化合物、药物组合物和制备化合物的方法及其使用的方法与流程

本发明涉及化合物和药物组合物、它们的制备和它们在治疗疾病或病状例如癌症并且特别是那些依赖于膜相关酪氨酸和苏氨酸特异性cdc2抑制激酶(myt1)(基因名称pkmyt1)的活性的疾病或病状(例如携带ccne1扩增/过表达的癌症或fbxw7突变的癌症)中的用途。

背景技术：

1、dna不断经受可能导致dna损伤的内源性损害(例如，停滞的复制叉、活性氧种类)和外源性损害(uv、电离照射、化学物质)。因此，细胞已经建立了复杂的机制来抵消这些有害事件，否则这些有害事件会损害基因组完整性并且导致基因组不稳定疾病诸如癌症。这些机制统称为dna损伤响应(ddr)。整个ddr的一个组成部分是激活在细胞周期的各个阶段调节特定的dna修复机制的各种检查点通路，包括g1、s、g2和有丝分裂检查点。由于p53突变，大多数癌细胞已经失去了它们的g1检查点，并且因此在进入有丝分裂并分裂成2个子细胞之前，依赖于g2检查点来进行必要的dna损伤校正。

2、需要新的抗癌治疗方法，例如那些利用小分子的方法，尤其是允许靶向的癌症治疗的疗法。

技术实现思路

1、在一方面，本发明提供了式(i)化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，

4、其中

5、x、y和z中的每一者独立地是n或cr2；

6、r1和每个r2独立地是氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c2-6烯基、任选取代的c2-6炔基、任选取代的c3-8环烷基、任选取代的c3-8环烯基、任选取代的c2-9杂环基、任选取代的c2-9杂环基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c1-9杂芳基、任选取代的c1-9杂芳基c1-6烷基、卤素、氰基、–n(r7)2、–or7、–c(o)n(r8)2、–so2n(r8)2、–so2r7a或–q–r7b；或者r1与一个邻近r1的r2组合以形成任选取代的c3-6亚烷基；

7、r3和r4中的每一者独立地是任选取代的c1-6烷基或卤素；

8、r5是h或-n(r7)2；

9、r6是-c(o)nh(r8)、-c(o)r7a或-so2r7a；

10、每个r7独立地是氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基c1-6烷基、任选取代的c3-8环烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c2-9杂环基、任选取代的c1-9杂芳基、任选取代的c1-9杂芳基c1-6烷基或–so2r7a；或者两个r7基团连同两者附接至的原子组合以形成任选取代的c2-9杂环基；

11、每个r7a独立地是任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-8环烷基或任选取代的c6-10芳基；

12、每个r7b独立地是羟基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c2-9杂环基、任选取代的c1-9杂芳基、–n(r7)2、–c(o)n(r8)2、–so2n(r8)2、–so2r7a或任选取代的烷氧基；

13、每个r8独立地是氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c2-6烷氧基烷基、任选取代的c6-10芳基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c3-8环烷基或任选取代的c1-9杂芳基；或者两个r8连同它们附接至的原子组合以形成任选取代的c2-9杂环基；

14、q是任选取代的c1-6亚烷基、任选取代的c2-6亚烯基、任选取代的c2-6亚炔基、任选取代的c3-8亚环烷基、任选取代的c3-8亚环烯基、任选取代的c6-10亚芳基、任选取代的c2-9亚杂环基或任选取代的c1-9亚杂芳基。

15、在一些实施方案中，化合物富含式(ia)阻转异构体：

16、

17、在一些实施方案中，x是cr2。在一些实施方案中，化合物具有式(ii)：

18、

19、在一些实施方案中，化合物富含式(iia)阻转异构体：

20、

21、在一些实施方案中，化合物具有式(iii)：

22、

23、其中r2a是氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c2-6烯基、任选取代的c2-6炔基、任选取代的c3-8环烷基、任选取代的c3-8环烯基、任选取代的c2-9杂环基、任选取代的c2-9杂环基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c1-9杂芳基、任选取代的c1-9杂芳基c1-6烷基、卤素、–n(r7)2、–or7、–c(o)n(r8)2、–so2n(r8)2、–so2r7a或–q–r7b。

24、在一些实施方案中，化合物富含式(iiia)阻转异构体：

25、

26、在一些实施方案中，r2a是氢、任选取代的c1-6烷基或卤素。

27、在一些实施方案中，r3是任选取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r3是卤素。在一些实施方案中，r4是任选取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r4是卤素(例如，氯)。

28、在一些实施方案中，r2是氢。在一些实施方案中，r2是任选取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r2是任选取代的甲基或任选取代的异丙基。r2是卤素。

