597]实施例3.1：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(环己基氨基)-1h-咪唑-5-酮(6)的合成[0598]根据gp3-a，在thf(0.3m)中，2.73mmol规模的(2.1)与4当量的环己胺在110℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。在反应介质中直接沉淀产物：在过滤、用冷thf洗涤、然后用戊烷洗涤之后，将其分离。分离收率：34％。[0599]实施例3.2：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(环庚基甲基氨基)-1h-咪唑-5-酮(7)的合成[0600]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，1.01mmol规模的(2.1)与4当量的环庚基甲基胺在110℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下从dcm/戊烷中再沉淀。分离收率：23％。[0601]实施例3.3：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(环庚基氨基)-1h-咪唑-5-酮(8)的合成[0602]根据gp3-a，在thf(0.3m)中，4.84mmol规模的(2.1)与4当量的环庚胺在110℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。在反应介质中直接沉淀产物：在过滤、用冷thf洗涤、然后用戊烷洗涤之后，将其分离。分离收率：49％。[0603]实施例3.4：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(环辛基氨基)-1h-咪唑-5-酮(9)的合成[0604]根据gp3-a，在thf(0.3m)中，2.73mmol规模的(2.1)和4当量的环辛胺在110℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。在反应介质中直接沉淀产物，在过滤、用冷thf洗涤、然后用戊烷洗涤之后，将其分离。分离收率：58％。[0605]实施例3.5：(4z)-2-(1-金刚烷基氨基)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-1h-咪唑-5-酮(16)合成[0606]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，2.54mmol规模的(2.2)与3当量的1-金刚烷基胺和15当量的acoh在160℃下(密封管，加热块)进行反应，持续24h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在回流的etoh中连续研磨两次。分离收率：61％。[0607]实施例3.6：(4z)-2-(2-金刚烷基氨基)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-1h-咪唑-5-酮(17)的合成[0608]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，746μmol规模的(2.2)与4当量的2-金刚烷基胺和15当量的acoh在170℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下在etoh中研磨。分离收率：44％。[0609]实施例3.7：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(反式-5-羟基-2-金刚烷基)氨基]-1h-咪唑-5-酮(19)的合成[0610]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，746μmol规模的(2.2)与4当量的反式-4-氨基金刚烷-1-醇和15当量的acoh在170℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下在etoh中研磨。分离收率：27％。[0611]实施例3.8：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]-1h-咪唑-5-酮(20)的合成[0612]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，746μmol规模的(2.2)与4当量的3-氨基-1-金刚烷醇和15当量的acoh在160℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下在etoh中研磨。分离收率：59％。[0613]实施例3.9：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r,2r,3r,5s)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(22)的合成[0614]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，746μmol规模的(2.1)与4当量的(1r,2r,3r,5s)-3-蒎胺(pinanamine)在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下从dcm/戊烷中再沉淀。分离收率：60％。[0615]实施例3.10：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(螺[2.5]辛-2-基氨基)-1h-咪唑-5-酮(25)的合成[0616]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，773μmol规模的(2.1)与2当量的(±)-螺[2.5]辛-2-胺盐酸盐和2当量的tea在110℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下从dcm/戊烷中再沉淀。分离收率：61％。