29、在一些实施方案中，r1是氢。在一些实施方案中，r1是卤素。在一些实施方案中，r1是氯或溴。在一些实施方案中，r1是任选取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r1是任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的异丙基或任选取代的丁基。在一些实施方案中，r1是任选取代的c1-9杂芳基。在一些实施方案中，r1是1,3-噻唑基、1,2-噻唑基、1,3-噁唑基、苯并-1,3-噻唑基、苯并-1,3-噁唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基，其中r1任选被如针对任选取代的c1-9杂芳基所定义的取代基取代。在一些实施方案中，r1是任选取代的c3-8环烷基。在一些实施方案中，r1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中r1任选被如针对任选取代的c3-8环烷基所定义的取代基取代。在一些实施方案中，r1是任选取代的c2-9杂环基。在一些实施方案中，r1是1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、氧杂-氮杂-螺[3,3]庚烷或氧杂-氮杂-二环[3.2.1]辛烷，其中r1任选被如针对任选取代的c2-9杂环基所定义的取代基取代。在一些实施方案中，r1是任选取代的c3-8环烷基。在一些实施方案中，r1是任选取代的环己烯基或任选取代的环戊烯基。在一些实施方案中，r1是任选取代的c6-10芳基。在一些实施方案中，r1是任选取代的苯基。

30、在一些实施方案中，r1是–q–r7b。在一些实施方案中，q是任选取代的c2-6亚炔基。在一些实施方案中，q是任选取代的c1-6亚烷基。在一些实施方案中，q是任选取代的c6-10亚芳基。在一些实施方案中，r7b是任选取代的c2-9杂环基。在一些实施方案中，r7b是任选取代的c6-10芳基。

31、在一些实施方案中，r1任选被一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的基团取代：甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代、-c(o)nh2、-c(o)nh(me)、-c(o)n(me)2、-(ch2)n-c(o)oh和-(ch2)n-c(o)ot-bu，其中n是0或1。

32、在一些实施方案中，r1是–n(r7)2。在一些实施方案中，r1二乙氨基。

33、在一些实施方案中，r5是氢。在一些实施方案中，r5是–n(r7)2。在一些实施方案中，r5是–nh2。在一些实施方案中，r6是–c(o)nh(r8)。在一些实施方案中，r6是–c(o)nh2。在一些实施方案中，r6是–c(o)nh(me)。在一些实施方案中，r6是–so2r7a。在一些实施方案中，r6是–so2me。

34、在一些实施方案中，化合物选自由化合物1-328(例如，化合物1-288)及其药学上可接受的盐组成的组。

35、在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物富含氘同位素。

36、在再另一方面，本发明提供了一种在表达myt1的细胞中抑制myt1的方法，该方法包括使细胞与本文公开的化合物接触。

37、在一些实施方案中，该细胞过表达ccne1。在一些实施方案中，该细胞在受试者体内。

38、在又另一方面，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的方法，其包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，或者本文公开的药物组合物。

39、在一些实施方案中，受试者罹患具有细胞过度增殖症状的疾病或病状并且需要治疗该疾病或病状。在一些实施方案中，疾病或病状是癌症。在一些实施方案中，癌症是过表达ccne1的癌症。

40、在又另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的myt1抑制剂，其中该癌症先前已被鉴定为过表达ccne1的癌症。

41、在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的myt1抑制剂，其中该癌症是过表达ccne1的癌症。

42、在再另一方面，本发明提供了一种在过表达ccne1的癌细胞中诱导细胞死亡的方法，该方法包括使细胞与有效量的myt1抑制剂接触。

43、在一些实施方案中，该细胞在受试者体内。在一些实施方案中，myt1抑制剂是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，过表达ccne1的癌症是子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、肺癌或子宫内膜癌。

44、在又另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的myt1抑制剂，其中该癌症先前已被鉴定为在fbxw7基因中具有激活突变的癌症。

45、在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的myt1抑制剂，其中该癌症在fbxw7基因中具有激活突变。

46、在再另一方面，本发明提供了一种在fbxw7突变的癌细胞中诱导细胞死亡的方法，该方法包括使细胞与有效量的myt1抑制剂接触。

47、在一些实施方案中，细胞在受试者体内。癌症是子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌或食道癌。在一些实施方案中，myt1抑制剂是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。