[0617]实施例3.11：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(2r)-1,7,7-三甲基降冰片烷-2-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(27)的合成[0618]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，746μmol规模的(2.1)与3当量的(r)-(+)-冰片基胺在150℃下(密封管，加热块)进行反应，持续8h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下从dcm/戊烷中再沉淀。分离收率：34％。[0619]实施例3.12：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-(羟甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(34)的合成[0620]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，746μmol规模的(2.1)与4当量的d-亮氨醇在110℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下从dcm/戊烷中再沉淀。分离收率：39％。[0621]实施例3.13：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-1-(甲氧基甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(35)的合成[0622]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，2.91mmol规模的(2.2)与2.5当量的(2r)-1-甲氧基-4-甲基-戊-2-胺在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下从dcm/戊烷中再沉淀。分离收率：74％。[0623]实施例3.14：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1s)-1-(羟甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(36)的合成[0624]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，746μmol规模的(2.1)与4当量的l-亮氨醇在110℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下从dcm/戊烷中再沉淀。分离收率：39％。[0625]实施例3.15：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[1-(氟甲基)-3-甲基-丁基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(40)的合成[0626]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，908μmol规模的(2.2)与1.2当量的(±)-1-氟-4-甲基-戊-2-胺在150℃下(密封管，加热块)进行反应，持续96h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)然后ptlc纯化。分离收率：8％。[0627]实施例3.16：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-2-甲氧基环戊基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(48)的合成[0628]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)与3当量的(±)-反式-2-甲氧基环戊胺盐酸盐和4当量的dipea在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续7h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在回流的etoh中研磨。分离收率：81％。[0629]实施例3.17：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[顺式-3-羟基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(55)的合成[0630]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)与3当量的(±)-顺式-3-氨基环己醇盐酸盐和4当量的dipea在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续24h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。分离收率：82％。[0631]实施例3.18：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-3-羟基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(56)的合成[0632]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)与3当量的(±)-反式-3-氨基环己醇盐酸盐和4当量的dipea在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续24h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)然后ptlc纯化。分离收率：82％。[0633]实施例3.19：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-2-甲氧基环己基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(59)的合成[0634]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)与3当量的(±)-反式-2-甲氧基环己胺盐酸盐和4当量的dipea在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续28h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。分离收率：82％。