48、缩写

49、本文中使用了有机化学、药物化学、药理学和医学领域中常用的并且这些领域中的从业者熟知的缩写和术语。下文提供了代表性缩写和定义：

50、ac是乙酰基[ch3c(o)-]、ac2o是乙酸酐；acoh是乙酸；apc是抗原呈递细胞；aq.是水性的；9-bbn是9-硼二环[3.3.1]壬烷；binap是(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)；bn是苄基；boc是叔丁氧羰基；cdi是羰基二咪唑；dcm是二氯甲烷；diad是偶氮二甲酸二异丙酯；dibal是二异丁基氢化铝；dipea是二异丙基乙基胺；dma是二甲基乙酰胺；dmap是4-二甲氨基吡啶；dmf是n,n-二甲基甲酰胺；dmso是二甲亚砜；dppf是1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；edac(或edc)是1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亚胺hcl；esi是电喷雾电离质谱；et2o是乙醚；et3n是三乙胺；et是乙基；etoac是乙酸乙酯；etoh是乙醇；3-f-ph是3-氟苯基、hatu是(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；hcl是盐酸；hobt是1-羟基苯并三唑；hplc是高效液相色谱；lcms是具有质谱检测的hplc；lihmds是双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；lg是离去基团；m是摩尔；mcpba是间氯过氧苯甲酸；mmol是毫摩尔；me是甲基；mecn是乙腈；meoh是甲醇；ms是甲磺酰基；ms是质谱；n是正常的；nahmds是六甲基二硅氮烷钠；naoac是乙酸钠；naotbu是叔丁醇钠；nmo是n-甲基吗啉n-氧化物；nmp是n-甲基吡咯烷酮；nmr是核磁共振波谱；pd2(dba)3是三(二亚苄基丙酮)二钯；pdcl2(pph3)2是二氯双-(三苯基膦)钯；pg表示未指定的保护基；ph是苯基；phme是甲苯；pph3是三苯基膦；pmb是对甲氧基苄基；rt是室温；rbf是圆底烧瓶；ruphos pd g1是氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)；sem是[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基；sfc是超临界流体色谱；snar是芳香亲核取代；tbab是四丁基溴化铵；tbaf是四丁基氟化铵；tbs是叔丁基二甲基甲硅烷基；tbu是叔丁基；tf是三氟甲磺酸酯；tfa是三氟乙酸；thf是四氢呋喃；thp是四氢吡喃；tlc是薄层色谱；tmad是四甲基偶氮二甲酰胺；tms是三甲基甲硅烷基；tpap是四丙基过钌酸铵；ts是对甲苯磺酰基；uplc是超高效液相色谱。

51、定义

52、如本文所用，术语“异常”是指与正常不同。当用于描述活性时，异常是指大于或小于正常对照或正常的非病态对照样品的平均值的活性。异常活性可指代导致疾病的活性的量，其中使异常活性返回正常或非疾病相关量(例如，通过施用化合物或使用如本文所述的方法)会导致疾病或一个或多个疾病症状的减少。

53、如本文所用，术语“酰基”表示基团-c(＝o)-r，其中r为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环基。如本文针对每个相应r基团所述，酰基可为任选取代的。

54、如本文所用，术语“腺癌”表示由沿生物体内器官排列的腺细胞引起的恶性肿瘤。腺癌的非限制性实例包括非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌和结直肠癌。

55、如本文所用，术语“烷酰基”表示通过羰基附接至母体分子基团的氢或烷基，并且由甲酰基(即，羧基醛基团)、乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基例示。未取代的烷酰基含有1至7个碳。如本文针对烷基所述，烷酰基可以是未取代或取代的(例如，任选取代的c1-7烷酰基)。末端“-酰基”可添加至本文所定义的另一基团，例如芳基、环烷基和杂环基，以定义“芳酰基”、“环烷酰基”和“(杂环基)酰基”。这些基团分别表示被芳基、环烷基或杂环基取代的羰基。分别如针对“芳基”、“环烷基”或“杂环基”所定义，“芳酰基”、“环烷酰基”和“(杂环基)酰基”中的每一者可以是任选取代的。

56、如本文所用，术语“烯基”表示含有一个、两个或三个碳-碳双键的非环一价直链或支链烃基。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、1-甲基乙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基丙-1-烯基、2-甲基丙-1-烯基和1-甲基丙-2-烯基。如本文针对烷基所定义，烯基可以是任选取代的。

57、如本文所用，术语“亚烯基”是指二价烯基。任选取代的亚烯基是如本文针对烯基所述被任选取代的亚烯基。

58、除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷氧基”表示式-or化学取代基，其中r是c1-6烷基。在一些实施方案中，如本文所定义，烷基可以是进一步取代的。术语“烷氧基”可与本文所定义的其他术语(例如，芳基、环烷基或杂环基)组合以定义“芳基烷氧基”、“环烷基烷氧基”和“(杂环基)烷氧基”。这些基团分别表示被芳基、环烷基或杂环基取代的烷氧基。如本文针对每个单独部分所定义，“芳基烷氧基”、“环烷基烷氧基”和“(杂环基)烷氧基”中的每一者可以是任选取代的。