[0635]实施例3.20：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[顺式-2-羟基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(61)的合成[0636]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)与3当量的(±)-顺式-2-氨基环庚醇盐酸盐和4当量的dipea在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续28h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在回流的etoh中研磨。分离收率：56％。[0637]实施例3.21：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-2-羟基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(62)的合成[0638]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)与3当量的(±)-反式-2-氨基环庚醇在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续6h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在回流的etoh中研磨。分离收率：31％。[0639]实施例3.22：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r,2r)-2-羟基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(63)的合成[0640]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，746μmol规模的(2.1)与3当量的(1r,2r)-2-氨基环庚醇在110℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下从dcm/戊烷中再沉淀。分离收率：49％。[0641]实施例3.23：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[顺式-3-羟基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(65)的合成[0642]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，218μmol规模的(2.2)与3当量的(±)-顺式-3-氨基环庚醇盐酸盐和4当量的dipea在150℃下(密封管，μw)进行反应，持续6h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。分离收率：46％。[0643]实施例3.24：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-3-羟基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(66)的合成[0644]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)与3当量的(±)-反式-3-氨基环庚醇盐酸盐和4当量的dipea在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续31h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)然后ptlc纯化。分离收率：67％。[0645]实施例3.25：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-2-甲氧基环庚基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(68)的合成根据gp3-b，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)与3当量的(±)-反式-2-甲氧基环庚胺在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续24h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。分离收率：79％。[0646]来自亚组a2的所选择的实施例：[0647]实施例3.26：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(苄基氨基)-1h-咪唑-5-酮(74)的合成[0648]根据gp3-a，在thf(0.3m)中，1.38mmol规模的(2.1)与4当量的苄胺在110℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。在反应介质中直接沉淀产物：在过滤、用冷thf洗涤、然后用戊烷洗涤之后，将其分离。分离收率：80％。[0649]实施例3.27：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-1h-咪唑-5-酮(78)的合成[0650]根据gp3-a，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)与3当量的[2-(三氟甲基)苯基]甲胺在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续24h。在反应介质中直接沉淀产物：在过滤、用冷thf洗涤之后，将其分离。最终产物需要在回流的etoh中研磨。分离收率：72％。[0651]实施例3.28：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[反式-2-羟基茚满-1-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(81)的合成[0652]根据gp3-a，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)与3当量的(±)-反式-1-氨基茚满-2-醇在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续30h。在反应介质中直接沉淀产物：在过滤、用冷thf洗涤之后，将其分离。