59、如本文所用，术语“烷氧基烷基”表示式-l-o-r化学取代基，其中l是c1-6亚烷基并且r是c1-6烷基。任选取代的烷氧基烷基是如本文针对烷基所述被任选取代的烷氧基烷基。

60、除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷基”是指非环直链或支链饱和烃基，其在未被取代时具有1至12个碳。在某些优选的实施方案中，未取代的烷基具有1至6个碳。烷基通过甲基；乙基；正丙基和异丙基；正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；新戊基等来例示，并且可以任选地(化合价允许时)被一个、两个、三个或者在具有两个或更多个碳的烷基的情况下被四个或更多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氨基；烷氧基；芳基；芳氧基；叠氮基；环烷基；环烷氧基；环烯基；环炔基；卤基；杂环基；(杂环基)氧基；杂芳基；羟基；硝基；硫醇；甲硅烷基；氰基；烷基磺酰基；烷基亚磺酰基；烷基亚氧硫基；＝o；＝s；-c(o)r或-so2r(其中r是氨基)；和＝nr’(其中r’是h、烷基、芳基或杂环基)。取代基中的每一者可以本身是未取代的或者(化合价允许时)被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。

61、如本文所用，术语“亚烷基”是指二价烷基。任选取代的亚烷基是如本文针对烷基所述被任选取代的亚烷基。

62、如本文所用，术语“烷基氨基”是指具有式-n(rn1)2或-nhrn1的基团，其中rn1是烷基，如本文所定义。如针对烷基所定义，烷基氨基的烷基部分可以是任选取代的。取代的烷基氨基上的每个任选的取代基可以本身是未取代的或者(化合价允许时)被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。

63、如本文所用，术语“烷基亚氧硫基”表示式-s-(烷基)基团。如针对烷基所定义，烷基亚氧硫基可以是任选取代的。

64、如本文所用，术语“烷基亚磺酰基”表示式-s(o)-(烷基)基团。如针对烷基所定义，烷基亚磺酰基可以是任选取代的。

65、如本文所用，术语“烷基磺酰基”表示式-s(o)2-(烷基)基团。如针对烷基所定义，烷基磺酰基可以是任选取代的。

66、如本文所用，术语“炔基”表示含有至少一个碳-碳三键的二至六个碳原子的一价直链或支链烃基并且由乙炔基、1-丙炔基等所例示。如针对烷基所定义，炔基可以是未取代或取代的(例如，任选取代的炔基)。

67、如本文所用，术语“亚炔基”是指二价炔基。任选取代的亚炔基是如本文针对炔基所述被任选取代的亚炔基。

68、如本文所用，术语“氨基”表示-n(rn1)2，其中如果氨基是未取代的，则两个rn1均是h；或者，如果氨基是取代的，则每个rn1独立地是h、-oh、-no2、-n(rn2)2、-so2orn2、-so2rn2、-sorn2、-c(o)orn2、n保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、环烷基、环烯基、杂烷基或杂环基，条件是至少一个rn1不是h，并且其中每个rn2独立地是h、烷基或芳基。取代基中的每一者本身可以是未取代的或被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。在一些实施方案中，氨基是未取代的氨基(即，-nh2)或取代的氨基(例如，-nhrn1)，其中rn1独立地是-oh、so2orn2、-so2rn2、-sorn2、-coorn2、任选取代的烷基或任选取代的芳基，并且每个rn2可以是任选取代的烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，取代的氨基可以是烷基氨基，其中如本文针对烷基所述，烷基是任选取代的。在一些实施方案中，氨基是-nhrn1，其中rn1是任选取代的烷基。

69、如本文所用，术语“芳基”表示具有一个或两个芳环的单环、双环或多环碳环系统。芳基可以包含6至10个碳原子。未取代的碳环芳基内的所有原子均是碳原子。碳环芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等。芳基可以是未取代的或被一、二、三、四或五个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：烷基；烯基；炔基；烷氧基；烷基亚磺酰基；烷基亚氧硫基；烷基磺酰基；氨基；芳基；芳氧基；叠氮基；环烷基；环烷氧基；环烯基；环炔基；卤基；杂烷基；杂环基；(杂环基)氧基；羟基；硝基；硫醇；甲硅烷基；-(ch2)n-c(o)ora；-c(o)r；和-so2r，其中r是氨基或烷基，ra是h或烷基，并且n是0或1。取代基中的每一者本身可以是未取代的或被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。