最终产物需要在室温下在etoh中研磨。分离收率：56％。[0653]实施例3.29：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1s,2s)-2-羟基茚满-1-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(83)的合成[0654]根据gp3-a，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)与3当量的(1s,2s)-1-氨基茚满-2-醇在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续40h。在反应介质中直接沉淀产物：在过滤、用冷thf洗涤之后，将其分离。最终产物需要在室温下在etoh中研磨。分离收率：62％。[0655]实施例3.30：(±)-(4z)-2-[(2-氨基-1-苯基-乙基)氨基]-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-1h-咪唑-5-酮二盐酸盐(89)的合成[0656]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，363μmol规模的(2.2)与3当量的(±)-n-(2-氨基-2-苯基-乙基)氨基甲酸叔丁酯在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续48h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化，随后用hcl(4m，在二噁烷中)脱保护。分离收率：63％。[0657]实施例3.31：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(2-羟基-1-苯基-乙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮(95)的合成[0658]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)与3当量的(±)-2-苯基甘氨醇在150℃下(密封管，加热块)进行反应，持续8h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在回流的etoh中研磨。分离收率：37％。[0659]实施例3.32：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(2-甲氧基-1-苯基-乙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮(98)的合成[0660]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)与3当量的(±)-2-甲氧基-1-苯基-乙胺在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续48h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在回流的etoh中研磨。分离收率：41％。[0661]实施例3.33：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(2-羟基-1-苯基-乙基)氨基]-1h-咪唑-5-酮(99)的合成[0662]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)与3当量的(±)-2-氨基-1-苯基-乙醇盐酸盐和4当量的dipea在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续2.5h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在回流的etoh中研磨。分离收率：41％。[0663]实施例3.34：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(1r)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(176)的合成[0664]根据gp3-a，在thf(0.3m)中，12.71mmol规模的(2.2)与3当量的(1r)-2-甲氧基-1-苯基-乙胺在140℃下(密封管，加热块)进行反应，持续24h。在反应介质中直接沉淀产物：在过滤、用冷thf洗涤之后，将其分离。最终产物需要在回流的etoh中研磨。分离收率：51％。[0665]来自亚组a3的所选择的实施例：[0666]实施例3.35：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基氨基]-1h-咪唑-5-酮(103)的合成[0667]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，182μmol规模的(2.2)与3当量的(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺在80℃下(密封管，加热块)进行反应，持续16h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。分离收率：47％。[0668]实施例3.36：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基氨基]-1h-咪唑-5-酮(108)的合成[0669]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，182μmol规模的(2.2)与3当量的(4-甲基噻唑-2-基)甲胺在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续24h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在回流的etoh中研磨。分离收率：40％。[0670]来自亚组a4的所选择的实施例：[0671]实施例3.37：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(四氢吡喃-4-基甲基氨基)-1h-咪唑-5-酮(113)的合成[0672]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，182μmol规模的(2.2)与3当量的四氢吡喃-4-基甲胺在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续2h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。分离收率：51％。[0673]来自亚组a5的所选择的实施例：[0674]实施例3.38：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-1h-咪唑-5-酮(119)的合成[0675]根据gp3-a，在thf(0.3m)中，182μmol规模的(2.1)与5当量的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺在150℃下(密封管，μw)进行反应，持续3h。在反应介质中直接沉淀产物：在过滤之后，将其分离。最终产物需要在回流的etoh中连续研磨两次。分离收率：65％。[0676]实施例3.39：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(1-甲基吲唑-7-基)氨基]-1h-咪唑-5-酮(125)的合成[0677]根据gp3-a，在thf(0.3m)中，182μmol规模的(2.2)与5当量的1-甲基吲唑-7-胺和15当量的acoh在130℃下(密封管，加热块)进行反应，持续5h。在反应介质中直接沉淀产物：在过滤之后，将其分离。最终产物需要在室温下在etoh中研磨。分离收率：52％。[0678]来自亚组a6的所选择的实施例：[0679]实施例3.40：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(2-吡啶基氨基)-1h-咪唑-5-酮(127)的合成[0680]根据gp3-a，在thf(0.3m)中，1.05mmol规模的(2.2)与5当量的吡啶-2-胺和15当量的acoh在150℃下(密封管，μw)进行反应，持续2h。在反应介质中直接沉淀产物：在过滤之后，将其分离。最终产物需要在回流的etoh中研磨。分离收率：41％。[0681]实施例3.41：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[(1-甲基吡唑-3-基)氨基]-1h-咪唑-5-酮(128)的合成[0682]根据gp3-a，在thf(0.3m)中，182μmol规模的(2.2)与5当量的1-甲基吡唑-3-胺在150℃下(密封管，μw)进行反应，持续3h。在反应介质中直接沉淀产物：在过滤之后，将其分离。最终产物需要在室温下在etoh中研磨。分离收率：71％。[0683]来自亚组a7的所选择的实施例：[0684]实施例3.42：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(3s)-四氢呋喃-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(146)的合成[0685]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，746μmol规模的(2.2)与3当量的(3s)-四氢呋喃-3-胺在120℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。在反应介质中直接沉淀产物：在过滤之后，将其分离。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下从dcm/戊烷中再沉淀。分离收率：51％。[0686]实施例3.43：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(3r)-四氢吡喃-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(147)的合成[0687]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，1.04mmol规模的(2.1)与4当量的(3r)-四氢吡喃-3-胺盐酸盐和6当量的tea在110℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下从dcm/戊烷中再沉淀。分离收率：60％。[0688]实施例3.44：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(3s)-四氢吡喃-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(148)的合成[0689]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，746μmol规模的(2.2)与3当量的(3s)-四氢吡喃-3-胺盐酸盐和4当量的dipea在130℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下从dcm/戊烷中再沉淀。分离收率：62％。[0690]实施例3.45：(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-[[(3r,4r)-4-羟基四氢吡喃-3-基]氨基]-1h-咪唑-5-酮(150)的合成[0691]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，746μmol规模的(2.2)，与3当量的(3r,4r)-3-氨基四氢吡喃-4-醇在130℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。最终产物需要在0℃下从dcm/戊烷中再沉淀。分离收率：35％。[0692]实施例3.46：(±)-(4z)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(氧杂环庚烷-3-基氨基)-1h-咪唑-5-酮(151)的合成[0693]根据gp3-b，在thf(0.3m)中，272μmol规模的(2.2)，与1.2当量的(±)-氧杂环庚烷-3-胺在130℃下(密封管，加热块)进行反应，持续12h。通过fc(洗脱：dcm/meoh：99/1至93/7)纯化。分离收率：33％。[0694]实施例4：生物活性[0695]材料和方法[0696]蛋白激酶测定法[0697]1.概述[0698]测定法通过proqinasegmbh来进行(engesserstr.4,d-79108freiburg,germany.www.proqinase.com)(现在为reactionbiology；https://www.reactionbiology.com/)。