70、如本文所用，术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。芳基和烷基部分可以作为如本文所述的单独的基团是任选取代的。

71、如本文所用，术语“亚芳基”是指二价芳基。任选取代的亚芳基是如本文针对芳基所述被任选取代的亚芳基。

72、除非另外指明，否则如本文所用，术语“芳氧基”表示式-or化学取代基，其中r是芳基。在任选取代的芳氧基中，如本文针对芳基所述，芳基是任选取代的。

73、如本文所用，术语“叠氮基”表示-n3基团。

74、如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如，人)中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤。

75、如本文所用，术语“碳环”表示任选取代的c3-16单环、双环或三环结构，在所述结构中可以是芳族或非芳族的环由碳原子形成。碳环结构包括环烷基、环烯基、环炔基和某些芳基。

76、如本文所用，术语“羰基”表示-c(o)-基团。

77、如本文所用，术语“癌”是指由趋于浸润周围组织并产生转移的上皮细胞组成的恶性的新生长。

78、如本文所用，术语“氰基”表示-cn基团。

79、如本文中可互换使用的术语“ccne1”和“细胞周期蛋白e1”是指g1/s特异性细胞周期蛋白e1(基因名称：ccne1)。过表达ccne1的细胞比正常表达ccne1的细胞表现出更高的ccne1活性。例如，与具有2个拷贝的二倍体正常细胞相比，ccne1过表达细胞是表现出至少3个拷贝数的细胞。因此，表现出拷贝数大于3的ccne1的细胞是过表达ccne1的细胞。可以通过鉴定细胞中基因产物的表达水平(例如，ccne1 mrna转录物计数或ccne1蛋白水平)来测量ccne1过表达。

80、除非另外指明，否则如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个环内双键和三至十个碳的非芳族碳环基团(例如，c3-10环烯基)。环烯基的非限制性实例包括环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、降冰片烯-1-基、降冰片烯-2-基、降冰片烯-5-基和降冰片烯-7-基。如针对环烷基所述，环烯基可以是未取代或取代的(例如，任选取代的环烯基)。

81、如本文所用，术语“环烯基烷基”表示被环烯基取代的烷基，其各自均如本文所定义。环烯基和烷基部分可以作为本文所定义的单独基团是取代的。

82、如本文所用，术语“亚环烯基”表示二价环烯基。任选取代的亚环烯基是如本文针对环烷基所述被任选取代的亚环烯基。

83、除非另外指明，否则如本文所用，术语“环烷氧基”表示式-or化学取代基，其中r是环烷基。在一些实施方案中，如本文所定义，环烷基可以是进一步取代的。

84、除非另外指明，否则如本文所用，术语“环烷基”是指具有三至十个碳的环烷基(例如，c3-c10环烷基)。环烷基可以是单环或双环的。双环的环烷基可以是双环[p.q.0]烷基型，其中p和q中的每一者独立地是1、2、3、4、5、6或7，条件是p和q的总和是2、3、4、5、6、7或8。或者，双环的环烷基可以包括桥接的环烷基结构，例如双环[p.q.r]烷基，其中r是1、2或3，p和q中的每一者独立地是1、2、3、4、5或6，条件是p、q和r的总和是3、4、5、6、7或8。环烷基可以是螺环基，例如螺[p.q]烷基，其中p和q中的每一者独立地是2、3、4、5、6或7，条件是p和q的总和是4、5、6、7、8或9。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-双环[2.2.1.]庚基、2-双环[2.2.1.]庚基、5-双环[2.2.1.]庚基、7-双环[2.2.1.]庚基和十氢化萘基。环烷基可以是未取代的或被一、二、三、四或五个独立地选自由以下组成的组的取代基取代(例如，任选取代的环烷基)：烷基；烯基；炔基；烷氧基；烷基亚磺酰基；烷基亚氧硫基；烷基磺酰基；氨基；芳基；芳氧基；叠氮基；环烷基；环烷氧基；环烯基；环炔基；卤基；杂烷基；杂环基；(杂环基)氧基；杂芳基；羟基；硝基；硫醇；甲硅烷基；氰基；＝o；＝s；-so2r(其中r是任选取代的氨基)；＝nr’(其中r’是h、烷基、芳基或杂环基)；和-con(ra)2(其中每个ra独立地是h或烷基，或者两个ra连同它们附接至的原子组合以形成杂环基)。取代基中的每一者本身可以是未取代的或被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。