使用12种蛋白激酶(cdk5/p25，ck1ε，clk1、2、3、4，dyrk1a、1b、2、3、4，gsk3β)确定所有化合物的ic50特性。通过一式一份地测试每种化合物的10种浓度(10μm至30nm)来测量ic50值。[0699]2.测试化合物[0700]化合物作为100％dmso中的1μm储备溶液提供。在测试之前，使用100％dmso作为溶剂使1μm储备溶液经受连续半对数稀释。这得到10种不同的浓度，稀释终点为3×10nm/100％dmso，100％dmso作为对照。在该过程中，向每种化合物稀释板的每个孔中添加90μlh2o。为了使潜在的沉淀最小化，在将化合物溶液转移到测定板中之前几分钟，才将h2o添加至每个板中。将板充分振荡，得到化合物稀释板/10％dmso。[0701]对于测定(参见以下)，将来自化合物稀释板/10％dmso得到每个孔的5μl溶液转移到测定板中。测定的最终体积是50μl。在范围从10μm至30nm内的10个最终测定浓度下测试所有化合物。在所有情况下，反应混合物中的最终dmso浓度是1％。[0702]3.重组蛋白激酶[0703]由proqinase所提供的所有蛋白激酶在sf9昆虫细胞或在大肠杆菌(e.coli)中表达为重组gst-融合蛋白或his-标签蛋白，作为全长或酶活性片段。所有激酶均由人cdna产生并通过gsh-亲和色谱法或固定化金属纯化。在纯化期间从许多激酶中去除亲和标签。通过sds-page/考马斯染色检查蛋白激酶的纯度，通过质谱检查同一性。[0704]4.蛋白激酶测定[0705]使用放射性测量蛋白激酶测定法(33panactivityassay)用于测量12种蛋白激酶的激酶活性。所有激酶测定在来自perkinelmer(boston,ma,usa)的96孔flashplatestm中以50μl反应体积进行。按下列顺序分四个步骤吸取反应混合物：[0706]●25μl的测定缓冲液(标准缓冲液/[γ-33p]-atp)，[0707]●10μl的atp(在h2o中)，[0708]●5μl的测试化合物(在10％dmso中)，[0709]●10μl的酶/底物混合物。[0710]所有蛋白激酶的测定含有70mmhepes-naohph7.5、3mmmgcl2、3mmmncl2、3μm原钒酸na、1.2mmdtt、50μg/mlpeg20000、atp(可变浓度，对应于各激酶的表观atp-km)、[γ-33p]-atp(大约6.5x10-05cpm/孔)、蛋白激酶(可变量)和底物(可变量)。将反应混合物在30℃下温育60分钟。用50μl的2％(v/v)h3po4终止反应，将板吸出并用200μl0.9％(w/v)nacl洗涤两次。用微板闪烁计数器(microbeta,wallac)确定33pi的掺入。由剂量响应曲线计算所有化合物的ic50值。[0711]5.质量控制[0712]作为测定质量的参数，使用每个测定板(n＝8)的低和高对照的z′‑因子(zhang等人,j.biomol.screen.2:67-73,1999)。重复测定板的proqinase的标准是z′‑因子在0.4以下(iversen等人,j.biomol.screen.3:247-252,2006)。[0713]它们的活性已经根据两个标准分类，激酶抑制效价和激酶选择性。[0714]根据ic50值的以下范围进行激酶抑制效价分类：[0715]一些化合物具有从0.050μm以上变化的ic50活性。这些化合物对应于上述类别e。一些化合物具有从0.025μm至0.050μm变化的ic50活性。这些化合物对应于上述类别d。本发明的一些化合物具有从0.010μm至0.025μm变化的ic50活性。这些化合物对应于上述类别c。另外一些具体化合物具有从0.005μm至0.010μm变化的ic50活性。这些化合物对应于上述类别b。甚至优选具有小于0.005μm的ic50活性的本发明的化合物。这些化合物对应于上述类别a。该分类应用于clk1和dyrk1a。使用所述字母a至e引述下表4、4a和4b中本发明的化合物的活性/功效。[0716]激酶选择性分类基于将dyrk1a的ic50值与clk1的ic50值或与dyrk1b的ic50值进行比较。根据值的以下范围进行分类：i：对clk1或dyrk1b的ic50与对dyrk1a的ic50的比率≥10倍(大多数dyrk1a-选择性化合物)；ii：2至10倍的比率；iii：0.5至2倍的比率；iv：0.1至0.5倍的比率；v：≥0.1倍的比率(大多数clk1-或dyrk1b-选择性化合物)。使用所述编号i至v引述下表中本发明的化合物的相对选择性。[0717]表4.对12种激酶测试的化合物(1)至(216)的激酶抑制活性。由剂量-反应曲线计算ic50值。依据对clk1或dyrk1a的功效(降低的功效范围：a至e)以及依据相对选择性(降低的选择性范围：i至v)进一步将化合物分类。[0718][0719][0720][0721]表4a.最有效的clk1抑制剂(ic50≤10nm)。激酶抑制效价类别：ic50值：a≤0.005μm；b≤0.010μm；c≤0.025μm；d≤0.050μm；e》0.050μm。基于dyrk1a的激酶选择性类别：类别i(》10倍选择性)，类别ii(2-10倍选择性)，类别iii(0.5-2倍选择性＝等效价)。与dyrk1a相比，一些化合物显示出对clk1或dyrk1b更好的选择性。这些化合物对应于上述类别iv(2-10倍选择性)或类别v(》10倍选择性)。[0722][0723]具有低于或等于10nm的ic50的最有效的clk2抑制剂是化合物(9)、(16)、(20)、(21)、(22)、(24)、(25)、(81)、(83)、(89)、(95)、(96)、(159)、(181)、(194)、(196)、(199)、(200)、(201)、(202)和(203)。[0724]具有低于或等于100nm的ic50的最有效的clk3抑制剂是化合物(48)、(89)、(90)、(159)、(164)、(165)、(169)、(169b)、(178)和(181)。