85、如本文所用，术语“环烷基烷基”表示被环烷基取代的烷基，其各自均如本文所定义。环烷基和烷基部分可作为本文所述的单独的基团是任选取代的。

86、如本文所用，术语“亚环烷基”表示二价环烷基。任选取代的亚环烷基是如本文针对环烷基所述被任选取代的亚环烷基。

87、除非另有说明，否则如本文所用，术语“环炔基”是指具有一个或两个碳-碳三键并且具有八至十二个碳的一价碳环基团。环炔基可以包含一个跨环键或桥。环炔基的非限制性实例包括环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基和环癸二炔基。如针对环烷基所定义，环炔基可以是未取代或取代的(例如，任选取代的环炔基)。

88、“疾病”或“病状”是指能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的所处状态或健康状况。

89、如本文所用，术语“fbxw7”是指含有f-box/wd重复序列的蛋白质7基因、转录物或蛋白质。fbxw7突变的基因(在本文中也描述为具有失活突变的fbxw7基因)是不能在细胞中产生功能性fbxw7蛋白或产生减少量的fbxw7蛋白的基因。

90、如本文所用，术语“卤基”表示选自溴、氯、碘和氟的卤素。

91、如本文所用，术语“杂烷基”是指由一个或两个杂原子间隔一次；每次独立地由一个或两个杂原子间隔两次；每次独立地由一个或两个杂原子间隔三次；或每次独立地由一个或两个杂原子间隔四次的烷基、烯基或炔基。每个杂原子独立地是o、n或s。在一些实施方案中，杂原子是o或n。没有杂烷基包含两个连续的氧或硫原子。杂烷基可以是未取代或取代的(例如，任选取代的杂烷基)。当杂烷基是取代的并且取代基键合至杂原子时，根据杂原子的性质和化合价选择取代基。因此，键合至杂原子的取代基(化合价允许时)选自由以下组成的组：＝o、-n(rn2)2、-so2orn3、-so2rn2、-sorn3、-coorn3、n保护基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基或氰基，其中每个rn2独立地是h、烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环基，并且每个rn3独立地是烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环基。这些取代基中的每一者可以本身是未取代的或被本文针对每个相应的基团所定义的未取代的取代基取代。当杂烷基是取代的并且取代基键合至碳时，取代基选自针对烷基所述的那些，条件是键合至杂原子的碳原子上的取代基不是cl、br或i。应当理解，碳原子位于杂烷基的末端。

92、如本文所用，术语“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的烷基，其各自均如本文所定义。杂芳基和烷基部分可以作为本文所述的单独的基团是任选取代的。

93、如本文所用，术语“亚杂芳基”表示二价杂芳基。任选取代的亚杂芳基是如本文针对杂芳基所述被任选取代的亚杂芳基。

94、如本文所用，术语“杂芳氧基”是指结构-or，其中r是杂芳基。如针对杂环基所定义，杂芳氧基可以是任选取代的。

95、如本文所用，术语“杂环基”表示具有稠合、桥接和/或螺3、4、5、6、7或8元环的单环、双环、三环或四环系统，除非另外指明，否则所述环含有一、二、三或四个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。在一些实施方案中，“杂环基”是具有稠合或桥接5、6、7或8元环的单环、双环、三环或四环系统，除非另外指明，否则所述环含有一、二、三或四个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。杂环基可以是芳族或非芳族的。非芳族5元杂环基具有零或一个双键、非芳族6和7元杂环基具有零至二个双键并且非芳族8元杂环基具有零至二个双键和/或零或一个碳-碳三键。除非另外指明，否则杂环基包含1至16个碳原子。某些杂环基可以包含多达9个碳原子。非芳族杂环基包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基等。如果杂环系统具有至少一个芳族共振结构或至少一个芳族互变异构体，则这种结构是芳族杂环基(即，杂芳基)。杂芳基的非限制性实例包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异吲唑基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑)、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基等。术语“杂环基”还表示具有其中一个或多个碳原子和/或杂原子桥接单环的两个非相邻成员的桥接多环结构的杂环化合物，例如奎尼丁、托烷或二氮杂-双环[2.2.2]辛烷。术语“杂环基”包括双环、三环和四环基团，其中上述杂环中的任一者稠合至一、二或三个碳环，例如芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另外的单环杂环。稠合杂环基的实例包括1,2,3,5,8,8a-六氢吲哚嗪；2,3-二氢苯并呋喃；2,3-二氢吲哚；和2,3-二氢苯并噻吩。杂环基可以是未取代的或被一、二、三、四或五个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：烷基；烯基；炔基；烷氧基；烷基亚磺酰基；烷基亚氧硫基；烷基磺酰基；氨基；芳基；芳氧基；叠氮基；环烷基；环烷氧基；环烯基；环炔基；卤基；杂烷基；杂环基；(杂环基)氧基；羟基；硝基；硫醇；甲硅烷基；氰基；-c(o)r或-so2r(其中r是氨基或烷基)；＝o；＝s；＝nr’(其中r’是h、烷基、芳基或杂环基)。取代基中的每一者本身可以是未取代的或被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。

96、如本文所用，术语“杂环烷基”表示被杂环基取代的烷基，其各自均如本文所定义。杂环基和烷基部分可作为本文所述的单独的基团是任选取代的。

97、如本文所用，术语“亚杂环基”表示二价杂环基。任选取代的亚杂环基是如本文针对杂环基所述被任选取代的亚杂环基。

98、除非另外指明，否则如本文所用，术语“(杂环基)氧基”表示式-or化学取代基，其中r是杂环基。(杂环基)氧基可以以针对杂环基所述的方式是任选取代的。

99、如本文所互换使用，术语“羟基(hydroxyl和hydroxy)”表示-oh基团。

100、如本文所用，术语“同位素富集的”是指一种同位素在分子内预定位置处的同位素含量比此同位素的自然丰度大至少100倍的药物活性剂。例如，同位素氘富集的组合物包含至少一个氢原子位置的氘的丰度比氘的自然丰度大至少100倍的活性剂。优选地，同位素氘富集比氘的自然丰度大至少1000倍。更优选地，同位素氘富集比氘的自然丰度大至少4000倍(例如，大至少4750倍，例如，大多达5000倍)。

101、如本文所用，术语“白血病”广义上是指造血器官的进行性恶性疾病，并且通常特征在于血液和骨髓中白细胞及其前体的异常增殖和发育。通常根据(1)疾病的持续时间和特征——急性或慢性；(2)所涉及的细胞类型；骨髓(骨髓性)、淋巴(淋巴性)或单核细胞性；以及(3)血液中异常细胞数量的增加或非增加-白血病性或非白血病性(亚白血病性)在临床上对白血病进行分类。

102、如本文所用，术语“淋巴瘤”是指由免疫起源的细胞引起的癌症。

103、如本文所用，术语“黑色素瘤”意指由皮肤和其他器官的黑色素细胞系统引起的肿瘤。

104、如本文所用，术语“myt1”是指膜相关酪氨酸和苏氨酸特异性cdc2抑制激酶(myt1)(基因名称pkmyt1)。

105、如本文所用，术语“myt1抑制剂”表示无论在体外、在细胞培养物中还是在动物体内与酶myt1接触时，降低myt1活性以使得测量的myt1 ic50是10μm或更小(例如，5μm或更小或者1μm或更小)的化合物。对于某些myt1抑制剂，myt1 ic50可以是100nm或更小(例如，10nm或更小或者3nm或更小)并且可以低至100pm或10pm。优选地，myt1 ic50是1nm至1μm(例如，1nm至750nm、1nm至500nm或1nm至250nm)。甚至更优选地，myt1 ic50小于20nm(例如，1nm至20nm)。

106、如本文所用，术语“硝基”表示-no2基团。

107、如本文所用，术语“氧代”表示二价氧原子(例如，氧代结构可以表示为＝o)。

108、如本文所用，术语“ph”表示苯基。

109、如本文所用，术语“药物组合物”表示含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所述的化合物并且作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分，在政府监管机构的批准下制造或销售的组合物。可以将药物组合物配制例如用于以单位剂型口服施用(例如，片剂、胶囊、囊片、胶囊锭或糖浆剂)；用于局部施用(例如，呈乳膏、凝胶、洗剂或软膏形式)；用于静脉内施用(例如，呈无微粒栓(particulate emboli)的无菌溶液形式并且在适合静脉内使用的溶剂系统中)；或者呈本文所述的任何其他制剂形式来配制。

110、如本文所互换使用，术语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载剂”是指除本文所述的化合物之外并且具有在患者体内无毒且非炎症性的性质的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)。赋形剂可以包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂或水合水。示例性赋形剂包括但不限于：丁羟甲苯(bht)、碳酸钙、磷酸钙(二碱的)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羧基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素a、维生素e、维生素c和木糖醇。

111、如本文所用，术语“药学上可接受的盐”表示在合理医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触地使用而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：berge等人,j.pharmaceutical sciences 66:1-19,1977和pharmaceutical salts:properties,selection,and use,(p.h.stahl和c.g.wermuth编),wi ley-vch,2008中。所述盐可以在本文所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应来单独制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。