[0725]具有低于或等于10nm的ic50的最有效的clk4抑制剂是化合物(7)、(8)、(9)、(10)、(12)、(16)、(17)、(19)、(20)、(21)、(23)、(25)、(26)、(28)、(32)、(33)、(34)、(35)、(40)、(41)、(43)、(44)、(46)、(48)、(51)、(55)、(56)、(57)、(59)、(61)、(62)、(63)、(65)、(66)、(67)、(68)、(69)、(70)、(73)、(77)、(78)、(81)、(83)、(88)、(89)、(90)、(95)、(96)、(97)、(98)、(99)、(100)、(101)、(102)、(104)、(105)、(106)、(117)、(119)、(127)、(131)、(139)、(148)、(149)、(149b)、(151)、(155)、(156)、(157)、(158)、(159)、(160)、(161)、(164)、(165)、(167)、(169)、(169a)、(169b)、(170)、(171)、(171a)、(171b)、(172)、(173)、(176)、(178)、(179)、(180)、(181)、(184)、(185)、(191)、(192)、(192a)、(194)、(196)、(198)、(199)、(200)、(201)、(202)、(203)和(210)。[0726]表4b.最有效的dyrk1a抑制剂(ic50≤10nm)。激酶抑制功效类别和激酶选择性类别如表4a中所描述。[0727][0728][0729]具有低于或等于10nm的ic50的最有效的dyrk1b抑制剂是化合物(20)、(16)、(83)、(81)、(34)、(95)、(21)、(22)、(27)、(35)、(61)、(9)、(96)、(159)、(160)、(162)、(176)、(194)、(196)、(199)、(200)、(201)、(202)、(203)和(210)。[0730]具有低于或等于100nm的ic50的最有效的dyrk2抑制剂是化合物(16)、(20)、(21)、(48)、(89)、(90)、(99)、(119)、(158)、(159)、(169)、(179)、(194)、(196)、(199)、(200)、(201)、(203)和(210)。[0731]具有低于或等于100nm的ic50的最有效的dyrk3抑制剂是化合物(16)、(20)、(21)、(89)、(90)、(119)、(162)、(159)、(181)、(194)、(196)、(199)、(200)、(201)和(203)。[0732]具有低于或等于100nm的ic50的最有效的dyrk4抑制剂是化合物(20)和(48)、(164)、(194)和(196)。[0733]表4c.与clk1相比的大多数dyrk1a选择性抑制剂。激酶选择性类别如表4a中所描述。[0734][0735]表4d.与dyrk1a相比的大多数clk1选择性抑制剂。激酶选择性类别如表4a中所描述。[0736][0737]表4e.与dyrk1b相比的大多数dyrk1a选择性抑制剂。激酶选择性类别如表4a中所描述。[0738][0739][0740]表4f.与dyrk1a相比的大多数dyrk1b选择性抑制剂。激酶选择性类别如表4a中所描述。[0741][0742]结果[0743]本发明的大多数化合物对clk或dyrk呈现小于2μm的ic50活性。所有化合物都是dyrk1a和clk1的抑制剂(表4)。[0744]化合物优选地对clk1(表4a)、clk4、dyrk1a(表4b)和dyrk1b具有抑制性。[0745]一些对于dyrk1a相对于clk1(表4c)、dyrk1a相对于dyrk1b(表4e)、dyrk1b相对于dyrk1a(表4f)或clk1相对于dyrk1a(表4d)是最具选择性的。与clk1或dyrk1b相比，一些化合物显示出对dyrk1a更好的选择性。这些化合物对应于上述类别i(》10倍选择性)或类别ii(2至10倍选择性)。一些化合物是等效的。这些化合物对应于上述类别iii(0.5至2倍选择性)。与dyrk1a相比，一些化合物显示出对clk1或dyrk1b更好的选择性。这些化合物对应于上述类别iv(2至10倍选择性)或类别v(》10倍选择性)。[0746]结论[0747]基于先前结果，可以得出结论，式(i)的化合物是预防和/或治疗以下的合适化合物：与唐氏综合征(21三体)相关的认知缺陷；阿尔茨海默氏病和相关疾病；痴呆症；tau蛋白病；其他神经变性疾病(帕金森氏病；皮克病，包括尼曼-皮克c型病)；cdkl5缺乏障碍；1型和2型糖尿病；异常的叶酸和甲硫氨酸代谢；骨关节炎，特别是膝骨关节炎；杜兴氏肌营养不良症；数种癌症，诸如脑癌，包括成胶质细胞瘤，白血病，包括巨核细胞白血病和急性淋巴细胞白血病，头颈部鳞状细胞癌，胰腺癌，包括胰腺导管腺癌，前列腺癌，胃肠癌和乳腺癌，诸如三阴性乳腺癌(tnbc)，疟疾，利什曼病，恰加斯病和昏睡病(锥体虫属(trypanosomasp.))，以及由单细胞病原体所引起的牛疾病，病毒感染，诸如由人免疫缺陷病毒1型(hiv-1)、人巨细胞病毒(hcmv)、甲型流感、疱疹病毒、恒河猴巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒(hsv)所引起的病毒感染；以及是调节体温的合适化合物。[0748]可以进一步得出结论，一些式(i)的化合物进一步适用于治疗和/或预防费伦-麦克德米德综合征；孤独症；另外的病毒感染，诸如由丙型肝炎病毒、基孔肯雅病毒、登革病毒、流感病毒和严重急性呼吸综合征(sars)冠状病毒、巨细胞病毒和人乳头瘤病毒所引起的病毒感染；另外的癌症，诸如组织癌，包括脂肪肉瘤，hedgehog/gli-依赖性癌，肝癌，包括肝细胞癌，神经炎症，贫血症，由单细胞寄生虫所引起的感染，诸如疟疾、利什曼病、恰加斯病和昏睡病(锥体虫属(trypanosomasp.))，以及由单细胞病原体所引起的牛疾病。[0749]与参照化合物相比，leucettinib显示出大幅增加的功效(低至亚微摩尔和个位数微摩尔ic50值)。它们还显示对dyrk1a或clk1的大范围的选择性。而且对clk和dyrk等效的一些产物也可以找到用作双特异性抑制剂。[0750]本发明进一步涉及药物组合物，其包含至少一种如以上所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种或如以上所定义的化合物(1)至(216)中的至少任一种或其药学上可接受的盐中的任一种以及还有至少一种药学上可接受的赋形剂。[0751]本发明的药物组合物可以含有呈本文所描述的任何形式的一种或多种本发明的化合物。[0752]本发明的还另外的目的由以下组成：根据本发明的至少一种如以上所定义的式(i)的化合物和如以上所定义的化合物(1)至(216)或它们的药学上可接受的盐之一用于制备用于预防和/或治疗选自以下的疾病的药物的用途：与唐氏综合征(21三体)相关的认知缺陷；阿尔茨海默氏病和相关疾病；痴呆症；tau蛋白病；以及其他神经变性疾病(帕金森氏病；皮克病，包括尼曼-皮克c型病)；cdkl5缺乏障碍；麦克德米德综合征；孤独症；1型和2型糖尿病；叶酸和甲硫氨酸代谢的调节；骨关节炎，特别是膝骨关节炎；杜兴氏肌营养不良症；数种癌症，诸如脑癌，包括成胶质细胞瘤，白血病，包括巨核细胞白血病，头颈部鳞状细胞癌，胰腺癌，包括胰腺导管腺癌，前列腺癌，胃肠癌，乳腺癌，诸如三阴性乳腺癌(tnbc)，组织癌，包括脂肪肉瘤，hedgehog/gli-依赖性癌，肝癌，包括肝细胞癌和病毒感染，诸如由人免疫缺陷病毒1型(hiv-1)、人巨细胞病毒(hcmv)、甲型流感、疱疹病毒、恒河猴巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒(hsv)、丙型肝炎病毒、基孔肯雅病毒、登革病毒、流感病毒和严重急性呼吸综合征(sars)冠状病毒、巨细胞病毒和人乳头瘤病毒所引起的病毒感染；神经炎症；贫血症；由单细胞寄生虫所引起的感染，诸如疟疾、利什曼病、恰加斯病(chagas)和昏睡病(锥体虫属(trypanosomasp.))，以及由单细胞病原体引起的牛疾病，以及用于调节体温的用途。[0753]本发明的还另外的目的由以下组成：根据本发明的至少一种如以上所定义的式(i)的化合物和如以上所定义的化合物(1)至(216)或它们的药学上可接受的盐之一用于制备用于预防和/或治疗选自以下的疾病的药物的用途：与唐氏综合征(21三体)相关的认知缺陷；阿尔茨海默氏病和相关疾病；痴呆症；tau蛋白病；其他神经变性疾病(帕金森氏病；皮克病，包括尼曼-皮克c型病)；cdkl5缺乏障碍；1型和2型糖尿病；叶酸和甲硫氨酸代谢的调节；骨关节炎，特别是膝骨关节炎；杜兴氏肌营养不良症；数种癌症，诸如脑癌，包括成胶质细胞瘤，白血病，包括巨核细胞白血病，头颈部鳞状细胞癌，胰腺癌，包括胰腺导管腺癌，前列腺癌，胃肠癌和乳腺癌，诸如三阴性乳腺癌(tnbc)，由单细胞寄生虫所引起的感染，诸如疟疾，利什曼病，恰加斯病和昏睡病(锥体虫属(trypanosomasp.))，以及由单细胞病原体所引起的牛疾病，以及病毒感染，诸如由人免疫缺陷病毒1型(hiv-1)、人巨细胞病毒(hcmv)、甲型流感、疱疹病毒、恒河猴巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒(hsv)所引起的病毒感染；以及用于调节体温的用途。[0754]本发明的还另外的目的由以下组成：根据本发明的至少一种如以上所定义的式(i)的化合物和如以上所定义的化合物(1)至(216)或它们的药学上可接受的盐之一用于制备用于对抗选自以下的疾病的药物的用途：1型和2型糖尿病，病毒感染(特别是如以上所提及的)，骨关节炎，癌症(特别是如以上所提及的)，由单细胞寄生虫所引起的感染，诸如疟疾，利什曼病，恰加斯病和昏睡病(锥体虫属(trypanosomasp.))，以及由单细胞病原体引起的牛疾病，以及用于调节体温的用途。[0755]根据具体实施方案，治疗是连续的或非连续的。[0756]“连续治疗”意指可以以各种给药频率实施的长期治疗，诸如每天一次、每三天一次、每周一次、或每两周一次或每月一次或通过透皮贴剂递送。[0757]根据一个实施方案，将式(i)的化合物、或其药学上可接受的盐中的任一种以从0.1mg至1000mg变化、特别是从1mg至500mg变化、或例如从5mg至100mg变化的剂量给予。[0758]本发明的另一目的涉及用于在有需要的患者中治疗和/或预防选自以下的疾病的治疗方法：与唐氏综合征(21三体)相关的认知缺陷；阿尔茨海默氏病和相关疾病；痴呆症；tau蛋白病；以及其他神经变性疾病(帕金森氏病；皮克病，包括尼曼-皮克c型病)；cdkl5缺乏障碍；麦克德米德综合征；孤独症；1型和2型糖尿病；叶酸和甲硫氨酸代谢的调节；骨关节炎，特别是膝骨关节炎；杜兴氏肌营养不良症；数种癌症，诸如脑癌，包括成胶质细胞瘤，白血病，包括巨核细胞白血病，头颈部鳞状细胞癌，胰腺癌，包括胰腺导管腺癌，前列腺癌，胃肠癌，乳腺癌，诸如三阴性乳腺癌(tnbc)，组织癌，包括脂肪肉瘤，hedgehog/gli-依赖性癌，肝癌，包括肝细胞癌和病毒感染，诸如由人免疫缺陷病毒1型(hiv-1)、人巨细胞病毒(hcmv)、甲型流感、疱疹病毒、恒河猴巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒(hsv)、丙型肝炎病毒、基孔肯雅病毒、登革病毒、流感病毒和严重急性呼吸综合征(sars)冠状病毒、巨细胞病毒和人乳头瘤病毒所引起的病毒感染；神经炎症；贫血症；由单细胞寄生虫所引起的感染，诸如疟疾、利什曼病、恰加斯病(chagas)和昏睡病(锥体虫属(trypanosomasp.))，以及由单细胞病原体引起的牛疾病，以及用于调节体温的治疗方法，其至少包括给予治疗有效量的如以上所定义的式(i)的化合物或化合物(1)至(216)、或它们的可接受的盐之一的步骤。[0759]在具体实施方案中，本发明提供了根据本发明的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上活性的衍生物的用途或根据本发明的方法，其中将式(i)的化合物与可用于上文所提及的疾病中的任一种的共药剂(co-agent)组合给予。[0760]可以将化合物通过任何给药方式给予，诸如例如，肌内、静脉内、鼻内或口服途径、透皮贴剂等。[0761]本发明的组合物可以进一步包含一种或多种添加剂，诸如稀释剂、赋形剂、稳定剂和防腐剂。这样的添加剂是本领域技术人员熟知的，并且尤其描述于“ullmann'sencyclopediaofindustrialchemistry,第6版”(多位编辑,1989-1998,marceldekker)中和“pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems”(ansel等人,1994,williams&wilkins)中。[0762]根据剂型和所期望的给药方式选择前述赋形剂。[0763]本发明的组合物可以以任何方式给予，包括但不限于口服、肠胃外、舌下、经皮、阴道、直肠、经粘膜、局部、鼻内经由吸入、经由颊或鼻内给药、或其组合。肠胃外给药包括但不限于静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、鞘内和关节内。本发明的组合物还可以以允许组合物缓慢释放的植入物的形式给予，以及以缓慢受控的静脉内输注的形式给予。[0764]例如，式(i)的化合物可以与适当的赋形剂一起以适用于肠内或肠胃外给药的任何药物形式存在，例如以素片或包衣片、硬明胶、软壳胶囊和其他胶囊、栓剂、或可饮用的形式(诸如混悬剂、糖浆剂)、或可注射的溶液或混悬剂的形式。[0765]在具体实施方案中，将根据本发明的式(i)的化合物口服给予。[0766]在本发明的预防或治疗方面，特别优选口服给药途径。当前第1页12当前第1页12