112、如本文所用，术语“癌前病变”或“癌前”是指非恶性但有可能变成恶性的病状。

113、如本文所用，术语“保护基”表示旨在在化学合成期间保护羟基、氨基、或羰基，使其不参与一个或多个不期望的反应的基团。如本文所用，术语“o-保护基”表示旨在在化学合成期间保护羟基或羰基，使其不参与一个或多个不期望的反应的基团。如本文所用，术语“n-保护基”表示旨在在化学合成期间保护含氮(例如，氨基、酰氨基、杂环n-h或肼)基团，使其不参与一个或多个不期望的反应的基团。常用的o-保护基和n-保护基在greene,“protective groups in organic synthesis,”第3版(john wiley&sons,new york,1999)中公开，该参考文献以引用的方式并入本文。示例性o-保护基和n-保护基包括烷酰基、芳酰基或氨基甲酰基，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-异丙基甲硅烷氧基甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、异丁酰基、苯氧乙酰基、4-异丙基苯氧基乙酰基、二甲基甲脒基(dimethylformamidino)和4-硝基苯甲酰基。

114、用于保护含羰基基团的示例性o-保护基包括但不限于：缩醛(acetal)、缩羰酯(acylal)、1,3-二噻烷、1,3-二噁烷、1,3-二噁茂烷和1,3-二噻茂烷。

115、其他o-保护基包括但不限于：取代的烷基、芳基和芳基烷基醚(例如，三苯甲基醚；甲硫基甲基醚；甲氧基甲基醚；苄氧基甲基醚；硅烷氧基甲基醚；2,2,2-三氯乙氧基甲基醚；四氢吡喃基醚；四氢呋喃基醚；乙氧基乙基醚；1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基醚；2-三甲基甲硅烷基乙基醚；叔丁基醚；对氯苯基醚、对甲氧基苯基醚、对硝基苯基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚和硝基苄基醚)；甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基醚；三乙基甲硅烷基醚；三异丙基甲硅烷基醚；二甲基异丙基甲硅烷基醚；叔丁基二甲基甲硅烷基醚；叔丁基二苯基甲硅烷基醚；三苄基甲硅烷基醚；三苯基甲硅烷基醚和二苯基甲基甲硅烷基醚)；碳酸酯(例如，甲酯、甲氧基甲酯、9-芴基甲酯；乙酯；2,2,2-三氯乙酯；2-(三甲基甲硅烷基)乙酯；乙烯酯、烯丙酯、硝基苯酯、苄酯；甲氧基苄酯；3,4-二甲氧基苄酯；和硝基苄酯)。

116、其他n-保护基包括但不限于手性助剂，诸如保护的或未保护的d、l或d,l-氨基酸，诸如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；含磺酰基的基团，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；形成氨基甲酸酯的基团，诸如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基(benzhydryloxy)、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫羰基等；芳基烷基，诸如苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；甲硅烷基烷基缩醛基团，诸如[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基；以及甲硅烷基，诸如三甲基甲硅烷基等。可用的n-保护基是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、二甲氧基苄基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(sem)、四氢吡喃基(thp)、叔丁氧羰基(boc)和苄氧羰基(cbz)。

117、术语“互变异构体”是指常常通过质子迁移而易于互换的结构异构体。互变异构体是可以通过不同的光谱特性来鉴定的不同化学形态(chemical species)，但是通常不可以单独分离。互变异构体的非限制性实例包括酮-烯醇、烯胺-亚胺、酰胺-亚氨酸、亚硝基-肟、烯酮-炔醇和氨基酸-甲酸铵。

118、术语“肉瘤”通常是指由类似胚胎连接组织的物质组成并且通常由嵌入纤维状或同形物质中的紧密压靠的细胞构成的肿瘤。

119、如本文所用，术语“受试者”表示这样的人或非人动物(例如，哺乳动物)，其由合格的专业人员(例如，医生或护士执业人员)在有或没有对来自受试者的样品进行本领域中已知的实验室测试的情况下确定为罹患疾病或病状或者有患疾病或病状的风险。优选地，受试者是人。疾病和病状的非限制性实例包括症状是细胞过度增殖的疾病，例如癌症。

120、如本文所用，“治疗(treatment和treating)”是指对受试者进行的旨在改良、改善、稳定、预防或治愈疾病或病状的医疗管理。此术语包括积极治疗(涉及改良疾病或病状的治疗)；病因治疗(涉及相关疾病或病状的原因的治疗)；姑息治疗(设计用于缓解疾病或病状的症状的治疗)；预防治疗(涉及最小化或者部分或完全抑制相关疾病或病状的发展的治疗)；以及支持治疗(用于补充另一疗法的治疗)。